DE69917813T2 - Verbindungen zur verwendung als phosphotyrosinmimetika - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft die neue Verwendung von Phosphotyrosinmimetikumenthaltenden Zusammensetzungen, die in der Lage sind, die Bindung von Tyrosinkinase-abhängigen Regulationsproteinen an ihre natives Phosphotyrosinenthaltenden Liganden oder Rezeptoren zu hemmen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zum. Design von Antagonisten, Tyrosinkinase-abhängigen Regulationsproteinen, wie Signalübertragungsproteinen, die SH2-Bindungsdomänen enthalten, geeignet.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Aktivierung von Zellen durch Wachstumsfaktoren, Mitogene oder andere Cytokine, um eine Proliferation und/oder Differenzierung zu erfahren, ist oft von einer induzierbaren Tyrosinkinase-Aktivität abhängig. Diese Tyrosinkinase-Aktivität erhöht den Phosphotyrosingehalt von vielen rezeptorartigen und cytoplasmatischen Regulationsproteinen. Oft wird die physikalische Assoziation solcher Regulationsproteine durch diese Phosphotyrosinreste vermittelt.
  • Ein Mechanismus der Zellregulierung umfasst beispielsweise die physikalische Assoziation von Signalübertragungsproteinen mit einer oder mehreren phosphorylierten Tyrosin-enthaltenden Rezeptor-Untereinheiten, die Immunrezeptor-Aktivierungsmotive auf Tyrosin-Basis (ITAMs) genannt werden, die an seinen nativen Liganden oder am Rezeptor vorhanden sind. Die Assoziation ist ein allgemeines Merkmal vieler cytoplasmatischer Signalübertragungswege sowie anderer immunologisch bedeutender Wechselwirkungen auf Regulationsprotein-Rezeptor-Basis (M.A. Osborne et al., BioTechnology, 13 (1995)). Von besonderer Bedeutung ist die Wechselwirkung zwischen phosphorylierten ITAMs und Regulationsproteinen, die Src-Homologie-Domäne-2-Regionen ("SH2-Bindungsdomänen") enthalten. Beispiele für immunologisch bedeutende Proteine, die SH2-Bindungsdomänen enthalten, umfassen ZAP-70, Fyn, Lyn, Lnk, Abl, Vav, Huk, Blk, PLCγγI, GAP, Crk, Shc und p56lck. Obwohl Proteine mit SH2-Bindungsdomänen sequenzspezifische Affinitäten gegenüber ihren ITAM-enthaltenden Liganden oder Rezeptoren aufzuweisen pflegen, wird die Bindungswechselwirkung an sich durch einen oder mehrere phosphorylierte Tyrosinreste ubiquitär vermittelt. Darum spielt die Gegenwart von phosphoryliertem Tyrosin in der Signalübertragung eine kritische Rolle, an der praktisch sämtliche Proteine, die SH2-Bindungsdomänen enthalten, beteiligt sind.
  • Im Hinblick auf das obige Verständnis der Signalübertragung und Zellregulierung folgt, dass die Wachstumsfaktor- und Cytokin-induzierte Zellproliferation und/oder -differenzierung durch Antagonisieren der Wechselwirkung von Regulationsproteinen, die von der Tyrosinkinase-Aktivität abhängig sind, mit ihren nativen Phosphotyrosin-enthaltenden Liganden oder Rezeptoren selektiv gehemmt werden kann. Zweifelsohne wären solche Antagonisten zur Behandlung diverser Störungen, einschließlich derjenigen, die mit neoplastischen Erkrankungen oder chronisch entzündlichen Erkrankungen zusammenhängen oder dadurch verursacht werden, geeignet.
  • Bis heute allerdings haben Antagonisten von Tyrosinkinase-abhängigen Regulationsproteinen nicht ihr Potential als geeignete pharmazeutische Mittel erfüllt. Eine Haupthindernis bestand bisher im notwendigen Einschluss eines phosphorylierten α-Aminosäurerests oder eines phosphorylierten Analogen davon, um die essentielle Rolle der nativen Tyrosin-Phosphoproteinliganden oder -rezeptoren für diese Regulationsproteinen zu spielen. Allerdings können Mittel, die Phosphotyrosin oder phosphorylierte α-Aminosäurereste enthalten, oder phosphorylierte Analoge davon, nicht allgemein als therapeutische Mittel verwendet werden, da die Gegenwart- der phosphorylierten Gruppierung die Zelldurchdringbarkeit im wesentlichen hemmt. WO 97/42501 offenbart Phenylcarbonsäurederivate als Phosphotyrosin-Mimetika und Verfahren zur Identifizierung solcher Mimetika. US 5200546 offenbart Phenylalaninverbindungen, wovon gelehrt wird, dass sie bei der Peptidsynthese geeignet sind. Insbesondere von den Verbindungen gemäß US 5200546 wird gelehrt, dass sie bei der Herstellung von Peptiden geeignet sind, wobei der Erhalt von stabilen Analogen von O-Phosphotyrosin gewünscht ist. WO 96/30332 offenbart O-Malonyltyrosylverbindungen, die zur Herstellung von Peptiden geeignet sind, die in der Lage sind, das Binden eines Tyrosinkinase-abhängigen Regulationsproteins an seine Liganden zu antagonisieren. Zhu-Jun Yao et al., J.Med.Chem., 42 (1999) 25-35 offenbaren nicht-Phosphatenthaltende Liganden als potente Inhibitoren des Grb2-SH2-Domänen-Bindens. Jack H. Lai et al., J. Peptide Res., 51 (1998) 271-281 lehren die allgemeine Anwendbarkeit von Tyrosinkinase-Inhibitoren als potentielle Antikrebsmittel.
  • Demnach existiert ein Bedarf an wirksamen Phosphotyrosinmimetika als Ersatz für den kritischen Phosphotyrosinrest.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung erfüllt den oben erwähnten Bedarf durch Bereitstellung von Phosphotyrosin-mimetischen Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als Medikament und durch ihre Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung einer neoplastischen oder chronisch entzündlichen Erkrankung
    Figure 00030001
    wobei A, B, C, G, Q und R hier definiert sind.
  • Es ist ebenfalls eine Aufgabe der Erfindung, Phosphotyrosinmimetische Verbindungen bereitzustellen, die die Bindung von Tyrosinkinase-abhängigen Regulationsproteinen an ihre nativen Phosphotyrosin-enthaltenden Liganden oder Rezeptoren hemmen.
  • Weitere Aufgaben und Vorteile der Erfindung werden dem Fachmann klar.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die Erfindung stellt eine Phosphotyrosin-mimetische Verbindung der Formel (I) zur Verwendung als Medikament bereit:
    Figure 00040001
    worin
    A ausgewählt ist aus Alkyl enthaltend 1 bis 10 Kohlenstoffatome; Alkenyl enthaltend 2 bis 6 Kohlenstoffatome; Alkinyl enthaltend 2 bis 6 Kohlenstoffatome; Alkoxy enthaltend 1 bis 10 Kohlenstoffatome; Cycloalkyl enthaltend 3 bis 6 Kohlenstoffatome; Cycloalkenyl enthaltend 3 bis 6 Kohlenstoffatome; einem Heterocyclylrest, ausgewählt aus Imidazolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl und den benzo- und pyridokondensierten Derivaten davon;
    Q ausgewählt ist aus einer Bindung >C=O, >S(O)2 und >C=S; oder A und Q gegebenenfalls eine Stickstoffschutzgruppe (NPG) bilden, die ausgewählt ist aus Carbonylbenzyloxy (Cbz), t-Butoxycarbonyl (Boc) und 6-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc);
    B ist H;
    G ist H;
    R ist CHOH, C(CH3)OH, C(CH3)2, C(CH2CH3)2, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder CHCH3;
    C ist eine Carboxylgruppe, die gegebenenfalls kovalent gebunden ist an OPG, worin OPG Methyl, Ethyl, tButyl, Benzyl oder Trimethylsilylethyl ist.
  • Ein bevorzugter allgemeiner untergeordneter Aspekt der Erfindung umfasst die Phosphotyrosin-mimetische Verbindung zur Verwendung als Medikament, wie vorstehend offenbart, und worin A-Q der Verbindung der Formel (I) eine Stickstoff-Schutzgruppe (NPG) bildet, ausgewählt aus Carbonylbenzyloxy (Cbz), t-Butoxycarbonyl (Boc) und 6-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); B Wasserstoff ist und R C(CH3)2 ist.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in den vorstehenden Ausführungsformen definiert, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt.
  • Bei wieder einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in den vorstehenden Ausführungsformen definiert, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung neoplastischer und entzündlicher Erkrankungen, wie hier definiert, bereitgestellt.
  • Bei wieder einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in den vorstehenden Ausführungsformen definiert, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Hemmung des Bindens von Tyrosinkinase-abhängigen Regulationsproteinen bereitgestellt.
  • Wenn nicht anderweitig angegeben, treffen die folgenden Definitionen zu: Der Begriff "Alkyl" bezieht sich auf einen gesättigten aliphatischen Rest, der 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält. "Alkyl" bezieht sich sowohl auf verzweigte als auch unverzweigte Alkylgruppen.
  • Der Begriff Alkoxy bezieht sich auf terminales, Oxy-enthaltendes "Alkyl", wie vorstehend definiert, bevorzugte Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy und Propoxy.
  • Der Begriff "Cycloalkyl" bezieht sich auf das cyclische Analoge einer Alkylgruppe, wie vorstehend definiert. Bevorzugte Cycloalkylgruppen sind gesättigte Cycloalkylgruppen, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. "Alkyl" und "Cycloalkyl", wie hier verwendet, umfassen unsubstituierte Alkyl- und Cycloalkylreste, diejenigen Reste, die teilweise oder vollständig halogeniert sind, und diejenigen Reste, die mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Amino, Cyano, Nitro, Methoxy, Ethoxy und Hydroxy, substituiert sind.
  • Die Begriffe "Alkenyl" und "Alkinyl" beziehen sich auf einen mono- oder polyungesättigten, aliphatische Kohlenwasserstoffrest, der zwei bis sechs Kohlenstoffatome enthält, der mindestens eine Doppel- bzw. Dreifachbindung enthält. "Alkenyl" und "Alkinyl" beziehen sich sowohl auf verzweigte als auch unverzweigte Alkenyl- und Alkinylgruppen. Bevorzugte Alkenyl- und Alkinylgruppen sind geradkettige Alkenyl- oder Alkinylgruppen, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, und verzweigte Alkenyl- oder Alkinylgruppen, die 5 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten. Der Begriff "Cycloalkenyl" bezieht sich auf das cyclische Analoge einer Alkenylgruppe, wie vorstehend definiert. Bevorzugte Cycloalkenyle umfassen Cycloalkenylringe, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. "Alkenyl", "Alkinyl" und "Cycloalkenyl", wie hier verwendet, umfassen unsubstituierte Alkenyl- oder Alkinylreste, diejenigen Reste, die teilweise oder vollständig halogeniert sind, und diejenigen Reste, die mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Amino, Cyano, Nitro, Methoxy, Ethoxy und Hydroxy, substituiert sind.
  • Der Begriff "Halogen" bezieht sich auf einen Halogenrest, der aus Fluor, Chlor, Brom oder Jod ausgewählt ist. Bevorzugte Halogengruppen sind Fluor, Chlor und Brom.
  • Der Begriffe "Heterocyclus" bezieht sich auf einen Rest, der aus Imidazolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl und den benzo- und pyridokondensierten Derivaten davon ausgewählt sein kann. Noch mehr bevorzugt ist Pyridyl.
  • "Heterocyclyl" bezieht sich auf unsubstituierte Heterocyclus-Reste, wie vorstehend definiert, diejenigen Reste, die teilweise oder vollständig halogeniert sind, und diejenigen Reste, die mit Alkyl substituiert sind; Hydroxyl; Nitro; -COOH; -CO(Niedrigalkoxy); -CO(Niedrigalkyl); Amino; Alkylamino; Dialkylamino; Alkoxy; -NCOH; -NCO(Niedrigalkyl); -NSO2-Ph(Halogen)0-3, Ph; -O-Ph; Naphthyl; -O-Naphthyl; Pyrrolyl; Pyrrolyl, substituiert mit Niedrigalkyl; Pyridyl; Pyridinyl; Pyrazinyl; Pyrimidinyl und Pyridazinyl.
  • Der Begriff "Stickstoffschutzgruppe" (NPG) bezieht sich auf einen Substituenten, der in der Lage ist, eine reaktive Stickstoff-funktionelle Gruppe vor unerwünschten chemischen Reaktionen zu schützen. Solche Stickstoffschutzgruppen umfassen beispielsweise Aminoschutzgruppen, wie Acylgruppen (einschließlich Formyl, Acetyl, Benzoyl) und Urethanylgruppen (einschließlich aromatischer Urethanylgruppen, wie Carbonylbenzyloxy (Cbz), und aliphatischer Urethanylgruppen, wie t-Butoxycarbonyl (Boc) oder 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) ).
  • Der Begriff "Sauerstoffschutzgruppe" (OPG) bezieht sich auf einen Substituenten, der in der Lage ist, eine reaktive Sauerstoff-funktionelle Gruppe vor unerwünschten chemischen Reaktionen zu schützen. Solcher Sauerstoffschutzgruppen umfassen beispielsweise Carbonsäureschutzgruppen, wie Estergruppen (einschließlich Methyl, Ethyl, tButyl, Benzyl, Trimethylsilylethyl).
  • Die Begriffe "Aminosäure" und "α-Aminosäure" werden hier austauschbar verwendet und beziehen sich auf die natürlich vorkommenden α-Aminosäuren, sowie auf die Aminosäuren in ihrer D-Konfiguration und auf nicht-native, synthetische und modifizierte Aminosäuren, die der Fachwelt bekannt sind (z.B. Homocystein, Ornithin, Norleucin und (β-Valin).
  • Der Begriff "Patient" bezieht sich auf einen Warmblüter, wie einen Menschen, der von einer neoplastischen oder chronisch entzündlichen Beschwerde befallen ist.
  • Der Begriff "Phosphotyrosinmimetikum" bezieht sich auf eine nicht phosphorylierte chemische Gruppierung, die funktionell in der Lage ist, Phosphotyrosin in einem nativen Phosphotyrosin-enthaltenden Liganden zu ersetzen.
  • Die Begriffe "erfindungsgemäße Phosphotyrosinmimetikum-enthaltende Verbindung" und "erfindungsgemäße Phosphotyrosinmimetikum-enthaltende Zusammensetzungen" werden austauschbar verwendet und sollen in der Bedeutung verstanden werden, dass das Phosphotyrosinmimetikum in eine entsprechende Molekülstruktur eingebaut ist, wovon Beispiele nachstehend besprochen werden.
  • Eine Phosphotyrosin-mimetische Zusammensetzung ist in der Lage, das Binden eines Tyrosinkinase-abhängigen Regulationsproteins an seine(n) natürlichen Liganden) zu antagonisieren. Die antagonistische Fähigkeit solcher Verbindungen kann durch eine der beliebigen, hier beschriebenen Nachweismethoden oder durch jedes beliebige andere herkömmliche, der Fachwelt bekannte Nachweisverfahren nachgewiesen werden.
  • Vorzugsweise ist eine erfindungsgemäße Phosphotyrosinmimetikum-enthaltende Verbindung in der Lage, das Binden eines Tyrosinkinase-abhängigen Regulationsproteins an seinen entsprechenden phosphorylierten Liganden oder Rezeptor bei einer Konzentration von 10 μM um mindestens 30 % (mehr bevorzugt um mindestens 35 % oder noch mehr bevorzugt um mindestens 40 %, noch mehr bevorzugt um mindestens 50 % und besonders bevorzugt um mindestens 60 %, 70 % oder sogar 80 %) zu hemmen.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Phosphotyrosinmimetikum-enthaltende Verbindungen sind durch ein verbessertes Zelldurchdringungsvermögen gegenüber demjenigen, das die entsprechenden Phosphotyrosin-enthaltenden Analoge besitzen, gekennzeichnet. Das verbesserte Zelldurchdringungsvermögen, das diese Verbindungen besitzen, lässt die Verbindungen zweckmäßigerweise schneller die Zellmembran durchdringen, wodurch sich die Wahrscheinlichkeit einer physikalischen Wechselwirkung mit dem Ziel-Regulationsprotein (wie ein bestimmtes Phosphotyrosinkinase-abhängiges Ziel-Regulationsprotein, das eine SH2-Bindungsdomäne enthält) erhöht.
  • Verfahren zur Identifizierung und zum Design von erfindungsgemäßen Phosphotyrosinmimetikum-enthaltenden Verbindungen sind der Fachwelt geläufig.
  • Die bevorzugten Verfahren zur Identifizierung und zum Design von Phosphotyrosinmimetikum-enthaltenden erfindungsgemäßen Verbindungen setzen Tests ein, die die SH2-Domänen-Bindungsaffinität einer nicht phosphorylierten Testverbindung gegenüber einer Phosphotyrosin-enthaltenden Substanz messen. Obwohl sämtliche Tests, die diese Funktion durchführen, bei der Erfindung berücksichtigt werden, sind direkte Bindungstests weniger bevorzugt, da sie bei hohem Durchsatz schwer durchführbar zu sein pflegen. Bevorzugt sind kompetitive Bindungstests, da sie mit einer großen Anzahl von nicht phosphorylierten Testverbindungen leichter und schneller durchgeführt werden. Der Fachwelt sind viele solche kompetitive Bindungstests bekannt. Kompetitive Bindungstests, die bei den erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden können, sind typischerweise Immuntests, die die Gegenwart oder Konzentration der freien oder gebunden Formen der SH2-Domäne, einer Phosphotyrosin-enthaltenden Substanz oder einer nicht phosphorylierten Testverbindung, nachzuweisen vermögen. In Abhängigkeit davon, welcher Immuntest genau verwendet wird, können die freien und gebundenen Formen dieser Substanzen unter Verwendung einer entsprechenden Markierung leicht unterschieden werden.
  • Besonders bevorzugte kompetitive Bindungstests, die bei den erfindungsgemäßen Verfahren geeignet sind, umfassen Enzymimmunassay, Fluoreszenz-, Chemiluminiszenz- und Radioimmunassays und biosensorische Assays. Obwohl die erfindungsgemäßen Immunassays in Lösung oder auf einem festen Träger durchgeführt werden können, bevorzugen wir die Verwendung eines festen Trägers (wie die Vertiefungen einer Mikrotiterplatte) zum leichteren Screening von nicht phosphorylierten Testverbindungen im großen Maßstab. Vorzugsweise ist der bei den erfindungsgemäßen Verfahren angewandte Assay ELISA, ein Fluoreszenz-Immunassay oder ein biosensorischer Assay.
  • Bei einem erfindungsgemäßen Enzymimmunassay (ELISA) kann die bekannte Phosphotyrosin-enthaltende Substanz oder die SH2-Domäne direkt mit einem Enzym oder indirekt mit einem Enzym-markierten Antikörper markiert werden. Die Enzymmarkierungen, die für ELISA geeignet sind, sind diejenigen, die unter entsprechenden Bedingungen mit einem gegebenen Enzymsubstrat eine nachweisbare Reaktion katalysieren. Eine solche Enzymaktivität wird typischerweise durch die Bildung eines gefärbten oder anderweitig leicht nachweisbaren Reaktionsprodukts gemessen. Bei einem typischen erfindungsgemäßen ELISA-Schema wird die unmarkierte Verbindung (entweder die bekannte Phosphotyrosin-enthaltende Substanz oder die SH2-Domäne) an einen festen Träger gebunden, und das entsprechend markierte Substrat wird zugesetzt. Nach dem Abwaschen von allen ungebundenen Spezies wird die nicht phosphorylierte Testverbindung zugesetzt. Wiederum werden ungebundene Spezies durch Waschen entfernt, und das Enzym wird aktiviert, um zu bestimmen, in wie weit die Testverbindung die bekannte Phosphotyrosin-enthaltende Substanz verdrängt hat. Immer wenn die Phosphotyrosin-enthaltende Substanz verdrängt worden ist, wird keine enzymatische Aktivität nachgewiesen.
  • Die bei den erfindungsgemäßen Verfahren geeigneten Fluoreszenzimmunassays umfassen die Verwendung von herkömmlichen Fluorochromen. Solche Fluorochrome können direkt mit der SH2-Domäne oder dem bekannten Liganden, der in dem Immunassay verwendet wird, verknüpft werden, oder das Fluorochrom kann alternativ indirekt mit den Verbindungen mit Fluorochrom-markierten Antikörpern verknüpft werden. Fluorochrome sind Farbstoffe, die Strahlung absorbieren (wie UV-Licht) und Licht einer unterschiedlichen charakteristischen Frequenz emittieren, wenn die markierte Verbindung an ein Substrat gebunden ist oder in ihrem freien Zustand vorliegt. Darum ist es, wenn eine erfindungsgemäße Phosphotyrosin-enthaltende Substanz mit einem Fluorochrom markiert wird und anschließend die SH2-Domäne und die nicht phosphorylierten Testverbindung zugesetzt werden, Routinesache nachzuweisen, in wie weit die bekannte Phosphotyrosin-enthaltende Substanz durch die Testverbindung verdrängt wurden (z.B. durch Messen der Menge an freier bekannter Phosphotyrosin-enthaltender Substanz).
  • Bei biosensorischen Immunassays wird die Bindung einer SH2-Domäne an eine bekannte Phosphotyrosin-enthaltende Substanz durch Messen der Änderung im Brechungsindex nachgewiesen, die auftritt, wenn der Lösungsphasen-Antikörper an die bekannte Phosphotyrosin-enthaltende Substanz bindet, die an einer optisch empfindlichen Oberfläche verankert ist. Durch den Biosensor lassen sich in Verbindung mit der Ein- und Ausschalterate der wechselwirkenden Moleküle die Gleichgewichtsbindungskonstanten bestimmen. Wenn darum eine bekannte Phosphotyrosin-enthaltende Substanz an eine optisch empfindliche Oberfläche gebunden wird und anschließend die SH2-Domäne und die nicht phosphorylierte Testverbindung zugesetzt werden, ist es Routinesache nachzuweisen, in wie weit das Binden der SH2-Domäne an die bekannte Phosphotyrosin-enthaltende Substanz durch die Testverbindung zurück gedrängt worden ist.
  • Unter Anwendung der vorstehend bereitgestellten Verfahren können die Phosphotyrosinmimetikum-enthaltenden Verbindungen, die das Binden von Tyrosinkinase-abhängigen Regulationsproteinen an ihre nativen Rezeptoren hemmen, schnell und wirksam getestet werden. Demnach stellt die Erfindung auch ein Verfahren zur Hemmung der Aktivierung eines Tyrosinkinase-abhängigen Regulationsproteins bereit, umfassend die Schritte:
    • (a) Einbau eines erfindungsgemäßen Phosphotyrosinmimetikums in eine geeignete Molekülstruktur unter Herstellung einer Phosphotyrosinmimetikum-enthaltenden Verbindung, und
    • (b) Zusammenbringen der Verbindung von Schritt (a) mit einem Tyrosinkinase-abhängigen Regulationsprotein.
  • Ein Beispiel einer entsprechenden Molekülstruktur für die obige, ausgeführte Verwendung ist ein Phosphotyrosin-enthaltendes Peptid oder Peptidomimetikum, wobei das Phosphotyrosin durch ein Phosphotyrosinmimetikum ersetzt werden kann. Beispiele für solche Peptide können in WO 97/42501 gefunden werden. Vorzugsweise umfasst das Peptid oder Peptidomimetikum ein Fragment eines nativen Tyrosinkinase-abhängigen Regulationsprotein-Liganden oder -Rezeptors, in dem der natürlich vorkommende Phosphotyrosinrest durch ein Phosphotyrosinmimetikum, das durch die erfindungsgemäßen Verfahren identifiziert wurde, ersetzt wurde. Solche Peptide oder Peptidmimetika umfassen in der Regel 1 bis 30 der natürlichen auftretenden α-Aminosäurereste, die jede Seite des natürlich auftretenden Phosphotyrosinrests flankieren. Mehr bevorzugt umfasst das Peptid oder Peptidomimetikum 1 bis 10 (und besonders bevorzugt 1 bis 5) der natürlich vorkommenden α-Aminosäurereste, die jede Seite des natürlich vorkommenden Phosphotyrosinrests flankieren. Obwohl die natürlich vorkommenden α-Aminosäuren in diesen Peptiden oder Peptidmimetika bevorzugt sind, können die natürlich vorkommenden α-Aminosäuren gegebenenfalls nach den bekannten Techniken modifiziert oder substituiert werden. Die bevorzugten Modifikationen und Substitutionen der natürlich vorkommenden Aminosäuresequenz sind konservativ (d.h. diejenigen mit einem möglichst geringen Einfluss auf die Sekundärstruktur und die hydropathische Natur des Peptids). Diese umfassen die Substitutionen und Modifikation, die bei Dayhoff, Atlas of Protein Sequence and Structure, 5 (1978) und Argos, EMBO J., 8, Ss. 779-85 (1989) beschrieben sind.
  • Die oben beschriebenen Peptide oder Peptidmimetika können unter Verwendung einer beliebigen herkömmlichen Peptidherstellungsmethode, einschließlich Festphasen- oder Lösungsphasensynthese und Kombinationen davon, hergestellt werden. Vorzugsweise werden diese Peptide oder Peptidmimetika unter Verwendung der Festphasensynthese hergestellt. Der feste Träger kann jedes beliebige geeignete Harz, das üblicherweise in der Technik eingesetzt wird, sein. Bevorzugte Harze umfassen p-Benzyloxyalkoholpolystyrol und p-Methylbenzhydrylamin. Die Aminosäuren zur Verwendung bei diesem Verfahren können, falls notwendig, Seitenketten-geschützt sein. Die Kriterien zur Wahl einer geeigneten Seitenkettenschutzgruppe umfassen: (a) Stabilität der Seitenkettenschutzgruppe gegenüber den zur Entfernung der α-Aminoschutzgruppe benötigten Bedingungen, (b) Stabilität der Seitenkettenschutzgruppe gegenüber den zur Aminosäurekupplung erforderlichen Reaktionsbedingungen und (c) Entfernbarkeit der Seitenkettenschutzgruppe nach Abschluss der Peptidsynthese und unter Bedingungen, die die Peptidstruktur sonst nicht beeinflussen. Die erste Aminosäure wird Amino-geschützt und anschließend an das Harz gekuppelt. Aminoschutzgruppen umfassen 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl (FMOC) und t-Butoxycarbonyl (BOC). Sodann wird die Aminoschutzgruppe unter Anwendung herkömmlicher Verfahren entfernt. Nach der Entfernung der Aminoschutzgruppe werden die verbleibenden Amino-geschützten Aminosäuren (falls notwendig Seiteketten-geschützt) zur Herstellung des gewünschten Peptids oder Peptidmimetikums nacheinander zugesetzt.
  • Das erfindungsgemäße Phosphotyrosinmimetikum kann, falls gewünscht, auch durch funktionelle Gruppen geschützt und der wachsenden Peptidkette, wie vorstehend beschrieben, zugesetzt werden. Der funktionelle Gruppenschutz gehört zur Fachkenntnis und wird typischerweise durchgeführt, wie vorstehend für den Seitengruppenschutz beschrieben. Weitere Schutzgruppen, die erfindungsgemäß für den Seitenketten- oder funktionellen Gruppenschutz geeignet sind, können in den hinreichend bekannten organisch-chemischen Druckschriften gefunden werden.
  • Es sollte auch beachtet werden, dass die erfindungsgemäßen Phosphotyrosinmimetikum-enthaltenden Zusammensetzungen die freie Form sowie pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Zusammensetzungen, wo solche Formen vorkommen, einschließen. Demnach wird bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt, umfassend das Mischen einer Phosphotyrosinmimetikum-enthaltenden Zusammensetzung mit einem Hilfsstoff, Träger oder Verdünnungsmittel davon. Die Herstellung von pharmazeutisch verträglichen Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen ist der Fachwelt bekannt.
  • Ohne dass gewünscht wird, auf eine Theorie festgelegt zu werden, sind die erfindungsgemäßen Phosphotyrosin-Mimetika bei Einbau in eine entsprechende Molekülstruktur in der Lage, Tyrosinkinase-abhängige Regulationsproteine auf eine Weise zu binden, die im wesentlichen derjenigen des nativen Phosphotyrosinenthaltenden Liganden entspricht oder mit ihr identisch ist. Darum sind die Phosphotyrosinmimetikum-enthaltenden Verbindungen kompetitive Inhibitoren dieses Bindens. Insbesondere hemmen die Phosphotyrosinmimetika, nachdem sie gebunden sind, die Fähigkeit des Regulationsproteins zum Binden seines nativen Phosphotyrosin-enthaltenden Rezeptors und dadurch die Zellaktivierung. Aus der Natur dieser Entdeckung geht hervor, dass die erfindungsgemäßen Phosphotyrosin-Mimetika generell als Antagonisten für praktisch jedes Tyrosinkinase-abhängige Regulationsprotein verwendet werden können.
  • Als Antagonisten der Tyrosinkinase-abhängigen Regulationsproteine können die erfindungsgemäßen Phosphotyrosinmimetikum-enthaltenden Strukturen zur Behandlung einer Vielzahl von Störungen verwendet werden, einschließlich derjenigen, die mit neoplastischen oder chronisch entzündlichen Erkrankungen zusammenhängen oder dadurch verursacht werden. Insbesondere unterbrechen die erfindungsgemäßen Phosphotyrosinmimetikum-enthaltenden Strukturen durch Blockieren oder Verdrängen der Bindung der nativen Phosphotyrosin-enthaltenden Liganden oder Rezeptoren dieser Regulationsproteine die damit zusammenhängenden Regulationskaskaden wirksam. Repräsentative neoplastische Erkrankungen, die mit den erfindungsgemäßen Phosphotyrosinmimetikumenthaltenden Antagonisten behandelbar sind, umfassen: Leukämien (einschließlich akuter lymphocytischer, akuter lymphoblastischer, chronisch lymphocytischer, akuter myeloblastischer und chronisch myelocytischer Leukämie), Carcinome (einschließlich Adenocarcinom und Carcinom von Darm, Eierstöcken, Cervix, Ösophagus, Magen, Dünndarm, Pankreas und Lunge), Sarkome (einschließlich Oesterom, Osteosarkom, Lipom, Liposarkom, Hämangiom, Hämangiosarkom und Karposi Sarcom), malige Melanome (einschließlich amelanotisch und melanotisch), Neoplasie-Mischformtypen (wie Carcinosarkom, Lymphoidgewebe-Typ, follikuläres Reticulum, Zellsarkom und Hodgkins-Krankheit), Neuroblastom, cerebrale Malaria, Capillary-Leak-Syndrom, hämatologische Malignitäten und dergleichen. Repräsentative chronisch-entzündliche Erkrankungen, die mit den erfindungsgemäßen Phosphotyrosinmimetikum-enthaltenden Antagonisten behandelbar sind, umfassen: rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Guillain-Barré-Syndrom, Morbus Crohn, ulcerative Kolitis, Psoriasis, Transplantat-Wirt-Reaktion, Lupus erythematodes und Insulin-abhängiger Diabetes mellitus.
  • Die vorliegende Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Phosphotyrosinmimetikum-enthaltenden Substanz oder falls gewünscht ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen können zur Behandlung von einem beliebigen der vorstehend erwähnten Krankheitszustände durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder Zusammensetzung an einen Patienten eingesetzt werden. Für eine solche Behandlung ist die bevorzugte Phosphotyrosinmimetikum-enthaltende Substanz ein Peptid oder ein Peptidomimetikum eines Phosphotyrosin-enthaltenden Liganden oder eines Rezeptors eines Tyrosinkinase-abhängigen Regulationsproteins.
  • Eine therapeutisch wirksame Menge bezieht sich auf eine Menge, die bei Einzel- oder Mehrfachdosis-Verabreichung an den Patienten zur Kontrolle des Wachstums eines Neoplasmas, zur Linderung insgesamt oder teilweise der Symptome einer chronisch-entzündlichen Störung, zur Verlängerung der Überlebensfähigkeit oder Verbesserung der klinischen Disposition oder des physikalischen Wohlergehens des Patienten wirksam ist. Die erfindungsgemäße Behandlung kann die Symptome oder die Störung, die behandelt werden, vollständig beseitigen oder nicht. Eine therapeutisch wirksame Menge kann durch den betreuenden diagnostizierenden Arzt unter Anwendung bekannter Techniken und durch Beobachten der Ergebnisse, die unter entsprechenden Umständen erhalten wurden, leicht bestimmt werden. Bei der Bestimmung einer therapeutisch wirksamen Menge werden von dem begleitenden diagnostizierenden Arzt eine Anzahl von Faktoren berücksichtigt, einschließlich: Spezies von Säuger; seiner Größe, seines Alters und seiner allgemeinen Gesundheit; der spezifischen betroffenen Krankheit; des Grades oder der Beteiligung oder Schwere der Krankheit; Reaktion des individuellen Patienten; bestimmter Verbindung oder verabreichter Zusammensetzung; Verabreichungsweise; Bioverfügbarkeitsmerkmalen der verabreichten Präparation; des gewählten Dosis-Regimes; Anwendung von begleitender Medikation und anderer relevanter Umstände.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen können an den Patienten in jeder beliebigen pharmazeutisch verträglichen und wirksamen Dosierungsform verabreicht werden. Beispiele für solche Dosierungsformen umfassen: intravenös, intramuskulär, subkutan, intraartikulär, intrasynovial, intrathekal, periostal, intratumoral, peritumoral, intraläsional, periläsional, Infusion, sublingual, bukkal, transdermal, oral, topisch oder Inhalation. Bevorzugte Dosierungsformen umfassen oral, topisch, intravenös, subkutan und transdermal.
  • Im allgemeinen wird erwartet, dass eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung im Bereich von 0,1 mg/kg-Körpergewicht/Tag (mg/kg/Tag) bis 100 mg/kg/Tag variiert. Bevorzugte Mengen sollten von 0,1 mg/kg/Tag bis 50 mg/kg/Tag reichen. Mehr bevorzugt sind die bevorzugten Dosierungskonzentrationen für verschiedene Verabreichungsweisen folgende: intravenös (0,1 mg/kg/Tag bis 40 mg/kg/Tag); intramuskulär (1 mg/kg/Tag bis 50 mg/kg/Tag); oral (5 mg/kg/Tag bis 100 mg/kg/Tag); intranasale Instillation (5 mg/kg/Tag bis 100 mg/kg/Tag); und Aerosol (5 mg/kg/Tag bis 100 mg/kg/Tag).
  • Die Dosierungsformen können beliebige pharmazeutisch verträgliche Träger und Hilfsstoffe umfassen, die der Fachwelt bekannt sind. Diese Träger und Hilfsstoffe umfassen beispielsweise Ionenaustauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lecithin, Serumproteine (wie menschliches Serumalbumin), Puffersubstanzen (wie Phosphate), Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, partielle Glyceridgemische von gesättigten pflanzlichen Fettsäuren, Wasser, Salze oder Elektrolyte (wie Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat oder Natriumchlorid), Zinksalze, kolloidale Kieselsäure, Magnesiumtrisilicat, Polyvinylpyrrolidon, Substanzen auf Cellulosebasis und Glycole (wie Polyethylenglycol). Solche Formen umfassen Tabletten, Kapseln, Pastillen, Flüssigkeit, Lösung, Suspension, Emulsion, Lutschpastillen, Sirup, wiederherstellbare Pulver, Granulatkörner, Suppositorien und Transdermalpflaster. Die Verfahren zur Herstellung solcher Dosierungsformen sind gut bekannt (siehe beispielsweise H.C. Ansel und N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5. Ausg., Lea und Febiger, 1990).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit einem oder mehreren herkömmlichen antineoplastischen oder antiinflammatorischen Mitteln verabreicht werden. Solche Mittel sind gut bekannt und können von der Fachwelt in Abhängigkeit der vorgegebenen Umstände gewählt werden. Zweckmäßigerweise kann eine solche Kombinationstherapie niedrigere Dosierungen der herkömmlichen therapeutischen Mittel verwenden und dadurch die mögliche Toxizität und schädlichen Nebenwirkungen vermeiden, die bei Verabreichung dieser Mittel als Monotherapie auftreten. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit herkömmlichen Krebsarzneimitteln (wie Methotrexat, Taxol, 5-Fluorouracil, cis-Platin, Cortison, Nitrogen Mustards, Thiotepa und Nitrosoharnstoffe) und herkömmlichen entzündungshemmenden Arzneimitteln (wie nicht steroidale entzündungshemmende Mitteln, Penicillamin, Methotrexat, Cortison und Goldsalze) eingesetzt werden.
  • Neben ihrem therapeutischen Nutzen können die erfindungsgemäßen Phosphotyrosin-Mimetika auch zur Identifizierung, Isolierung und Reinigung von Regulationsproteinen oder Fragmenten davon, die native Phosphotyrosin-enthaltende Liganden oder Rezeptoren aufweisen, verwendet werden. Beispielsweise ist es möglich, die erfindungsgemäßen Phosphotyrosin-Mimetika (oder Verbindungen, die sie umfassen) kovalent an ein festes Trägermaterial zu binden und dadurch eine Affinitätschromatographiematrix herzustellen. Zellpräparationen können über eine solche Matrix laufen gelassen werden, um neue Tyrosinkinase-abhängige Regulationsproteine zu identifizieren oder alternativ bekannte Proteine zu isolieren und zu reinigen. In vielen Fällen kann Phosphotyrosin (oder eine Verbindung, die einen Phosphotyrosinrest enthält) angesichts der starken Polarität und Hydrolyseneigung von Phosphotyrosin nicht für diesen Zweck verwendet werden. Es ist der Fachwelt bekannt, dass die Allgemeingültigkeit und die mehrfachen Anwendungsmöglichkeiten der hier beschriebenen Verfahren einzigartig und erwünschte Merkmale der Erfindung sind.
  • Die erfindungsgemäßen Phosphotyrosin-Mimetika sind strukturell einfach, und zweckmäßigerweise werden sie leicht aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien unter Anwendung herkömmlicher Synthesetechniken synthetisiert. Gleichermaßen wird der Einbau eines Mimetikums in eine entsprechende Molekülstruktur (und vorzugsweise ein Peptid- oder Peptidomimetikum eines nativen Tyrosinkinase-abhängigen Regulationsprotein-Liganden oder -Rezeptors) leicht unter Anwendung bekannter Techniken und vorzugsweise der vorstehend ausgeführten Methodenlehre erreicht.
  • Es sollte selbstverständlich sein, dass nur diejenigen Verbindungen mit Kombinationen oder Variablen, die zu stabilen Strukturen führen, im Umfang der Erfindung eingeschlossen sind. Stabile Strukturen sind diejenigen, die nach den oben erwähnten Techniken hergestellt und für eine annehmbare Zeitdauer gelagert werden können. Vorzugsweise sind die stabilen Strukturen diejenigen, die bei 32 °F (0 °C) mindestens eine Woche ohne nachweisbare Ausmaße einer Zersetzung gelagert werden können.
  • Die folgenden Beispiele sind zur Erläuterung der hier beschriebenen Erfindung bereitgestellt. Diese Beispiele zeigen die verschiedenen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung.
  • SYNTHESE VON PHOSPHOTYROSIN-MIMETIKA
  • Im Folgenden werden die zur Herstellung repräsentativer Phosphotyrosin-mimetischer Verbindungen der Formel (I) geeigneten Syntheseschemata beschrieben
    Figure 00190001
    worin
    A, B, C, G, Q und R hier vorstehend definiert sind. Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Verfahren erreicht werden, die den in der Literatur beschriebenen oder der Fachwelt bekannten entsprechen. Einige dieser Verfahren sind in den Synthesebeispielen nachstehend beispielhaft erläutert, weitere können in der verwandten U.S.-Anmeldung mit der Serien-Nr. 09/208,113 gefunden werden.
  • 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyllbenzoipropansäure
    Figure 00200001
    Schema 1
  • 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3(4'-tbutoxycarbonylmethyl)benzolpropansäurebenzylester
  • Ein Gemisch von 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3[(4'-carboxymethyl)benzol]propansäurebenzylester (J. W. Tilley et al., J. Org. Chem., 55, Ss. 906-10 (1990)) (6,67 g, 16,2 mmol) und Dimethylformamid-di-tbutylacetal (19,4 ml, 80,9 mmol) in Toluol (120 ml) wurde bei 85 °C 2 h unter Stickstoff erhitzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Chromatographie des Rückstands über Kieselgel (15 % Ethylacetat/Hexan) ergab 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-(4'-tbutoxycarbonylmethyl)benzolpropansäurebenzylester (3,77 g, 50 %).
  • 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3[4'(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäurebenzylester
  • Eine gekühlte (–78°C) Lösung von 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3[4'(tbutoxycarbonylmethyl)benzol]propansäurebenzylester (3,77 g, 8,06 mmol) in THF (Tetrahydrofuran) (20 ml) wurde während 25 min in eine gerührte Lösung von Kalium-bis(trimethylsilyl)amid (0,8 M in THF, 21,2 ml, 16,9 mmol) bei –78 °C eingeleitet. Nach 30 min bei –78°C wurde Iodmethan (0,75 ml, 12 mmol) zugesetzt. Nach 1 h 45 min bei –78 °C wurde das Gemisch in kalte 10 % Citronensäure (300 ml) gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässrigem Na2S2O3, gesättigtem NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde zum Einbau der zweiten Methylgruppe noch zweimal den gleichen Alkylierungsbedingungen unterzogen. Die Chromatographie über Kieselgel ergab 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3[4'(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäurebenzylester (3,36 g, 6,78 mmol, 84 %).
  • 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyllbenzolpropansäure
  • Ein Gemisch von 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäurebenzylester (3,92 g, 7,91 mmol), 10 % Pd/C (1,25 g) und Cyclohexen (8,01 ml, 79 mmol) in Ethanol (125 ml) wurde 15 min bei 70-75 °C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und filtriert. Das Eindampfen der Lösungsmittel ergab 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäure (3,20 g, 99 %).
  • 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3[4'(1''-benzyloxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäure
    Figure 00220001
    Schema 2
  • 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-(4'-benzyloxycarbonylmethyl)benzolpropansäurebenzylester
  • Einer gerührten Lösung von 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-(4'-carboxymethyl)benzol]propansäurebenzylester (7,6 g, 18,4 mmol) in Acetonitril (150 ml), abgekühlt auf 0 °C unter Stickstoff, wurden DBU (1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en) (3,03 ml, 20,3 mmol) und Benzylbromid (2,41 ml, 20,3 mmol) zugesetzt. Das Kühlbad wurde entfernt, und das Gemisch wurde bei RT (Raumtemperatur) 5 h gerührt. Wässriges Ammoniumchlorid wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Chromatographie des Rückstands über Kieselgel (10 % bis 20 % Ethylacetat/Hexan) ergab 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-benzyloxycarbonylmethyl)benzolpropansäurebenzylester (9,7 g, 100 %).
  • 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-benzyloxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäurebenzylester
  • Eine kalte (–78°C) Lösung von 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(benzyloxycarbonylmethyl)benzol]propansäurebenzylester (7,20 g, 14,3 mmol) in THF (Tetrahydrofuran) (48 ml) wurde langsam in eine gerührte Lösung von Kalium-bis(trimethylsilyl)amid (0,8 M in THF, 37,5 ml, 30,0 mmol) bei –78 °C eingeleitet. Nach 30 min bei –78°C wurde Iodmethan (1,3 ml, 21 mmol) zugesetzt. Nach 1 h 45 min bei –78°C wurde das Gemisch in kalte 10 % Citronensäure (300 ml) gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde mit 10 % Na2S2O3, gesättigtem NaHCO3, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Zum Einbau der zweiten Methylgruppe wurde der Rückstand den gleichen Reaktionsbedingungen unterworfen. Die Chromatographie über Kieselgel (10 % bis 15 % Ethylacetat/Hexan) ergab 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-benzyloxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäurebenzylester (6,10 g, 11,5 mmol, 80 %).
  • 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-benzyloxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäure
  • Einer gerührten Lösung von 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-benzyloxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäurebenzylester (5,39 g, 10,2 mmol) in Methanol (125 ml) und THF (Tetrahydrofuran) (230 ml) bei 0 °C wurde eine kalte Lösung von Lithiumhydroxid (0,86 g, 20,4 mmol) in Wasser (125 ml) zugesetzt. Nach 2,5 h bei 0 °C wurde das Gemisch mit Wasser (250 ml) verdünnt und dreimal mit Ether gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 10 % Citronensäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Erhalt von 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-benzyloxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäure (4,13 g, 9,36 mmol, 92 %) konzentriert.
  • 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'(1''-trimethylsilylethyloxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäure
    Figure 00240001
    Schema 3
  • 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-trimethylsilylethyloxycarbonylmethyl)benzolpropansäurebenzylester
  • Einer gerührten Suspension von 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid (2,02 g, 7,89 mmol) in Methylenchlorid (3 ml) wurden unter Rühren 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(carboxymethyl)benzolpropansäurebenzylester (2,17 g, 5,26 mmol), 2-Trimethylsilylethanol (1,13 ml, 7,89 mmol) und Triethylamin (2,27 ml, 16,3 mmol) in Methylenchlorid (12 ml) zugesetzt. Nach 10 h wurden Wasser und Ethylacetat zugesetzt, und die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Die Chromatographie des Rückstands über Kieselgel (5 % Ethylacetat/Hexan) ergab 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-trimethylsilylethyloxycarbonylmethyl)benzolpropansäurebenzylester (2,72 g, 100 %).
  • 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-trimethylsilylethyloxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäurebenzylester
  • Einer gerührten Lösung von 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-trimethylsilylethyloxycarbonylmethyl)benzolpropansäurebenzylester (4,29 g, 8,8 mmol) in THF (Tetrahydrofuran) (40 ml), abgekühlt auf –78 °C, wurde eine Lösung von Lithium-bis(trimethylsilyl)amid (1 M in THF, 19,2 ml, 19 mmol) zugesetzt. Nach 45 min wurde Iodmethan (1,04 ml, 18 mmol) zugesetzt, und das Rühren wurde für weitere 1,5 h fortgesetzt. Essigsäure (5 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde auf RT aufwärmen gelassen. Ether (500 ml) wurde hinzugefügt, und die organische Phase wurde mit 10 % Citronensäure, 10 % NaHCO3, 1 M NaOH und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Zum Einbau der zweiten Methylgruppe wurde der Rückstand den gleichen Reaktionsbedingungen unterzogen, allerdings unter Verwendung von Bis(trimethylsilyl)amid als Base. 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-trimethylsilylethyloxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäurebenzylester wurde als gelbes Öl (2,0 g, 69 %) erhalten.
  • 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-trimethylsilylethyloxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäure
  • Ein Gemisch von 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-trimethylsilylethyloxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäurebenzylester (0,823 g, 1,52 mmol) und 10 % Pd/C (0,082 g) in Ethanol (10 ml) wurde bei 1 Atmosphäre 1 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde unter Erhalt von 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-trimethylsilylethyloxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäure als farbloses Öl (0,65 g, 96 %) eingedampft.
  • 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3[4'-(1''-(R,S)-trimethylsilylethyloxycarbonyl)ethyl]benzolpropansäure
    Figure 00260001
    Schema 4
  • 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3[4'-(1''-(R,S)-trimethylsilylethyloxycarbonyl)ethyl]benzolpropansäurebenzylester
  • Einer gerührten Lösung von 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-trimethylsilylethyloxycarbonylmethyl)benzolpropansäurebenzylester (4,29 g, 8,8 mmol) in THF (Tetrahydrofuran) (40 ml), abgekühlt auf –78 °C, wurde eine Lösung von Lithium-bis(trimethylsilyl)amid (1 M in THF, 19,2 ml, 19,2 mmol) zugesetzt. Nach 45 min wurde Iodmethan (1,04 ml, 18 mmol) zugesetzt, und das Rühren wurde 1,5 h fortgesetzt. Essigsäure (5 ml) wurde hinzugegeben, das Gemisch wurde auf RT aufgewärmt, und Ether (500 ml) wurde zugefügt. Die Lösung wurde mit 10 % Citronensäure, 10 % NaHCO3, 1 M NaOH und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und konzentriert, um 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-(R,S)-trimethylsilylethyloxycarbonyl)ethyl]benzolpropansäurebenzylester (4,35 g, 98 %) zu ergeben.
  • Die Umwandlung von 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-(R,S)-trimethylsilylethyloxycarbonyl)ethyl]benzolpropansäure wurde auf die gleiche Weise, wie vorstehend für die Entschützung von 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-trimethylsilylethyloxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäurebenzylester beschrieben, durchgeführt.
  • 2-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäure
    Figure 00270001
    Schema 5
  • tButyl-4-methylphenylacetat
  • Einer gerührten Lösung von 4-Methylphenylessigsäure (20,6 g, 137 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) in einer auf einem Trockeneis-Acetonbad gekühlen Druckflasche wurden Isobuten (190 ml) und anschließend konzentrierte Schwefelsäure (2,5 ml) zugesetzt. Nach 36 h wurde das Gemisch gekühlt (Trockeneis/Acetonbad), und Isobuten wurde in einem langsamen Stickstoffstrom entfernt. Der Rückstand wurde mit 10 % NaHCO3 behandelt und mit Methylenchlorid (3×100 ml) extrahiert. Der vereinigte Methylenchloridextrakt wurde mit 10 % NaHCO3 und Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Eindampfen des Lösungsmittels ergab tButyl-4-methylphenylacetat als farbloses Öl (25 g, 90 %).
  • tButyl-2-(4-methylphenyl)-2,2-dimethylacetat
  • Einer gerührten Lösung von Kalium-tbutoxid (1 M in THF, 100 ml) unter Argon in THF (Tetrahydrofuran) (150 ml), abgekühlt auf 0 °C, wurde tButyl-4-methylphenylacetat (19,3 g, 93,5 mmol) in THF (50 ml) zugesetzt. Nach 30 min wurde während 15 min Iodmethan (7 ml) in THF (10 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 45 min gerührt. Zusätzliches Kalium-tbutoxid (1 M in THF, 120 ml) und anschließend nach 1 h Iodmethan (8 ml) in THF (25 ml) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht auf RT (Raumtemperatur) aufwärmen gelassen, und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Schwefelsäure (1 mol/l (1 N); 250 ml) aufgenommen und mit Ether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Erhalt von tButyl-2-(4-methylphenyl)-2,2-dimethylacetat als hellgelbes Öl (19,4 g, 83 mmol, 89 %) eingedampft.
  • tButyl-2-(4-bromomethylphenyl)-2,2-dimethylacetat
  • Einer Lösung von tButyl-2-(4-methylphenyl)-2,2-dimethylacetat (19,4 g, 83 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (350 ml) wurden N-Bromsuccinimid (16,2 g, 92 mmol) und Benzoylperoxid (0,5 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt.
  • Das Gemisch wurde auf RT abgekühlt, und der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit 10 % NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Erhalt von tButyl-2-(4-brommethylphenyl)-2,2-dimethylacetat als hellgelbes Öl (26,4 g, 100 %) eingedampft.
  • 2-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäureethylester
  • Einer gerührten Lösung von tButyl-2-(4-brommethylphenyl)-2,2-dimethylacetat (6,3 g, 20 mmol) in THF (Tetrahydrofuran) (60 ml), gekühlt auf Eis wurde N-(Diphenylmethylen)glycinethylester (5,6 g, 21 mmol) zugesetzt. Nach 10 min wurde Natrium-bis(trimethylsilyl)amid (2 M in THF, 11 ml) auf einmal zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei 0 °C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde entfernt, und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäure (20 ml), Wasser (20 ml) und Methanol (40 ml) aufgenommen und bei RT (Raumtemperatur) 3 h gerührt. Methanol wurde eingedampft, und die wässrige Phase wurde mit 1/1 Hexan/Ether (2 × 50 ml) gewaschen. Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser (2×25 ml) extrahiert, und die vereinigte wässrige Phase wurde auf Eis gekühlt. Der pH-Wert wurde mit Natriumcarbonat auf etwa pH 7 eingestellt. Dioxan (60 ml) und anschließend Benzylchlorformiat (3,6 ml, 25 mmol) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h auf Eis gerührt, mit Wasser (100 ml) verdünnt, mit 1 N Schwefelsäure auf pH 3 angesäuert und mit Ethylacetat (3×100 ml) extrahiert. Der vereinigte Ethylacetatextrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Erhalt von rohem 2-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäureethylester als hellgelbes Öl (9,4 g) eingedampft. Diese Reaktion wurde mit 20 g (63,6 mmol) tButyl-2-(4'-brommethylphenyl)-2,2-dimethylacetat wiederholt, um zusätzlichen 2-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäureethylester (30 g) zu ergeben. Die beiden Chargen wurden vereinigt und durch Chromatographie über Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 9/1) unter Erhalt von 2-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropan säureethylester als farbloses Öl (23,7 g, 50,6 mmol, 54 % von tButyl-2-(4-brommethyl)phenyl-2,2-dimethylacetat) gereinigt.
  • 2-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyt)ethyl]benzolpropansäure wurde durch Lithiumhydroxid-Hydrolyse von 2-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäureethylester durch eine Vorgehensweise, entsprechend derjenigen, die vorstehend bei der Synthese von 2-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl)cyclopentyl]benzolpropansäure beschrieben wurde, erhalten.
  • 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl)cyclopropyl]benzolpropansäure 2-(R,S)-tButoxycarbonylamino-3- 4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäure
    Figure 00300001
    Schema 6
  • (1'-Ethoxycarbonyl-1'-methyl)ethylbenzol
  • Einer Lösung von Ethylphenylacetat (32,8 g, 200 mmol) in THF (Tetrahydrofuran) (1000 ml) unter Argon wurde Natriumbistrimethylsilylamid (2M in THF, 100 ml) zugesetzt. Nach 45 min wurde während 15 min Methyliodid (13 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 min bei RT (Raumtemperatur) gerührt. Zusätzliches Natriumbistrimethylsilylamid (2M in THF, 100 ml) und anschließend nach 30 min Methyliodid (14 ml) wurden zugesetzt. Nach 30 min wurde das Gemisch mit Hexan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und unter Erhalt von (1'-Ethoxycarbonyl-1'-methyl)ethylbenzol (28,0 g, 146 mmol, 73 %) eingedampft.
  • 4-Iod-(1'-carboxy-1'-methyl)ethylbenzol.
  • Ein Gemisch von 1'-Ethoxycarbonyl-1'-methyl)ethylbenzol (28,0 g, 146 mmol), Iod (24,7 g), Natriumiodat (7,1 g) und konzentrierter Schwefelsäure (4 ml) in Essigsäure (200 ml) wurde gerührt und 90 h bei 55 °C erhitzt. Die Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Hexan verteilt. Die organische Phase wurde mit wässrigem Natriumthiosulfat gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol (200 ml) und Wasser (100 ml) aufgenommen, und Kaliumhydroxid (20 g) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 h unter Rückfluss erwärmt und auf RT abgekühlt. Das Gemisch wurde mit Hexan gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Hexan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und unter Erhalt von 4-Iod-(1'-carboxy-1'-methyl)ethylbenzol als Feststoff (19,6 g, 67 mmol, 46 %) eingedampft.
  • 4-Iod-(1'-tbutoxycarbonyl-1'-methyl)ethylbenzol
  • Einer Lösung von 4-Iod-(1'-carboxy-1'-methyl)ethylbenzol (18,7 g, 64,3 mmol) in Methylenchlorid (150 ml) wurden Dimethylformamid (0,5 ml) und anschließend Oxalylchlorid (10 ml) zugetropft. Nach 1 h wurde das Lösungsmittel eingedampft, und der Rückstand wurde in THF (Tetrahydrofuran) (100 ml) aufgenommen und auf Eis gekühlt. Kalium-tbutoxid (1 M in THF, 75 ml) wurde während 20 min zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Hexan verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Erhalt von 4-Iod-(1'-tButoxycarbonyl-1'-methyl)ethylbenzol als Feststoff (18,1 g, 52,1 mmol, 81 %) mit Methanol/Wasser verrieben.
  • 2-tButoxycarbonylamino-3-(4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropensäurebenzylester
  • Ein Gemisch von Benzyl(2-tbutoxycarbonylamino)arylat (8,00 g, 27,9 mmol), 4-Iod-(1'-tButoxycarbonyl-1'-methyl)ethylbenzol (7,03 g, 20,3 mmol), Natriumbicarbonat (4,03 g), Tetrabutylammoniumchloridhydrat (6,47 g) und Palladiumacetat (0,41 g) in Dimethylformamid (100 ml) wurde entgast und dreimal mit Argon überdeckt. Das Gemisch wurde unter Argon 5 h bei 80 °C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Ethylacetat/Hexan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Chromatographie des Rückstands über Kieselgel (Ethylacetat/Hexan 98/2 bis 9/1) ergab 2-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropensäurebenzylester als Öl, das sich beim Verreiben mit Hexan (7,24 g, 14,6 mmol, 72 %) verfestigte.
  • 2-(R,S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäure
  • Ein Gemisch von 2-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropensäurebenzylester (7,39 g, 14,9 mmol) und 10 % Pd/C (0,202 g) in Ethanol (75 ml) wurde bei 45 psi 26 h in einer Parr-Apparatur hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Der Rückstand kristallisierte unter Erhalt von 2-(R,S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäure (4,67 g, 11,5 mmol, 77 %) aus Hexan aus.
  • 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-hydroxy-1''-methoxycarbonyl)methyl]benzolpropansäure
    Figure 00330001
    Schema 7
  • 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-hydroxy-1''-methoxycarbonyl)methyl]benzolpropansäurebenzylester
  • Einer gerührten Lösung von 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-methoxycarbonylmethyl)benzolpropansäurebenzylester (1,28 g, 3,0 mmol) in trockenem THF (Tetrahydrofuran) (15 ml), abgekühlt auf –78 °C, unter Argon wurde eine gekühlte (–78 °C) Lösung von Kalium-bis(trimethylsilyl)amid (0,81 M in THF, 9,3 ml, 7,5 mmol) zugesetzt. Nach 45 min wurde N-Phenylsulfonylphenyloxaziridin (1,18 g, 4,5 mmol) in THF (15 ml), abgekühlt auf –78 °C, zugesetzt, und das Gemisch wurde 40 min bei –78 °C gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem NH4Cl (10 ml) gestoppt, und das Gemisch wurde mit Ether und Ethylacetat extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde mit gesättigtem NH4Cl, 5 % NaHCO3, 0,5N HCl und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Die Chromatographie des Rückstands über Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 4/1) ergab 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-hydroxy-1''-methoxycarbonyl)methyl]benzolpropansäurebenzylester (1,02 g, 77 %).
  • 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-hydroxy-1''-methoxycarbonyl)methyl]benzolpropansäure
  • Ein Gemisch von 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-hydroxy-1''-methoxycarbonyl)methyl]benzolpropansäurebenzylester (0,330 g, 0,744 mmol) und 5 % Pd/C (0,050 g) in Ethanol (10 ml) wurde 30 min bei 1 Atmosphäre hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde unter Erhalt von 2-(S)-tButoxycarbonylamino-[4'-(1''-hydroxy-1''-methoxycarbonyl)methyl]benzolpropansäure eingedampft.
  • 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl)cyclopropyl]benzolpropansäure
    Figure 00340001
    Schema 8
  • 1-(4-Iodphenyl)cyclopropan-1-carbonsäure
  • Ein Gemisch von 1-Phenylcyclopropancarboxylsäure (16,5 g, 101 mmol), Natriumiodat (5,04 g) und konzentrierter Schwefelsäure (1 ml) in Essigsäure (70 ml) wurde gerührt und 2 Tage bei 70 °C erwärmt. Zusätzliches Natriumiodat (1,88 g) und Schwefelsäure (1 ml) wurden zugesetzt, und das Rühren wurde 1 Tag fortgesetzt.
  • Die Essigsäure wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit wässrigem Natriumthiosulfat gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wurde unter Erhalt von 1-(4-Iodphenyl)cyclopropan-1-carboxylsäure (7,98 g, 27 mmol, 27 %) aus Methanol/Wasser umkristallisiert.
  • tButyl-1-(4-iodophenyl)cyclopropan-1-carboxylat
  • Einer Lösung von 1-(4-Iodphenyl)cyclopropan-1-carboxylsäure (7,98 g, 27 mmol) in Methylenchlorid (200 ml), enthaltend DMF (Dimethylformamid) (0,25 ml), wurde während 30 min Oxalylchlorid (3,2 ml) zugetropft. Das Gemisch wurde 1 h gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in THF (Tetrahydrofuran) (100 ml) aufgenommen, und Kalium-tbutoxid (1 M in THF, 35 ml) wurde zugesetzt. Nach 30 min wurde das Gemisch mit Hexan verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wurde unter Erhalt von tButyl-1-(4-iodphenyl)cyclopropan-1-carboxylat (5,74 g, 16,6 mmol, 62 %) aus Methanol umkristallisiert.
  • 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl)cyclopropyl]benzolpropansäurebenzylester
  • Eine Suspension von Zink (0,874 g) in THF (Tetrahydrofuran) mit Dibromethan (0,02 ml) wurde 40 min bei 40 °C unter Argon ultrabeschallt. N-Boc-iod-L-alaninbenzylester (4,20 g, 10,4 mmol) und Dimethylacetamid (5 ml) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 55 °C 1 h erwärmt. tButyl-1-(4-iodphenyl)cyclopropan-1-carboxylat (3,26 g, 9,48 mmol) in Dimethylacetamid (10 ml) und anschließend Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,33 g) und Tri-o-tolylphosphin (0,398 g) wurden zugesetzt. Das Erhitzen wurde 16 h unter Argon fortgesetzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Chromatographie des Rückstands über Kieselgel (Methylenchlorid/Hexan 1/3 bis Methylenchlorid/Ethylacetat 95/5) ergab 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl)cyclopropyl]benzolpropansäurebenzylester (3,15 g, 6,36 mmol, 67 %).
  • 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl)cyclopropyl]benzolpropansäure
  • Ein Gemisch von 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl)cyclopropyl]benzolpropansäurebenzylester (3,92 g, 7,92 mmol) und Lithiumhydroxidhydrat (0,60 g) in THF (Tetrahydrofuran) (10 ml) und Wasser (5 ml) wurde bei RT (Raumtemperatur) 16 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Kaliumbisulfat (2 mol/l) (2N) angesäuert und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Chromatographie des Rückstands über Kieselgel (Methylenchlorid/Hexan bis Methylenchlorid/Ethylacetat) ergab 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl)cyclopropyl]benzolpropansäure (2,13 g, 5,25 mmol, 66 %) als Öl, das beim Stehen auskristallisierte.
  • 2-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl)cyclopentyl]benzolpropansäure
    Figure 00370001
    Schema 9
  • 1-(4-Methylphenyl)cyclopentancarboxysäure-tbutylester
  • Einer Suspension von 1-(4-Methylphenyl)cyclopentancarboxylsäure (3,00 g, 14,7 mmol) in Dichlormethan (50 ml) bei 0 °C wurden Oxalylchlorid (1,54 ml, 17,4 mmol) und DMF (Dimethylformamid) (2 Tropfen) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei 0 °C und 2 h bei RT (Raumtemperatur) gerührt. Die Lösung wurde konzentriert, mit THF (Tetrahydrofuran) (40 ml) verdünnt und auf 0 °C abgekühlt. Kalium-tbutoxid (1,80 g, 16,2 mmol) in THF (20 ml) wurde langsam zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Zusätzliches Kalium-tbutoxid (0,660 g, 5,88 mmol) wurde zugesetzt. Nach 20 min wurde die Lösung zur Trockene konzentriert und in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde mit 10 % Citronensäure, gesättigtem NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Die Flash-Säulenchromatographie (10 % Ethylacetat/Hexan) ergab 1-(4-Methylphenyl)cyclopentancarboxylsäure-tbutylester (3,27 g, 87 %).
  • 1-(4-Brommethylphenyl)cyclopentancarboxysäure-tbutylester
  • Einer Lösung von 1-(4-Methylphenyl)cyclopentancarboxylsäure-tbutylester (2,00 g, 7,68 mmol) in CCl4 (80 ml) wurden N-Bromsuccinimid (1,37 g, 7,68 mmol) und Benzoylperoxid (0,05 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde durch Erhitzen zum Rückfluss gebracht und unter Verwendung einer Höhensonne (250 W) 2 h unter Rückfluss gehalten. Zusätzliches N-Bromsuccinimid (0,34 g, 1,9 mmol) wurde zugesetzt, und nach 20 min wurde die Lösung auf 40 ml konzentriert. Der weiße Niederschlag wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter Erhalt von 1-(4-Brommethylphenyl)cyclopentancarboxylsäure-tbutylester (2,9 g, 100 %) als gelbes Öl konzentriert, das ohne zusätzliche Reinigung verwendet wurde.
  • 2-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl)cyclopentyl]benzolpropansäureethylester
  • Einer gerührten Lösung von 1-(4-Brommethylphenyl)cyclopentancarboxylsäure-tbutylester (1,00 g, 2,95 mmol) und N-(Diphenylmethylen)glycinethylester (0,788 g, 2,95 mmol) in THF (Tetrahydrofuran) (12 ml) bei 0 °C wurde während 10 min Natrium-bis(trimethylsilyl)amid (1 M in THF, 3,54 mmol, 3,54 ml) zugesetzt. Nach 40 min wurde das Gemisch filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit 10 % Citronensäure, gesättigtem NaHCO3 und Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Eindampfen des Lösungsmittels ergab 2-(R,S)-Diphenylmethylenamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl)cyclopentyl]benzolpropansäureethylester, der durch 2 h Rühren in Methanol (6 ml), Wasser (3 ml) und Essigsäure (3 ml) hydrolysiert wurde. Das Gemisch wurde mit Natriumcarbonat basisch gemacht, und Benzylchlorformiat (0,422 ml, 2,95 mmol) wurde zugesetzt. Nach 1 h wurden Wasser und Ethylacetat zugesetzt. Die organische Phase wurde mit 10 % Citronensäure, gesättigtem NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Die Flashchromatographie (20 % Ethylacetat/Hexan) ergab 2-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl)cyclopentyl]benzolpropansäureethylester (0,475 g, 0,958 mmol, 32 % von 1-(4-Brommethylphenyl)cyclopentancarboxylsäure-tbutylester).
  • 2-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl)cyclopentyl]benzolpropansäure
  • Ein Gemisch von 2-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl)cyclopentyl]benzolpropansäureethylester (0,475 g, 0,96 mmol) und wässrigem LiOH (1 M, 1,44 ml) in THF (Tetrahydrofuran) (3 ml) wurde 2 h gerührt. Wässrige HCl (1M, 2 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Erhalt von 2-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl)cyclopentyl]benzolpropansäure (0,430 g, 96 %) konzentriert.

Claims (4)

  1. Verbindung der Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel,
    Figure 00400001
    worin: A ausgewählt ist aus Alkyl enthaltend 1 bis 10 Kohlenstoffatome; Alkenyl enthaltend 2 bis 6 Kohlenstoffatome; Alkinyl enthaltend 2 bis 6 Kohlenstoffatome; Alkoxy enthaltend 1 bis 10 Kohlenstoffatome; Cycloalkyl enthaltend 3 bis 6 Kohlenstoffatome; Cycloalkenyl enthaltend 3 bis 6 Kohlenstoffatome; einem heterocyclischen Rest ausgewählt aus Imidazolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl und den benzo- und pyridokondensierten Derivaten davon; Q ausgewählt ist aus einer Bindung, >C=O, >S(O)2 und >C=S; oder A und Q gegebenenfalls eine Stickstoffschutzgruppe (NPG) bilden, die ausgewählt ist aus Carbonylbenzyloxy (Cbz), t-Butoxycarbonyl (Boc) und 6-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); B ist H; G ist H; R ist CHOH, C(CH3)OH, C(CH3)2, C(CH2CH3)2, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder CHCH3; C ist eine Carboxylgruppe, die gegebenenfalls kovalent gebunden ist an OPG, worin OPG Methyl, Ethyl, tButyl, Benzyl oder Trimethylsilylethyl ist.
  2. Verbindung zur Verwendung als Arzneimittel nach Anspruch 1, worin in Formel (I) A-Q der Verbindung von Formel (I) eine Stickstoffschutzgruppe (NPG) bilden, die ausgewählt ist aus Carbonylbenzyloxy (Cbz), t-Butoxycarbonyl (Boc) und 6-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); B Wasserstoff ist; R C(CH3)2 ist.
  3. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von neoplastischen Erkrankungen ausgewählt aus akuter lymphocytischer Leukämie, lymphoblastischer Leukämie, chronischer lymphocytischer Leukämie, akuter myeloblastischer Leukämie, chronischer myelocytischer Leukämie, Carcinom, Adenocarcinom, Sarkom, malignem Melanom, Neoplasie-Mischformen ausgewählt aus Carcinosarkom, Lymphoidgewebe-Typ, follikulärem Reticulum, Zellsarkom und Hodgkins-Krankheit, Neuroblastom, cerebraler Malaria, Capillary-Leak-Syndrom und hämatologischen Malignitäten.
  4. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Entzündungserkrankungen ausgewählt aus rheumatoider Arthritis, Multipler Sklerose, Guillain-Barre-Syndrom, Morbus Crohn, ulcerativer Kolitis, Psoriasis, Transplantat-Wirt-Reaktion, Lupus erythematodes und Insulinabhängigem Diabetes mellitus.
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