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Publication number: DEF0010381MA
Authority: DE

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 13. November 1952 Bekanmtgemaoht ani 30. August 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

Es wurde gefunden, daß die Guanylhydrazone aromatischer oder aromatisch-heterocyclischer Aldehyde oder Ketone, die im aromatischen Rest ein- oder mehrfach durch Halogenatome und bzw. oder Alkyl-, Halogenailkyl-, Cyan- oder Rhodangruppen zusätzlich substituiert sind, chemotherapeutisch wertvolle Verbindungen darstellen.

Die neuen Verbindungen zeichnen sich gegenüber dem bekannten Beinzalaminoguanidin (Kohlensaureamidinbenzylhydrazid, Benzaldehydguanylhydrazon, vgl. Thiele, Ann. Chem., 270, S. 35 und 37) durch bessere Allgemeinverträglichkedt und Wirksamkeit gegenüber bakteriellen Infektionen aus. So wirken beispielsweise die Verbindungen aus Aminoguanidin und halogenieren aromatischen Aldehyden (4-Chilorbenzaldehyd, 3, 4-Dichlorbenzaldehyd) bzw. halogenieren aromatisch-heterocyclischen Aldehyden stark auf die Bakterien der Enterokokken- und Parätyphusgruppen.

Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt nach verschiedenen, an sich üblichen Arbeitsweisen: Man setzt Aminoguanidin mit aromatischen oder arornatisch-heterocyclischen Aldehyden und Ketonen um, die im aromatischen Reist ein- oder mehrfach

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durch Halogenatome und bzw. oder Alkyl-, HaIogeaalkyl-, Cyan- oder Rhodangruppen zusätzlich substituiert sind. Die Einführung des Aminoguanidinrestes kann auch stufenweise geschehen, indem man zunächst die genannten Aldehyde und Ketone mit Hydrazin oder seinen Abkömmlingen zu Hydrazonen umsetzt und auf diese dann Cyanamid einwirken läßt, oder indem man aus den genannten Aldehyden und Ketonen zuerst Thiosemicarbazone

'.o herstellt und in diesen durch Einwirkung von Ammoniak das Schwefelatom gegen die Iminogruppe austauscht.

Zu den neuen Verbindungen kann man aber auch gelangen, indem man in den aromatischen Rest von Guanylhydrazone!! aromatischer und aromatischheteroeyclischer Aldehyde und Ketone die zusätzlichen Substituenten, d. h. Iialogenatome und bzw. oder Alkyl-, Halogenalkyl-, Cyan- oder Rhodangruppen, direkt einführt oder bereits vorhandene reaktionsfähige Atome oder Atomgruppen in die genannten Gruppen umwandelt.

An Stelle der aromatischen und aromatischheteiOcyclischen Aldehyde und Ketone kann man erfindungsgemäß auch ihre funktiondien Derivate verwenden. Als funktionelle Derivate sind dabei alle diejenigen Abkömmlinge der Aldehyde und Ketone zu betrachten, die im. Rahmen der vorerwähnten' Verfahren an Stelle der Aldehyde und Ketone zu treten vermögen. Beispiele solcher funktionellen Derivate sind die entsprechenden Thioaldehyde, Thioketone, Acetale, Mercaptane, Diacetale, Halbacetale und Bisulntverbindungen. Ferner gehören hierher Oxime, Anile, Hydrazine, Azine, Imide, Semicarbazone und Thiosemicarbazone, in denen der gesamte stickstoffhaltige Rest durch den Aminoguanidinrest verdrängt werden kann.

Die so erhaltenen Stoffe können außer zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen auch zu anderen Zwecken, z.B. als Pflanzenschutzmittel, Verwendung finden.

Beispiel 1

46 g Aminoguanidinbicarbonat werden mit Wasser angeschlämmt und mit konzentrierter SaIzsäure bis zur bleibenden kongosauren Reaktion versetzt. Man erhält eine klare wäßrige Lösung des salzsauren Aminoguanidine. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 50 g 3, 4-Dichlorbenzaldehyd in etwa 50 ecm warmem Alkohol zugegeben. Die Mischung wird beim Erwärmen auf dem Wasserbad rasch homogen. Wenn sich eine Probe mit Wasser ohne. Abscheidung verdünnen läßt, wird die gesamte Menge mit Wasser versetzt und konzentrierte Salzsäure zugegeben, wobei das salzsaure Salz des 3, 4-Dichlorbenzalaminoguanidins in schneeweißen Kristallen ausfällt. Diese werden abgesaugt, mit Alkohol und Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält die neue Verbindung in einer Ausbeute von etwa 70 g. Das Präparat schmilzt bei 246⁰ und ist in Wasser klar löslich. Aus der wäßrigen Lösung kann die freie Base durch Natronlauge in Kristallen abgeschieden werden, die nach dem Umkristallisieren aus Alkohol etwa bei 185⁰ schmelzen. An Stelle des 3, 4-Dichlorbenzaldehyds kann man in ähnlicher Weise auch 7-Chlorchinolin-4-äldehyd umsetzen.

Beispiel 2

45 g Aminoguanidinbicarbonat werden nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise in die wäßrige Lösung des salzsauren Salzes übergeführt und mit 50 g 4-Chlorbenzaldehyd, gelöst in warmem Alkohol, versetzt. Die schwach kongosaure Mischung wird 1 Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Sodann wird mit Wasser verdünnt und mit Natronlauge alkalisch gemacht. Dabei kristallisiert das 4-Chlorbenzalaminoguanidin in Form der freien Base aus. Man erhält nach Umkristallisieren aus ■ Alkohol 61 g der'neuen Verbindung vom Schmelzpunkt 199⁰. An Stelle des 4-Chlorbenzaldehyds kann auch der 3-Chil.orbenzaldehyd, der 4-Brombenizalde¹-hyd und der 3-Trifluormethy!benzaldehyd Verwendung finden

." B e is ρ i el 3

46 g Aminoguanidinbicarbonat werden in das salzsaure Salz übergeführt und mit einer Lösung ^v°n 35 g 4-Methy!benzaldehyd, gelöst in Alkohol, versetzt. Nach 'Astündigem Erhitzen der Mischung im Wasserbad unter Umschütteln wird die klare _go Lösung mit' Wasser und Natronlauge versetzt und das ausfallende 4-Methylbenzalaminoguanid^lin abgesaugt. Das durch Umkristallisieren aus verdünntem Methylalkohol gereinigte Produkt wird in einer Ausbeute von 40 g vom Schmelzpunkt 206° erhalten. In ähnlicher Weise werden die Aminogua,-niidide des 3, 4-Dimethylbenzaldehyds, des 4-Cyanbenzaldehyds und des 4-Rhodanbenzaldeihiyds hergestellt.

Beispiel 4 .

ι»9 g 3, 4-Dichlorbenzalhydrazin (F. 84°) werden mit 20 ecm Alkohol gelöst und mit ί g Cyanamid 5 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Der Alkohol wird abdestilliert und der Rückstand mit warmer verdünnter Essigsäure digeriert. Vom unlöslichen Rückstand wird abgesaugt und. aus der Mutterlauge mit Ammoniak die Base gefällt. Aus verdünntem Methanol 'wird das 3, 4-DichloT'benzalaminoguanidin in weißen Kristallen vom F. i8o° n₀ erhalten.

Beispiels

6g 3, 4-Dichlorbenzaldehydthiosemicarbazon werden in einem Schüttelautoklav mit 130 ecm alko<holischem Ammoniak (etwa 9 η) und frisch gefälltem Bleihydroxyd (hergestellt aus 30 g Bleinitrat mit Ammoniak) 13 Stunden auf 120 bis 130⁰ erhitzt. Nach öffnen des Autoklavs wird von den Bleisalzen abgesaugt und der Rückstand mit warmem Alkohol gewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit warmer Essigsäure digeriert. Nach Absaugen vom nicht umgesetzten Thiosemicarbazon wird das FiI-trat mit Ammoniak gefällt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol wird

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das 3, 4-Dichlorbenzalaminoguanidin vom F. i8o° erhalten.

Beispiel 6

13,4 g p-Methylacetophenon werden in 50 ecm Alkohol gelöst und mit einer Lösung von ng Aminoguanidinchlorhydrat in n ecm Wasser versetzt. Nach deim Zusatz von 2,5 ecm konzentrierter Salzsäure wird 2 Stunden auf dem Wasserbad auf etwa 8o° erwärmt und anschließend das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird aus 300 ecm Wasser umkristallisiert. Man erhält so das Chlorhydrat des Guanylliydrazonis des 4-Methylacetophenons in weißen Kristallen vom F. 254°. Die Base kann aus der wäßrigen Lösung mit Ammoniak ausgefällt werden. Sie schmilzt nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol bei 185⁰.

Beispiel 7

1,85 g 6, 7-Dimethylchinolin-4-aldehyd werden in 30 ecm heißem Alkohol suspendiert und mit einer Lösung von 1,1 g Aminoguanidin-chlorhydrat in ι ecm Wasser versetzt. Auf Zusatz von 1 ecm konzentrierter Salzsäure tritt Lösung ein. Nach 2stündigem Stehen auf dem Wasserbad bei etwa 8o° kristallisiert das Chlorhydrat aus. Nach Isolierung desselben wird es in Wasser gelöst und mit Ammoniak die Base gefällt. Nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol wird das Guanylhydrazon des 6, 7-Dimethylchinolin-4-aldehyds in gelben Kristallen vom F. 184⁰ rein erhalten.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Guanylhyclra-

zonen, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) aromatische oder aromatisch-heterocyclische Aldehyde bzw. Ketone, die im aromatischen Kern ein- oder mehrfach durch Hailogenatome und/oder Alkyl-, Halogenalkyl-, Cyanid-, Rhodanidgruppen substituiert sind, oder deren funktioneile Derivate mit Aminoguanidin kondensiert, oder daß man

b) Thiosemicarbazone der genannten Aldteh hyde bzw. Ketone mit Ammoniak umsetzt, oder daß man

c) zunächst die genannten Aldehyde bzw. Ketone mit Hydrazin oder seinen Abkömmlingen zu Hydrazonen umsetzt und dann auf diese Cyanamid einwirken läßt, oder daß man

d) Guanylhydrazone der genannten Aldehyde bzw. Ketone nachträglich durch Kernsubstitution oder Ersatz reaktionsfähiger Gruppen in diese kernsubstituierten Derivate überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften,:

Deutsche Patentschriften Nr. 840 992, 889 894.