DE3430375A1 - Kuhthymusextrakt - Google Patents
KuhthymusextraktInfo
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/26—Lymph; Lymph nodes; Thymus; Spleen; Splenocytes; Thymocytes
Description
Beschreibung
Ein primärer Immunomangel kommt sehr selten vor. Ein Zustand jedoch, bei dem ein teilweiser oder vollständiger Kollaps
5 oder die Abwesenheit von einer oder mehreren Klassen von Immunoansprechmöglichkeiten
auftritt, hat verheerende Folgen. Ein typisches Beispiel hierfür sind wiederkehrende oder
chronische lebensbedrohende Infektionen und für die Opfer ist es erforderlich, bei genau kontrollierten sterilen Bedingungen
zu leben. Derzeit gibt es keine andere Behandlung als die Isolierung des Patienten von allen möglichen Infektionsquellen.
Bei einem sekundären Immunomangel ist die Funktion des Immunsystems
verringert und dieser kann als Folge des Alters, einer Krankheit oder bei dem Einsatz bestimmter Therapien,
wie der cytostatischen Radiotherapie oder der Chemotherapie bei Krebs, auftreten. Patienten, bei denen die Funktion des
Immunsystems verringert ist, sind gegenüber viralen und anderen Infektionen verletzbar und die Behandlung von solchen
Infektionen kann kompliziert sein und/oder sehr lange dauern.
Das erlangte Immunmangelsyndrom (AIDS) ist ein seit kurzem
identifiziertes Syndrom, bei dem das Immunsystem einer Person, nachdem es normal funktioniert hat, aufhört, richtig zu
funktionieren. Obgleich AIDS etwas der klinischen Pathologie des sekundären Immunomangels ähnlich ist, ist es selbst
alleine dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Helfer zu Suppressor-(HeIfer)-T-Zellenteilkollektiven (subsets) verringert
ist.
Die Ätiologie des erlangten Immunmangelsyndroms ist unbekannt
und bis jetzt wurde noch keine wirksame Behandlung gefunden. Bedingt durch das Versagen im Immunsystem sind derartige
Individuen gegenüber Infektionen sehr verletzbar und es gibt eine hohe Mortalität durch opportunistische Infektionen
und Kaposi's Sarcoma. Vgl. z.B. "Immunocompromised
Homosexuals" (Editorial) Lancet 1981; ii: 1325-6; Center for Disease Control, "Epidemiological Aspects of the Current
Outbreak of Kaposi's Sarcoma and Opportunistic Infections", N. Engl. J. Med. 1982, ^6: 248-52; Gerstoft et al., "Severe
Acquired Immunodeficiency in European Homosexual Men", Br. Med. J. 1982, 2j3_5: 17-19. Es wurde berichtet, daß die zweijährige
Mortalitätsrate so hoch wie 80% ist.
Es ist weiterhin seit einiger Zeit bekannt, daß die Thymusdrüse im Zusammenhang mit den Iirununfunktionen des Körpers
steht und daher haben Substanzen, die aus dem Thymus isoliert worden sind, großes Interesse erlangt. Innerhalb des
Thymus wurden bestimmte Lymphozyten differenziert und die
von Thymus abstammenden Zellen werden als T-Zellen bezeichnet, die in dem Blut zu der Lymphe, der Milz und den Lymphknoten
zirkulieren. Vgl. beispielsweise US-PS 4 002 602, 4 010 148, 4 082 737, 4 148 886 und 4 167 557. Man hat Versuche
in Versuchstieren und in Menschen unternommen, um die durch die Zellen vermittelte Immunität wieder herzustellen,
indem man die thymusabhängigen T-Zellfunktionen wieder zum
Leben brachte. Man hat dazu verschiedene Thymusextrakte mit unterschiedlichen chemischen, physikalischen und biologischen
Aktivitäten verwandt. Bach, "Thymic Hormones: Biochemistry
and Biological and Clinical Activity", Ann. Rev.
Pharmacol. Toxicol., JT7, 281 (1977); Trainin, "The Role of
Thymic Hormones in Regulation of the Lymphoid System", in Loor et al (Eds.), B and T Cells in Immune Recognition
(Wiley & Sons, London) 83-102 (1977). Es wurde beobachtet, daß hochgereinigte thymische Faktoren vermutlich unfähig
sind, in Immunomangeltieren eine T-zellenabhängige Immunoansprechbarkeit
sowohl in vitro als auch in vivo zu ergeben. Masuda, V. "Abstract from the Symposium on "Immunodeficiency,
its Nature and Etiological Significance in Human Disease", Tokyo, September 13-17, 1976. Diese Beobachtung scheint die
Annahme zu bestätigen, daß verschiedene Proteinhormone, die in dem Thymusextrakt vorhanden sind, erforderlich sind, um
einen geeigneten Aktivitätsbereich zu erhalten.
Es wurde nun gefunden, daß ein besonderer Thymusextrakt, der
im folgenden als TP-T bezeichnet wird, erfolgreich für die Stimulierung des zellularen Immunsystems von Personen, die
ein erlangtes Immunmangelsyndrom aufweisen, verwendet werden kann. Diese Feststellung ist besonders überraschend, da die
Ätiologie und Prophylaxe des erlangten Immunmangelsyndroms nicht bekannt ist.
Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren für die Stimulierung des zellularen Immunsystems
in einer Person mit einem erlangten Immunmangelsyndrom zur Verfügung zu stellen. Die Erfindung betrifft die Behandlung
eines erlangten Immunmangelsyndroms und insbesondere ein Verfahren zur Stimulierung des zellularen Immunsystems
in einer Person, die ein erlangtes Immunmangelsyndrom aufweist, durch Verabreichung an eine solche Person von einer
immunopotentierenden wirksamen Menge eines Kuhthymushormonextrakts,
TP-1, wobei der Extrakt bei der Elektrophorese an Polyacrylamidgel bei pH 8,6 zwei hauptcharakteristische
Banden mit einem Rf von etwa 0,25 und 0,44 aufweist.
Der Ausdruck "Kuh", wie er in der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, umfaßt ebenfalls den Ausdruck "Kalb" und
entspricht dem angelsächsischen Ausdruck "calf"-Der Ausdruck
?- Kuhthymusextrakt umfaßt somit auch Kalbsthymusextrakt.
TP-1 ist ein bekannter Kuhthymusextrakt, der inter alia beschrieben
wird von Falchetti et al., "Isolation, Partial Characterization and Biological Effects of a Calf Thymus
Factor", Abstracts of Third European Immunology Meeting, Copenhagen, August 25-27, 1976; Falchetti et al., "Pharmacological
and Biological Properties of a Calf Thymus Extract (TP-D", Drugs Exptl. Clin. Res. 3 (2) 39-47 (1977);
Bergesi et al., "Chemical Characterization and Biological Activity of a New Thymic Extract", Folia Allergol. Immunol.
Clin. 2J_: 201, (1977); und Falchetti et al., "Bioassay for
Thymic Extracts: Guinea Pig Spleen Lymphocytes - Rapid Red Blood Cells Rosette Method", Cancer Biochem. Biophys., Band
4, Seiten 69-74 (1979). TP-1 ist im Handel von Serono Laboratories,
Inc., erhältlich.
Die Extraktion und Reinigung von TP-1 wird in Bergesi et al. Artikel wie folgt beschrieben: Kuh- bzw. Kalbthymusse, akurat
homogenisiert, werden mit 0,15M Ammoniumacetat extrahiert und
in Anwesenheit von Decalcit zentrifugiert. Die so erhaltene Flüssigkeit wird gesammelt und auf 700C während 30 min erhitzt.
Die Proteine, die bei der Durchführung dieses Verfahrens koagulieren, werden abfiltriert und die klare Flüssigkeit
wird durch Zugabe von Ammoniumsulfat, bis eine 45%ige
Sättigung erreicht wird, präzipitiert. Die erhaltene klare Flüssigkeit wird nach der Abtrennung des Präzipitats durch
Zentrifugieren auf eine 90%ige Sättigung mit Ammoniumsulfat
gebracht. Das Präzipitat von diesem letzten Durchgang wird abfiltriert, in Wasser gelöst und längs einer PMrIO-Membran
ultrafiltriert. Das Ultrafiltrat, welches Salze und Proteinmaterialien
mit einem Molekulargewicht unter etwa 10000 enthält, wird dann lyophilisiert, an Sephadex G-25 entsalzt und
anschließend an Sephadex G-50 gelfiltriert. Es werden die Fraktionen gesammelt, die bei der Elektrophorese in PoIyacrylamidgel
bei pH 8,6 zwei charakteristische Banden mit einem Rf von etwa 0,25 und 0,44, verglichen mit Bromphenolblau, welches als Tracer verwendet wurde, zeigten.
Es wurde gefunden, daß TP-1 die Kapazität besitzt, das Ansprechen von lymphoiden Mäusemilzzellen gegenüber Phytohämoagglutinin
(PHA) und gegenüber der Koncanavalin-A-Stimulierung zu erhöhen, wohingegen es das Ansprüchen gegenüber Lipopolysaccharidstimulierung
nicht erhöht, eine Erhöhung in E-rosettebildenden Lymphozyten von humanem Rückenmarkblut
zu stimulieren, den Prozentgehalt der theta-positiven Zellen der Mäusemilzpopulation zu erhöhen und die Kapazität
von allogeneinen Mäuseknochenmarkzellen, eine Kurve gegenüber itopsdbai auf eireiJ;t=*<± m der rät Röntgenstrahlen bestrahlten
Maus zu induzieren, zu stimulieren. TP-1 zeigt keine akute toxische Wirkung oder bemerkenswerte Nebeneffekte bei Dosis-
mengen bis zu 100 mg/kg, wenn es Mäusen während 21 Tagen oder
Ratten während 31 Tagen intraperitoneal verabreicht wird noch wenn es Ratten während 180 Tagen in Dosismengen von bis zu
50 mg/kg subkutan verabreicht wird noch wenn es Hunden während 180 Tagen in Dosismengen von bis zu 10 mg/kg intramuskulär
verabreicht wird. Es ändert die neuromuskuläre Transmission bestimmt in vitro im diaphragmatischen Zwerchfellnerv
von Ratten und in vivo im tibialen Muskel der Maus nicht. Es ändert den Blutdruck und das elektrokardiographische und
pneumographische Muster nicht.
TP-1 kann leicht von anderen Thymusextrakten unterschieden
werden, da es zwei charakteristische Hauptbanden bei der Elektrophorese am Polyacrylamidgel bei pH 8,6 zeigt, während
die anderen derzeit bekannten Thymusextrakte nur eine einzige charakteristische Bande aufweisen. Bei pH 8,6 zeigt
TP-1 zwei Banden bei Rf = 0,25 - 0,05 und Rf'= 0,45 - 0,05.
Bis heute wurde TP-1 hauptsächlich durch intramuskuläre Injektion
verabreicht, obgleich andere Verabreichungswege ebenfalls verwendet werden können. Die pharmazeutischen Zubereitungen
enthalten eine immunopotentierende wirksame Menge von TP-1 zusammen mit einem verträglichen pharmazeutisch
annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel, welches im Falle der intramuskulären Zubereitung steriles Wasser sein
kann. Andere üblicherweise verwendete Adjuvantien, wie Mannit, können ebenfalls verwendet werden und die üblichen Arten
von Adjuvantien können in den anderen Verabreichungsformen eingesetzt werden. Es ist bevorzugt, daß die Zubereitungen
für die intramuskuläre Verabreichung 5 bis 25 mg Protein pro ml enthalten.
Die immunopotentierende wirksame Menge von TP-1 hängt von
dem Alter und dem Gewicht der zu behandelnden Person, der Art der Verabreichung und der Anwesenheit oder Abwesenheit
opportunistischer Infektionen, Kaposi's Sarcoma oder anderer
Krankheiten ab. Obgleich die pro Tag verabreichte Dosis-
menge typischerweise im Bereich von etwa 0,5 bis 1,0 mg/kg liegen kann, hängt das Ansprechen beachtlich von Individuum
zu Individuum ab und sie wird daher am besten durch den behandelnden Arzt bestimmt.
5
5
TP-1 wurde in vitro durch Inkubation mit Blutproben aus verschiedenen
Patienten mit einem diagnostizierten erlangten Immunomangelsyndrom und mit verschiedenen Blutproben von
Kontrollpatienten untersucht. Die erste Untersuchung erfolgte für die Phytohämoagluttinstimulierung (PHA). Dieses Verfahren
beruht auf der Tatsache, daß die peripheren Blutlymphozyten in Anwesenheit von Monozyten eine Teilung erleiden, wenn
sie durch PHA stimuliert werden, und die geteilten Zellen
sind Lymphozyten, die sich vom Thymus ableiten. Das Ausmaß der Teilung kann quantitativ bestimmt werden, wenn man H-Thymidin
in der zellularen DNA einverleibt. Nach dem Zählen der Lymphozyten, die in der serumfreien Hanks-Balanced-Salzlösung
(HBSS) enthalten sind, und nach Entfernung jener Zellen für den T-Zellenrosetteassay wird der Rest der Zellen
in supplementiertem Medium (RPMI-1640, enthaltend 25mM Hepes-Puffer)
bei einer Konzentration von 2 χ 10 /ml resuspendiert.
Aliquote Teile der Zellen werden zu 10 μΐ der geeigneten
PHA-Dosis (0,5 μg, 2 μg oder 10 μg) pro ml Lymphozytensuspension
gegeben. 4x10 Zellen pro aliquotem Teil werden zugegeben,
die Versuche werden in dreifacher Form durchgeführt und dann wird 72 h bei 370C in einer 5%igen CO--angefeuchteten
Atmosphäre inkubiert, mit 0,5μ Ci H-Methylthymidin markiert
und weitere 4,5 h inkubiert. Die Zellen werden dann
-4 entnommen und auf ein Raster mit einem Volumen von 10 ml
ausgestrichen. Der mittlere Stimulierungswert, der aufgezeichnet wird, ist das Maximum der drei PHA-Dosismengen. Die
Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
Inkuba- Dosis A.I.D.S. % Er- A.I.D.S. % Er- A.I.D.S. % Ertions-
mcg. Patient hö- Patient hö- Patient hösubstanz
Nr. 1 hung Nr. 2 hung Nr. 3 hung
keine | 0 | 94 | - | 53 | - | 145 | - |
5 PHA | - | 103 | - | 99 | - | 25588 | - |
TP-1+PHA | 10 | 65 | -422 | 66 | -72 | 21170 | -17 |
TP-1+PHA | 50 | 104 | 11 | 112 | 28 | 33226 | 30 |
TP-1+PHA | 100 | 167 | 711 | 116 | 37 | 231 15 | -10 |
TP-1+PHA | 250 | 113 | 111 | 154 | 120 | 18603 | -27 |
0 max. % Inkr. | 71 1 | 119 | 30 |
Bei den Vergleichsuntersuchungen zeigten zwei Individuen negative Prozenterhöhungen bei allen Dosismengen von TP-1
und vier Individuen zeigten positive Erhöhungen (maximal 16,
20, 7 und 36%), obgleich jedes eine negative Erhöhung bei 250 meg. aufweist. Die vierte dieser Kontrollen hatte ebenfalls eine negative Erhöhung bei 10 meg.
Eine zweite Untersuchungsreihe wurde für die allogenische Stimulierung (allogeneic stimulation) durchgeführt. Die
Grundlage dieser Untersuchung ist die Tatsache, daß periphere Blutlymphozyten in Anwesenheit von Monozyten eine
Teilung erleiden, wenn sie durch allogene (fremde) Zellen stimuliert werden, und die Geschwindigkeit der Teilung kann
durch quantitative Bestimmung der radiomarkierten Thymidinaufnähme
in DNA gemessen werden. Nach der Zählung der Lymphozyten, die in dem serumfreien HBSS enthalten sind, und Entfernung
von jenen Zellen für den T-Zellenrosetteassay werden die restlichen Zellen in ergänztem Medium bei einer Konzentration
von 2x10 /ml resuspendiert. Ein aliquoter Teil
der Kontrollzellen wird mit 3000 Rad bestrahlt. Für jede Kultur werden 2x10 Ansprechzellen (in 0,1 ml) mit sterilen
bestrahlten Stimulatorzellen 2x10 (in 0,1 ml) jeweils in
dreifacher Ausfertigung vermischt. Die Kulturen werden während ungefähr 120 h bei 370C in einer angefeuchteten 5%igen
CO^-Atmosphäre inkubiert, mit 0,5μ Ci H-Methylthymidin markiert,
in 50 μΐ phosphatgepufferter Salzlösung gegeben und
während weiterer 18 bis 24 h reinkubiert. Die Zellen werden
dann entnommen und gezählt. Vgl. Wara et al., New England Journal of Medicine, 1975, 292.70. Die Ergebnisse sind in
der folgenden Tabelle angegeben.
Inkubations substanz |
Dosis mcg. |
A.I.D.S Patient Nr. 1 |
% Er hö hung |
190 | A.I.D.S. Patient Nr. 2 |
-13 | % Er hö hung |
|
keine | - | 185 | - | 234 | - | |||
10 | MLC | - | 330 | - | 929 | - | ||
TP-1 + MLC | 10 | 605 | 190 | 648 | -40 | |||
TP-1 + MLC | 50 | 498 | 116 | 399 | -76 | |||
TP-1 + MLC | 100 | 387 | 39 | 426 | -72 | |||
TP-1 + MLC | 250 | 575 | 169 | 840 | -13 | |||
15 | ||||||||
maximale % Er | ||||||||
höhung oder minimale % |
||||||||
Inhibier.(-) | - | |||||||
20 |
maximale % Inhibier. (-)
oder minimale
oder minimale
% Erhöhung - 39 -76
Die Ergebnisse der Vergleichsversuche mit den Sera der fünf Individuen, die kein erlangtes Immunmangelsyndrom aufweisen,
sind:
Vergleichspatienten 12 3 4 5 maximale % Erhöhung oder minimale
% Inhibier. (-) 12 16 30 6 70 maximale % Inhibier. (-) oder
minimale % Erhöhung -4 3 4 18 -11 -23
minimale % Erhöhung -4 3 4 18 -11 -23
TP-1 wurde in vivo zur Behandlung eines 43 Jahre alten Man-
nes mit einem erlanten Immunmangelsyndrom verwendet. Das Individuum
wurde zuerst im Januar 1981 untersucht und beklagte sich über ein Exanthem, Unwohlsein, Alopecie und Gewichtsverlust
während des letzten Jahres. Die Untersuchungen zeigten Ichthyosis, Alopecie und Lymphadenopatie. Es folgte ein Jahr
intensiver Untersuchungen, aber eine genaue Diagnose konnte erst gegen Ende 1981, als Untersuchungen mit Lymphozytenmarkern
eine T-Zellenlymphopenie mit abnormalem OKT4:OKT8-Verhältnis
anzeigten, gestellt werden. OKT4 und OKT8 sind
monoklonale Antikörper, die spezifisch auf T-Zellensubsets
(-Untergruppen) sind, nämlich der humanai Inducer/Helfer-T-LymphozytensubklassB
und der humanan Suppressor/cytotoxischen T-Lymphozytensubklasse. Dieses in Kombination mit
abnormalen Immunoglobulinkonzentrationen (IgA 7,6 g/l (normaler Bereich 0,5 bis 3 g/l), IgM 3,3 g/l (normaler Bereich ·
0,5 bis 1,7 g/l) und IgG 8,3 g/l (normaler Bereich 5 bis 16 g/l)) und den Ergebnissen der Leberfunktionstests (Aspartattransaminaseaktivität
periodisch auf 7 3 IU/1 erhöht (normaler Bereich 17 bis 35 IU/1)) plus dem klinischen Bild ergab
die Diagnose.
Im März 1982 bekam der Patient Fieber, Schüttelfrost, Atemlosigkeit
und einen Husten. Eine Brustkorbradiographie zeigte weitverbreitete Infiltrate. Der Patient weigerte sich,
eine Bronchoskopie durchführen zu lassen, und klinisch wurde Pneumocystis carinii pneumonia diagnostiziert. Parenterales
Co-Trimoxazol wurde begonnen (20 mg Trimethoprim/kg und 100 mg Sulphamethoxazol/kg) und beim Patienten trat eine
Besserung auf. Über Nacht induzierte die Inkubation in vitro der Lymphozyten des Patienten mit TP-1 bei einer Konzentration
von 100 mg/1 einen normalen Anteil von OKT4+-Zellen,
wodurch man eine Basis für die Verwendung von TP-1 in vivo erhielt. Dementsprechend wurde die Verabreichung von 0,75 mg
TP-1/kg an alternierenden Tagen intramuskulär kurz nach dem Co-Trimoxazol begonnen. Man suchte nach einer Cytomegalovirusinfektion
und der Virus wurde darauffolgend wiederholt aus Halswaschungen und Urin isoliert.
Am 17. März betrug die Zahl der OKT4+-Zellen 15 χ 104/l und
die Zahl der Zellen nahm auf 100 χ 10 /1 am 16. April und auf 121 χ 10 /1 am 23. April zu. Zwischen dem 23. April und
dem 5. Mai 1982 wurde diagnostiziert, daß der Patient eine Candidiasis hatte. Die Behandlung mit TP-1 wurde abgebrochen,
nach zwei Monaten war die Lymphozytenzahl auf Werte vor der Behandlung gefallen. Der Patient starb im Juni an
einer encephalitischen Krankheit, die gegenüber der Chemotherapie einschließlich antiviraler Mittel resistent war.
Das Versagen der Immunostimulierung zur Unterstützung der Lymphocytosis ist vermutlich seiner starken Morbidität zuzuschreiben.
Claims (4)
1. Kuhthymusextrakt für die Stimulierung des zellularen
Immunsystems einer Person, die ein Immunmangelsyndrom erworben hat, wobei der Extrakt bei der Elektrophorese am PoIyacrylamidgel
bei einem pH-Wert von 8,6 zwei charakteristische Hauptbanden mit einem Rf von etwa 0,25 und 0,44 zeigt.
2. Kuhthymusextrakt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß er in einer für die parenterale
Verabreichung geeigneten Form vorliegt.
3. Kuhthymusextrakt nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß er in einer für die intra-
1 muskuläre Verabreichung geeigneten Form vorliegt.
4. Kuhthymusextrakt nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß er etwa 5 bis 25 mg Protein
5 pro ml zeigt.
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DE102010021514A1 (de) | 2009-05-28 | 2010-12-02 | Löhr, Katrin, Dr. | Proteasomen als Marker für Therapierbarkeit und zur Medikamentenstandardisierung |
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ES2033667T3 (es) * | 1985-10-23 | 1993-04-01 | Dr. Kurt Mulli Nachf. Gmbh & Co. Kg | Composicion farmaceutica que contiene fracciones de extractos de timo. |
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Sonderdruck aus: Die Heilkunst, Bd. 95, August 1982, S. 1-7 * |
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