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Publication number: DEF0010381MA
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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

Tag der Anmeldung: 13. November 1952 Bekanmtgemaoht ani 30. August 1956Registration date: November 13, 1952 Bekanmtgemaoht ani August 30, 1956

DEUTSCHES PATENTAMTGERMAN PATENT OFFICE

Es wurde gefunden, daß die Guanylhydrazone aromatischer oder aromatisch-heterocyclischer Aldehyde oder Ketone, die im aromatischen Rest ein- oder mehrfach durch Halogenatome und bzw. oder Alkyl-, Halogenailkyl-, Cyan- oder Rhodangruppen zusätzlich substituiert sind, chemotherapeutisch wertvolle Verbindungen darstellen.It has been found that the guanylhydrazones are aromatic or aromatic-heterocyclic aldehydes or ketones in the aromatic radical one or more times by halogen atoms and / or Alkyl, haloailkyl, cyano or rhodane groups are additionally substituted, chemotherapeutically represent valuable connections.

Die neuen Verbindungen zeichnen sich gegenüber dem bekannten Beinzalaminoguanidin (Kohlensaureamidinbenzylhydrazid, Benzaldehydguanylhydrazon, vgl. Thiele, Ann. Chem., 270, S. 35 und 37) durch bessere Allgemeinverträglichkedt und Wirksamkeit gegenüber bakteriellen Infektionen aus. So wirken beispielsweise die Verbindungen aus Aminoguanidin und halogenieren aromatischen Aldehyden (4-Chilorbenzaldehyd, 3, 4-Dichlorbenzaldehyd) bzw. halogenieren aromatisch-heterocyclischen Aldehyden stark auf die Bakterien der Enterokokken- und Parätyphusgruppen.The new compounds stand out from the well-known Beinzalaminoguanidin (carbonic acid amidine benzyl hydrazide, Benzaldehydguanylhydrazone, see Thiele, Ann. Chem., 270, pp. 35 and 37) due to better general tolerances and Effectiveness against bacterial infections. This is how the connections work, for example from aminoguanidine and halogenated aromatic aldehydes (4-chilobenzaldehyde, 3, 4-dichlorobenzaldehyde) or halogenate aromatic-heterocyclic aldehydes strongly on the enterococcal bacteria and paratyphoid groups.

Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt nach verschiedenen, an sich üblichen Arbeitsweisen: Man setzt Aminoguanidin mit aromatischen oder arornatisch-heterocyclischen Aldehyden und Ketonen um, die im aromatischen Reist ein- oder mehrfachThe production of the new compounds takes place according to different, usual working methods: Aminoguanidine is used with aromatic or aromatic-heterocyclic aldehydes and ketones um that in aromatic travels one or more times

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durch Halogenatome und bzw. oder Alkyl-, HaIogeaalkyl-, Cyan- oder Rhodangruppen zusätzlich substituiert sind. Die Einführung des Aminoguanidinrestes kann auch stufenweise geschehen, indem man zunächst die genannten Aldehyde und Ketone mit Hydrazin oder seinen Abkömmlingen zu Hydrazonen umsetzt und auf diese dann Cyanamid einwirken läßt, oder indem man aus den genannten Aldehyden und Ketonen zuerst Thiosemicarbazoneby halogen atoms and / or alkyl, halo alkyl, Cyano or rhodan groups are additionally substituted. The introduction of the aminoguanidine residue can also be done gradually by first adding the aldehydes and ketones mentioned with hydrazine or its derivatives to hydrazones and then cyanamide on top of them lets act, or by first thiosemicarbazones from the aldehydes and ketones mentioned

'.o herstellt und in diesen durch Einwirkung von Ammoniak das Schwefelatom gegen die Iminogruppe austauscht.'.o produces and in these through the action of ammonia exchanges the sulfur atom for the imino group.

Zu den neuen Verbindungen kann man aber auch gelangen, indem man in den aromatischen Rest von Guanylhydrazone!! aromatischer und aromatischheteroeyclischer Aldehyde und Ketone die zusätzlichen Substituenten, d. h. Iialogenatome und bzw. oder Alkyl-, Halogenalkyl-, Cyan- oder Rhodangruppen, direkt einführt oder bereits vorhandene reaktionsfähige Atome oder Atomgruppen in die genannten Gruppen umwandelt.The new compounds can also be obtained by inserting into the aromatic residue of Guanylhydrazones !! more aromatic and aromatic heteroeyclic Aldehydes and ketones the additional substituents, d. H. Iialogenatome and resp. or alkyl, haloalkyl, cyano or rhodane groups, directly or already present converts reactive atoms or groups of atoms into the groups mentioned.

An Stelle der aromatischen und aromatischheteiOcyclischen Aldehyde und Ketone kann man erfindungsgemäß auch ihre funktiondien Derivate verwenden. Als funktionelle Derivate sind dabei alle diejenigen Abkömmlinge der Aldehyde und Ketone zu betrachten, die im. Rahmen der vorerwähnten' Verfahren an Stelle der Aldehyde und Ketone zu treten vermögen. Beispiele solcher funktionellen Derivate sind die entsprechenden Thioaldehyde, Thioketone, Acetale, Mercaptane, Diacetale, Halbacetale und Bisulntverbindungen. Ferner gehören hierher Oxime, Anile, Hydrazine, Azine, Imide, Semicarbazone und Thiosemicarbazone, in denen der gesamte stickstoffhaltige Rest durch den Aminoguanidinrest verdrängt werden kann.Instead of the aromatic and aromatic ocyclic According to the invention, aldehydes and ketones can also be used as their functional derivatives use. Functional derivatives include all those derivatives of aldehydes and Consider ketones that are im. Framework of the aforementioned ' Processes are able to take the place of the aldehydes and ketones. Examples of such functional Derivatives are the corresponding thioaldehydes, thioketones, acetals, mercaptans, diacetals, Hemiacetals and bisulnt compounds. This subheading also includes oximes, aniles, hydrazines, azines, Imides, semicarbazones and thiosemicarbazones, in which all of the nitrogenous residue is absorbed by the Aminoguanidine residue can be displaced.

Die so erhaltenen Stoffe können außer zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen auch zu anderen Zwecken, z.B. als Pflanzenschutzmittel, Verwendung finden.The substances obtained in this way can be used in addition to control of bacterial infections also for other purposes, e.g. as a pesticide, Find use.

example 1

46 g Aminoguanidinbicarbonat werden mit Wasser angeschlämmt und mit konzentrierter SaIzsäure bis zur bleibenden kongosauren Reaktion versetzt. Man erhält eine klare wäßrige Lösung des salzsauren Aminoguanidine. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 50 g 3, 4-Dichlorbenzaldehyd in etwa 50 ecm warmem Alkohol zugegeben. Die Mischung wird beim Erwärmen auf dem Wasserbad rasch homogen. Wenn sich eine Probe mit Wasser ohne. Abscheidung verdünnen läßt, wird die gesamte Menge mit Wasser versetzt und konzentrierte Salzsäure zugegeben, wobei das salzsaure Salz des 3, 4-Dichlorbenzalaminoguanidins in schneeweißen Kristallen ausfällt. Diese werden abgesaugt, mit Alkohol und Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält die neue Verbindung in einer Ausbeute von etwa 70 g. Das Präparat schmilzt bei 246⁰ und ist in Wasser klar löslich. Aus der wäßrigen Lösung kann die freie Base durch Natronlauge in Kristallen abgeschieden werden, die nach dem Umkristallisieren aus Alkohol etwa bei 185⁰ schmelzen. An Stelle des 3, 4-Dichlorbenzaldehyds kann man in ähnlicher Weise auch 7-Chlorchinolin-4-äldehyd umsetzen.46 g of aminoguanidine bicarbonate are suspended in water and concentrated hydrochloric acid is added until the Congo acidic reaction persists. A clear aqueous solution of the hydrochloric acid aminoguanidine is obtained. A solution of 50 g of 3,4-dichlorobenzaldehyde in about 50 ecm of warm alcohol is added to this solution. The mixture quickly becomes homogeneous when heated on the water bath. If there is a sample with water without. Let the deposit dilute, water is added to the entire amount and concentrated hydrochloric acid is added, the hydrochloric acid salt of 3,4-dichlorobenzalaminoguanidine precipitating in snow-white crystals. These are suctioned off, washed with alcohol and ether and dried. The new compound is obtained in a yield of about 70 g. The preparation melts at 246 ⁰ and is clearly soluble in water. From the aqueous solution the free base can be separated by sodium hydroxide solution in crystals, melting after recrystallization from alcohol at about 185 ^0th Instead of the 3,4-dichlorobenzaldehyde, 7-chloroquinoline-4-aldehyde can also be reacted in a similar manner.

Example 2

45 g Aminoguanidinbicarbonat werden nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise in die wäßrige Lösung des salzsauren Salzes übergeführt und mit 50 g 4-Chlorbenzaldehyd, gelöst in warmem Alkohol, versetzt. Die schwach kongosaure Mischung wird 1 Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Sodann wird mit Wasser verdünnt und mit Natronlauge alkalisch gemacht. Dabei kristallisiert das 4-Chlorbenzalaminoguanidin in Form der freien Base aus. Man erhält nach Umkristallisieren aus ■ Alkohol 61 g der'neuen Verbindung vom Schmelzpunkt 199⁰. An Stelle des 4-Chlorbenzaldehyds kann auch der 3-Chil.orbenzaldehyd, der 4-Brombenizalde¹-hyd und der 3-Trifluormethy!benzaldehyd Verwendung finden 45 g of aminoguanidine bicarbonate are converted into the aqueous solution of the hydrochloric acid salt according to the procedure described in Example 1, and 50 g of 4-chlorobenzaldehyde, dissolved in warm alcohol, are added. The weakly Congo-acidic mixture is heated on a water bath for 1 hour. It is then diluted with water and made alkaline with sodium hydroxide solution. The 4-chlorobenzalaminoguanidine crystallizes out in the form of the free base. After recrystallization from alcohol, 61 g of the new compound with a melting point of 199 ^{0 are obtained} . Instead of 4-chlorobenzaldehyde and the 3-Chil.orbenzaldehyd, the 4-Brombenizalde ¹ -hyd and the 3-Trifluormethy can find benzaldehyde use!

." B e is ρ i el 3. "Ex is ρ i el 3

46 g Aminoguanidinbicarbonat werden in das salzsaure Salz übergeführt und mit einer Lösung ^v°n 35 g 4-Methy!benzaldehyd, gelöst in Alkohol, versetzt. Nach 'Astündigem Erhitzen der Mischung im Wasserbad unter Umschütteln wird die klare _go Lösung mit' Wasser und Natronlauge versetzt und das ausfallende 4-Methylbenzalaminoguanid^lin abgesaugt. Das durch Umkristallisieren aus verdünntem Methylalkohol gereinigte Produkt wird in einer Ausbeute von 40 g vom Schmelzpunkt 206° erhalten. In ähnlicher Weise werden die Aminogua,-niidide des 3, 4-Dimethylbenzaldehyds, des 4-Cyanbenzaldehyds und des 4-Rhodanbenzaldeihiyds hergestellt. 46 g of aminoguanidine bicarbonate are converted into the hydrochloric acid salt, and a solution n ° ^v 35 g 4-Methyl-benzaldehyde, dissolved in alcohol, are added. After 'Astündigem heating the mixture in a water bath while shaking the clear solution is treated with _go' added water and sodium hydroxide and the precipitated 4-Methylbenzalaminoguanid ^l in aspirated. The product, purified by recrystallization from dilute methyl alcohol, is obtained in a yield of 40 g with a melting point of 206 °. The aminogua, -niidides of 3,4-dimethylbenzaldehyde, 4-cyanobenzaldehyde and 4-rhodanobenzaldehyde are prepared in a similar manner.

Example 4.

ι»9 g 3, 4-Dichlorbenzalhydrazin (F. 84°) werden mit 20 ecm Alkohol gelöst und mit ί g Cyanamid 5 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Der Alkohol wird abdestilliert und der Rückstand mit warmer verdünnter Essigsäure digeriert. Vom unlöslichen Rückstand wird abgesaugt und. aus der Mutterlauge mit Ammoniak die Base gefällt. Aus verdünntem Methanol 'wird das 3, 4-DichloT'benzalaminoguanidin in weißen Kristallen vom F. i8o° n₀ erhalten.ι »9 g of 3,4-dichlorobenzalhydrazine (mp 84 °) are dissolved with 20 ecm of alcohol and refluxed with ί g of cyanamide for 5 hours. The alcohol is distilled off and the residue is digested with warm dilute acetic acid. The insoluble residue is suctioned off and. the base is precipitated from the mother liquor with ammonia. From dilute methanol ', the 3 obtained 4-DichloT'benzalaminoguanidin in white crystals melting i8o n ° _0th

Example

6g 3, 4-Dichlorbenzaldehydthiosemicarbazon werden in einem Schüttelautoklav mit 130 ecm alko<holischem Ammoniak (etwa 9 η) und frisch gefälltem Bleihydroxyd (hergestellt aus 30 g Bleinitrat mit Ammoniak) 13 Stunden auf 120 bis 130⁰ erhitzt. Nach öffnen des Autoklavs wird von den Bleisalzen abgesaugt und der Rückstand mit warmem Alkohol gewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit warmer Essigsäure digeriert. Nach Absaugen vom nicht umgesetzten Thiosemicarbazon wird das FiI-trat mit Ammoniak gefällt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol wird6g 3, 4-Dichlorbenzaldehydthiosemicarbazon be in a rocking autoclave with 130 cc alko <holischem ammonia (about 9 η) and freshly precipitated lead hydroxide (prepared from 30 g of lead nitrate with ammonia) was heated 13 hours at 120 to 130 ^0th After opening the autoclave, the lead salts are suctioned off and the residue is washed with warm alcohol. The solvent is distilled off in vacuo and the residue is digested with warm acetic acid. After the unreacted thiosemicarbazone has been filtered off with suction, the filtrate is precipitated with ammonia. After recrystallizing twice from dilute alcohol,

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das 3, 4-Dichlorbenzalaminoguanidin vom F. i8o° erhalten.the 3, 4-dichlorobenzalaminoguanidine of F. i8o ° receive.

Example 6

13,4 g p-Methylacetophenon werden in 50 ecm Alkohol gelöst und mit einer Lösung von ng Aminoguanidinchlorhydrat in n ecm Wasser versetzt. Nach deim Zusatz von 2,5 ecm konzentrierter Salzsäure wird 2 Stunden auf dem Wasserbad auf etwa 8o° erwärmt und anschließend das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird aus 300 ecm Wasser umkristallisiert. Man erhält so das Chlorhydrat des Guanylliydrazonis des 4-Methylacetophenons in weißen Kristallen vom F. 254°. Die Base kann aus der wäßrigen Lösung mit Ammoniak ausgefällt werden. Sie schmilzt nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol bei 185⁰.13.4 g of p-methylacetophenone are dissolved in 50 ecm alcohol and a solution of ng aminoguanidine chlorohydrate in n ecm water is added. After adding 2.5 cm of concentrated hydrochloric acid, the mixture is heated to about 80 ° on the water bath for 2 hours and the solvent is then evaporated off. The residue is recrystallized from 300 ecm of water. This gives the chlorohydrate of guanylliydrazonis of 4-methylacetophenone in white crystals with a melting point of 254 °. The base can be precipitated from the aqueous solution with ammonia. After recrystallization from dilute alcohol, it melts at 185 ^° .

Example 7

1,85 g 6, 7-Dimethylchinolin-4-aldehyd werden in 30 ecm heißem Alkohol suspendiert und mit einer Lösung von 1,1 g Aminoguanidin-chlorhydrat in ι ecm Wasser versetzt. Auf Zusatz von 1 ecm konzentrierter Salzsäure tritt Lösung ein. Nach 2stündigem Stehen auf dem Wasserbad bei etwa 8o° kristallisiert das Chlorhydrat aus. Nach Isolierung desselben wird es in Wasser gelöst und mit Ammoniak die Base gefällt. Nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol wird das Guanylhydrazon des 6, 7-Dimethylchinolin-4-aldehyds in gelben Kristallen vom F. 184⁰ rein erhalten.1.85 g of 6,7-dimethylquinoline-4-aldehyde are suspended in 30 cm of hot alcohol and a solution of 1.1 g of aminoguanidine chlorohydrate in 1 cm of water is added. Solution occurs on addition of 1 ecm of concentrated hydrochloric acid. After standing on the water bath at about 80 ° for 2 hours, the hydrochloride crystallizes out. After isolating it, it is dissolved in water and the base is precipitated with ammonia. After recrystallization from dilute alcohol, the guanylhydrazone of 6, 7-dimethyl quinoline-4-aldehyde obtained in pure form as yellow crystals, melting at 184 ^0th

Claims

Claim:

Process for the preparation of guanylhyclra-

zones, characterized in that one

a) aromatic or aromatic-heterocyclic aldehydes or ketones, which are in the aromatic Core one or more times by halogen atoms and / or alkyl, haloalkyl, cyanide, Rhodanide groups are substituted, or their functional derivatives are condensed with aminoguanidine, or that one

b) Thiosemicarbazones of the Aldteh mentioned hyde or ketones reacts with ammonia, or that one

c) first of all the aldehydes or ketones mentioned with hydrazine or its derivatives to hydrazones and then allowed to act on this cyanamide, or that one

d) Guanylhydrazones of the aldehydes or ketones mentioned subsequently by nuclear substitution or replacement of reactive groups in these nucleus-substituted derivatives.

Considered publications:

German patent specifications No. 840 992, 889 894.