PT1331218E - Processo para a preparação de 3-amino-1,2-di-hidroxipropano acetal protegido e seus derivados - Google Patents

Processo para a preparação de 3-amino-1,2-di-hidroxipropano acetal protegido e seus derivados Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 3-AMINO-l,2-DI-HIDROXIPROPANO ACETAL PROTEGIDO E SEUS DERIVADOS" A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de 3-amino-l,2-di-hidroxipropano acetal protegido, particularmente em formas quirais, para utilização como intermediário na preparação de vários compostos com 3 carbonos que sejam quirais. Em particular, a presente invenção refere-se ao processo para a preparação de 3-amino-l,2-di-hidroxipropano isopropilideno acetal. A invenção é particularmente útil para a preparação de glicidol, l-bromo-2,3-di-hidroxipropano, ou 3-amino-l,2-di-hidroxipropano a partir de 3-hidroxi-y-butirolactona.
Os sintões quirais com 3 carbonos são compostos muito importantes porque são utilizados numa variedade de produtos farmacêuticos e aplicações em ciência dos materiais variando de fármacos beta-bloqueadores, análogos de fosfolipidos e glicolipidos, inibidores da tromboxano sintetase, sulfolipidos e materiais de cristal liquido. No entanto, os sintões quirais com 3 carbonos são extremamente dispendiosos. Três blocos de construção chave com 3 carbonos são (R)-glicidol (2), (R)-l-bromo-2,3-di-hidroxipropano (3) e (S)-3-amino-l,2-di-hidroxipropano (£) . 1
0 (R)-glicidol (2) e seu (S)-isómero são intermediários muito utilizados na síntese de compostos quirais. Devido a este facto, tem-se dedicado muito esforço no desenvolvimento de vias até eles. Estas incluem oxidações catalíticas com peróxidos e complexos metálicos de transição quirais (Byun, H. -S, et al., J. Org. Chem. 59:668-671 (1994)), resoluções enzimáticas de ésteres racémicos utilizando lipases para desacilar selectivamente o enantiómero com um membro (Bernarski, M.D., et al. , J. Am. Chem. Soc. 109:1283-1285 (1987); Fuganti, C., et al., Tetrahedron 44:2575-2582 (1988); e Chen, J. et al., Tetrahedron Lett. 34:7663-7666 (1993)), e tratamento de um 1,2-propano diol quiral com um grupo abandonante, tal como halogeneto ou éster tosilado na posição 3 com base (Baldwin, J. J., et al. , J. Med. Chem. 25:931-936 (1982)). A disponibilidade de uma via fácil para 3 é, portanto, de facto uma via para 2. O aminodiol 4 é uma subestrutura que aparece numa vasta classe de fármacos importantes especialmente os β-bloqueadores, tais como
Propanalol (5) e Metoprolol (6) , o agente antiviral (T) e o inibidor da tromboxano sintetase (8) .
2 νη2
ΌΗ ΟΗ ο ο
Η θ 7 0 problema subjacente à presente invenção consiste em proporcionar um processo para a preparação de sintões com 3 carbonos, em particular, na forma quiral, o qual é económico, seguro e fácil de realizar.
Este problema é resolvido por um processo para preparar um 3-amino-l,2-di-hidroxipropano acetal protegido, numa mistura de reacção de rearranjo de Hoffman, tendo a fórmula (D :
(D em que Ri e R2 são grupos protectores que podem ser combinados o qual compreende fazer reagir uma 2,3-di-hidroxibutiramida protegida numa mistura de reacção, tendo a fórmula (2): 3
em que Ri e R2 são os mesmo grupos protectores com um hipo-halogeneto na presença de uma base num solvente para a mistura de reacção e recuperação do 3-amino-l,2-di-hidroxipropano acetal protegido, por extracção de solvente.
As formas de realização preferidas são estabelecidas nas reivindicações dependentes. A presente invenção refere-se, deste modo, a um processo de preparação de um 3-amino-l,2-di-hidroxipropano acetal protegido, numa mistura de reacção de rearranjo de Hoffman, a qual compreende fazer reagir uma 1,2-di-hidroxibutriamida com 4 carbonos protegida, numa mistura de reacção de rearranjo de Hoffman, com um hipo-halogeneto na presença de uma base num solvente para a mistura de reacção, para produzir 3-amino-l, 2-di-hidroxipropano acetal com 3 carbonos protegido. 0 processo utiliza 3-hidroxi-Y-butirolactona como material de partida. 0 3-amino-l,2-di-hidroxipropano protegido, é um intermediário útil para a sintese de compostos quirais com 3 carbonos, importantes para a preparação de fármacos.
Deste modo, a presente invenção proporciona um processo para preparar compostos com 3 carbonos que são úteis para a preparação de vários compostos farmacêuticos. 0 processo utiliza como material de partida, 3-hidroxi-Y-butirolactona (1) , o qual é um recurso natural renovável que é obtenível a 4 partir de amido, lactose, maltodextrinas e outras matérias primas de hidratos de carbono facilmente disponíveis.
No processo da presente invenção, a 3.4- di-hidroxibutiramida protegida é produzida a partir de 3.4- di-hidroxibutiramida numa mistura de reacção que compreende um ácido e um grupo protector num solvente, para que a reacção produza a 3,4-di-hidroxibutiramida protegida. Além disso, no processo a 3,4-di-hidroxibutiramida é produzida a partir de 3-hidroxi-y-butirolactona numa mistura de reacção compreendendo amónia num solvente para a reacção produzir a 3.4- di-hidroxibutiramida protegida. No processo preferido, a 3-hidroxi-y-butirolactona e o 3-amino-l,2-di-hidroxipropano acetal protegido produzidos são quirais. 0 processo pode utilizar grupos protectores seleccionados do grupo que consiste em alquiloxilo, ariloxilo, aciloxilo, halogéneo, sulfoniloxilo, sulfato, fosfato, sacárido e combinações destes. Em particular, o grupo protector é um acetal seleccionado do grupo consistindo em alquilideno, arilideno, acilideno e combinações destes. Numa forma de realização preferida, o grupo protector é um dimetoxi-acetal geminai. A presente invenção refere-se ainda à produção de intermediários com 3 carbonos, úteis na preparação de compostos farmacêuticos. Em particular, a produção de 3-amino-l,2-di-hidroxipropano em que o 3-amino-l,2-di- hidroxipropano acetal protegido produzido é ainda feito reagir com um ácido que produz o l-amino-2,3-di-hidroxipropano; a produção de l-halogeno-2,3-di- hidroxipropano em que o 3-amino-l,2-di-hidroxipropano acetal protegido produzido é ainda feito reagir com uma fonte de 5 halogeneto e um nitrito, na presença de um ácido para produzir o l-halogeno-2,3-di-hidroxipropano; ou a produção de 2,3-epóxido em que, além disso, o l-halogeno-2,3-di-hidroxipropano é feito reagir com uma base para formar o 2.3- epoxi-l-hidroxipropano quiral. No processo preferido o 3-amino-l,2-di-hidroxipropano acetal protegido é quiral e é convertido, conforme acima, no 3-amino-l,2-di-hidroxipropano quiral ou l-halogeno-2,3-di-hidroxipropano quiral que são quirais. No processo para produzir l-halogeno-2,3-di-hidroxipropano, o halogéneo é seleccionado do grupo que consiste em Cl, Br, I e F.
Num processo preferido, a presente invenção refere-se a um processo que compreende: (a) fazer reagir 3-hidroxi-y-butirolactona com amónia para produzir 3.4- di-hidroxibutiramida; (b) fazer reagir 3.4- di-hidroxibutiramida com acetona e dimetoxipropano, na presença de um ácido, para produzir 3,4-di-hidroxibutiramida isopropilideno acetal; e (c) fazer reagir a 1,2-di-hidroxibutiramida isopropilideno acetal com um hipo-halogeneto na presença de uma base, para produzir 3-amino-1,2-di-hidroxipropano isopropilideno acetal. 0 processo utiliza 3-hidroxi-Y-butirolactona quiral como material de partida, de modo a que o produto seja quiral. A utilização de (S)-3-hidroxi-y-butirolactona (1) como material de partida para a síntese de 5 é conveniente em relação a métodos da técnica anterior porque 1 pode ser sintetizado com rendimento elevado e em grandes quantidades, a partir de recursos naturais, renováveis. Foram descritos métodos económicos para sintetizar 1 na: Patente U.S. N°. 5319110 de 6 R. Hollingsworth que descreve um processo para a síntese de um éster cíclico interno, tal como uma lactona, pela conversão de uma fonte de hexose, que contém hexose como substituinte e um outro açúcar ligado ao substituinte de hexose na posição 4 através do ácido (S)-3,4-di-hidroxibutanóico como intermediário; Patente U.S. N°. 5374773 de R. Hollingsworth que descreve um processo para a síntese do sal de (S)-3,4-di-hidroxibutanóico pela conversão de uma fonte de hexose que contém hexose como substituinte e outro açúcar ligado ao substituinte de hexose na posição 4 através do ácido (S)-3,4-di-hidroxibutírico como um intermediário; Patente U.S. N°. 5292939 de R. Hollingsworth que descreve a síntese do ácido (S)-3,4-di-hidroxibutírico a partir da D-hexose substituída; e Patente U.S. N°. 5808107 de R. Hollingsworth que descreve outro processo para produzir lactonas quirais. Estas referências são aqui incorporadas por referência. A via geral para a síntese de 3-amino-l,2-di-hidroxi propano acetal está ilustrada no Esquema 1. 7
Esquema 1
No Esquema 1, Rl e R2 são grupos protectores que são acetais, e X é um halogeneto seleccionado do grupo que consiste em Cl, F, Br e I. No processo, a 3-hidroxi-Y-lactona (1) é feita reagir numa mistura de reacção com amónia que produz a 1,2-di-hidroxibutiramida (2). Para efectuar a transformação da (S)-3-hidroxi-y-butirolactona (1) com 4 carbonos em compostos com 3 carbonos, esta tem de ser, primeiro, convertida numa di-hidroxibutiramida protegida (10A) . A butiramida é, então, convertida numa amina protegida com 3 carbonos (11A) através de tratamento com ião hipo-halogeneto na presença de ião hidróxido. A amina protegida é então desprotegida com um ácido para dar 4 ou convertida num halogeno diol, tal como 3, através de tratamento com ácido nitroso e ião halogeneto. Existem vários métodos estabelecidos para converter 3 no epoxiálcool 2. 0 passo importante na obtenção de 11A é um passo de descensão de cadeia de 1 carbono, em que a di-hidroxibutiramida com 4 carbonos protegida (10A) é convertida de forma estereoespecífica e quantitativa, na amina primária pura com 3 carbonos (11A) através de uma reacção de rearranjo de Hoffman na amida protegida (10A). Numa reacção de rearranjo de Hoffman, as amidas primárias reagem com 0C1” ou OBr~ na presença de uma base forte para formar aminas com perda do átomo de carbono do carbonilo. No entanto, tal reacção numa γ-hidroxiamida normalmente falha devido à participação pela função do álcool para formar uma lactona. Um importante aspecto desta invenção é que a participação das funções álcool podem ser evitadas pela interferência da ligação das funções álcool com grupos bloqueantes ou protectores. Os grupos hidroxilo 3 e 4 da di-hidroxibutiramida (9) podem ser protegidos com qualquer combinação de grupos protectores, os quais incluem mas não se limitam, aos constituintes do grupo que consiste em alquiloxilo, ariloxilo, aciloxilo, halogeno, sulfoniloxilo, sulfato, fosfato ou sacárido. Em particular, os grupos podem ser quaisquer combinações dos grupos alquilideno, arilideno ou acilideno que incluem acetais, tais como propilideno, benzilideno, etilideno e metilideno. Numa forma de realização preferida, o grupo protector é um dimetoxi-acetal geminai, tal como o 2,2-dimetoxipropano que forma um acetal ciclico com os grupos 3 e 4 hidroxilo da di-hidroxibutiramida (2), para formar a di-hidroxibutiramida protegida (10A). 9 0 Esquema 2 ilustra a síntese preferida de 3-amino-l, 2-di-hidroxipropano isopropilideno acetal (11) e intermediários quirais com 3 carbonos.
OH~/OBr~ or ocF
4 2
Esquema 2
No Esquema 2, X é um halogéneo tal como cloro, iodo, flúor ou bromo. No processo, a 3-hidroxi-Y-butirolactona (1) é convertida na 3,4-di-hidroxibutiramida (9) na reacção com hidróxido de amónio à temperatura ambiente. A reacção da 3-hidroxi-y-butirolactona com amónia no passo (a) é preferida em solução aquosa a temperaturas entre -70 °C e 100 °C. A amónia está, de um modo preferido, entre 1 e 4 equivalentes molares, optimamente 1,2. A água é removida, de um modo preferido, a pressões reduzidas (10 a 30 mm de Hg) de 30 °C a 50 °C. Depois da remoção da água, 9 é convertida na butiramida protegida (1()) numa mistura de reacção contendo um grupo protector, tal como 2,2-dimetoxipropano, e um ácido num 10 solvente, tal como a acetona. Em particular, 9 é feito reagir com acetona e dimetoxipropano na presença de um ácido forte (ácido sulfúrico, clorídrico, fosfórico, toluenossulfónico) de 15 a 70 °C durante, pelo menos, 30 minutos, e depois mantido de 20 a 25 °C, durante cerca de 6 a 12 horas. Adiciona-se óxido de prata para eliminar o ácido. Pode-se utilizar qualquer agente neutralizador compatível. A mistura é filtrada e, depois, é concentrada até à secura, para produzir 2,3-di-hidroxibutiramida isopropilideno acetal 10. Esta reacção é quantitativa e produz a butiramida protegida (1()) a qual pode ser cristalizada depois da concentração até a secura. Uma reacção de rearranjo de Hoffman converte completamente 10 em 3-amino-l,2-di-hidroxipropano isopropilideno acetal (11) . Em particular, 10 é feita reagir com um hipo-halogeneto (Cl, I, ou Br) na presença de uma base (de um modo preferido, um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio) com aquecimento a uma temperatura entre 40 e 70 °C para produzir 3-amino-l,2-di-hidroxi isopropilideno acetal 11 que é um intermediário chave na preparação de outros compostos, particularmente se o produto for quiral. Por exemplo, 11 pode ser convertido no halogeneto l-halogeno-2,3-di-hidroxipropano (3) numa reacção contendo um ácido e o halogeneto que pode, então, ser convertido num epoxiálcool (2) numa reacção contendo uma base. Alternativamente, fazer reagir 11 com um ácido converterá a amida protegida em 3-amino-l,2-di-hidroxipropano (£) . 0 bromodiol ((R)-l-bromo-2,3-di-hidroxipropano) pode ser facilmente convertido em (R)-glicidol através de tratamento com óxido de prata à temperatura ambiente num solvente aprótico polar, tal como dimetilformamida ou dimetilsulfóxido. 11 A di-hidroxiamida 9 pode ser protegida com qualquer função acetal incluindo benzilideno, etilideno, metilideno e propilideno. Além disso, pode ser protegida pela conversão a um carbonato ciclico através de tratamento com reagentes tais como fosgénio, etilcloroformato ou a acil imidazole correspondente.
Na presente invenção, o carbono do carbonilo de 10, a forma protegida de 9_, que é formada a partir da lactona (1) , é removido através de uma reacção de rearranjo de Hoffman. Ao preparar intermediários com 3 carbonos, a presente invenção tem várias vantagens em relação à técnica anterior. A vantagem principal é que 1_ está facilmente disponível em alta pureza óptica e quimica e os reagentes utilizados na descensão do 1 carbono são económicos e seguros de manipular. Não há materiais envolvidos, indesejáveis do ponto de vista ambiental tais como iões de metais pesados, como em alguns processos da técnica anterior (Byun, Y.-S., et al. , J. Org. Chem. 59:668-671 (1994)). A pureza óptica do produto é alta ao contrário de alguns métodos da técnica anterior (Byun, H.-S-. et al., J.
Org. Chem. 59 :668-671 (1994); Bernarski, M. D., et al. , J. Am. Chem. Soc. 109:1283-1285 (1987) ; Fuganti, C. et al., Tetrahedron 44:2575-2582 (1988); e Chen, J. et al. , Tetrahedron Lett. 34:7663-7666 (1993)). Além disso, ao contrário da técnica anterior, a recuperação é simples, sendo necessária apenas uma extracção de solvente. Portanto, o processo corrente proporciona um processo para a síntese de sintões quirais com 3 carbonos a partir de hidroxi-y-butirolactona quiral 1 que é virtualmente quantitativo e evita a utilização de catalisadores de metal de transição ou enzimas dispendiosas, conforme utilizado na 12 técnica anterior. Além disso, o processo é económico de realizar e utiliza recursos naturais renováveis, tais como amido, lactose, maltodextrinas e outras matérias primas de hidrato de carbono facilmente disponíveis.
Os exemplos a seguir pretendem promover uma maior compreensão da presente invenção. EXEMPLO 1
Este Exemplo ilustra a preparação de (S)-3-amino-l,2-di-hidroxipropano isopropilideno acetal 11 a partir de (S)-3-hidroxi-y-butirolactona 1. (S)-3-hidroxi-y-butirolactona (51 g, 0,5 mol) foi convertida em amida 9 através de tratamento, à temperatura ambiente durante 14 horas, com 110 mL de hidróxido de amónio a 30% (0,85 mol). A solução foi, então, concentrada até formar um xarope a ~50 °C a pressão reduzida, até que não se pudesse remover mais água. Adicionou-se acetona (500 mL) e 2,2-dimetoxipropano (104 g, 1 mol). Adicionou-se, então, ácido sulfúrico (2 mL) e a mistura foi protegida contra humidade com um tubo de secagem de cloreto de cálcio, aquecida a 60 °C durante 30 minutos e agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. Adicionou-se óxido de prata (20 g) e a mistura foi agitada durante 1 hora. Adicionou-se, então, metanol (200 mL) e a mistura foi filtrada e concentrada até a secura. A amida (10) foi cristalizada mediante concentração e foi utilizada directamente no próximo passo. A conversão foi essencialmente quantitativa. Uma pequena quantidade quando recristalizada a 13 partir da acetona deu cristais brancos, pf, 98-100 °C. [oc] 589 = -15,4 (CHC13, c=l) , RMN de 3Η (CDC13, 300 MHz) δ 6,10 (s, 1H) , 5,65 (s, 1H) , 4,43 (m, 1H) , 4,14 (dd, 1H, J=8,l e 6,3 Hz), 3,63 (dd, 1H, J=8,l e 6,8 Hz), 2,55 (dd, 1H, J=15,3 e 7,5 Hz),
2,46 (dd, 1H, J=15,3 e 4,8 Hz), 1,42 (s, 3H), 1,35 (s, 3H) RMN de 13C (CDCI3, 75 MHz) δ 172,86, 109, 50, 72,21, 69, 05, 40,07, 26, 90, 25,50. A amida (10) (1,59 g, 0,01 mol) foi tratada com uma solução de hipoclorito de sódio a 10 a 12% (10 mL) e a mistura foi agitada até que todos os sólidos se tivessem dissolvido (-5 min.). Adicionou-se hidróxido de sódio à mistura (1,59 g dissolvidos em 10 mL de água) e a solução foi aquecida até 50-60 °C e, depois, mantida assim durante 24 horas, periodo em que se completou a conversão em amina 11. A espectroscopia de RMN de XH indicou 100% de conversão de 10 a 11. A amina 11 foi isolada, por extracção da mistura com éter como um liquido amarelo claro que, após repouso, deu cristais incolores pf 54-56 °C. O rendimento foi de 1,11 g (85%) . A amina 11 foi anteriormente referida como sendo um liquido, pe 62-65 °C, 15 torr (Danklmaier, J. Hoenig, H. Líebigs Ann. Chem. 1149-1154 (1988)) provavelmente porque não tinha sido isolada num estado tão puro quanto aqui registado, [a]589 = +0,9 (CHCI3, c=l), RMN de 3Η (CDC13, 300 MHz) δ 4,13 (m, 1H) , 4,00 (dd, 1H, J=8,l e 6,6 Hz), 3,67 (dd, 1H, J=8,l e 6,3 Hz), 2,85 (dd, 1H, J=13,2 e 4,2), 2,78 (dd, 1H, J=13,2 e 6,0 Hz), 1,40 (s, 3H) , 1,34 (s, 3H) , 1,31 (s, 2H) . RMN de 13C (CDC13, 75 MHz) δ 109, 10, 66, 90, 44,71, 26,81, 25,31. 14 EXEMPLO 2
Este Exemplo demonstra a conversão de (S)-3-amino-l,2-di-hidroxipropano 1_1 em (R)-l-bromo-2,3-di-hidroxipropano 3.
Dissolveu-se (S)-3-amino-l,2-di-hidroxipropano isopropilideno acetal (11) (0,10 g) em 4,5 mL de água. Uma solução de brometo de hidrogénio (ácido bromidrico) (0,5 mL, solução aquosa a 47%) e 0,52 g de brometo de sódio foram adicionados à solução, a qual foi, então, arrefecida até 0 °C. Adicionou-se nitrito de sódio (0,70 g) à mistura e esta foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. Uma amostra foi testada por espectroscopia de RMN que indicou a completa conversão do aminodiol no bromodiol. A mistura foi neutralizada por bicarbonato de sódio, depois, a maior parte da água foi removida por evaporação rotativa e o resíduo foi extraído em clorofórmio. A fase clorofórmio foi seca sobre sulfato de sódio; a remoção do solvente deu o bromodiol 3 como um líquido amarelo. 0 rendimento foi de 0,095 g (80%). [OG] 589 - -4,00 (CHC13, c=l), RMN de (CDCI3, 300 MHz ) δ 3,93 (m, 1H) , 3,77 (dd, 1H, J=ll ,4 e 3,6 Hz) , 3, 66 (dd, 1H, J=11, 4 e 6,0 Hz), 3, 85-3,46 (m, 2H). RMN de 13c (CDCI3, 75 MHz) δ 71,44, 64,27, 34,62. EXEMPLO 3
Este Exemplo ilustra a conversão de (S)-3-amino-l,2-di-hidroxipropano isopropilideno acetal (11) em (S)-l-cloro-2,3-di-hidroxipropano 3. Isto foi feito como descrito para a preparação do composto bromo correspondente acima, excepto por 15 o brometo de sódio ser substituído por cloreto de sódio e o ácido clorídrico ter sido utilizado no lugar do ácido bromídrico.
Dissolveu-se (S)-3-amino-l,2-di-hidroxipropano isopropilideno acetal (11) (0,10 g) em 4,5 mL de água. Uma solução de ácido clorídrico (0,5 mL, solução aquosa a 37%) e 0,52 g de cloreto brometo de sódio foram adicionados à solução, a qual foi, então, arrefecida até 0 °C. Adicionou-se nitrito de sódio (0,70 g) à mistura e esta foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. Uma amostra foi testada por espectroscopia de RMN que indicou a completa conversão do aminodiol no clorodiol. A mistura foi neutralizada por bicarbonato de sódio, depois a maior parte da água foi removida por evaporação rotativa e o resíduo foi extraído em clorofórmio. A fase de clorofórmio foi seca sobre sulfato de sódio; a remoção do solvente deu o clorodiol 3. EXEMPLO 4
Este Exemplo ilustra a conversão de (S)-3-amino-l,2-di-hidroxipropano isopropilideno acetal (11) em (S)-3-amino-l,2-di-hidroxipropano £. Esta conversão foi facilmente efectuada através do tratamento do acetal (11) com 1,1 equivalentes de um ácido mineral em água seguido pela remoção do solvente por evaporação rotativa. Isto deu o sal correspondente. 16 EXEMPLO 5
Este exemplo ilustra a preparação de (R)-glicidol (2) a partir de (R)-l-bromo-2,3-di-hidroxipropano (3). Esta conversão foi facilmente efectuada através do tratamento do bromodiol com uma base em água que deu o epoxiálcool (2). EXEMPLO 6
Este exemplo ilustra a preparação de (R)-3-Cloro-l,2-propanodiol (12) a partir de (S)-3-amino-l,2-di-hidroxipropano isopropilideno acetal (11) . 2,62 g (0,02 mol) da amina 11_ foram dissolvidos em 10 mL de água. Adicionou-se 8,78 (0,15 mol) de cloreto de sódio juntamente com 20 mL (0,2 mol) de ácido clorídrico concentrado (37%) diluído em 10 mL de água. Adicionou-se então 10,4 g (0,15 mol) de nitrito de sódio durante um período de 10 minutos. A mistura foi, então, agitada durante 24 horas período após o qual uma análise da reacção por espectroscopia de RMN indicou a conversão completa em clorodiol. A mistura foi então concentrada até a secura e o produto foi extraído com clorofórmio 3 ou 4 vezes. Os extractos foram combinados e secos com sulfato de sódio. A remoção do solvente deu o clorodiol 12 como um líquido amarelo claro 1,81 g (82%). [a] 589 = -7,2 (H20, c=5) , RMN de ΧΗ (D20,
300 MHz) 5ppm 3,86 (m, 1H) , 3, 68-3, 48 (m, 4H) . RMN de 13C (CDCI3, 75 MHz) ôppm 71,7, 63, 6, 45, 8. Todos os produtos eram >99,5% opticamente puros por C.G. quiral.
Lisboa, 15 de Fevereiro de 2007 17

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para preparar um 3-amino-l,2-di-hidroxipropano acetal numa mistura de reacção de rearranjo de Hoffman, tendo a fórmula (1)
    (1) em que Ri e R2 são grupos protectores que podem ser combinados, os quais compreendem fazer reagir uma 1,2-di-hidroxibutiramida protegida numa mistura de reacção, tendo a fórmula (2): R
    (2) em que Ri e R2 são os mesmos grupos protectores com um hipo-halogeneto na presença de uma base, num solvente para a mistura de reacção e a recuperação do 3-amino-1,2-di-hidroxipropano acetal protegido através de extracção com solvente. 1
  2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, compreendendo ainda o passo de fazer reagir o composto de fórmula 1 com uma fonte de halogeneto na presença de um ácido, para formar, deste modo, um composto de fórmula (3): HO H HO. .NH2-HX (3) em que X é um halogéneo, de um modo preferido, Cl ou Br.
  3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 1, compreendendo ainda o passo de fazer reagir o composto de fórmula (1) com uma fonte de halogeneto e um nitrito, na presença de um ácido, para formar, deste modo, um composto de fórmula (4) : HO H (4) HO. X. em que X é um halogéneo, de um modo preferido, Cl ou Br.
  4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 3, compreendendo ainda a epoxidação do composto de fórmula (4), para formar o composto de fórmula (5): H°^<? (5)
  5. 5. Processo de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que Ri e R2 são seleccionados do grupo consistindo em grupos protectores acetal, grupos protectores carbonato 2 cíclicos, grupos protectores alcoxilo, grupos protectores ariloxilo, grupos protectores aciloxilo, grupos protectores halogéneo, grupos protectores sulfoniloxilo, grupos protectores sulfato, grupos protectores fosfato, grupos protectores sacárido, e suas combinações.
  6. 6. Processo de acordo com a reivindicação 5, em gue Ri e R2 representam um grupo protector alguilideno, arilideno ou acilideno acetal.
  7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que Ri e R2 representam um grupo protector benzilideno, etilideno, metilideno ou propilideno acetal.
  8. 8. Processo de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que o hipo-halogeneto é hipoclorito ou hipobromito. Lisboa, 15 de Fevereiro de 2007 3
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