DE859011C

DE859011C - Process for the production of thiosemicarbazones

Info

Publication number: DE859011C
Application number: DEF7010D
Authority: DE
Inventors: Robert Dr Behnisch; Fritz Dr-Ing Mietzsch; Hans Dr Dr H C Schmidt
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1943-11-04
Filing date: 1943-11-04
Publication date: 1952-12-11

Description

Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbazonen Es wurde gefunden, daß man zu Verbindungen gelangt, die gegen Tuberkuloseinfektionen der Warmblüter ausgezeichnet wirken, wenn man Thiosemicarbazone von aromatischen Oxoverbindungen darstellt, die im aromatischen Ring mindestens eine sekundäre Aminogruppe tragen. Die Thiosemicarbazonekönnen sich vom unsubstituierten Thiosemicarbazid wie auch von seinen am Stickstoff oder Schwefel durch Alkyl-, Aryl-, Acyl- oder heterocyclische Reste substituierten Abkömmlingen herleiten. Solche Abkömmlinge sind z. B. 4-Methylthiosemicarbazid, 4.-Allylthiosemicarbazid, 4-Acetylthiosemicarbazid, 4-Pyridyl-, Thiazolyl-, Thiodiazolyl-, Pyrimidylthiosemicarbazid.Process for the production of thiosemicarbazones It has been found that one arrives at compounds that are effective against tuberculosis infections in warm-blooded animals work excellently when one thiosemicarbazones from aromatic oxo compounds represents, which carry at least one secondary amino group in the aromatic ring. The thiosemicarbazones can be derived from the unsubstituted thiosemicarbazide as well of its on nitrogen or sulfur by alkyl, aryl, acyl or heterocyclic Derive residues of substituted descendants. Such descendants are e.g. B. 4-methylthiosemicarbazide, 4.-Allylthiosemicarbazide, 4-acetylthiosemicarbazide, 4-pyridyl, thiazolyl, thiodiazolyl, Pyrimidyl thiosemicarbazide.

Die Oxogruppe kann in Form einer Aldehydgruppe oder einer Ketogruppe vorliegen. Sie kann entweder direkt oder auch indirekt mit Hilfe einer gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochenen Kohlenstoffkette mit dem aromatischen Ring verbunden sein. Solche Kohlenstoffketten liegen z. B. bei den Zimtaldehyd- bzw. Benzalacetonderivaten vor. Der aromatische Ring kann außerdem durch neutrale Substituenten, wie Halogenatome, Alkyl-, substituierte Alkyl-, Oxy-, Alkoxy-, Nitro-, Sulfonamid- oder Sulfongruppen, substituiert sein. Von aromatischen Verbindungen kommen vorzugsweise Benzolverbindungen in Betracht. Die sekundäreAminogruppe, die vorteilhaft in der p-Stellung zum Oxorest steht, kann durch verschiedenartige Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkvl- und Heteroarylreste besetzt sein, so beispielsweise durch Methyl, Äthyl, Butyl, Hexyl, Dodecyl, Phenyl, Benzyl, Cyclohexyl, ß-Oxyäthyl, ß-Chloräthyl, Carbaminomethyl (CH,CONH2). In Form ihrer Salze neutral wasserlösliche und gut injizierbare Verbindungen können erhalten werden, wenn man solche Verfahrensprodukte herstellt, die eine in Form ihrer Salze wasserlöslich machende Gruppe mit Hilfe eines organischen Restes mit einer primären Aminogruppe verbunden enthalten. Als wasserlöslich machende Gruppen in diesem Sinne seien Sulfonsäure-, Estersulfosäure-, Sulfinsäure-, Phosphinsäure-, Carbonsäure-, Amino-, Alkylamino-, aliphatische oder heterocyclische Ammoniumgruppen genannt. Der verbindende organische Rest kann sich, wie bereits oben beschrieben, von Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Heteroarylgruppen herleiten und kann gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochen sein. Es entstehen so beispielsweise die Gruppierungen: - N H - C H2 S 03 Na, -NH-CH(CH3)S03Na, -NH-CH2CH2S03Na, -NH-CH(S03Na)CH2CH(S03Na)C,HS, -NH-CH2S02Na, - NH - CH2COONa, -NH - CH2 - S -CH2COONa, -NH - CH,CH2N(C,HS)2 und andere. Als sekundäre aromatische Aminogruppen können auch solche vorliegen, die an einer primären Aminogruppe einen Glykosidrest gebunden enthalten. Solche N-Glykoside können sich von Monosen, wie Glucose, Arabinose, Galaktose, Mannose, Rhamnose, oder Polyosen, wie Maltose, Laktose usw., herleiten. In der Glykosidgruppierung kann auch gleichzeitig ein Sulfosäurerest enthalten sein.The oxo group can be in the form of an aldehyde group or a keto group are present. You can either directly or indirectly with the help of an if appropriate carbon chain interrupted by heteroatoms connected to the aromatic ring be. Such carbon chains are z. B. in the cinnamaldehyde or benzalacetone derivatives before. The aromatic ring can also be replaced by neutral substituents, such as halogen atoms, Alkyl, substituted alkyl, oxy, alkoxy, nitro, sulfonamide or sulfone groups, be substituted. From aromatic compounds there are preferably benzene compounds into consideration. The secondary amino group, which is advantageously in the p-position to the oxo radical stands, can by various alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl and Heteroaryl residues be occupied, for example by methyl, ethyl, butyl, hexyl, dodecyl, phenyl, Benzyl, cyclohexyl, ß-oxyethyl, ß-chloroethyl, carbaminomethyl (CH, CONH2). In shape Their salts can contain compounds which are neutral in water solubility and which are readily injectable when one produces such process products, one in the form of their salts water-solubilizing group with the help of an organic residue with a primary Amino group linked included. As water-solubilizing groups in this sense be sulfonic acid, ester sulfonic acid, sulfinic acid, phosphinic acid, carboxylic acid, Amino, alkylamino, aliphatic or heterocyclic ammonium groups called. The connecting organic radical can, as already described above, be from alkyl, Derive aryl, aralkyl, cycloalkyl or heteroaryl groups and can optionally be interrupted by heteroatoms. This is how, for example, the groupings arise: - N H - C H2 S 03 Na, -NH-CH (CH3) S03Na, -NH-CH2CH2S03Na, -NH-CH (S03Na) CH2CH (S03Na) C, HS, -NH-CH2S02Na, - NH - CH2COONa, -NH - CH2 - S -CH2COONa, -NH - CH, CH2N (C, HS) 2 and other. As secondary aromatic amino groups there may also be those which contain a glycoside residue bound to a primary amino group. Such N-glycosides can differ from monoses, such as glucose, arabinose, galactose, mannose, rhamnose, or Polyoses such as maltose, lactose, etc. In the glycoside grouping can may also contain a sulfonic acid residue at the same time.

Die Herstellung der gekennzeichneten Verbindungen kann man nach verschiedenen üblichen Arbeitsweisen durchführen. Beispielsweise kann man aromatische Oxoverbindungen, die im aromatischen Ring mindestens eine sekundäre Aminogruppe tragen, mit Thiosemicarbazid oder seinen am Stickstoff oder Schwefel durch Alkyl-, Aryl-, Acyl- oder heterocyclische Reste substituierten Abkömmlingen umsetzen. Die Einführung des Thiosemicarbazonrestes kann auch stufenweise geschehen, indem man zunächst aromatische Oxoverbindungen mit kerngebundener sekundärer Aminogruppe mit Hydrazin oder seinen Abkömmlingen zu Hydrazinoverbindungen umsetzt und auf diese sodann Rhodanverbindungen oder Senföle einwirken läßt, oder indem man zunächst aus aromatischen Oxoverbindungen mit kerngebundener sekundärer Aminogruppe und Semicarbazid oder seinen Abkömmlingen Semicarbazone herstellt und diese sodann mit Schwefelverbindungen reagieren läßt.The production of the marked compounds can be done according to various methods carry out normal working methods. For example, you can use aromatic oxo compounds, which carry at least one secondary amino group in the aromatic ring, with thiosemicarbazide or its on nitrogen or sulfur by alkyl, aryl, acyl or heterocyclic Convert residues of substituted descendants. The introduction of the thiosemicarbazone residue can also be done gradually by first adding aromatic oxo compounds with a ring-bonded secondary amino group with hydrazine or its derivatives to hydrazino compounds and then on these rhodan compounds or mustard oils lets act, or by first of all aromatic oxo compounds with nucleus-bound secondary amino group and semicarbazide or its derivatives semicarbazones and then lets them react with sulfur compounds.

An Stelle der aromatischen Oxoverbindungen kann man in den vorerwähnten Verfahren die funktionellen Derivate der Oxoverbindungen verwenden. Als funktionelle Derivate sind dabei alle diejenigen Abkömmlinge der Oxoverbindungen zu betrachten, die im Rahmen der vorerwähnten Verfahren an die Stelle der Oxoverbindungen zu treten vermögen. Beispiele solcher funktioneller Derivate sind die entsprechenden Thioaldehyde, Thioketone, Acetale, Mercaptale, Halbacetale und Bisulfitadditionsverbindungen.Instead of the aromatic oxo compounds, one can use the aforementioned Process using the functional derivatives of the oxo compounds. As functional Derivatives are all those derivatives of the oxo compounds to be considered, to take the place of the oxo compounds in the context of the aforementioned processes capital. Examples of such functional derivatives are the corresponding thioaldehydes, Thioketones, acetals, mercaptals, hemiacetals and bisulfite addition compounds.

Zu den gekennzeichneten Verbindungen kann man aber auch gelangen, indem man in Thiosemicarbazone aromatischer Oxoverbindungen die entsprechende sekundäre Aminogruppe direkt einführt oder bereits vorhandene reaktionsfähige Gruppen in die sekundäre Aminogruppe umwandelt. Insbesondere kann. man die obenerwähnte, in Form ihrer Salze wasserlöslich machende Gruppe, die mit Hilfe eines organischen Restes mit einer primären aromatischen Aminogruppe verbunden ist, z. B. durch Umsetzung mit Formaldehydbisulfit, Formaldehydsulfoxylat, Acetaldehydbisulfit, Zimtaldehydbisulfit, Chloräthansulfosäure oder Chloressigsäure, in bereits vorliegende Thiosemicarbazone der primären aromatischen Aminooxoverbindungen (vgl. Patent 852 o86) einführen oder durch nachträgliches Behandeln von N-co-Halogenalkylverbindungen bereits vorliegender Thiosemicarbazone der aromatischen Aminooxoverbindungen mit Sulfiten, Cyaniden, Ammoniak, aliphatischen oder heterocyclischen Aminen erzeugen. Man kann schließlich den obenerwähnten Glykosidrest, der an die sekundäre Aminogruppe gebunden ist, am Schluß dadurch einführen, daß man Thiosemicarbazone primärer aromatischer Aminooxoverbindungen (vgl. Patent 852 o86) mit Mono- oder Polysacchariden umsetzt, die eine Aldehyd- oder Halbacetalgruppe enthalten. Im Falle sulfosäurehaltiger Glykosidreste wird beispielsweise vom Glucosebisulfit ausgegangen oder Bisulfit nachträglich auf ein N-Glykosid- einwirken gelassen. Beispiel x 26g 3-Methyl-4-äthylaminobenzaldehyd werden in 104 ccm Eisessig und 26 ccm Wasser mit 14,5 g Thiosemicarbazid 1/2 Stunde im Wasserbad unter Rühren erhitzt. Das so erhaltene Thiosemicarbazon des 3-Methyl-4-äthylaminobenzaldehyds wird nach Umkristallisieren aus Alkohol in schwachgelben Kristallen vom Schmelzpunkt x62° erhalten. Beispiel 2 1o g 3-Methyl-4-äthylamino-6-chlorbenzaldehyd werden mit 40 ccm Eisessig, io ccm Wasser und 5 g Thiosemicarbazid 1/2 Stunde im Wasserbad unter Rühren erhitzt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt, mit verdünnter Essigsäure und Wasser gewaschen und im Dampfschrank getrocknet. Das so erhaltene Thiosemicarbazon des 3-Methyl-4-äthylamino-6-chlorbenzaldehyds bildet schwach gelbe Kristalle und schmilzt bei 2q.2° unter Zersetzung. Beispiel 3 7 g p-Methylaminobenzaldehyd in i5o ccm Alkohol werden in der Hitze mit einer Lösung von 4,7 g Thiosemicarbazid in 40 ccm heißem Wasser versetzt und nach Zugabe von einigen Tropfen Essigsäure etwa io Minuten zum Sieden erhitzt. Beim Abkühlen fällt das p-Methylaminobenzaldehydthiosemicarbazon in sehr reiner Form aus. Ausbeute io g, Schmelzpunkt 182 bis i83°. Beispiel 4 9gMethylaminobenzaldehyddimethylacetal (Kpi i29 bis i33°) in i5o ccm Alkohol werden mit 5 g Thiosemicarbazid in 50 ccm heißem Wasser versetzt und nach Zugabe von 5 ccm Essigsäure einige Zeit zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen erhält man io g kristallisiertes p-Methylaminobenzaldehydthiosernicarbazon mit den im Beispiel 3 angegebenen Eigenschaften.The identified compounds can also be obtained by introducing the corresponding secondary amino group directly into thiosemicarbazones of aromatic oxo compounds or by converting reactive groups that are already present into the secondary amino group. In particular, can. the above-mentioned, in the form of their salts, water-solubilizing group which is linked by means of an organic radical to a primary aromatic amino group, e.g. Example by reaction with formaldehyde bisulfite, formaldehyde sulfoxylate, Acetaldehydbisulfit, Zimtaldehydbisulfit, Chloräthansulfosäure or chloro acetic acid, (cf. Pat. 852 o86) introduce or already present thiosemicarbazones of aromatic primary amino-oxo compounds by subsequent treating N-co-haloalkyl compounds already present thiosemicarbazones of aromatic amino-oxo compounds with Generate sulfites, cyanides, ammonia, aliphatic or heterocyclic amines. One can finally, at the end to introduce the aforementioned glycoside radical which is bound to the secondary amino group by reacting thiosemicarbazones primary aromatic amino-oxo (see FIG. 852 Patent o86) is reacted with mono- or polysaccharides, which contain an aldehyde or hemiacetal group. In the case of glycoside residues containing sulfonic acid, for example, glucose bisulfite is used as the starting point or bisulfite is subsequently allowed to act on an N-glycoside. Example x 26 g of 3-methyl-4-ethylaminobenzaldehyde are heated in 104 cc of glacial acetic acid and 26 cc of water with 14.5 g of thiosemicarbazide for 1/2 hour in a water bath with stirring. The thiosemicarbazone of 3-methyl-4-ethylaminobenzaldehyde obtained in this way is obtained after recrystallization from alcohol in pale yellow crystals with a melting point of x62 °. Example 2 10 g of 3-methyl-4-ethylamino-6-chlorobenzaldehyde are heated with 40 cc of glacial acetic acid, 10 cc of water and 5 g of thiosemicarbazide for 1/2 hour in a water bath with stirring. After cooling, it is filtered off with suction, washed with dilute acetic acid and water and dried in the steam cabinet. The thiosemicarbazone of 3-methyl-4-ethylamino-6-chlorobenzaldehyde thus obtained forms pale yellow crystals and melts at 2q.2 ° with decomposition. EXAMPLE 3 7 g of p-methylaminobenzaldehyde in 150 cc of alcohol are hot mixed with a solution of 4.7 g of thiosemicarbazide in 40 cc of hot water and, after adding a few drops of acetic acid, heated to the boil for about 10 minutes. On cooling, the p-methylaminobenzaldehyde thiosemicarbazone precipitates in a very pure form. Yield 10 g, melting point 182-183 °. EXAMPLE 4 9 g of methylaminobenzaldehyde dimethyl acetal (kpi from 29 to 33 °) in 150 cc of alcohol are mixed with 5 g of thiosemicarbazide in 50 cc of hot water and, after addition of 5 cc of acetic acid, heated to the boil for some time. After cooling, 10 g of crystallized p-methylaminobenzaldehyde thiosernicarbazone with the properties given in Example 3 are obtained.

Beispiel 5 19 g 4-Aminobenzaldehydthiosemicarbazon und 15 g Acetaldehydbisulfitnatrium werden in 50 ccm Glykol 30 Minuten auf io5 bis iio° erhitzt. Man verdünnt die Reaktionslösung anschließend mit Zoo ccm Alkohol, kocht auf und läßt abkühlen,. wobei das Kondensationsprodukt langsam auskristallisiert. Nach Absaugen und Trocknen erhält man das Natriumsalz der 4-Aminobenzaldehydthiosemicarbazon- N-äthan-a-sulfonsäure als hellgelbes, in Wasserleicht lösliches Pulver.EXAMPLE 5 19 g of 4-aminobenzaldehyde thiosemicarbazone and 15 g of acetaldehyde bisulfite sodium are heated in 50 cc of glycol for 30 minutes to 10-5 to 10 °. The reaction solution is then diluted with zoo cc alcohol, boiled and allowed to cool. the condensation product slowly crystallizing out. After filtering off with suction and drying, the sodium salt of 4-aminobenzaldehyde thiosemicarbazone-N-ethane-α-sulfonic acid is obtained as a pale yellow powder which is readily soluble in water.

Durch Umsetzung von 4-Aminobenzaldehydthiosemicarbazon mit Formaldehydbisulfitnatrium erhält man das Natriumsalz der 4-Aminobenzaldehydthiosemicarbazon-N-methansulfosäure als hellgelbes Kristallpulver, das sich leicht in Wasser löst, mit Formaldehydsulfoxylatnatrium das Natriumsalz der 4-Aminobenzaldehydthiosemicarbazon-N-methansulfinsäure als hellgelbes, in Wasser leicht lösliches Pulver.By reacting 4-aminobenzaldehyde thiosemicarbazone with sodium formaldehyde bisulfite the sodium salt of 4-aminobenzaldehyde thiosemicarbazone-N-methanesulfonic acid is obtained as a light yellow crystal powder that easily dissolves in water, with formaldehyde sulfoxylate sodium the sodium salt of 4-aminobenzaldehyde thiosemicarbazone-N-methanesulfinic acid as a light yellow, Powder easily soluble in water.

Analoge Verbindungen erhält man auch durch Umsetzung von 3-Aminobenzaldehydthiosemicarbazon und 2-Aminobenzaldehydthiosemicarbazon entsprechend den Angaben des Beispiels. Beispiel 6 14 g Zimtaldehyd und 21 g Natriumbisulfit werden unter Rühren in ioo ccm Wasser erwärmt, bis der Aldehyd in Lösung gegangen ist, und sodann mit ig g 4-Aminobenzaldehydthiosemicarbazon versetzt. Die Lösung wird 6.Stunden auf go° erhitzt, wobei das Thiosemicarbazon bis auf einen sehr kleinen Rest in Lösung geht. Man filtriert vom Ungelösten, dampft das Filtrat im Vakuum auf ein kleines Volumen ein und kocht das Konzentrat mit Alkohol auf, wobei das Natriumsalz der y-Phenylpropyl-4-aminobenzaldehydthiosemicarbazon-a, y-disulfosäure als hellgelbes Kristallpulver ausfällt, das abgesaugt, mit Alkohol gewaschen und getrocknet wird. Die Substanz löst sich sehr leicht in kaltem Wasser.Analogous compounds are also obtained by reacting 3-aminobenzaldehyde thiosemicarbazone and 2-aminobenzaldehyde thiosemicarbazone as described in the example. example 6 14 g of cinnamaldehyde and 21 g of sodium bisulfite are dissolved in 100 cc of water while stirring heated until the aldehyde has dissolved, and then with ig g of 4-aminobenzaldehyde thiosemicarbazone offset. The solution is heated to go ° for 6 hours, with the thiosemicarbazone except for a very small residue goes into solution. The undissolved material is filtered off and the mixture is evaporated the filtrate is reduced to a small volume in vacuo and the concentrate is boiled with alcohol on, where the sodium salt of y-phenylpropyl-4-aminobenzaldehydthiosemicarbazon-a, y-disulfonic acid precipitates as a light yellow crystal powder, which is suctioned off with alcohol washed and dried. The substance dissolves very easily in cold water.

Zu der gleichen Verbindung kann man auch gelangen, wenn man das 4-Cinnamylidenaminobenzaldehydthiosemicarbazon (hergestellt aus 4-Aminobenzaldehydthiosemicarbazon und Zimtaldehyd in alkoholischer Lösung, gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 1g4°) mit überschüssigem Natriumbisulfit mehrere Stunden in wäßriger Lösung zum Sieden erhitzt. Beispiel 7 30 g 4-Aminobenzaldehydthiosemicarbazon werden in 300 ccm Methanol mit 30 g Glucose unter Zusatz von o,5 g Ammoniumchlorid einige Stunden zum Sieden erhitzt. Man läßt abkühlen und saugt das entstandene N-Glukosid des 4-Aminobenzaldehydthiosemicarbazons ab, das bei etwa 2o5° schmilzt.The same compound can also be obtained if the 4-cinnamylideneaminobenzaldehyde thiosemicarbazone (prepared from 4-aminobenzaldehyde thiosemicarbazone and cinnamaldehyde in an alcoholic solution, yellow crystals with a melting point of 1g4 °) is boiled with excess sodium bisulfite for several hours in an aqueous solution. Example 7 30 g of 4-aminobenzaldehyde thiosemicarbazone are heated to the boil for a few hours in 300 cc of methanol with 30 g of glucose with the addition of 0.5 g of ammonium chloride. It is allowed to cool and the resulting N-glucoside of 4-aminobenzaldehyde thiosemicarbazone, which melts at about 2o5 °, is filtered off with suction.

Zn analoger Weise kann man durch Umsetzung von Galaktose an Stelle der Glucose das N-Galaktosid des 4-Aminobenzaldehydthiosemicarbazons herstellen, hellgelbe Kristalle, die bei etwa 18o° schmelzen.An analogous way can be done by converting galactose in place produce the N-galactoside of 4-aminobenzaldehyde thiosemicarbazone from glucose, pale yellow crystals that melt at around 18o °.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the production of thiosemicarbazones, characterized in that a) aromatic oxo compounds which are in the aromatic The remainder carry at least one secondary amino group, with thiosemicarbazide or his on nitrogen or sulfur through alkyl, aryl, acyl or heterocyclic radicals substituted derivatives, or that b) initially aromatic oxo compounds with a ring-bonded secondary amino group with hydrazine or its derivatives converts and then on the hydrazine compounds rhodan compounds or mustard oils can act, or that c) aromatic oxo compounds with ring-bound secondary Amino group with semicarbazides - converts to semicarbazones and these with sulfur compounds allowed to react, or that d) in thiosemicarbazones of aromatic oxo compounds which introduces secondary nucleus-bound amino groups or reactive ones that are already present Groups converted into the secondary amino group.

2. The method according to claim i, characterized characterized in that, instead of the aromatic oxo compounds, their functional ones Derivatives, e.g. B. thioaldehydes, thioketones, acetals, mercaptals, hemiacetals and bisulfite addition compounds used.