DE930444C - Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Tetrahydrocarboline - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Tetrahydrocarboline C o o k und Reed beschrieben im Journal of the chemical Society (London) 1954, S.399 die Darstellung von 3-N-Methyltetrahydro-y-carbolin aus Phenylhydrazinhydrochlorid und N-Methylpiperidon-(4). Von Boekelheide und Ainsworth (Journal of the American chemical Society, 72, S. 2132 [1950]) verwandelten diese Base mit Methyljodid und Benzylchlorid durch Alyklierung in der 3-Stellung in quaternäre Salze.
• Andererseits erschlossen Tatsui (Chemisches Zentralblatt 1928, 1I, S.668, Akabori und Saito (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 63, 2245 [=93o1) sowie Späth (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 63, 2109 [193o]) die Möglichkeit, zu Tetrahydro-ß-carbolinen durch Ringschluß von Tryptamin mit Acetaldehyd und Formaldehyd zu gelangen.
• Es wurde nun gefunden, daB sich von den beiden genannten Grundtypen pharmazeutisch wertvolle Verbindungen ableiten, die am Stickstoffatom substituiert sind. Es handelt sich dabei um Basen des allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen Rest, R2 einen Alkyl-, Aminoallkyl-, Aralkyl- oder Arylrest, einen heterocychschen Rest oder einen heterocyclischenRest mit einem aliphatischen Brückenglied, Z einen kürzen, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest und Y ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet.
• Die Synthese der neuen Verbindungen wird erfindungsgemäß auf folgende Weise durchgeführt: a) Man läBt Phenylhydrazine der allgemeinen Formel mit Alkylpiperidonen in an sich bekannter Weise in Gegenwart saurer Kondensationsmittel reagieren, oder b) man kondensiert am Indolstickstoff substituierte Tryptamine der allgemeinen Formel mit aliphatischen Aldehyden in an sich bekannter Weise unter Ringschluß und alkyliert die gebildeten Tetrahydro-ß-carboline am Stickstoffatom 2, oder c) man setzt Allkaliverbindungen oder N-Magnesylbromidverbindungen der Tetra-ß- oder y-carboline der allgemeinen Formel oder mit reaktionsfähigen Estern mit einem Alkyl-, Aminoalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest, einem heterocyclischen Rest oder einem heterocyclischen Rest mit einem aliphatischen Brückenglied in an sich bekannter Weise um: Die neuen Verbindungen sind gute Antihistaminica. Unter ihnen zeichnet sich das 3-N-Methyl-g-benzyltetrahydro-y-carbolin vor allem durch seine lange Wirkungsdauer aus, während das von C o o k und Reed synthetisierte 3-N-Methyltetrahydro-y-carbolin keinerlei Antihistaminwirksamkeit besitzt.
• Die Basen. sind meist im Hochvakuum destillierbar, zum Teil sehr kristallisationsfreudig und können in Form ihrer ebenfalls gut kristallisierenden Salze Verwendung finden.
• Beispiel i 23,4 g (o,i Mol) N, N-Phenylbenzylhydrazin-hydrochlorid und 15 g (0,i Mol) i-Methyl-piperidon-(q.)-hydrochloridwerdenin25occm einerkaltgesättigten alkoholischen Salzsäure 3 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen saugt man von dem gebildeten Ammoniumchlorid ab, versetzt mit Wasser und verdampft den Alkohol im Vakuum. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Ein Teil der neuen Verbindung kristallisiert gelegentlich als Hydrochlorid aus und kann direkt durch Kristallisation aus Alkohol-Äther gereinigt werden; den übrigen Teil gewinnt man, indem man die alkalisch "gemachte Lösung mit Äther extrahiert und den Extrakt nach Trocknen über Kaliumcarbonat und Verdampfen des Äthers im Hochvakuum destilliert. Kpl 2o7 bis 2i5°. Das 3-N-Methyl-g-benzyltetrahydro-y-carbohn kristallisiert nach Anreihen mit Petroläther und wird aus Ligroin umkristallisiert. F. 88 bis 8g°. Das aus Alkohol-Äther umkristallisierte Hydrochlorid schmilzt bei 23o°. Gesamtausbeute 69 °/o der Theorie.
• 3-N-Methyl-g-benzyltetrahydro-y-carbolin kannman auch in folgender Weise herstellen: In eine Lösung von 23 g Natrium in 400 ccm absolutem Alkohol trägt man 23i g (i Mol) Methyliminodipropionsäurediäthylester ein und destilliert aus dem Gemisch den Alkohol im Vakuum ab, zuletzt durch zwei- bis dreistündiges Erhitzen auf 12o bis 13o° bei 3 mm (Prill und McElvain, Journal of the American chemical Society, 55, S. 1239 [1933J), Der Rückstand wird in einer kalten Mischung von 25o g konzentrierter Schwefelsäure und 75o ccm Wasser aufgenommen und bis zum Aufhören der Kohlensäureentwicklung (2 bis 3 Stunden) gekocht. Man läßt abkühlen und trägt iog g (o,55 Mol) N, N-Benzylphenylhydrazin und ferner Zoo ccm einer etwa 25°/oigen Schwefelsäure ein. Wiederum wird 3 Stunden gekocht. Aus dem Reaktionsgemisch läßt sich das 3-N-Methyl-g-benzyltetrahy dro-y-carbolin isolieren, und zwar entweder als kristallwasserhaltiges Sulfat (F. 12o°) durch Verdünnen der Reaktionsmischung mit Wasser auf das doppelte Volumen und Animpfen oder als naphthalin-i,5- disulfonsaures Salz (F. 28o°) durch Versetzen mit einer wäßrigen Lösung von 95 g naphthalin-i, 5-disulfonsaurem Natrium und Abstumpfen mit Natriumacetat oder als Base durch Ätherextraktion der alkalisch gemachten Lösung. Die Ausbeute beträgt So bis 85 °/o der Theorie, bezogen auf eingesetztes N, N-Benzylphenylhydrazin.
• Beispiel 2 18,.1 g (o,= Mol) N, N-Diphenylhydrazin werden in Zoo ccm absolutem Alkohol gelöst. In die Lösung wird bis zur Sättigung in der Kälte Chlorwasserstoff eingeleitet. Dann kommen 15g N-Methyl-piperidon-(4)-hydrochlorid hinzu, und das Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserbad 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird, wie unter Beispiel i angegeben, aufgearbeitet. Man isoliert das entstandene Produkt am besten als Base. Kp2 21.1 bis 225°. Nach Anreiben mit Petroläther und Kristallisieren aus Ligroin erhält man das 3-N-Methyl-g-phenyltetrahydro-y-carbolin vom F. 101,5 bis 102,5'. Ausbeute 621"/, der Theorie.
• Beispiel 3 18,6 g (0,I M01) 3-N-Methyl-tetrahydro-y-carbolin werden mit 4,5 g tQluolfeuchtem,staubfeinem Natriumamid in Xylol unter Rühren gekocht. Nach i bis 2 Stunden ist die Ammoniakentwicklung vorüber und die gebildete Natriumverbindung als gelblich-weißer Niederschlag abgeschieden. Nunmehr läßt man eine Lösung (etwa 6o ccm) von 1o,8 g Dimethylaminoäthylchlorid in Xylol innerhalb 1/2 Stunde eintropfen und noch 2 bis 3 Stunden kochen. Die erkaltete Lösung wird vom gebildeten Kochsalz abgesaugt, mit verdünnter Salzsäure extrahiert und der Extrakt alkalisch gemacht. Die abgeschiedene Base nimmt man in Äther auf, trocknet und destilliert im Hochvakuum. Kp", Zoo bis 2o5°. Das Maleinat des 3-N-Methyl-g-dimethylaminoäthyltetrahydro-y-carbölins Cl.H2gN2 ' 2 C4H401 fällt man mit Aceton und kristallisiert aus Methanol-Äther um. F. 164 bis i65°. Ausbeute etwa 700/, der Theorie.
• Beispiel 4 36,3 g (o,= Mol) N, N-p-Chlorbenzyl-p-chlorphenylhydrazin-methansulfonat (F.2oi° unter Zersetzung) und r5 g N-Methyl-piperidon-(4)-hydrochlorid werden in 25o ccm Alkohol, der vorher mit Chlorwasserstoff .gesättigt worden ist, zusammen gekocht. Der in 3 Stunden gebildete Niederschlag wird kalt abgesaugt und mit Alkohol gewaschen. Er enthält neben Ammoniumchlorid das schwerlösliche Hydrochlorid der Base. Man erhält die Base nach Zersetzen des Hydrochlorids mit Alkali und Aufnehmen in Äther. F.123 bis I24° aus Ligroin. Das Methansulfonat des 3-N-Methyl-6-chlor-g-p-chlorbenzyltetrahydro-ycarbolins wird in Essigester gefällt und aus absolutem Alkohol umkristallisiert. F. 195 bis 1g6°. Ausbeute 720M der Theorie.
• Ferner wurden dargestellt: 3-N-Methyl-g-p-chlorbenzyltetrahydro-y-carbolin, Kpl 2o8 bis 215°; F. 1o7° (aus Ligroin) und 3-N-Methyl-6-chlor-g-p-methox-#T-benzyl-tetrahydro-y-carbolin, Kpl,5 216 bis 225°. Methansulfönat F. igo bis 1g1°.
• ,Beispiel 5 25,8 g N, N-Pyridylphenylhydrazin-hydrochlorid (F. 183°) werden mit 18 g N-Methyl-piperidon-(4)-hydrochlorid in Zoo ccm einer gesättigten alkoholischen Salzsäure 3 Stunden gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt, wie im Beispiel i angegeben. Kp", 218 bis 23o°. Ausbeute 39 °/o der Theorie. Aus Ligroin erhält man das 3-N-Methyl-g-a-pyridyltetrahydro-y-carbolin in schwachgelblichen Kristallen vom F. 116 bis 117°. Beispiel 6 16,4 g N, N-n-Butylphenylhydrazin werden, wie im Beispiel i und 2 angegeben, mit 15 g N-Methylpiperidon-(4)-hydrochlorid in alkoholischer Salzsäure zur Umsetzung gebracht und aufgearbeitet. Kp", 196 bis 2o4°. Maleinat des 3-N-Methyl-g-n-butyltetrahydro-y-carbolins aus Wasser F. 148 bis 14g°. Ausbeute über 6o0/, der Theorie.
• Beispiel 7 20 g (o,1 Mol) I, 2-Dimethyl-tetrahydro-ß-carbolin (Kpl,5 18o bis igo°) werden wie im Beispiel 3 mit 4,6 g tuluolfeuchtem Natriumamid in Xylol gekocht und nach i bis 2 Stunden mit 1o,8 g Dimethylamino-äthylchlorid umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 3. Kp", 2o5 bis 2150. Ausbeute 59(1/o der Theorie. Das naphthalin-i, 5-disulfonsaure Salz des i, 2-Dimethyl-g-dimethylaminoäthyltetrahydro -ß-carbolins wird in Methanol gefällt und aus verdünntem Methanol .Aceton umkristallisiert. F. 263 bis 265°. Beispiel 8 40 g i-Benzyltryptamin (KP,., 194 bis 2o2°; Maleinat F. 16I bis i62°) werden in 82 ccm 2 n-Salzsäure und 2,5 1 Wasser gelöst und 6o g frisch hergestellter Acetaldehyd zugegeben. Man heizt allmählich bis zum gelinden Sieden der Mischung (etwa go bis g5° innen) und behält diese Temperatur i1/2 Stunden bei. Nach dem Abkühlen salzt man das i-Methyl-g-benzyltetrahydro-ß-carbolin mit Kaliumcarbonat aus und nimmt es in Äther auf. Man trocknet und destilliert. Kp3 23o bis 24o°. Ausbeute 340,1, der Theorie.
• i-Methyl-g-benzyltetrahydro-ß-carbolin wird in bekannter Weise mit Formaldehyd-Ameisensäure methyliert. Das gebildete z, 2-Dimethyl-9-benzyltetrahydro ß-carbolin besitzt den Kpo,S 2o5 bis 2r5°. Ausbeute 76 % der Theorie Pikrat (aus Eisessig) F. z97°.
• Beispiel 9 Eine Lösung von 4o g a-Pyridylmethyl-phenylhydrazin in. 45o ccm absolutem Alkohol wird in der Kälte mit Chlorwasserstoff gesättigt. Darauf gibt man 3o g N-Methyl-piperidon-(4)-hydrochlorid hinzu und kocht 3 Stunden auf dem Wasserbad. Anschliessend leitet man wiederum Chlorwasserstoff bis zur Sättigung bei o bis =o° ein. Es wird abgesaugt und mit alkoholischer Salzsäure nachgewaschen. Die abgesaugte Kristallnasse besteht aus Ammoniumchlorid und dem Hydrochlorid des 3-N-Methyl-g-apyridyhnethyltetrahydro-y-carbolins, das in bekannter Weise isoliert wird. F.239 bis 2q.0°; Ausbeute 6o°/0 der Theorie. Beispiel =o N-m-Methoxyphenyl-N-benzylhydrazin (Kps 192 bis z94°) wird nach der Arbeitsweise von Beispiel?, mit N-Methyl-piperidon-(4)-hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 3-N-Methyl-7-methoxy-g-benzyltetrahydro-y-carbolin, das zunächst in einem Aceton-Methanol-Gemisch als naphthalin-i, 5-disulfonsaures Salz gefällt und dann als Maleinat vom F. i68° charakterisiert wird. Die Ausbeute der letzten Stufe beträgt etwa 4511/0 der Theorie. Beispiel =i Bei der Umsetzung von N-Benzyl-N-3-chlorphenylhydrazin (Kpi igo bis 1950) mit N-Methyl-piperidon-(4)-hydrochlorid in siedendem, mit Chlorwasserstoff gesättigtem Alkohol kristallisiert das eine Isomere, das für 3-N-Methyl-7-chlor-g-benzyltetrahydro-y-carbolin gehalten wird, in etwa 5o bis 55°/oiger Ausbeute als Hydrochlorid aus der Reaktionslösung aus. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser schmilzt das Hydrochlorid bei 276°. Es liefert beim Behandeln mit Natronlauge eine Base, die nach dem Umkristallisieren aus Ligroin bei 139 bis =4i° schmilzt. Diese kann in ein Naphthalin-i, 5-disulfonat vom F. 2o9 bis 2=i° umgewandelt werden.
• Aus der alkoholisch-salzsauren Reaktionslösung hingegen erhält man durch Fällen mit einer methanolischen Lösung von Naphthalin-i, 5-disulfonsäure ein Naphthalin-i, 5-disulfonat vom F. etwa 300°, das ebenfalls auf die Formel 2 C19HisN@c1 # C1oH$O,S2 passende Analysenwerte liefert, in einer Ausbeute von =o bis 2o"/, der Theorie. Dieses wird für das Naphthalin-i, 5-disulfonat des 3-N-Methyl-5-chlor-g-benzyltetrahydro-y-carbolins gehalten. Durch Behandeln mit Natronlauge erhält man eine Base, die nach dem Umkristallisieren aus Ligroin bei iio bis =i2° schmilzt. Beispiel 12 50,4 g rohes N-p-Chlorbenzyl-N-3-chlorphenylhydrazin werden in 4oo ccm Alkohol gelöst. Diese Lösung wird mit Chlorwasserstoff gesättigt. Dann setzt man 30 g N-Methylpiperidon-(4)-hydrochlorid zu und kocht die Mischung 4 Stunden am Rückflußkühler. Nach dem Erkalten läßt sich durch Absaugen neben Ammoniumchlorid in etwa 55%iger Ausbeute ein Hydrochlorid isolieren, welches für das des 3-N-Methyl-7-chlor-g-p-chlorbenzyltetrahydro-y-carbolins gehalten wird. Sein Schmelzpunkt liegt nach Umkristallisieren aus Wasser bei 28o bis 282°. Beispiel 1,3 Bei der Umsetzung des rohen N-Benzyl N-3-bromphenylhydrazins (Kpo,i 2=o bis 22o°) mit N-Methylpiperidon-(4)-hydrochlorid in mit Chlorwasserstoff gesättigtem Alkohol analog Beispiel 12 kristallisiert aus der Reaktionsmischung in etwa 4o bis 45°/oiger Ausbeute ein Hydrochlorid aus. Es handelt sich wahrscheinlich um das Hydrochlorid des 3-N-Methyl-7-brom-g-benzyltetrahydro-y-carbolins, welches über die entsprechende Base in ein Methansulfonat vom F. 2=o bis 2z2° und ein Naphthalin-i, 5-disulfonat vom F. 222 bis 224° verwandelt werden kann.
• Aus der alkoholisch-salzsauren Mutterlauge erhält man durch Versetzen mit einer methanolischen Lösung von Naphthalin-i, 5-disulfonsäure in etwa 2o °/o Ausbeute ein Naphthalin-i, 5-disulfonat, das ebenfalls die Formel 2 C"Hi9N,Br ' CioH,O,S2 besitzt und bei etwa 3o3° schmilzt. Es wird für das naphthalin-r, 5-disulfonsaure Salz des 3-N-Methyl-5-brom-g-benzyltetrahydro-y-carbolins gehalten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Tetrahydrocarboline der allgemeinen Formel oder in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen Rest, R2 einen Alkyl-, Aminoalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest, einen heterocyclischen Rest oder einen heterocyclischen Rest mit einem aliphatischen Brückenglied, Z einen kurzen, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest und Y ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder a) Phenylhydrazine der allgemeinen Formel mit Alkylpiperidonen in an sich bekannter Weise in Gegenwart saurer Kondensationsmittel reagieren läßt oder b) am Indolstickstoff substituierte Tryptamine der allgemeinen Formel mit aliphatischen Aldehyden in an sich bekannter Weise unter Ringschluß kondensiert und die gebildeten Tetrahydro-ß-carboline am Stickstoffatom 2 alkyliert oder c) Alkaliverbindungen oder N-Magnesylbromid-Verbindungen der Tetrahydro-ß- oder y-carboline der allgemeinen Formel oder mit reaktionsfähigen Estern mit einem Alkyl-, Aminoalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest, einem heterocyclischen Rest oder einem heterocyclischen Rest mit einem aliphatischen Brückenglied in an sich bekannter Weise umsetzt.