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Publication number: DEF0013220MA
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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 12. November 1953 Bekanntgemacht am 29. November 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

F 13220 IVb/12 ο

Monoäthylenimide von Phosphor-, Thiophosphor-, Phosphon-, Thiophosphon-, Phosphin- und Thiophosphinsäurederivaten waren bisher nicht bekannt.

Es wurde, gefunden, daß man Mono-a, /?-alkylenimido-pho'Sphorverbindungen erhält, wenn man halogenhaltige, 5wertige Phosphorverbindungen, der allgemeinen Formel

R_s ,Hai

"R' X

in der R und R' gleiche oder verschiedene Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder heterocyclische Reste mit mehr als drei Ringgliedern sein können, die direkt oder über Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel mit dem Phosphoratom verknüpft sind, in der X für Sauerstoff oder Schwefel steht und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom bedeutet, in einem säurebindenden Medium mit einem a, /?-Alkylenimin umsetzt und die gebildeten Produkte der Formel

R,

XHR"

CR₂"

in der R, R' und X dieselbe Bedeutung wie oben besitzen und R" Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe sein kann, isoliert.

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Als Monohalogenverbindungen kommen hierbei Halogenphosphorsäureester in Frage, wie das Diäthylchlorphosphat oder das Dibutylchlorphosphat oder auch gemischte Ester und solche von Phenolen. Ferner kommen Amide der Halogenphosphorsäuren in Frage, wie das N, N, N', N'-Tetraäthylchlorphosphorsäurediamid und das N, N'-Bis-pentamethylenchlorphosphorsäurediamid oder entsprechende Phosphorsäurederivate anderer Amine und cyclischer Verbindungen, wie des Pyrrolidine, des Morpholins oder des Hexamethylenimins. Man kann weiterhin von Halogenphosphorsäureesteramiden ausgehen, z. B. vom Diäthylamidochlorphosphorsäureäthylester oder von gemischten Amiden. Analog lassen sich die Halogenphosphorsäureester und -amide verwenden, z. B. das Äthoxy-phenylphosphonsäurechlorid oder das Diäthylamido-phenylphosphonsäurechlorid oder die entsprechenden Verbindungen substituierter Phenylphosphonsäuren aliphatischer bzw. cycloaliphatische Phosphonsäuren. Schließlich sind für die Umsetzung die entsprechenden Thiophosphorsäure- und Thiophosphonsäurehalogenide verwendbar, z. B. das Diäthylthiophosphorsäurechlorid und andere Esterhalogenide, das N, N, N', N'-Tetraäthylchlorthiophosphorsäurediamid, seine Homologen und die entsprechenden Halogenthiophosphorsäurederivate cyclischer Basen, wie des Pyrrolidins, Piperidins, Hexamethylenimins oder des Morpholine oder gemischte Diamido-, Diester- oder Amidoesterderivate von Halogenthiophosphorsäuren, sowie z. B. das Alkoxyphenylthiophosphonsäurechlorid, das Dialkylamidophenylthiophosphonsäurechlorid und entsprechende Ester und Amide anderer Halogenthiophosphonsäuren, in denen der Phosphor an aromatische, cycloaliphatische oder aliphatische Reste gebunden ist. Als Halogenverbindungen werden erfindungsgeniäß vorzugsweise die Chloride und die Bromide der entsprechenden Phosphorderivate verwandt.
Als a, /3-Alkylenimine können vorzugsweise das Äthylenimin sowie seine Homologen und Derivate wie das 2-Methyl- und das 2, 2-Dimethyläthylenimin Verwendung finden, wobei man zweckmäßig ι Mol Alkylenimid auf 1 Mol der halogenhaltigen Phosphorverbindungen anwendet.

Die Umsetzung der Monohalogenphosphorverbindungen mit den α, /J-Alkyleniminen läßt sich in inerten Lösungsmitteln, wie Benzol, Ligroin, Petroläther, Tetrachlorkohlenstoff, Äther und Dioxan durchführen, wobei als säurebindende Mittel in mindestens molarer Menge vorzugsweise tertiäre Basen, wie Triäthylamin, Dimethylanilin, Pyridin und deren Homologe, aber auch Ammoniak und primäre oder sekundäre Amine Verwendung finden können. Die Basen können auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Einige Halogenphosphorverbindungen lassen sich auch in wäßrigem oder alkoholischem Medium umsetzen, wobei dann als säurebindende Mittel außer den obengenannten auch Alkalihydroxyde oder -carbonate in Frage kommen. Die Umsetzung kann in derselben Lösung vorgenommen werden, in der die Halogenphosphorverbindung dargestellt wurde, ohne dieselbe zu isolieren. In diesem Falle wird vor der Zugabe des Alkylenimine oder gleichzeitig mit dieser noch mindestens 1 Mol einer Base zugesetzt.

Wenn die Reaktion in wäßriger Lösung durchgeführt wird, wird das Produkt vorzugsweise nach Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel von der wäßrigen Reaktionslösung abgetrennt. Sonst trennt man es von den übrigen Reaktionsprodukten, besonders den Halogenhydraten bzw. Halogeniden der säurebindenden Mittel durch Filtrieren oder Absaugen ab oder man fällt diese nach · dem Einengen mit einem geeigneten Lösungsmittel aus,. Die Monoäthylenimide werden dann durch Eindampfen isoliert und gegebenenfalls durch Destillieren im Hochvakuum gereinigt.

Die Phosphorsäure- und Phosphonsäurederivate lösen bzw. mischen sich meist gut mit Wasser und hydroxylhaltigen Lösungsmitteln sowie mit den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln. Die Thiophosphorsäure- und Thiophosphonsäurederivate mischen, sich meist nur mit Kohlenwasserstoffen, Äthern und z. B. mit Dimethylformamid, nicht aber mit Wasser und oft auch nicht mit Alkohole«.

Die Verbindungen besitzen im Tierversuch die Fähigkeit, das Wachstum von Tumorzellen zu hemmen. Sie weisen einen günstigeren therapeutischen Index auf als die bekannten Polyalkylene imidophosphorverbindungen.

Beispiel 1

Zur Mischung von 43 g Äthylenimin und 105 g Triäthylamin in 750 ecm trockenem Benzol tropft man bei ο bis io° 172 g Diäthylchlorphosphat in 300 ecm Benzol unter Rühren ein. Dann wird V2 Stunde bei 25⁰ nachgerührt und vom Triäthylaminchlorhydrat abgesaugt. Das Filtrat dampft man im Vakuum ein, saugt dann nochmals ab und erhält durch Destillation im Hochvakuum eine farblose, mit Wasser, Alkohol und Äther, mischbare Flüssigkeit vom Kp.₀„₃ 60 bis 61 °, nach der Analyse Dimethylenamido-phosphorsäurediäthylester. Ausbeute 144 g. ■

Beispiel 2

Durch Umsetzung von 40 g Äthylenimin, 100 g Triäthylamin und 206 g Di-n-butylchlorphosphat erhält man analog Beispiel 1 den Dimethylenamidophosphorsäure-di-n-butylester vom Κρ·₀,₀₃ 88°, welcher ähnliche Löslichk'eitseigenschaften besitzt wie das Produkt nach Beispiel 1.

Beispiel 3

Durch Eintropfen von 135 g Diäthylamidoäthoxyphosphorsäurechlorid in 200 ecm Benzol zu 29 g Äthylenimin, 71 g Triäthylamin und 500 ecm Benzol bei io° unter Rühren und Aufarbeiten, wie im Beispiel 1, erhält man den N-Dimethylen-N', N'-diäthyldiamidophosphO'rsäureätihylester vom Kp.₀₀₁ 62⁰. Ausbeute 123 g.

B e i s ρ i e 1 4

Man tropft unter Rühren bei 20⁰ 94 g Diäthoxyphosphorsulfochloirid zur Lösung von 55 g Na-

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triumcarbonat und 21,5 g Äthylenimin in 300 ecm Wasser. Nach beendeter Zugabe fügt man 100 ecm Benzol zu, rührt Vz Stunde nach, trennt ab, schüttelt noch zweimal mit Benzol aus und trocknet die vereinigten Benzolextrakte über Natriumsulfat. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird der Dimethylenamido - thiophosphorsäurediäthylester als farblose, mit Wasser nicht mischbare, aber mit Benzol, Äther und mit Dimethylformamid mischbare Flüssigkeit vom Kp._ool 55⁰ erhalten. Ausbeute 100 g.

Dasselbe Produkt entsteht, wenn man an Stelle der Sodalösung eine solche von 25 g Natriumhydroxyd in 300 ecm Wasser oder eine verdünnte wäßrige Ammoniaklösung verwendet.

Beispiels

Wie im Beispiel 4 läßt man 94 g DiäthoxyphosphoTSulfochlorid bei 20⁰ zur Lösung von 25 g Natriumhydroxyd und 21,5 g Äthylenimin in 300 ecm o.8'°/oigem Alkohol zutropfen. Nach kurzem Nachrühren saugt man von gebildetem Natriumchlorid ab, dampft im Vakuum ein und erhält schließlich durch Destillation im Hochvakuum dasselbe Produkt wie im Beispiel 4.

Beispiel 6

Man läßt bei io° die Mischung von 142,2 g Tetraäthyldiamidophosphorsäurechlorid in 150 ecm absoluten Äther zu 27,-1 g Äthylenimin, 66,2 g Triäthylamin und 400 ecm absoluten Äther eintropfen, Nach mehrstündigem Nachrühren arbeitet man wie im Beispiel 1 auf und erhält als farblose, mit Wasser mischbare Flüssigkeit das N-Dimethylen-N', N', N", N'^tetraäthylphosphorsäuretriamid vom Kp-o,o3 S3⁰· Ausbeute 108 g.

Beispiel 7

Ausgehend von 250 g N, N'-Bis-pentamethylendiamidophosphorsäurechlorid, die wie im Beispiel 1 in Benzol mit 43 g Äthylenimin umgesetzt werden, erhält man das N-Dimethylen-N', N"-bis-pentamethylen-phosphorsäuretriamid vom Kp._{o 01} iio°.

Ausbeute 105 g.

Beispiels

Zu 20,1g Äthylenimin, 49 g Triäthylamin und 200 ecm Benzol tropft man bei 10 bis 20⁰ die Lösung von 115,5 g Diäthylamidophenyl-thiophosphonsäurechlorid in 200 ecm Benzol. Die Aufarbeitung wie im Beispiel 1 ergibt in schlechter Ausbeute das mit Wasser nicht mischbare N-Dimethylen - N', N'-diäthyl -phenylthiophosphomsaurediamid vom Kp._0i03 122 bis 126⁰. Ausbeute 10 g.

Beispiel 9

Ausgehend von 88 g Äthoxy-pnenylthiophosphonsäurechlorid, das in 200 ecm Benzol gelöst bei 20⁰ zu 17,2 g Äthylenimin, 42 g Triäthylamin und 300 ecm Benzol eingetropft wird, erhält man bei der wie im Beispiel 1 vorgenommenen Aufarbeitung das N-Dimethylenäthoxy-phenylthiophosphonsäureamid vom Kp.₀₀₃ 99⁰. Ausbeute 15 g.

Beispiel 10

Zu 25,3 g Äthylenimin, 61,5 g Triäthylamin und 200 ecm Benzol tropft man unter Rühren bei 20⁰ 135,5 g Diäthylamido-phenylphosphonsäurechlorid in 200 ecm Benzol. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel ι erhält man das mit viel Wasser mischbare, in Propylenglykol gut lösliche N-Dimethylerr-N', N'-diäthyl-phenylphosphonsäurediamid vom Kp._ool 106 bis io8°. Ausbeute mg.

Beispiel 11

Zu 150 g Phenylphosphonsäuredichlorid in 400 ecm trockenem Tetrachlorkohlenstoff tropft man langsam bei —io° die Mischung von 37,5 g absolutem Alkohol und 81 g Triäthylamin. Dann erwärmt man auf + io° und fügt weitere 44 g Triäthylamin zu. Bei derselben Temperatur tropft man schließlich das Gemisch von 33 g Äthylenimin, 44 g Triäthylamin und 30 ecm Tetrachlorkohlenstoff dazu. Nach dem Absaugen des Triäthylaminchlorhydrats und dem Eindampfen des Filtrats im Va- , kuum destilliert man im Hochvakuum und erhält den Dimethylenamido - p'henylphosphonsäureäthylester vom Kp._0>01 96 bis 98⁰ als farblose Flüssigkeit, die sich mit Wasser mischen läßt. Ausbeute 84 g·

Beispiel 12

Bei 30⁰ tropft man die Mischung von 13 ecm Äthylenimin, 31 ecm Triäthylamin und 65 ecm Benzol zu 63,4 g N-Monoäthyl-dianilido-phosphorsäurechlorid und rührt dann noch 4 Stunden nach. Es wird abgesaugt, der Rückstand mit Chloroform und Wasser behandelt, abgetrennt, die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtrieren im Vakuum eingedampft. Es· wird eine farblose feste Substanz erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 137° schmilzt und die nach der Analyse das N - Dimethylen-N'-äthyl-N', Ν''-diphenyl-pho-sphorsäuretriamid ist. Ausbeute 29 g.

Beispiel 13

Zu 16,1 ecm Äthylenimin, 42,2 ecm Triäthylamin und 220 ecm Ligroin tropft man bei 20⁰ 74 g Morpholinopiperidino - phosphorsäurechlorid in 300 ecm Benzol. Man rührt 2 Stunden bei 30⁰ nach, saugt kalt ab, dampft das Filt'rat im Vakuum ein und destilliert im Hochvakuum. Man erhält das N-Dimethylen - N' - pentamethylen - N" - 3 - oxapentamethylen-phosphorsäuretriamid vom Kp._{o 01} 118 bis 120°. Ausbeute 30 g.

Beispiel 14

Zu 30 ecm Äthylenimin, 30 ecm Triäthylamin und 200 ecm Benzol tropft man bei 20 bis 30⁰ 44 g Tetramethyldiamidothiophosphorsäurechlorid in 100 ecm Benzol und kocht dann 5 Stunden am Rückfluß. Nach dem Erkalten saugt man ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und destilliert.

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Man erhält das N-Dimethylen-N', N', N", N"-tetramethylthiophosphorsäuretriamid vom Kp-o,oo5 5^l0·

Beispiel 15

Zur Mischung von 17,3 g Äthylenimin, 41,4 g Triäthylamin und 400 ecm Benzol tropft man bei 20 bis 30⁰ 102 g Dimorpholino-phosphorsäurechlorid in 200 ecm Benzol. Man rührt 2 Stunden bei 30 bis 40⁰, kocht unter Rückfluß auf, läßt über Nacht stehen, saugt ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Kp._{o 01} 129 bis 131⁰. Das so erhaltene farblose öl, das nach der Analyse N-Dimethylen-N', N" - di - 3 - oxapentamethylen - phosphorsäuretriamid darstellt, erstarrt zu farblosen Kristallen vom Fp. 40 bis 43°. Beim Eindunsten einer Petrolätherlösung an der Luft nimmt die Substanz 1 Mol Wasser auf und kristallisiert in schönen, farblosen Blättchen vom F. 43 bis 44⁰, die sich in Wasser mit neutraler Reaktion lösen.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

I. Verfahren zur Herstellung von Mono^ a, /J-alkylenimido-phosphorverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man halogenhaltige, 5wertige Phosphorverbindungen der allgemeinen Formel

R_n ,Hai

R"

in der R und R' gleiche oder verschiedene Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder heterocyclische Reste mit mehr als drei Ringgliedern sein können, die direkt oder über Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel mit dem Phosphoratom verknüpft sind, in der X für Sauerstoff oder Schwefel steht und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom bedeutet, in einem säurebindenden Medium mit einem a, /?-Alkylenimin umsetzt und die gebildeten Phosphor-monoalkylenimide der Formel

R.

R"

p — n:

,CHR"

CR₉"

in der R, R' und X dieselbe Bedeutung wie oben besitzen und R" Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe sein kann, isoliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die halogenhaltigen Phosphorverbindungen in Form des bei ihrer an sich bekannten Herstellungsweise anfallenden Reaktionsgemisches verwendet werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsstoffe N, N'-substituierte Diamidophosphorsäure- und -thiophosphorsäurehalogenide, deren Stickstoffatome durch mindestens eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylgruppe substituiert sind oder mit einer gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochenen Alkylenkette einen heterocyclischen Ring mit mehr als drei Gliedern bilden, verwendet werden.

In Betracht gezogene Druckschriften:

Deutsche Patentschriften Nr. 854651, 888853; USA.-Patentschrift Nr. 2 654 738.