DE69906283T2 - Verfahren zur herstellung von geschützten 3-amino-1,2-dihydroxypropanacetal und derivate davon - Google Patents

Verfahren zur herstellung von geschützten 3-amino-1,2-dihydroxypropanacetal und derivate davon

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Description

    Hintergrund der Erfindung (1) Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung von geschütztem 3- Amino-1,2-dihydroxypropanacetal, insbesondere in chiralen Formen, zur Verwendung als Zwischenprodukt bei der Herstellung von verschiedenen 3-Kohlenstoffverbindungen, die chiral sind. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren für die Herstellung von 3-Amino-1,2-dihydroxypropanisopropylidenacetal. Die Erfindung ist insbesondere nützlich für die Herstellung von Glycidol, 1-Bromo-2,3-dihydroxypropan oder 3- Amino-1,2-dihydroxypropan, startend von 3-Hydroxy-γ-butyrolacton.
    • (2) Hintergrund der Erfindung
  • Chirale 3-Kohlenstoffsynthone sind sehr wichtige Verbindungen, da sie in einer Vielzahl von Pharmazeutika und Anwendungen der Materialwissenschaften verwendet werden, über Beta-Blocker, Phospholipid- und Glycolipidanaloga, Thromboxansynthaseinhibitoren, Sulfolipiden bis zu flüssigkristallinen Materialien. Wie dem auch sei, chirale 3-Kohlenstoffsynthone sind extrem teuer. Drei Schlüsselverbindungen der 3-Kohlenstoffsynthone sind (R)-Glycidol (2), (R)-1-Bromo-2,3-dihydroxypropan (3) und (S)-3-Amino-1,2- dihydroxypropan (4).
  • (R) -Glycidol (2) und sein (S)-Isomer sind viel verwendete Zwischenprodukte bei der Synthese der chiralen Verbindungen. Aufgrund dieser Tatsache wurde viel Aufwand getrieben, um Entwicklungsrouten für sie zu entwickeln (siehe z. B. US-A-4,900,847).
  • Diese umfassen katalytische Oxidationen mit Peroxiden und chiralen Übergangsmetallkomplexen (Byun, H.-S., et al., J. Org. Chem. 59: 668-671 (1994)), enzymatische Trennung der racemischen Ester unter Verwendung von Lipasen, um selektiv ein Enantiomer zu deacylieren (Bednarski, M. D., et al., J. Am. chem. Soc. 109: 1283-1285 (1987); Fuganti, C., et al., Tetrahedron 44: 2575-2582 (1988); und Chen, J., et al., Tetrahedron Lett. 34: 7663-7666 (1993)), und die Behandlung von chiralem 1,2-Propandiol, mit einer Abspaltgruppe, wie einem Halogenid oder einem Tosylatester an der 3-Position, mit einer Base (Baldwin, J. J., et al., J. Med. Chem. 25: 931-936 (1982)). Die Erhältlichkeit einer einfachen Route zur Verbindung 3 ist daher de fakto eine Route zur Verbindung 2. Das Aminodiol 4 ist eine Unterstruktur, die in einer großen Klasse an wichtigen Medizinprodukten auftritt, insbesondere in β-Blockern, wie Propanalol (5) und Metroprolol (6), dem antiviralen Mittel (7) und dem Thromboxansynthaseinhibitor (8).
  • Es besteht also ein Bedarf für ein Verfahren zur Herstellung von chiralen 3-Kohlenstoffsynthonen, das billig, sicher und einfach durchzuführen ist. Insbesondere ist es erwünscht, ein Verfahren für die Herstellung von chiralen 3-Kohlenstoffsynthonen zu haben, startend von nachwachsenden (erneuerbaren) natürlichen Quellen.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung eines geschützten 3- Amino-1,2-dihydroxypropanacetals in einer Hoffman-Umlagerungsreaktionsmischung, umfassend das Reagieren eines 4 Kohlenstoff geschützten 1,2-Dihydroxybutryamids in einer Hoffman-Umlagerungsreaktionsmischung mit einem Hypohalit in der Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel für die Reaktionsmischung, um das 3-Kohlenstoff geschützte 3-Amino-1,2-dihydroxypropanacetal zu formen. Das Verfahren verwendet 3- Hydroxy-γ-butyrolacton als Startmaterial. Das geschützte 3-Amino-1,2-dihydroxypropan ist ein nützliches Zwischenprodukt für die Herstellung von 3-Kohlenstoff chiralen Verbindungen, wichtig für die Herstellung von Pharmazeutika.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren, in welchem 3-Hydroxy-γ- butyrolacton zu einem Amid umgewandelt wird, das dann zu einem geschützten Butyramid umgewandelt wird, unter Verwendung von 2,2-Dimethylpropan als Schutzgruppe. Das geschützte Butyramid wird dann in 3-Amino-1,2-dihydroxypropanisopropylidenacetal umgewandelt, was ein Vorläufer für die Synthese anderer 3-Kohlenstoff Verbindungen ist, wie Glycidol, 1-Halo-2,3-dihydroxypropan und 3-Amino-1,2-dihydroxypropan.
  • Also stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren für die Herstellung von 3-Kohlenstoff Verbindungen zur Verfügung, die nützlich sind für die Herstellung einer Vielzahl von pharmazeutischen Verbindungen. Das Verfahren verwendet als Startmaterial 3- Hydroxy-γ-butyrolacton (1), was eine erneuerbare natürliche Resource ist, die erhältlich aus Stärke, Lactose, Maltodextrinen und anderen einfach erhältlichen Kohlenhydratgrundstoffen ist.
    • Ziele
  • Es ist daher das Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren für die Herstellung von geschützten 3-Amino-1,2-dihydroxypropanacetalen, insbesondere 3-Amino-1,2-dihydroxypropanisopropylidenacetal, was ein Zwischenprodukt für erwünschten 3 Kohlenstoff Synthone 2, 3 und 4 ist, zur Verfügung zu stellen, vorzugsweise in chiraler Form der Verbindung 1. Es ist auch ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, das einfach und ökonomisch ist. Diese und weitere Ziele werden mehr und mehr klar werden durch den Verweis auf die folgenden Beschreibungen und Zeichnungen.
    • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Fig. 1 ist ein ¹H-NMR-Profil einer Spezies eines geschützten Butyramids, 3,4-Dihydroxybutyramidisopropylidenacetal (10).
  • Fig. 2 ist ein ¹³C-NMR-Profil einer Spezies des geschützten Butyramids, 2,3-Dihydroxybutyramidisopropyiidenacetal (10).
  • Fig. 3 ist ein ¹H-NMR-Profil einer Spezies eines geschützten 3-Amino-1,2-dihydroxypropans, 3-Amino-1,2-dihydroxypropanisopropylidenacetal (11).
  • Fig. 4 ist ein ¹³C-NMR-Profil einer Spezies eines geschützten 3-Amino-1,2-dihydroxypropans, 1-Amino-2,3-dihydroxypropanisopropylidenacetal (11).
  • Fig. 5 ist ein ¹H-NMR-Profil von 1-Bromo-2,3-dihydroxypropan (3).
  • Fig. 6 ist ein ¹³C-NMR-Profil von 3-Bromo-2,3-dihydroxypropan (3).
    • Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung eines geschützten 3- Amino-1,2-dihydroxypropanacetals in einer Hoffman-Umlagerungsreaktionsmischung, mit der Formel:
  • wobei R&sub1; und R&sub2; Schutzgruppen sind, die kombiniert sein können, umfassend das Reagieren eines geschützten 2,3-Dihydroxybutryamids in einer Reaktionsmischung, mit der Formel:
  • wobei R&sub1; und R&sub2; die gleichen Schutzgruppen sind, mit einem Hypohalit in der Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel für die Reaktionsmischung, um das geschützte 3-Amino-1,2-dihydroxypropanacetal herzustellen.
  • In dem Verfahren wird das geschützte 3,4-Dihydroxybutyramid ausgehend von 3,4- Dihydroxybutyramid hergestellt, in einer reaktiven Mischung, die eine Säure und eine Schutzgruppe umfasst, in einem Lösungsmittel für die Reaktion, um das geschützte 3,4- Dihydroxybutyramid zu ergeben. Weiter wird in dem Verfahren das 3,4-Dihydroxybutyramid ausgehend von 3-Hydroxy-γ-butyrolacton hergestellt, in einer reaktiven Mischung, umfassend Ammoniak in einem Lösungsmittel für die Reaktionsmischung, um das geschützte 3,4-Dihydroxybutyramid zu ergeben. In denn bevorzugten Verfahren sind das 3- Hydroxy-γ-butyrolacton und das hergestellte geschützte 3-Amino-1,2-dihydroxypropanacetal chiral. Das Verfahren kann Schutzgruppen verwenden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyloxy, Aryloxy, Acyloxy, Halo, Sulfonyloxy, Sulfat, Phosphat, Saccharid und Kombinationen davon. Insbesondere ist die Schutzgruppe ein Acetal, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyliden, Aryliden, Acyliden und Kombinationen davon. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Schutzgruppe ein geminales Dimethoxyacetal.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiter die Herstellung von 3-Kohlenstoff Zwischenprodukten, nützlich für die Herstellung von pharmazeutischen Verbindungen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung weiter die Herstellung von 3-Amino-1,2-dihydroxypropan, wobei das hergestellte geschützte 3-Amino-1,2-dihydroxypropanacetal weiter mit einer Säure reagiert wird, was das 1-Amino-2,3-dihydroxypropan ergibt; die Herstellung von 1-Halo-2,3-dihydroxypropan, wobei das hergestellte geschützte 3-Amino-1,2-dihydroxypropanacetal weiter mit einer Halogenidquelle und einem Nitrit in der Gegenwart einer Säure reagiert wird, um das 1-Halo-2,3-dihydroxypropan zu ergeben; oder die Herstellung von 2,3-Epoxy, wobei zusätzlich das 1-Halo-2,3-dihydroxypropan mit einer Base reagiert wird, um ein chirales 2,3-Epoxy-1-hydroxypropan zu formen. In dem bevorzugten Verfahren ist das geschützte 3-Amino-1,2-dihydroxypropanacetal chiral und wird, wie oben ausgeführt, in ein chirales 3-Amino-1,2-dihydroxypropan oder ein chirales 1- Halo-2,3-dihydroxypropan umgewandelt. Im Verfahren für die Herstellung von 1-Halo- 2,3-dihydroxypropan ist das Halogen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cl, Br, I und F.
  • In einem bevorzugten Verfahren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren, umfassend: (a) Reagieren von 3-Hydroxy-γ-butyrolacton mit Ammoniak, um 3,4-Dihydroxybutyramid herzustellen; (b) Reagieren des 3,4-Dihydroxybutyramids mitAceton und Dimethoxypropan in der Gegenwarf einer Säure, um ein 3,4-Dihydroxybutyramidisopropylidenacetal herzustellen; und (c) Reagieren des 1,2-Dihydroxybutyramidisopropylidenacetals mit einem Hypohalit in der Gegenwarf einer Base, um ein 3-Amino-1,2-dihydroxypropanisopropylidenacetal herzustellen.
  • Das Verfahren verwendet chirales 3-Hydroxy-γ-bulyrolacton als Startmaterial, so dass das Produkt auch chiral sein wird. Die Verwendung von (S)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton (1) als Startmaterial für die Synthese von 5 ist besser als in den Verfahren des Standes der Technik, da 1 in einer hohen Ausbeute und in großen Mengen synthetisiert werden kann, ausgehend von erneuerbaren natürlichen Quellen. Billige Verfahren für die Synthese von 1 wurden z. B. beschrieben in: US-A-5,319,110, für R. Hollingsworth, wo ein Verfahren für die Synthese eines internen cyclischen Esters, wie eines Lactons offenbart ist, durch Umwandlung einer Hexosequelle, die Hexose als Substituent und einen weiteren Zucker, anhängend am Hexosesubstituenten an der Position 4 durch eine (S)-3,4- Dihydroxybutansäure, enthält, als Zwischenprodukt; US-A-5,374,773, für R. Hollingsworth, wo ein Verfahren für die Synthese eines (S)-3,4-Dihydroxybutansäuresalzes offenbart ist, durch die Umwandlung einer Hexosequelle, die Hexose als Substituenten und einen weiteren Zucker enthält, angebracht an den Hexosesubstituenten an der Position 4 durch eine (S)-3,4-Dihydroxybutyrsäure, als Zwischenprodukt; US-A-5,292,939, für R. Hollingsworth, wo die Synthese von (S)-3,4-Dihydroxybutyrsäure offenbart ist, ausgehend von substituierter D-Hexose; und US-A-5,808,107, für R. Hollingsworth, wo ein weiteres Verfahren für die Herstellung von chiralen Lactonen offenbart ist. Diese Dokumente sind hier durch Verweis voll umfasst.
  • Der allgemeine Weg für die Synthese von geschützten 3-Amino-1,2-dihydroxypropanacetalen ist in dem Schema 1 gezeigt.
    • Schema 1
  • In Schema 1 sind R&sub1; und R&sub2; Schutzgruppen, die Acetale sind, und X ist ein Halogenid, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cl, F, Br und I. In dem Verfahren wird 3- Hydroxy-γ-lacton (1) in einer Reaktionsmischung mil Ammoniak reagiert, was 1,2-Dihydroxybutyramid (9) ergibt. Um die Umwandlung des 4-Kohlenstoff (S)-3-Hydroxy-γ-butyrolactons (1) in die 3-Kohlenstoff Verbindungen durchzuführen, muss es zunächst in ein geschütztes Dihydroxybutyramid (10A) umgewandelt werden. Das Butyramid wird dann in ein geschütztes 3-Kohlenstoff Amin (11A) umgewandelt, durch Behandlung mit einem Hypohalition in der Gegenwart eines Hydroxyions. Das geschützte Amin wird dann entschützt, mit einer Säure, um 4 zu ergeben, oder es wird in eine Halodiolverbindung umgewandelt, wie 3, durch Behandlung mit salpetriger Säure und einem Halogenidion. Es gibt verschiedene etablierte Verfahren für die Umwandlung von 3 zum Epoxyalkohol 2.
  • Die wichtige Stufe beim Erhalt von 11A ist eine Stufe, in welcher ein Kohlenstoffatom entfernt wird, wobei das 4-Kohlenstoff geschützte Dihydroxybutyramid (10A) stereospezifisch und quantitativ in das reine 3-Kohlenstoff primäre Amin (11A) umgewandelt wird durch eine Hoffman-Umlagerungsreaktion des geschützten Amids (10A). In der Hoffman-Umlagerungsreaktion reagieren primäre Amide mit OCl&supmin; oder OBr&supmin; in der Gegenwart einer starken Base, um Amine zu formen, mit dem begleitenden Verlust eines Car bonylkohlenstoffatoms. Wie dem auch sei, solch eine Reaktion schlägt bei einem γ-Hydroxyamid üblicherweise fehl, aufgrund der Teilnahme der Alkoholfunktion zur Formung eines Lactons. Ein wichtiger Aspekt dieser Erfindung ist, dass die Teilnahme der Alkoholfunktion vermieden werden kann, durch Binden der beeinträchtigenden Alkoholfunktionen mit Blockierungsgruppen oder Schutzgruppen. Die 3- und 4-Hydroxylgruppen des Dihydroxybutyramids (9) können mit irgendeiner Kombination an Schutzgruppen geschützt werden, die die Mitglieder der Gruppe, bestehend aus Alkyloxy, Aryloxy, Acyloxy, Halo, Sulfonyloxy, Sulfat, Phosphat oder Saccharid umfasst, aber nicht darauf beschränkt ist. Insbesondere können die Gruppen irgendwelche Kombinationen an Alkyliden-, Aryliden- oder Acylidengruppen sein, was solche Acetale wie Propyliden, Benzyliden, Ethyliden und Methyliden umfasst. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Schutzgruppe ein geminales Dimethoxyacetal, wie ein 2,2-Dimethoxypropan, was ein cyclisches Acetal mit den 3- und 4-Hydroxylgruppen des Dihydroxybutyramids (9) formt, um das geschützte Dihydroxybutyramid (10A) zu ergeben.
  • Schema 2 zeigt die bevorzugte Synthese von 3-Amino-1,2-dihydroxypropanisopropylidenacetal (11) und von chiralen 3-Kohlenstoff Zwischenprodukten.
    • Schema 2
  • In Schema 2 ist X ein Halogen, wie Chlor, Iod, Fluor oder Brom. In dem Verfahren wird 3-Hydroxy-γ-butyrolacton (1) in 3,4-Dihydroxybutyramid (9) umgewandelt, in einer Reaktion mit Ammoniumhydroxid bei Raumtemperatur. Die Reaktion von 3-Hydroxy-γ-butyrolacton mit Ammoniak in Stufe (a) wird vorzugsweise in einer wässrigen Lösung durchgeführt, bei Temperaturen zwischen -70ºC und 100ºC. Das Ammoniak liegt vorzugsweise in Mengen zwischen 1 und 4 molaren Äquivalenten vor, optimal in einer Menge von 1,2 molaren Äquivalenten. Das Wasser wird vorzugsweise unter verringertem Druck entfernt (10 bis 30 mm Hg), bei 30ºC bis 50ºC. Nach Entfernung des Wassers wird 9 zum geschützten Butyramid (10) umgewandelt, in einer Reaktionsmischung, enthaltend eine Schutzgruppe, wie 2,2-Dimethoxypropan, und eine Säure in einem Lösungsmittel wie Aceton. Insbesondere wird 9 mit Aceton und Dimethoxypropan in der Gegenwart einer starken Säure (Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Toluolsulfonsäure) bei 15ºC bis 70ºC für mindestens 30 Minuten reagiert und dann bei 20 bis 25ºC für 6 bis 12 Stunden gehalten. Silberoxid wird zugegeben, um die Säure zu eliminieren. Irgendein kompatibles Neutralisierungsmittel kann verwendet werden. Die Mischung wird filtriert und dann bis zur Trockne konzentriert, um 2,3-Dihydroxybutyramidisopropylidenacetal 10 zu ergeben. Diese Reaktion ist quantitativ und ergibt das geschützte Butyramid (10), das kristallisiert werden kann, bei Aufkonzentrierung bis zur Trockne. Eine Horfman-Um lagerungsreaktion wandelt 10 vollständig zum 3-Amino-1,2-dihydroxypropanisopropylidenacetal (11) um. Insbesondere wird 10 mit einem Hypohalit (Cl, I oder Br) in der Gegenwart einer Base (vorzugsweise einem Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid) reagiert, während auf eine Temperatur zwischen 40 und 70ºC erwärmt wird, um das 3-Amino-1,2-dihydroxyisopropylidenacetal 11 zu ergeben, was ein Schlüsselzwischenprodukt bei der Herstellung von anderen Verbindungen ist, insbesondere wenn das Produkt chiral ist. Zum Beispiel kann 11 in ein 1-Halo-2,3-dihydroxypropanhalogenid (3) umgewandelt werden, in einer Reaktion, enthaltend eine Säure und ein Halogenid, wobei dieses wieder in einen Epoxyalkohol (2) umgewandelt werden kann, in einer Reaktion, enthaltend eine Base. Alternativ wird die Reaktion von 11 mit einer Säure das geschützte Amid zum 3-Amino-1,2-dihydroxypropan (4) umwandeln.
  • Das Bromodiol ((R)-1-Bromo-2,3-dihydroxypropan) kann einfach in (R)-Glycidol umgewandelt werden, durch Behandlung mit Silberoxid bei Raumtemperatur in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Das Dihydroxyamid 9 kann mit irgendeiner Acetalfunktion geschützt werden, einschließlich Benzyliden, Ethyliden, Methyliden und Propyliden. Zusätzlich kann es geschützt werden durch Umwandlung in ein cyclisches Carbonat, durch Behandlung mit Reagenzien, wie Phosgen, Ethylchloroformat oder dem korrespondierenden Acylimidazol.
  • In der vorliegenden Erfindung wird das Carbonylkohlenstoffatom von 10, der geschützten Form von 9, die geformt wird aus dem Lacton (1), in einer Hoffman-Umlagerungsreaktion entfernt. Bei der Herstellung von 3-Kohlenstoff Zwischenprodukten weist die vorliegende Erfindung verschiedene Vorteile im Hinblick auf den Stand der Technik auf. Der Hauptvorteil ist, dass 1 einfach erhältlich ist, in hoher optischer und chemischer Einheit, und dass die Reagenzien, verwendet bei der Abspaltung eines Kohlenstoffatoms billig und sicher zu handhaben sind. Es gibt keine im Hinblick auf Umweltgesichtspunkte unerwünschte Materialien, wie Schwermetallionen, die einigen Verfahren des Standes der Technik auftreten (Byun, Y.-S., et al., J. Org. Chem. 59: 668-671 (1994)). Die optische Reinheit des Produktes ist hoch, anders als bei einigen Verfahren des Standes der Technik (Byun, H. S., et al., J. Org. Chem. 59: 668-671 (1994); Bednarski, M. D., et al., J. Am. Chem. Soc. 109: 1283-1285 (1987); Fuganti, C., et al., Tetrahedron 44: 2575-2582 (1988); und Chen, J., et al., Tetrahedron Lett., 34: 7663-7666 (1993)). Weiter, anders als im Stand der Technik, ist die Gewinnung einfach, da lediglich Lösungsmittelextraktion erforderlich ist. Daher stellt das Verfahren der vorliegenden Erfindung ein Verfahren für die Synthese von chiralen 3-Kohlenstoffsynthonen, ausgehend von chiralem 3-Hydroxy- γ-butyrolacton 1 zur Verfügung, das im Wesentlichen quantitativ verläuft und die teueren Übergangsmetallkatalysatoren oder Enzyme, die im Stand der Technik verwendet werden, vermeidet. Weiter ist das Verfahren billig in der Durchführung und verwendet erneuerbare natürliche Quellen, wie Stärke, Lactose, Maltodextrine oder andere einfach erhältliche Kohlenhydratquellen.
  • Die folgenden Beispiele sollen das weitere Verständnis der vorliegenden Erfindung unterstützen.
    • Beispiel 1
  • Dieses Beispiel zeigt die Herstellung von (S)-3-Amino-1,2-dihydroxypropanisopropylidenacetal 11 ausgehend von (S)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton 1.
  • (S)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton (51 g, 0,5 mol) wurde zum Amid 9 umgewandelt durch Behandlung bei Raumtemperatur für 14 Stunden bei 110 ml 30%-igem Ammoniumhydroxid (0,85 mol). Die Lösung wurde dann zu einem Sirup bei ungefähr 50ºC unter verringertem Druck aufkonzentriert, bis kein Wasser mehr entfernt werden konnte. Aceton (500 ml) und 2,2-Dimethoxypropan (104 g, 1 mol) wurden zugegeben. Schwefelsäure (2 ml) wurde dann zugegeben und die Mischung, geschützt vor Feuchtigkeit mit einem Calciumchloridtrockenröhrchen, wurde auf 60ºC für 30 Minuten erwärmt und dann bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Silberoxid (20 g) wurde zugegeben und die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. Methanol (200 ml) wurde dazugegeben und die Mischung wurde filtriert und zur Trockne aufkonzentriert. Das Amid (10) kristallisierte beim Aufkonzentrieren aus und wurde direkt in der nächsten Stufe verwendet. Die Umwandlung war im Wesentlichen quantitativ. Eine geringe Menge, rekristallisiert aus Aceton, ergab weiße Kristalle, mit einem Schmelzpunkt von 98-100ºC. [α]&sub5;&sub8;&sub9; = -15,4 (CHCl&sub3;, c = 1), ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHZ) δ 6,10 (s, 1H), 5,65 (s 1H), 4,43 (m, 1H), 4,14 (dd, 1H, J = 8,1 und 6,3 Hz) 3,63 (dd, 1H, J = 8,1 und 6,8 Hz) 2,55 (dd, 1H, J = 15,3 und 7,5 Hz), 2,46 (dd, 1H, J = 15,3 und 4,8 Hz), 1,42 (s, 3H), 1,35 (s, 3H) ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHZ) δ 172,86, 109,50, 72,21, 69,05, 40,07, 26,90, 25,50. Fig. 1 und 2 zeigen die ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Profile, der Verbindung 10.
  • Das Amid (10) (1,59 g, 0,01 mol) wurde mit einer 10 bis 12%-igen Natriumhypochloritlösung (10 ml) behandelt und die Mischung wurde gerührt, bis alle Feststoffe aufgelöst waren (~ 5 min). Natriumhydroxid (1,59 g, gelöst in 10 ml Wasser) wurde zur Mischung zugegeben und die Lösung wurde auf 50-60ºC erwärmt und dann dort für 24 Stunden gehalten, wonach die Umwandlung zum Amid 11 vollständig war. ¹H-NMR-Spektroskopie zeigte eine 100%-ige Umwandlung von 10 nach 11 an. Das Amin 11 wurde durch Extraktion der Mischung mit Ether isoliert, als leicht gelbe Flüssigkeit, die beim Stehenlassen farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 54-56ºC ergab. Die Ausbeute war 1,11 g (85%). Vom Amin 11 war zuvor berichtet worden, dass es flüssig sei, mit einem Siedepunkt von 62-65ºC bei 15 torr (Dankimaier, J., Hoenig, H., Liebigs Ann. Chem. 1149-1154 (1988)), wahrscheinlich da es nicht, wie dort berichtet, in reiner Form isoliert worden war. [α]&sub5;&sub8;&sub9; = +0,9 (CHCl&sub3;, c = 1), ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHZ) δ 4.13 (m, 1H), 4,00 (dd, 1H, J = 8,1 und 6,6 Hz), 3,67 (dd, 1H, J = 8,1 und 6,3 Hz), 2,85 (dd, 1H, J = 13,2 und 4,2 Hz), 2,78 (dd, 1H, J = 13,2 und 6,0 Hz), 1,40 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,31 (s, 2H). ¹³C-NMR (CDCl&sub3; 75 MHZ) δ 109,10, 66,90, 44,71, 26,81, 25,31. Fig. 3 und 4 zeigen die ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Profile der Verbindung M.
    • Beispiel 2
  • Dieses Beispiel demonstriert die Umwandlung von (S)-3-Amino-1,2-dihydroxypropan 11 zum (R)-1-Bromo-2,3-dihydroxypropan 3.
  • (S)-3-Amino-1,2-dihydroxypropanisopropylidenacetal (11) (0,10 g) wurde in 4,5 ml Wasser gelöst. Wasserstoffbromidlösung (Hydrobromsäure) (0,5 ml, 47%-ige wässrige Lösung) und 0,52 g Natriumbromid wurden der Lösung zugegeben, die auf 0ºC abgekühlt wurde. Natriumnitrit (0,70 g) wurde der Mischung zugegeben und wurde bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Eine Probe wurde durch NMR-Spektroskopie untersucht, was vollständige Umwandlung des Aminodiols zum Bromodiol zeigte. Die Mischung wurde mit Natriumbicarbonat neutralisiert und dann wurde das meiste des Wassers durch Verdampfung am Rotationsverdampfer entfernt und der Rest wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und die Entfernung des Lösungsmittels ergab das Bromodiol 3 als gelbe Flüssigkeit. Die Ausbeute war 0,095 g (80%). [α]&sub5;&sub8;&sub9; = -4,00 (CHCl&sub3;, c = 1), ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHZ) δ 3,93 (m, 1H), 3,77 (dd, 1H, J = 11,4 und 3,6 Hz), 3,66 (dd, 1H, J = 11,4 und 6,0 Hz), 3,85-3,46 (m, 2H). ¹³C-NMR (CDCl&sub3; 75 MHZ) δ 71,44, 64,27, 34,62. Fig. 5 und 6 zeigen die ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Profile für Verbindung 3.
    • Beispiel 3
  • Dieses Beispiel zeigt die Umwandlung (S)-3-Amino-1,2-dihydroxypropanisopropylidenacetal 11 zum (S)-1-Chloro-2,3-dihydroxyporpan 3. Dies wurde durchgeführt wie beschrieben für die Herstellung der korrespondierenden Bromoverbindung, wie oben ausgeführt, mit der Ausnahme, dass das Natriumbromid durch Natriumchlorid ersetzt wurde und dass Salzsäure anstelle der Hydrobromsäure verwendet wurde.
  • (S)-3-Amino-1,2-dihydroxypropanisopropylidenacetal (11) (0,10 g) wurde in 4,5 ml Wasser gelöst. Salzsäurelösung (0,5 ml, 37%-ige wässrige Lösung) und 0,52 g Natriumchlorid wurden der Lösung zugegeben, die dann auf 0ºC abgekühlt wurde. Natriumnitrit (0,70 g) wurde der Mischung zugegeben und es wurde bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Eine Probe wurde durch NMR-Spektroskopie untersucht, was anzeigte, dass eine vollständige Umwandlung des Aminodiols zum Chlorodiol vorlag. Die Mischung wurde durch Natriumbicarbonat neutralisiert und dann wurde das meiste des Wassers am Rotationsverdampfer entfernt und der Rest wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und die Entfernung des Lösungsmittels ergab das Chlorodiol 3.
    • Beispiel 4
  • Dieses Beispiel zeigt die Umwandlung von (S)-3-Amino-1,2-dihydroxypropanisopropylidenacetal 11 zum (S)-3-Amino-1,2-dihydroxypropan 4. Diese Umwandlung wurde einfach durchgeführt durch Behandlung des Acetals (11) mit 1,1 Äquivalenten einer Mineralsäure in Wasser, gefolgt von der Entfernung des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer. Dies ergab das korrespondierende Salz.
    • Beispiel 5
  • Dieses Beispiel zeigt die Herstellung von (R)-Glycidol (2) aus (R)-1-Bromo-2,3-dihydroxypropan (3). Diese Umwandlung wurde einfach durchgeführt durch Behandlung des Bromodiols mit einer Base in Wasser, was den Epoxyalkohol (2) ergab.
    • Beispiel 6
  • Dieses Beispiel zeigt die Herstellung von (R)-3-Chloro-1,2-propandiol (12) aus (S)-3- Amino-1,2-dihydroxypropanisopropylidenacetal (11). Das Amin 11, 2,62 g (0,02 mol) wurde in 10 ml Wasser gelöst. Natriumchlorid, 8,78 g (0,15 mol) wurde zusammen mit konzentrierter Salzsäure (37%), 20 ml (0,2 mol), verdünnt mit 10 ml Wasser, zugegeben. Natriumnitrit, 10,4 g (0,15 mol) wurde dann über eine Periode von 10 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde dann für 24 Stunden gerührt, wonach eine Analyse der Reaktion durch NMR-Spektroskopie anzeigte, dass eine vollständige Umwandlung zum Chlorodiol vorlag. Die Mischung wurde dann zur Trockne aufkonzentriert und das Produkt wurde drei- oder viermal mit Chloroform extrahiert. Extrakte wurden kombiniert und mit Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels ergab Chlorodiol 12 als leicht gelbe Flüssigkeit, 1,81 g (82%). [α]&sub5;&sub8;&sub9; = -7,2 (H&sub2;O, c = 5), ¹H-NMR (D&sub2;O, 300 MHZ δ ppm 3,86 (m, 1H), 3,68-3,48 (m, 4H). ¹³C-NMR (CDCl&sub3; 75 MHZ) δ ppm 71,7, 63,6, 45,8. Alle Produkte wiesen eine optische Reinheit von > 99,5% auf, untersucht durch chirale G. C.
  • Es ist beabsichtigt, dass die zuvor gezeigte Beschreibung lediglich illustrierend für die vorliegende Erfindung ist und dass die vorliegende Erfindung lediglich durch die folgenden Ansprüche beschränkt wird.

Claims (19)

1. Verfahren für die Herstellung eines geschützten 3-Amino-1,2-dihydroxypropanacetals in einer Hoffman-Umlagerungsreaktionsmischung, mit der Formel:
wobei R&sub1; und R&sub2; Schutzgruppen sind, die kombiniert sein können, umfassend:
Reagieren eines geschützten 1,2-Dihydroxybutyramids in einer Reaktionsmischung, mit der Formel:
worin R&sub1; und R&sub2; die gleichen Schutzgruppen sind,
mit einem Hypohalit in der Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel für die Reaktionsmischung und Wiedergewinnen des geschützten 3-Amino-1,2-dihydroxypropanacetals durch Lösungsmittelextraktion.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das geschützte 3,4-Dihydroxybutyramid hergestellt wird aus 3,4-Dihydroxybutyramid in einer reaktiven Mischung, umfassend eine Säure und eine Schutzgruppe in einem Lösungsmittel für die Reaktion, um das geschützte 3,4-Dihydroxybutyramid herzustellen.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das 3,4-Dihydroxybutyramid hergestellt wird aus 3,4-Hydroxy-γ-butyrolacton in einer reaktiven Mischung, umfassend Ammoniak in einem Lösungsmittel für die Reaktion, um das geschützte 3,4-Dihydroxybutyramid herzustellen.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 3, wobei das 3-Hydroxy-γ-butyrolacton und das geschützte, hergestellte 3-Amino-1,2-dihydroxypropanacetal chiral sind.
5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Schutzgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Aryloxy, Acyloxy, Halo, Sulfonyloxy, Sulfat, Phosphat, Saccharid und Kombinationen davon.
6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Schutzgruppe ein Acetal ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyliden, Aryliden, Acyliden und Kombinationen davon.
7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Schutzgruppe ein geminales Dimethoxyacetal ist.
8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei zusätzlich das geschützte 3-Amino-1,2-dihydroxypropanacetal mit einer Säure reagiert wird, um 1-Amino-2,3-dihydroxypropan herzustellen.
9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei zusätzlich das geschützte 3-Amino-1,2-dihydroxypropanacetal mit einer Halogenidquelle und einem Nitrit in der Gegenwart einer Säure reagiert wird, um 1-Halo-2,3-dihydroxypropan herzustellen.
10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei zusätzlich das 1-Halo-2,3-dihydroxypropan mit einer Base reagiert wird, um ein chirales 2,3-Epoxy-1-hydroxypropan herzustellen.
11. Verfahren nach Anspruch 9, wobei das geschützte 3-Amino-1,2-dihydroxypropanacetal und das produzierte 1-Halo-2,3-dihydroxypropan chiral sind.
12. Verfahren nach Anspruch 9, wobei Halo ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cl, Br, I und F.
13. Verfahren, umfassend:
(a) Reagieren von 3-Hydroxy-γ-butyrolacton mit Ammoniak, um das 3,4-Dihydroxybutyramid herzustellen;
(b) Reagieren des 3,4-Dihydroxybutyramids mit Aceton und Dimethyoxypropan in der Gegenwart einer Säure, um 3,4-Dihydroxybutyramidisopropylidenacetal herzustellen; und
(c) Reagieren des 3,4-Dihydroxybutyramidisopropylidenacetals mit einem Hypohalit in der Gegenwart einer Base, um 3-Amino-1,2-dihydroxypropanisopropylidenacetal herzustellen.
14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei zusätzlich das 3-Amino-1,2-dihydroxypropanisopropylidenacetal mit einer Säure reagiert wird, um 1-Amino-2,3-dihydroxypropan herzustellen.
15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, wobei das 3-Hydroxy-γ-butyrolacton und das hergestellte 3-Amino-1,2-dihydroxypropanisopropylidenacetal chiral sind.
16. Verfahren nach Anspruch 13, wobei zusätzlich das 3-Amino-1,2-dihydroxypropanisopropylidenacetal mit einer Halogenidquelle und einem Nitrit in der Gegenwart einer Säure reagiert wird, um 1-Halo-2,3-dihydroxypropan herzustellen.
17. Verfahren nach Anspruch 16, wobei zusätzlich das 1-Halo-2,3-dihydroxypropan mit einer Base reagiert wird, um chirales 2,3-Epoxy-1-hydroxypropan herzustellen.
18. Verfahren nach Anspruch 16, wobei das 3-Amino-1,2-dihydroxypropanisopropylidenacetal und das 1-Halo-2,3-dihydroxypropan chiral sind.
19. Verfahren nach Anspruch 16, wobei Halo ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cl, Br, I und F.
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