DE9307100U1 - Galenische Zubereitungen von Molsidomin - Google Patents

Galenische Zubereitungen von Molsidomin

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DE9307100U1 DE19939307100 DE9307100U DE9307100U1 DE 9307100 U1 DE9307100 U1 DE 9307100U1 DE 19939307100 DE19939307100 DE 19939307100 DE 9307100 U DE9307100 U DE 9307100U DE 9307100 U1 DE9307100 U1 DE 9307100U1
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers

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Description

Das vorliegende Gebrauchsmuster betrifft schnellzerfallende molsidominhaltige Tabletten, die durch einen Gehalt an Polyethylenglykol gekennzeichnet sind.
Molsidomin (N-Ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimin) ist ein wertvoller pharmakologischer Wirkstoff zur Behandlung koronarer Herzerkrankungen und seit vielen Jahren im &bgr; Handel.
Nachteilig ist allerdings, daß Molsidomin relativ instabil, insbesondere photoinstabil, ist. Bereits 1971 konnten Glykolsäure, Chloressigsäure, Morpholin, Ammoniumchlorid, Ethanol, Kohlendioxid und Stickstoff als Zersetzungsprodukte identifiziert werden (Asahi et al, Chem. Pharm. Bull, ü, 1079 (1971)). Die genannte Instabilität führt zu erheblichen Gehaltsminderungen entsprechender galenischer Zubereitungen, die beispielsweise bei Tablet-
2Q ten nach einer 72-stündigen Bestrahlung mit Metallhalogenid-Strahlern (entspricht einer Lagerung von etwa 4 bis 6 Wochen am Tageslicht) bis zu 60 % betragen kann (Thoma, Kerker, Pharm.Ind. 54., Nr.7, 630 (1992)).
Es hat deshalb nicht an Versuchen gefehlt, Molsidomin in Tabletten, beispielsweise durch entsprechende Verpackungen oder den Zusatz von Stabilisatoren, wie Farbstoffen und UV-Absorbern, zu stabilisieren. Allerdings ist eine überzeugende und endgültige Lösung des Problems noch
30 nicht vorgeschlagen worden.
Es ist bereits bekannt, daß Polyethylenglykole bei der Tablettenherstellung verwendet werden können. Sie wirken dabei als Binde-, Gleit-, Schmier- und Antibackmittel _c (Firmenbroschüre Polyethylenglykole der Hoechst AG, Seite
Ref. 3543 GM Dr.My/BuO112
32). Ihr hohes Bindevermögen kann zu einer Verlängerung der Zerfallszeit der Tablette führen. Entsprechend werden Polyethylenglykole auch bereits als Steuerungsmittel zur Molsidominfreisetzung in retard-Tabletten eingesetzt.
Aus Thoma, Kerker, Pharm.Ind. 54., Nr.7, 630 (1992) ist
bekannt, daß Molsidomin in Polyethylenglykol gelöst besonders photoinstabil ist. Zur Lösung des oben genannten Problems scheint Polyethylenglykol somit nicht geeignet -IQ zu sein. Um so überraschender ist es, daß nun gefunden wurde, daß Polyethylenglykole die Zersetzung von Molsidomin in Tabletten in erheblichem Ausmaß unterbinden.
Das vorliegende Gebrauchsmuster betrifft somit schnell-..^ zerfallende molsidominhaltige Tabletten, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Gehalt an festem Polyethylenglykol aufweisen.
Schnellzerfallende Tabletten im Sinne der vorliegenden 2Q Erfindung sind Tabletten, die im Gegensatz zu retard-Formen schnell zerfallen und den Wirkstoff schnell abgeben. Insbesondere werden unter schnellzerfallenden Tabletten im Sinne der vorliegenden Erfindung solche verstanden, die im Zerfallstest gemäß DAB 10 (Kapitel V.5.1.1) innerhalb von 15 Minuten zerfallen sind.
Die erfindungsgemäßen Tabletten enthalten Molsidomin bevorzugt in Mengen von 0,5 bis 30 mg/Tablette, besonders bevorzugt in Mengen von 1 bis 15 mg/Tablette und ganz besonders bevorzugt in Mengen von 2 bis 8 mg/Tablette.
Die festen Polyethylenglykole werden dabei bevorzugt in Mengen von 1 bis 40 Gew.%, besonders bevorzugt 10 bis 30 Gew.%, bezogen auf das Tablettengewicht, eingesetzt.
Ref. 3543 GM Dr.My/BuO112
1 Es kommen alle festen, pharmazeutisch unbedenklichen
Polyethylenglykole in Frage. Ihr Molekulargewicht beträgt bevorzugt 1000 bis 35000, besonders bevorzugt 6000 bis 8000.
Daneben können die erfindungsgemäßen Tabletten die in schnellzerfallenden Tabletten üblichen Hilfs- und Trägerstoffe enthalten. Dazu gehören beispielsweise: Füllstoffe, wie Lactose, insbesondere Lactose-Monohydrat, Mannit,
1Q Stärke, insbesondere Maisstärke oder modifizierte Maisstärke, Cellulose oder Lactose-Cellulose-Kombinationen. Sprengmittel, wie quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglycolat oder quervernetzte Carboxymethylcellulose. Formtrennmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat oder hydriertes Rizinusöl. Bindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon, mikrokristalline Cellulose oder Cellulosepulver. Weitere Stabilisatoren, wie beispielsweise die in EP-B 147811 und EP-B 206219 genannten, wobei Troxerutin bevorzugt ist.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Tabletten auch noch
übliche Geschmacks-, Süß- und Aromamittel enthalten.
Die erfindungsgemäßen Tabletten können nach üblichen, dem 2c Fachmann bekannten Methoden zur Herstellung schnellzerfallender Tabletten hergestellt werden. Geeignete Methoden sind beispielsweise Feuchtgranulierung, Schmelzgranulierung, Trockengranulierung und Direktverpressung (siehe beispielsweise: Bauer, Frömming, Führer, Pharmazeutische Technologie, G. Thieme Verlag, Stuttgart 1986, Seite 363 ff).
Beispiel 1: Durch Direk
ein eingetragenes Warenzeichen der Firma Meggle, Bundes-
3 b .&igr;·;-"&iacgr;&iacgr;
Durch Direktverpressung mit Tablettose® (Tablettose® ist
Ref. 3543 GM
Dr.My/BuO112
·, republik Deutschland) hergestellte Tablette von 160 mg Gewicht, enthaltend: 2,0 mg Molsidomin 130,0 mg Tablettose® 5 3,2 mg Polyplasdone® XL
24,0 mg Polyethylenglykol 6000 piv.
0,8 mg Magnesiumstearat 160,0 mg
(Polyplasdone® ist ein eingetragenes Warenzeichen der 10 Firma GAF Chemicals, USA)
Beispiel 2;
Durch Trockengranulierung mit Lactose GK hergestellte Tablette von 160 mg Gewicht, enthaltend: 15 2,0 mg Molsidomin 130,0 mg Lactose GK
3,2 mg Polyplasdone® XL 24,0 mg Polyethylenglykol 6000 piv.
Q,8 mg Magnesiumstearat 160,0 mg
Beispiel 3:
Durch Direktverpressung mit Lactose GK hergestellt Tablette von 160 mg Gewicht, zusammengesetzt wie die Tablette gemäß Beispiel 2.
Beispiel 4:
Durch Direktverpressung mit Lactose GK hergestellte Tablette von 320 mg Gewicht, enthaltend:
4,0 mg Molsidomin 260,0 mg Lactose GK
6,4 mg Polyplasdone® XL 48,0 mg Polyethylenglykol 6000 piv.
1,6 mg Magnesiumstearat
320,0 mg
j j -i - ^jJ
Ref. 3543 GM Dr.My/BuO112
Beispiel 5:
Durch Direktverpressung mit Lactose GK hergestellte Tablette von 160 mg Gewicht, enthaltend: 2,0 mg Molsidomin 2,0 mg Troxerutin 128,0 mg Lactose GK
3,2 mg Polyplasdone® XL 24,0 mg Polyethylenglykol 6000 piv. &Iacgr;&Ogr; 0,8 mg Magnesiumstearat 160,0 mg
Beispiel 6:
Durch Direktverpressung mit Lactose GK hergestellte Tablette von 160 mg Gewicht, enthaltend: 2,0 mg Molsidomin 4,0 mg Troxerutin 126,0 mg Lactose GK 3,2 mg Polyplasdone® XL 24,0 mg Polyethylenglykol 6000 piv.
0,8 mg Magnesiumstearat 160,0 mg
Beispiel 7:
Durch Direktverpressung mit Lactose GK hergestellte Tablette von 160 mg Gewicht, enthaltend: 2,0 mg Molsidomin 8,0 mg Troxerutin 122,0 mg Lactose GK 3,2 mg Polyplasdone® XL 24,0 mg Polyethylenglykol 6000 piv.
0,8 mg Magnesiumstearat 160,0 mg
-,c Die stabilisierende Wirkung des Polyglykols auf das Mol-
Ref. 3543 GM
Dr.My/BuOIl2
sidomin wurde durch Bestimmung des Morpholingehalts der erfindungsgemäßen schnellzerfallenden Tabletten nach jeweils dreimonatiger Lagerung bei einer bestimmten Temperatur bzw. relativen Luftfeuchte in einer bestimmten Verpackung bestimmt. Dabei wurde der Morpholingehalt wie folgt bestimmt:
Die Tablette wird pulverisiert und mit Wasser extrahiert. Die so erhaltene wäßrige Lösung wird durch Flüssigchromatographie (LC) gemäß Pharm. Eur. 2 (V.6.20.4) analysiert.
-j 0 Es wird eine Zweisäulentechnik (Suppressor-Technik) angewendet, wobei eine Dionex-CS-10-Säule und als mobile Phase eine Lösung von 7 ml 37 % Salzsäure und 1000 mg DL-2,3-Diaminopropionsäure in 2000 ml doppelt destilliertem Wasser zur Anwendung kommt. Zur Regenerierung des
^5 Suppressors wird eine Lösung von 300 ml 40 %igem Tetrabutylammoniumhydroxid in 5000 ml doppelt destilliertem Wasser verwendet. Die Detektion erfolgt über eine Leitfähigkeitsmessung. Die BeStimmungsgrenze dieser Methode liegt bei 100 mg Morpholin/kg Molsidomin.
Als Vergleich wurden folgende Tabletten herangezogen:
A) Vergleichstablette von 160 mg Gewicht gemäß Stand der Technik ohne Polyglykolgehalt folgender Zusammensetzung: 2,0 mg Molsidomin
80,0 mg Mannit
44,3 rag Maisstärke
27,8 mg Lactose IH2O
2,0 mg Hydroxypropylmethylcellulose 30 2,0 mg Pfefferminzaroma 1,2 mg Magnesiumstearat 0,5 mg hochdisperses Siliciumdioxid 0,2 mg Gelborange S, wasserunlöslich 160,0 mg
Ref. 3543 GM Dr.My/BuO112
-7-
1 B) Vergleichstablette von 320 mg Gewicht gemäß Stand der Technik ohne Polyglykolgehalt folgender Zusammensetzung:
4,0 mg Molsidomin 160,0 mg Mannit 5 92,6 mg Maisstärke 56,0 mg Lactose IH^O 4,0 mg Hydroxypropylmethylcellulose 2,4 mg Magnesiumstearat 1,0 mg hochdisperses Siliciumdioxid 10 320,0 mg
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
co
&ogr;
cn
cn
cn
Tablette Packgemäß mittel
Beispiel
Morpholingehalt in mg/kg Molsidomin nach 3 Monaten bei +50C +250C +400C +40°C/75%
relative Luftfeuchte
PVC grün <100
PVC/PVDC grün <100 Glasrundkörper braun <100
PVC grün <100
PVC/PVDC grün <100 Glasrundkörper braun <100
PVC grün <100
PVC/PVDC grün <100 Glasrundkörper braun <100
PVC grün <100
PVC/PVDC grün <1OO Glasrundkörper braun <1OO
PCV grün <100
PVC/PVDC grün <100 Glasrundkörper braun <100
PVC grün <100
PVC/PVDC grün <100 Glasrundkörper braun <100
PVC grün <100
PVC/PVDC grün <100 Glasrundkörper braun <100
<100
<100
<100		 170
100
100		 290
250
190
<100
<100
<100		 110
150
200		 340
420
130
<100
<100
<100		 <100
<100
230		 210
230
150
<100
<100
<100		 300
190
190		 370
350
170
<100
<100
<100		 150
130
160		 150
230
<100
<100
<100
<100		 <100
100
<100		 100
<100
100
<100
<100
<1OO		 <100
<100
100		 160
100
<100
00
I
u>
LTl
UI
Tablette
gemäß
Beispiel
Vergleich A
(Stand der
Technik)
Vergleich
(Stand der
Technik)
Pack
mittel
&ldquor;orpholingehalt in
TJ
PVC grün
PVC/PVDC grün Glasrundkörper
braun
PVC grün PVC/PVDC grün Glasrundkörper
braun
810 820 820
<100 150 100
1030
1030
350
100
100
110
Molsido^n
1040 1200 2030
510
660
1400
>2500 >2500 >2500
2230
>2500 1980
VO

Claims (1)

1. Schnellzerfallende molsidominhaltige Tabletten, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Gehalt an festem
Polyethylenglykol aufweisen.
2. Tabletten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Molsidomin in Mengen von 0,5 bis 30 mg/Tablette,
.,Q besonders bevorzugt 1 bis 15 mg/Tablette und ganz besonders bevorzugt 2 bis 8 mg/Tablette enthalten.
3. Tabletten gemäß Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie feste Polyethylenglykole in Mengen von 1 bis 40 Gew.%, besonders bevorzugt 10 bis 30 Gew.%, bezogen auf das Tablettengewicht, enthalten.
4. Tabletten gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie feste Polyethylen-
2Q glykole vom Molekulargewicht 1000 bis 35000, besonders bevorzugt 6000 bis 8000, enthalten.
,5. Tabletten gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie übliche Hilfs- und 2c Trägerstoffe enthalten.
6. Tabletten gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie Troxerutin enthalten.
DE19939307100 1993-05-11 1993-05-11 Galenische Zubereitungen von Molsidomin Expired - Lifetime DE9307100U1 (de)

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