DE69935077T2 - Immunmodulatorische faktoren zur immunsuppressiven und antiallergischen behandlung - Google Patents

Immunmodulatorische faktoren zur immunsuppressiven und antiallergischen behandlung Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft immunmodulatorische Faktoren zur Verwendung in der immunsuppressiven und antiallergischen Behandlung.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Allergische Rhinitis (z. B. Heuschnupfen und Asthma) sind typische Resultate der Antwort des Immunsystems auf eingeatmete Moleküle wie Allergene und Antigene. Man hat erkannt, dass die Quervernetzung von Antikörpern eine Reihe biochemischer und pharmakologischer Ereignisse, einschließlich der Freisetzung hochwirksamer Entzündungsmediatoren, einleitet, was zu allergischen Reaktionen einschließlich Atemproblemen, Juckreiz, übermäßiger Schleimhautsekretion usw. bis in einigen wenigen Situationen zu einschließlich lebensbedrohlichen allergischen Reaktionen führt.
  • Therapeutisch werden viele Wirkstoffe bei dem Versuch verwendet, die Freisetzung von Mediatoren zu verhindern und/oder die nachfolgenden Ereignisse durch Blockierung oder Verminderung der Wirkungen der Mediatoren auf Zielgewebe zu behandeln. Keine der derzeit verfügbaren Behandlungen ist optimal, und jede weißt Probleme wie Nebenwirkungen und Durchbrüche auf.
  • Immunsupprimierende Verbindungen induzieren eine Inhibition des Immunsystems. Der immunsystemvermittelte Abstoßungsprozess ist der Hauptgrund für den Transplantatverlust bei der Organtransplantation. Durch Verwendung immunsuppressiver Verbindungen wurden dramatische Verbesserungen bei der Immunsuppression und in dessen Folge bei der Organtransplantatüberlebensrate und der Patientenüberlebensrate erreicht.
  • Autoimmunerkrankungen sind Funktionsstörungen, bei denen die Unterscheidung des Wirtes zwischen „selbst" und „nicht-selbst" zusammenbricht und das Immunsystem der Person (sowohl erworbene als auch angeborene Komponenten) das eigene Gewebe angreift. Es bestehen Hinweise darauf, dass der hauptsächliche und grundlegende Fehler, der für die Induktion und Persistenz der meisten Autoimmunkrankheiten verantwortlich ist, bei den autoreaktiven, proliferierenden T-Lymphozyten zu finden ist.
  • Die derzeit verfügbaren immunsuppressiven Wirkstoffe haben den Vorteil eines engen therapeutischen Bereichs. Es ist bekannt, dass die Verbindungen nephrotoxisch, neurotoxisch und potentiell diabetogen sind und daher eine begrenzte Anwendbarkeit aufweisen. Es bestehen ebenfalls Probleme hinsichtlich der Verabreichung dieser Verbindungen, ihrer Bioverfügbarkeit und der Überwachung ihrer Spiegel sowohl klinisch als auch im Labor.
  • Der Maus-Trichostrongylus-Nematode Heligmosomoides polygyrus widersteht dem Immunsystem und bewohnt das Duodenum der Maus für acht Monate oder länger während der Primärinfektion. Wenn gegen diesen Parasiten unter künstlichen experimentellen Bedingungen eine Immunität erzeugt wird, scheint sie durch Th2-Zellen und ihre assoziierten Cytokine vermittelt zu werden. Der Parasit hat jedoch anscheinend Mechanismen entwickelt, um einer potentiell schutzwirksamen Th2-Antwort entgegenzuwirken, wie die Chronizität natürlicher Infektionen zeigt. Gleichzeitig unterdrückt eine Infektion mit Heligmosomoides polygyrus Immunantworten gegen verschiedene heterologe Antigene wie ovine Erythrocyten und andere Nematodenparasiten, die von den als Th2-vermittelte Immunität bekannten Mechanismen abgestoßen werden. Die suppressive Aktivität ist auch in vivo und in vitro unter Verwendung parasitärer Extrakte oder exkretorisch-sekretorischer (ES)-Produkte nachweisbar (Pritchard et al, Immunology (1984); 51:633–642 und Pritchard et al, Int. J. Para (1994); 24:495–500).
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung beruht auf der Isolierung eines immunmodulatorischen Faktors (IMF) aus dem Nematoden Heligmosomoides polygyrus, der die T-Zellfunktion möglicherweise durch Erhöhung der Produktion von CD8+ bei gleichzeitiger Verminderung der CD4+-Zellen stört. Daher wird erfindungsgemäß ein immunsuppressives Mittel offenbart, wobei das Mittel aus den exkretorisch-sekretorischen (ES)-Produkten des Nematoden Heligmosomoides polygyrus erhältlich ist, die auf einer Sephacryl S-200SF-Säule, äquilibriert mit 100 mM Ammoniumacetat, isokratisches Elutionsprofil, fraktioniert werden und dadurch gekennzeichnet ist, dass das Mittel ein entweder durch Gelfiltration auf Sephacryl S-200SF oder durch SDS-PAGE geschätztes Molekulargewicht von weniger als 12 kDa aufweist und im Wesentlichen frei von gebundenen Polypeptiden ist. Das Mittel kann nicht-proteinartig sein.
  • Das Mittel kann zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung allergischer oder Autoimmunerkrankungen verwendet werden. Insbesondere kann das Mittel zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung der Transplantatabstoßung bei einer Organ- oder Gewebstransplantation verwendet werden. Das Mittel kann auch bei der Behandlung anderer Autoimmunerkrankungen, beispielsweise der rheumatoiden Arthritis und der Multiplen Sklerose, verwendet werden.
  • Beschreibung der Zeichnungen
  • Die 1a zeigt das Elutionsprofil des wirksamen immunsuppressiven Mittels (IMF) bei einer Gelfiltrationschromatographie unter Verwendung von Sephacryl S-200SF;
  • Die 2 veranschaulicht die Wirkung des immunsuppressiven Mittels auf die Anti-KLH-Antikörperproduktion im KAP-Test.
  • Die 3 veranschaulicht die Wirkung des Mittels auf die IgE-Produktion.
  • Die 4 veranschaulicht die Wirkung des Mittels auf die IgG1-Produktion.
  • Die 5 veranschaulicht die Wirkung des Mittels auf die IgG4-Produktion.
  • Die 6 veranschaulicht die Wirkung des Mittels auf verschiedene Mauszelluntergruppen.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Die Mittel der vorliegenden Erfindung können aus dem Nematoden Heligmosomoides polygyrus erhalten werden. Die Mittel vermindern die Th2-vermittelte Immunantwort. Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, kann die Wirksamkeit der Mittel auf eine Stimulierung der Produktion von CD8+-Zellen und gleichzeitige Verminderung von CD4+-Zellen beruhen. CD8+-Zellen wurden mit der Unterdrückung der IgE-Produktion, möglicherweise durch die Produktion oder Induktion von Interferon-γ, in Zusammenhang gebracht.
  • Die Erfindung wird nachstehend lediglich durch Beispiele unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen weiter veranschaulicht.
  • Infektion von Tieren und Gewinnung von Würmern.
  • Intern gezüchtete CFLP-Mäuse wurden oral mit 400I3-Larven von H. polygyrus infiziert und bei einem Hell/dunkel-Zyklus von 12 Stunden gehalten. Adulte Würmer wurden zehn Tage später unter Verwendung einer modifizierten Baermann-Technik (Pritchard et al, 1994, supra) gewonnen.
  • Gewinnung exkretorisch/sekretorischer (ES-) Produkte.
  • Adulte H. polygyrus wurden durch Waschen für vier Stunden unter mehreren Wechseln mit steriler Salzlösung (0,9% w/v NaCl), enthaltend 100 U/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin, desinfiziert. Sie wurden in eine Hanksche Gleichgewichtssalzlösung überführt und für 24 Stunden bei 37°C kultiviert. Die resultierenden ES-Produkte wurden unter Verwendung eines 0,22 μm-Filters steril filtriert und gefroren bei –20°C gelagert. Die Proteinkonzentrationen wurden unter Verwendung des Lowry-Tests abgeschätzt.
  • Fraktionierung von ES-Produkten.
  • Das immunsuppressive Mittel (IMF) verbleibt während einer Ionenaustauschchromatographie nicht im aktiven Zustand, weshalb die ES-Produkte auf einer Sephacryl S-200SF (Pharmacia Biotech)-Säule, äquilibriert mit 100 mM Ammoniumacetat bei isokratischem Elutionsprofil fraktioniert wurden. Es wurden Fraktionen von 5 ml gesammelt, gefriergetrocknet und in 1 ml steriler phosphatgepufferter Salzlösung (PBS) wieder aufgelöst, dann hinsichtlich der immunsuppressiven Wirksamkeit unter Verwendung des Maus-Napfschnecken-Haemocyanin-Antikörperproduktions-(KAP)-Tests (Pritchard et al, 1994, supra) und dem Proteingehalt unter Verwendung des Tests nach dem Lowry-Verfahren getestet. Aktive Fraktionen wurden gesammelt, mit IMF markiert und gefroren gelagert.
  • Napfschnecken-Haemocyanin-(KLH)-Antikörperproduktions-(KAP)-Test zur Detektion der immunmodulatorischen Wirksamkeit.
  • Der KAP-Test beruht auf Lymphozyten, die große Mengen von Interleukin-4 (IL-4) nach Stimulation durch antigenpräsentierende B-Lymphozyten erzeugen, und er ist daher ein gutes In-vitro-Modell der Th2-getriebenen Immunantwort. 100 μl Milzzellen aus mit KLH in viviostimulierten Tieren (2,5 × 107 Zellen/ml in RPMI 1640 +10 % fötales Kälberserum (FCS) + L-Glutamin + 2-Mercaptoethanol + Penicillin + Streptomycin), 50 μl Testmaterial und 100 μl KLH bei 16.7 μg/ml wurden bei 37°C für 6 Tage in 5 % CO2/Luft kultiviert. Die Zellen wurden durch Zentrifugation bei 300 × g in einer Centra-7R-Zentrifuge und durch Entfernen und Ersetzen von 175 μl Medium, wobei das Verfahren zweimal wiederholt wurde, gewaschen. Nach einer weiteren Inkubation für 24 h wurden die Überstände gewonnen und die Kopieansätze gesammelt und bei –20°C gefroren gelagert. Später wurden die Proben hinsichtlich Anti-KLH-Antikörpern durch ELISA getestet. Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen wurden über Nacht bei 4°C mit 150 μl KLH bei 10 ↔g in 50 mM Carbonat/Bicarbonat-Puffer, pH 9,6, beschichtet. Die Platten wurden dreimal mit phosphatgepufferter Salzlösung, pH 7,2, enthaltend 0,05 % Tween-20 (PBS/Tween), gewaschen. 150 μl Probe, 1 zu 4 in PBS/Tween verdünnt, wurden zugegeben und für 2 h bei Raumtemperatur (RT) inkubiert. Nach dem Waschen der Platte wurden 150 μl Anti-Maus-IgG(Gesamtmolekül)-alkalische Phosphatase-Konjugat bei 1 zu 500 in PBS/Tween zugegeben und bei RT für 2 h inkubiert. Die Platten wurden gewaschen, und es wurden 150 μl p-Nitrophenyl-phosphat bei 1 mg/ml in 50 mM Carbonatpuffer, pH 9,8, + 1 mM MgCl2 zugegeben. Nach der Farbentwicklung für 30 Minuten wurde die optische Dichte mit einem Plattenlesegerät bei einer Wellenlänge von 450 nm gemessen. Zur Untersuchung der Proteineigenschaften von IMF wurden die ES-Produkte mit Proteinase K (500 μl ES + 100 μl Proteinase-K-Agarose als Aufschlämmung in PBS) für 2 h bei 37°C behandelt. Als Kontrolle diente Agarose bzw. hitzebehandelte Proteinase-K-Agarose (100°C, 5 min).
  • Herstellung des immunmodulatorischen Faktors (IMF) aus ES-Produkten
  • Die Fraktionierung von ES-Produkten durch Gelfiltration über Sephacryl S-200SF ergab gemäß der Aktivität im KAP-Test ein IMF enthaltendes Maximum. Die Kurve ist in 1 dargestellt. Die Kalibrierung der Säule mit Proteinstandards mit bekannten Molekulargewichten zeigte, dass die Aktivität mit einem Material mit weniger als 12 kDa assoziiert war. Standards mit niedrigerem Molekulargewicht wurden sämtlich mit der IMF-Fraktion zusammen eluiert. Die SDS-PAGE zeigte ebenfalls ein Material mit einer Masse < 12 kDa.
  • Unterdrückung der Antikörperproduktion durch IMF.
  • Die 2 zeigt, dass IMF eine dosisabhängige Unterdrückung der spezifischen Anti-KLH-Antikörperproduktion im KAP-Test erzeugte. Eine bedeutsame biologische Aktivität wurde bei einer IMF-Konzentration von 0,5 μg/ml (p<0,001) festgestellt, und eine deutliche Suppression lag immer noch bei 0,093 μg/ml (p<0,05) vor. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass IMF die IgE-Produktion durch IL-4 stimulierte proliferierende Blutmononukleozyten (PBMC) bei 2 μg/ml (p<0,01) inhibierte (3). IMF inhibierte ebenfalls die Produktion von IgG1 und IgG4 durch humane PBMC in vitro deutlich. Eine signifikante Inhibition trat bei bis zu 2 μg/ml (p<0,05) bei beiden Isotypen, wie in 4 bzw. 5 gezeigt, auf.
  • Untersuchungen zum Wirkort: IMF erfordert die Gegenwart von T-Lymphozyten zur Ausübung seiner Wirkungen auf die Antikörperproduktion.
  • Eine IMF-induzierte Suppression der IgE-Produktion war in einem IL-4/CD-40-stimulierten, an T-Zellen abgereicherten IgE-Kultursystem nicht nachweisbar.
  • Der Effekt der Vorstimulation verschiedener muriner Zelluntergruppen mit ES-Produkten ist in der 6 gezeigt. Die spezifischen Antikörperspiegel, ausgedrückt als Mengen im Vergleich zu denjenigen, die von den nicht-vorstimulierten Zellen hergestellt werden, zeigen, dass die Vorstimulation beider T-Lymphozytenuntergruppen (CD4+ und CD8+) eine signifikante Verminderung der Antikörperproduktion hervorriefen, wobei die größere Verminderung bei der CD4+-Untergruppe beobachtet wurde (–70 %, p < 0,001). Die Vorstimulation von B-Lymphozyten zeigte keine signifikante Wirkung auf die Antikörperproduktion, während die Vorstimulation der adhärenten Zellpopulation einen Anstieg der Antikörperproduktion hervorbrachte (+75 %, p < 0,01).
  • Die durchflusszytometrische Analyse muriner Kulturzellen aus dem KAP-Test ist in der Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
    Figure 00060001
    und zeigt einen signifikanten Anstieg der absoluten Zahlen der CD8+-Zellen nach einer Zeitspanne von nur 24 Stunden in der Kultur an.
  • Die Behandlung der ES-Fraktionen mit Proteinase K zeigte keine Wirkung auf die inhibitorische Aktivität des Mittels und zeigt, dass das Mittel kein Protein ist.
  • Das Mittel kann durch im Fachgebiet bekannte Techniken weiter aufgereinigt werden. Insbesondere können auf Antikörpern basierende Aufreinigungstechniken und eine Gelelektrophorese verwendet werden.
  • Ein Fachmann erkennt ebenfalls, dass das gereinigte Mittel in bekannter Weise zur Bereitstellung eines Therapeutikums, insbesondere zur Behandlung einer Autoimmunerkrankung, z. B. Asthma, Arthritis oder allergische Rhinitis, formuliert werden kann. Geeignete Formulierungen können zur oralen oder systemischen Verabreichung entwickelt werden. Geeignete Hilfsmittel, Verdünnungsmittel und Verabreichungsmittel sind einem Fachmann anhand üblicher Formulierungstechniken ersichtlich.

Claims (7)

  1. Immunsuppressives Mittel, das aus den exkretorisch-sekretorischen (ES-) Produkten des Nematoden Heligmosomoides polygyrus erhältlich ist, die auf einer Sephacryl S-200SF-Säule, equilibriert mit 100mM Ammoniumacetat, isokratisches Elutionsprofil, fraktioniert werden, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel ein entweder durch Gelfiltration auf Sephacryl S-200SF oder durch SDS-PAGE geschätztes Molekulargewicht von weniger als 12 kDa aufweist, gegenüber Proteinase K resistent und nicht an ein Polypeptid gebunden ist.
  2. Mittel nach Anspruch 1, das nicht-proteinartig ist.
  3. Mittel nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Verwendung in einem therapeutischen Verfahren.
  4. Verwendung eines Mittels nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Autoimmunerkrankung.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Erkrankung Asthma, allergische Rhinitis oder rheumatoide Arthritis ist.
  6. Verwendung eines Mittels nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung einer Transplantat- oder Gewebeabstoßung.
  7. Verwendung nach einem der Ansprüche 4 bis 6, wobei das Medikament zur oralen Verabreichung geeignet ist.
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