DE69832070T2

DE69832070T2 - Eine Verpackungseinheit für die Medikamentverabreichung in der olfaktorischen Region

Info

Publication number: DE69832070T2
Application number: DE69832070T
Authority: DE
Inventors: Sveinbjörn GIZURARSON
Original assignee: LYFJATHROUN BIOPHARMACEUTICALS HF REYKJAVIK; LYFJATHROUN BIOPHARMACEUTICALS; LYFJATHROUN BIOPHARMACEUTICALS HF
Current assignee: Lyfjathroun Biopharmaceuticals Hf Reykjavik Is
Priority date: 1997-07-01
Filing date: 1998-07-01
Publication date: 2006-07-13
Anticipated expiration: 2018-07-02
Also published as: AU8102298A; IS4516A; ES2255165T3; AU739893B2; DE69832070D1; US6647980B1; ATE307676T1; EP0991479A1; DK0991479T3; CA2298596A1; WO1999001229A1; EP0991479B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verabreichungspackungseinheit für das Verabreichen aktiver Substanzen an das Riechfeld der Nase. Die Einheit ist für die Behandlung von Krankheiten, die das Riechorgan, das Gehirn und das Zentralnervensystem angreifen, nützlich.
ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK
Der Transport der meisten bioaktiven Materialien vom Körperkreislauf zum Gehirn wird durch die als Blut-Hirn-Schranke bekannte mechanische und metabolische Schranke sehr stark gehindert. Nur lipidlösliche Moleküle sind fähig, in das Zentralnervensystem in ausreichenden Mengen einzutreten, es sei denn, es stehen gewisse Transportsysteme zur Verfügung. Aufgrund dieses Problems müssen viele Arzneimittel, die diese Schranke nicht überqueren, durch Lumbalpunktion oder Sternalpunktion direkt in den Subarachnoidalraum eingespritzt werden (Allison & Stach, Drug Intell. Clin. Pharm. 12; 347: 1978). Techniken für das direkte Einspritzen in das Hirn (intrathekale oder subarachnoide Einspritzung) sind mit einem hohen Risiko für den Patienten, dem Verursachen von Schmerzen und Krankenhausaufenthalt, besonders im Falle wiederholter Behandlung, verbunden. Die Methode wird schlecht vertragen, erfordert die Verwendung steriler Spritzen, kann das Risiko von Infektion, Induration, Blutung und/oder leichter Nekrose an der Einspritzstelle verursachen. Die Behandlung ist kostspielig und zeitraubend und kann nur durch gut ausgebildetes Fachpersonal und in Einrichtungen durchgeführt werden, die alle Erfordernisse für Hirnoperationen erfüllen.
Das Riechfeld ist die Eingangsstelle für einige schwere Infektionen sowie organische Lösungsmittel gewesen, die die Entzündung der weichen Hirnhaut bzw. Hirnschädigung verursachen. Es ist schon gezeigt worden, dass Viren wie beispielsweise neurovirulente Viren durch Riechfäden in das Gehirn und in das Zentralnervensystem transportiert worden sind. Andere Infektionen sind durch menschliche erpetische Encephalitis oder das Bakterium Hemophilus influenza verursacht worden. Selbst Parasiten wie Naegleria fowleri sind in der Lage, durch diesen Bereich hindurch in das Gehirn transportiert zu werden, wo sie innerhalb von 72 Stunden nach der Infizierung zum Tod führen (Lund et al. J. Neuropath. Exp. Neurol. 47; 497: 1988; Kristensson & Olsson. Acta Neuropath. 19; 145: 1971). Die ersten Anzeichen von Bahnen zwischen der Riechschleimhaut und dem Zentralnervensystem stammten aus Versuchen mit Farbstoffen, die in den Subarachnoidraum des Gehirns eingespritzt, in die Nasenschleimhautmembran in hoher Konzentration eingedrungen sind (Yoffey. J. Laryng 43; 166: 1949). Andere Substanzen wurden untersucht, die diese Theorie noch unterstützt haben, wie beispielsweise ³²p-gelabelte Phosphorsäure (Orosz et al. Acta. Physiol. Acad. Sci. Hung. 11; 75: 1957), kolloidales Gold (¹⁹⁸Au) (Czerniawska. Acta Otolaryng. 70; 58: 1970) und Weizenkeimagglutinin, das mit Meerrettichperoxidase konjugiert worden war (Kristensen. Acta Neuropath. 19; 145: 1971). In noch jüngerer Zeit ist gezeigt worden, dass ein direkter Transport eines bioaktiven Materials wie Insulin vom Riechfeld der Nase zum Gehirn erfolgt (Gizurarson et al. Int. J. Pharm. 146; 135: 1977; und Gizurarson et al. Drug Delivery. im Druck).
In WO 91/07947 wird die Möglichkeit des Transportierens neurologischer und/oder diagnostischer neurologischer Mittel zum Gehirn durch die Riechnervbahn beschrieben. WO 91/07947 beschreibt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die bei der Behandlung und Diagnose von Hirnerkrankungen nützlich sind.
WO 97/16181 betrifft eine Methode für das Verbessern der Abgabe von L-Dpa an das Gehirn eines Säugers durch intranasales Verabreichen wasserlöslicher Prodrugs von L-Dopa.
US 5,525,329 bietet eine Methode für das Verbessern des Geruchssinns, die die Anwendung eines Inhibitors der Phosphodiesterase auf das Geruchsepithel involviert.
Jedoch hat sich bei Verwendung herkömmlicher Techniken (wie sie z.B. in WO 91/07947 beschrieben sind) zum Verabreichen von Arzneimitteln in die Nasenhöhle durch den betreffenden Erfinder gezeigt, dass es fast unmöglich ist, Zugang zum Riechfeld zu bekommen. Wie aus den hier angegebenen Beispielen ersichtlich sein wird, das bedeutet fast, dass herkömmliche Sprühtechniken dazu führen, dass weniger als 0,4% der Rezeptur Zugang zum Riechfeld finden. Des Weiteren boten Nasentropfen und Nasenkatheter keinen Zugang zu diesem Bereich.
Es besteht eindeutig ein Bedarf für verbesserte Nasengeräte und pharmazeutische Zubereitungen zum Verabreichen wirksamer Mengen aktiver Substanzen an das Riechfeld, wobei die Möglichkeit des Verabreichens aktiver Substanzen an das Gehirn und das Zentralnervensystem verbessert wird.
So besteht die Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung darin, Verabreichungspackungseinheiten für das Verabreichen aktiver Substanzen an das Riechfeld eines Menschen in klinisch relevanten Mengen bereitzustellen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Diese und andere Ziele werden durch die vorliegende Erfindung, wie in Anspruch 1 definiert, erzielt.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1: Zeichnung der menschlichen Nasenhöhle, die die Position verschiedener Teile in der Nasenhöhle zeigt.
2: Definition des Ausdrucks „Sprühwinkel", wie er hier verwendet wird.
3: Schnittansicht eines bei den hier beschriebenen Versuchen verwendeten handelsüblichen Nasenspraygeräts
4: Fotografie, die die bei den hier beschriebenen Versuchen verwendete rekonstruierte menschliche Nase zeigt.
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Nase enthält zwei Nasenhöhlen, die durch die Nasenscheidewand voneinander getrennt sind. Jede Höhle ist vorne in Form eines Nasenlochs offen. Knochen und in geringerem Grad Knorpelgewebe und in geringerem Grad dichtes Bindegewebe bietet den Wänden, dem Grund und dem Dach der Nasenhöhle Steifheit und verhindert dadurch ihr Zusammenfallen beim Atmen. Drei Knochenplatten, die wie Regale übereinander angeordnet sind, sind der lateralen Wand jeder Nasenhöhle entlang angeordnet. Sie sind jedoch nicht flach sondern nach unten gebogen. Aufgrund ihrer charakteristischen Form werden diese Knochenplatten die obere, mittlere und untere Muschel genannt.
Jede Nasenhöhle ist in zwei Teile eingeteilt: 1) einen Vorhof, dem erweiterten Teil des Durchgangs, der direkt hinter den Nasenlöchern zu finden ist, und 2) den Rest der Nasenhöhle, der Atmungsteil genannt wird. Die Schleimhaut des Atmungsteils, die die oberen Teile der Seiten und das Dach des hinteren Teils jeder Höhle auskleidet, stellt das sogenannte Riechfeld dar. Wie oben erwähnt, gibt es zwei Riechfelder, eines in jeder der beiden Nasenhöhlen und die Schleimhautauskleidung der Nasenhöhlen in den beiden Riechfeldern stellt das sogenannte Riechorgan dar. Die im Epithel der Schleimhaut an dieser Stelle vorliegenden Nerven zellkörper sind äußerst empfindlich bezüglich ihrer Fähigkeit, durch Gerüche verschiedener Art selektiv stimuliert zu werden.
Die Schleimhaut des Riechfelds weist eine gelbe Farbe auf. Sie ist so angeordnet, dass sie den obersten Teil des Dachs jeder Nasenhöhle, am vorderen Teil des vorderen Endes der oberen Muschel beginnend und sich ca. 1 cm nach hinten erstreckend, größtenteils auskleidet. Vom Dach erstreckt sie sich auf beiden Seiten jeder Nasenhöhle nach unten: auf der lateralen Seite erstreckt sie sich so, dass sie die obere Muschel größtenteils bedeckt, und auf der mittleren Seite erstreckt sie sich ca. 1 cm der Nasenscheidewand entlang herunter. Eine genaue Beschreibung der Anatomie der Nase sowie Beschreibungen bezüglich der mikroskopischen Struktur und des Zusammenhangs zwischen der Funktion und der Struktur des Riechorgans sind in Standardlehrbüchern auf dem Gebiet der Histologie und Anatomie, wie beispielsweise in „Histology" (Histologie) 7. Ausgabe, A. W. Ham, J. B. Lippinocott Company, Philadelphia, U.S.A., 1974 zu finden.
1 zeigt eine Zeichnung der Nasenhöhle eines Menschen. 1 sind die Riechnerven, die im Riechfeld vorliegen, und 2 ist der Riechkolben. 3, 4 und 5 zeigen jeweils die obere, mittlere und die untere Muschel und 6 zeigt den Nasenvorhof (vestibulum nasi).
Wie oben schon erwähnt, betrifft die vorliegende Erfindung eine Verabreichungspackungseinheit für das Verabreichen einer aktiven Substanz, wie beispielsweise von Arzneimitteln, Peptiden, Eiweißstoffen, Diagnostika, Antikörpern und/oder Genmanipulations-Mikroorganismen, an das Riechfeld eines Menschen und deshalb bietet die vorliegende Erfindung eine direkte Bahn zur Riechschleimhaut und von dort zum Riechkolben und von dort zu den Verbindungsbereichen des Gehirns wie beispielsweise der Hippokampusformation, der Amygdala, dem Basalnukleus von Myenert, dem Locus ceruleus und den Nuclei raphae des Hirnstamms. Eine bevorzugte Ausführungsform bietet auch eine Bahn zur Hirnflüssigkeit, dem Corpus plexus und dem arachnoiden Bereich des Gehirns.
Es wird daher von dem mit dem Stand der Technik vertrauten Fachmann bestätigen, dass die erfindungsgemäße Einheit bei der Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen oder Erkrankungen im Gehirn oder im Zentralnervensystem verwendet werden kann.
Erstaunlicherweise hat der betreffende Erfinder festgestellt, dass, um zum Riechfeld Zugang zu bekommen, die aktive Substanz (die in einer pharmazeutischen Zubereitung gewöhnlich vorliegt), auf eine Art und Weise durch das Nasenloch so verabreicht werden sollte, dass der „Sprühwinkel", wie in 2 definiert, so klein wie möglich ist. Wie oben erwähnt, beträgt der Sprühwinkel höchstens 35°. Bevorzugt sollte der Sprühwinkel so eingestellt sein, dass mindestens 50 (Gew.-)% der pharmazeutischen Zubereitung, die die aktive Substanz umfasst, einem Nasenloch in einem Sprühwinkel von höchstens 15° zugeführt wird. Es ist bevorzugter, dass mindestens 60 (Gew.-)% noch bevorzugter mindestens 70 (Gew.-)%, wie beispielsweise mindestens 75 (Gew.-)%, z.B. mindestens 80 (Gew.-)%, noch bevorzugter mindestens 85 (Gew.-)%, wie beispielsweise mindestens 90 (Gew.-)%, z.B. mindestens 95 (Gew.-)%, und insbesondere mindestens 99 (Gew.-)%, wie im Wesentlichen die gesamte pharmazeutische Zubereitung, mit einem Sprühwinkel von höchstens 15°, noch bevorzugter höchstens 14°, z.B. höchstens 13°, noch bevorzugter höchstens 12°, wie am Bevorzugtesten höchstens 11°, z.B. höchstens 10° an ein Nasenloch geführt wird.
Die oben erwähnten Erfordernisse bezüglich des Sprühwinkels sind unabhängig davon, ob die aktive Substanz (oder eine die aktive Substanz umfassende pharmazeutische Zubereitung) als Tröpfchen in Form eines Sprays (als Pulver oder Lösung) oder als „Spritzer" verabreicht wird, wo die Rezeptur ein Gel, eine Salbe oder eine viskose Lösung sein kann.
Im vorliegenden Zusammenhang soll der Ausdruck „Spritzer" einen ausgespritzten Strom bedeuten, der bezüglich des dynamischen Aussehens kohärenter ist als ein Spray, normalerweise aufgrund einer höheren Viskosität, die in der ausgespritzten Dosis zu größeren Tröpfchen oder größeren kohärenten Bereichen führt.
Der Ausdruck „Sprühwinkel" wird unter Bezugnahme auf 2 definiert: 1 ist das Verabreichungsgerät (siehe unten), 2 ist die Auslassöffnung des Geräts und 3 zeigt den oben erwähnten „Sprühwinkel" an.
Wie es dem Fachmann klar sein wird, ist es wichtig, dass die aktive Substanz in oder „nahe" zum Nasenloch abgeliefert wird. Der hier betreffende Erfinder hat festgestellt, dass herkömmliche Nasengeräte (wie ein offenes „Einheitsdosis"-Pfeiffer-System, Nr. 01-14398, Pfeiffer GmbH, Deutschland) bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden kann, vorausgesetzt, dass die dynamische Viskosität der zu verabreichenden pharmazeutischen Zubereitung erhöht und/oder der Durchmesser der Auslassöffnung des Geräts vergrößert wird. Für Verabreichungszwecke kann das Gerät so positioniert werden, dass die Ausgangsöffnung der Düse des Geräts ungefähr an der Öffnung des Nasenlochs oder im Vestibulum nasi höchstens ca. 2,0 cm, bevorzugt höchstens ca. 1,50 cm, beispielsweise höchstens ca. 1,25 cm, insbesondere höchstens ca. 1 cm von der Öffnung des Nasenlochs entfernt oder genau am Nasenloch (oder einige mm unterhalb desselben, was jedoch nicht besonders bevorzugt wird) positioniert ist. So ist es offensichtlich, dass eine unnötige Unbequemlichkeit und Unangenehmheit für den Patienten vermieden werden kann, da die vorliegende Erfindung ein Verfahren für das Verabreichen einer aktiven Substanz an das Riechfeld der Nase ohne Einführen von Nasengeräten, Spritzen, Nadeln und dergleichen tief in die Nasenhöhle bereitstellt.
Um die Eignung der pharmazeutischen Zubereitung und/oder des Geräts beim erfindungsgemäßen Verfahren zu beurteilen, hat des betreffenden Erfinders einen in-vitro-Test zur Verfügung gestellt, der ohne Weiteres durch mit dem Stand der Technik vertraute Fachleute durchgeführt werden kann. Der oben erwähnte in-vitro-Test ist genau im „Versuchsteil" im Abschnitt mit der Überschrift „in-vitro-Abgabetest" beschrieben.
Der Anwender des Geräts betätigt einfach das Gerät, wenn das Gerät in einer derartigen Position gehalten wird, dass die Düse derselben in die Richtung des Riechfelds „zielt", was der Fall ist, wenn sie in die Richtung der Mitte des oberen Teils des Schädels „zielt" oder „zeigt".
Bei bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung sollten das Gerät und die pharmazeutische Zubereitung so eingestellt werden, dass bei dem hier beschriebenen „in vitro-Abgabetest" mindestens 50% der Einheitsdosis in einem Bereich mit einem Durchmesser von höchstens 1,8 cm auf einer absorptionsfähigen Fläche, die senkrecht zur Richtung liegt in einer Entfernung von 3,0 cm von der Stelle, von der die Einheitsdosis abgegeben wird, abgesetzt wird, bevorzugt mindestens 50%, noch bevorzugter mindestens 60% und selbst noch bevorzugter mindestens 75% der Einheitsdosis werden in einem Bereich abgesetzt, der einen Durchmesser von höchstens 1,5 cm (noch bevorzugter höchstens 1,2 cm, noch bevorzugter höchstens 1,0 cm und noch bevorzugter höchstens 0,9 cm) aufweist. Es wird natürlich vorgezogen, dass im Wesentlichen die vollständige Menge (d.h. mehr als 80%, bevorzugt mehr als 85%, z.B. mehr als 90%, insbesondere mehr als 95%) der Dosis der aus der Düse des Geräts ausgestoßenen pharmazeutischen Zubereitung in einem Bereich abgesetzt wird, der einen Durchmesser von höchstens 1,8 cm, wie beispielsweise höchstens 1,6 cm, z.B. höchstens 1,4 cm, bevorzugt höchstens 1,2 cm, insbesondere höchstens 1,0 cm aufweist.
Die erfindungsgemäß zu verabreichende aktive Substanz kann irgendeine aktive Substanz sein, die fähig ist, Erkrankungen oder Beschwerden des Riechfelds im Gehirn oder dem Zentralnervensystem zu behandeln, zu entdecken oder zu verhindern.
Im erfindungsgemäßen Zusammenhang soll dementsprechend der Ausdruck „aktive Substanz" derartige Substanzen einschließen, die in der Lage sind, Erkrankungen oder Beschwerden des Riechfelds, im Gehirn oder im Zentralnervensystem zu behandeln, zu entdecken oder zu verhindern.
Die Menge der aktiven Substanz, die abgegeben werden soll, sollte eine wirksame Menge bezüglich der erwünschten Wirkung der Behandlung oder der erwünschten Verlässlichkeit der Reaktion auf einen diagnostischen Test oder die Feststellung hin sein. Das bedeutet nicht unbedingt, dass die gesamte oder ein überwiegender Anteil einer ausgestoßenen Einheitsdosis auf der Schleimhaut des Riechfelds abgesetzt werden muss (obwohl das natürlich im Prinzip bevorzugt wäre). Was wesentlich ist, ist dass durch Verwendung des Prinzips der vorliegenden Erfindung es möglich wird, eine wirksame Menge einer aktiven Substanz an das Riechfeld auf realistische und pharmazeutisch akzeptable Weise abzugeben.
Beispiele spezifischer, dem erfindungsgemäßen Verfahren entsprechend zu behandelnder Krankheiten oder Beschwerden sind z.B. die Alzheimer-Krankheit, die Parkinson-Krankheit, Hirntumore, Hirnkrebs, AIDS, Schizophrenie, affektive Psychosen wie Depression und Manie, Angstneurosen, Abhängigkeit von Suchtkrankheiten, Nervenschäden durch zerebrovaskuläre Verschlusskrankheiten wie Schlaganfall und mit dem Altern verbundene Gehirnänderungen, Fettleibigkeit, Epilepsie, Amnesie, Schlafstörungen, Hirninfektionen wie Bakterien-, Vieren-, Prionen- oder Parasiteninfektionen oder Hirnhautentzündung und andere das Gehirn angreifende Krankheiten. Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch zum Behandeln von Krankheiten verwendet werden, die das Riechfeld angreifen, wie beispielsweise Verlust des Geruchssinns.
Dementsprechend können aktive Substanzen, die von besonderem Interesse sind, d.h. aktive Substanzen, die für die medizinische und/oder prophylaktische Behandlung der oben erwähnten Krankheiten, die das Riechfeld oder das Gehirn angreifen können, verwendet werden können, sind z.B. antivirale Substanzen; Antiprionensubstanzen; antibakterielle Subtanzen, antineoplastische Substanzen, antiparasitische Substanzen, entzündungshemmende Substanzen wie Ibuprofen, Indometchatin, Naproxen, Diclofenac, Tolfenaminsäure, Piroxicam und dergleichen; Antidepressiva wie Imipramin, Nortriptylin, Pritiptylen und dergleichen; antifungale Substanzen wie Miconazol, Ketoconazol, Amphotericin B, Nystatin, Mepryramin, Econazol, Fluconazol, Mycostatin und dergleichen. Die aktive zu verabreichende Substanz kann auch als Neurotransmitter, Neuromodulator, Nootrop, Hormon, Hormonausschüttungsfaktor, Hormonrezeptoragonist oder -antagonist wirken. Die aktive Substanz kann auch ein Aktivator oder Inhibitor eines spezifischen Enzyms, ein Antioxidationsmittel, ein Radikalfänger, ein Metallchelatbildner oder ein Mittel sein, das die Aktivität von Ionenkanälen der Gehirnzellenmembran ändert, beispielsweise Nimodipin. Die aktive Substanz kann des Weiteren irgendeine Substanz sein, die in der Lage ist, als Anregungsmittel, Beruhigungsmittel, Schlafmittel, schmerzstillendes Medikament, krampflösendes Mittel, Antiemetikum, angstlösendes Mittel, Beruhigungsmittel, wahrnehmungsverbesserndes Mittel, Mittel zum Verhindern oder Heilen der Amnesie, Stoffwechselanreger oder -hemmer, Appetitanreger oder -hemmer und/oder Betäubungsmittelantagonist oder -agonist zu wir ken. Außerdem kann die aktive Substanz irgendeine Substanz sein, an der ein Mangel im Zusammenhang mit der behandelten oder verhinderten Hirnerkrankung festgestellt wird, beispielsweise Nährstoffe wie Glukose, Ketonkörper und dergleichen oder Stoffwechselvorläufer wie Lecithin, Cholin oder Acetylkoenzym A für die Erzeugung von Neurotransmittern für die Behandlung von Alzheimer-Krankheit oder Insulin für die Behandlung von Fettleibigkeit. Die aktive Substanz kann auch ein Antikörper sein, der für die Behandlung von Viren-, Bakterien, Prionen-, Parasiten-Infektionen oder Tumoren und/oder Krebs oder für die Diagnose von Hirnerkrankungen oder -beschwerden geeignet ist, wobei polyklonale oder monoklonale Antikörper und/oder mit biochemischen Markercharakteristiken der Krankheit oder der Beschwerde verwendet werden. Derartige diagnostische Antikörper können mit irgendeinem geeigneten Labelmittel gelabelt werden. Genmanipulierte Mikroorganismen können ebenfalls zum Behandeln von Tumoren und/oder Krebs im Riechfeld oder dem Gehirn verwendet werden.
Des Weiteren kann in manchen Situationen die Muschel vergrößert sein, insbesondere bei allergischer Rhinitis. Um diese vergrößerte Muschel, insbesondere die Concha nasalis media, vorzubehandeln oder zu behandeln, kann die vergrößerte Muschel mit einer aktiven Substanz der hier offenbarten Methode entsprechend behandelt werden, die eine adrenerge, antihistaminische oder Corticosteroidwirkung besitzt wie beispielsweise Ephedrin, Metaoxedrin, Naphazolin, Tetrahydrozolin, Oxymetazolin, Xylometazolin, Budesonid, Flunisolid, Beclometasonidipropionat, Kokain usw..
Die aktive Substanz kann als solche (in welchem Fall sie allein die pharmazeutische Zubereitung darstellt) oder in Kombination mit anderen Substanzen aufgebracht werden. So kann, wenn die aktive Substanz die geeigneten physikalischchemischen Eigenschaften (siehe unten) aufweist, die aktive Substanz als solche verabreicht werden. Das kann dann der Fall sein, wenn die aktive Substanz eine Flüssigkeit ist oder in Form einer pulverförmigen Substanz vorliegt. In den meisten Fällen liegt die aktive Substanz jedoch bevorzugt in einer pharmazeutischen Zubereitung zusammen mit anderen Bestandteilen vor.
Pharmazeutische Zubereitungen, die zur Verwendung geeignet sind, können in Form von fluiden, halbfesten oder festen Zubereitungen wie beispielsweise Pulver, einschließlich mikroverkapseltem Pulver, Granulaten, Mikrosphären und Nanosphären, Flüssigkeiten, einschließlich Lösungen, Dispersionen, Emulsionen und Suspensionen; Liposomen, Gel, Hydrogelen, Schaum, Salbe oder Gas vorliegen. Bevorzugt ist die Zubereitung jedoch eine flüssige Zubereitung, bevorzugt eine wässrige Lösung.
Für die Verabreichung in einzelnen Einheitsdosen in die Riechhöhle sollte das verabreichte Volumen 300 μl pro Nasenloch nicht übersteigen, bevorzugt sollte das Volumen 200 μl pro Nasenloch nicht übersteigen, insbesondere sollte das Volumen 100 μl pro Nasenloch nicht übersteigen.
Die Einheit kann jedoch auch zum Bereitstellen einer kontinuierlichen Arzneimittelabgabe über eine gewisse Zeitspanne, z.B. als pulsierende Substanz in das Riechfeld verwendet werden. Eine derartige Abgabetechnik kann als intraolfaktorische Infusion betrachtet werden, die für die Abgabe eine Arzneimittels über eine Zeitspanne von mehreren Minuten bis mehreren Tagen verwendet werden kann.
Man wird sich im Klaren darüber sein, dass das Nasenspraygerät irgendein Gerät sein wird, das sich zum Ausstoßen einer Dosis der Zubereitung auf die hier definierte Art und Weise geeignet ist. Eine große Anzahl von Nasenspraygeräten sind bekannt und der mit dem Stand der Technik vertraute Fachmann wird in der Lage sein, die pharmazeutische Zubereitung und/oder das spezifische Gerät so zu kombinieren und zu modifizieren oder zu adaptieren, dass kritische Kriterien bezüglich des Sprühwinkels durch Anwendung der hier angegebenen Anweisungen und Prüfen/Kalibrieren der Kombination des Geräts und der Zubereitung durch die hier definierte in-vitro-Prüfung erfüllt werden. Eine Anzahl geeigneter Modifikationen des Geräts können erfolgen, wie beispielsweise das Ausstatten des Geräts mit Führungsflächen für das Kontaktieren der Nase oder des Oberlippenteils zum Erleichtern des Richtens der Düse auf das Riechfeld. Als allgemeine Regel reicht es jedoch, das Gerät mit geeigneten Gebrauchsanleitungen auszustatten, die dem Verwender dabei helfen, das Gerät richtig zu bedienen, um die hohe Menge der an das Riechfeld abgegebenen Zubereitung zu erhalten, möglicherweise unter Unterstützung durch eine Riechsubstanz, wie unten erwähnt.
Nasenspraygeräte können wegwerfbare Geräte sein, die eine Einheitsdosis enthalten. Beispiele derartiger Geräte sind Geräte, die bei den hier aufgeführten und in den Zeichnungen veranschaulichten Beispielen verwendet werde. Als Alternative können sie Geräte sein, die mehrere Male verwendet werden, und die entweder eine Menge der pharmazeutischen Zubereitung enthalten, die einer Mehrzahl von Einheitsdosen entsprechen, oder aus einem eine derartige Mengen enthaltenden Behälter beliefert werden; derartige Geräte, wenn sie mehrere Male verwendet werden, können mit eines Einrichtung für das Dosieren der Einheitsdosis in Verbindung mit der Verabreichung ausgestattet werden.
3 zeigt eine Schnittansicht eines handelsüblichen Nasenspraygeräts, das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden kann, und das bei den hier aufgeführten Beispielen verwendet worden ist. Ein Körper 1 aus Polypropylen besitzt eine abgerundete Spitze 1', die geeignet ist, nahe an eine Nasenlochöffnung gehalten oder in das Nasenloch (z.B. das Vestibulum nasi) eines Menschen eingeführt zu werden. Wenn das Gerät nicht verwendet wird, wird die Spitze mit einer Polyethylenkappe 2 bedeckt. Eine zentrale Innenröhre 3, die sich vom inneren Oberteil des Spitzenteils erstreckt, nimmt einen zylindrischen Polyethylenstab 4 auf, der darin einen zentralen Kanal 5' definiert, der mit einem in Querrichtung liegenden Kanal 5'' in Kommunikation steht, der wiederum mit einem längsgezogenen Kanal 5''' in Kommunikation steht, der durch einen Innenwandteil der Röhre 3 und der Wand einer längsgezogenen Rille in dem Stab 4 definiert wird. Der Kanal 5''' steht mit einem Ringkanal 5'''' in Kommunikation, der durch eine Rille in dem inneren Oberteil des Spitzenteils 1' und der oberen Endoberfläche des Stabs 5 definiert wird. Eine zentrale Düse 6, die im oberen Ende des Teils 1' definiert ist, besitzt einen Öffnungsteil 6', der einen Durchmesser von 0,25 mm aufweist. Ein zylindrischer Glasbehälter 7 mit einem Außendurchmesser von 6,6 mm ist gleitbar und entfernbar um den unteren Teil der Röhre 3 und einen unteren Teil des Stabs 4 herum angebracht, der mit Abdichtrippen 8 ausgestattet ist.
Bei der Anwendung des Geräts wird ein Teil der Zubereitung, die aus dem Gerät gesprüht werden soll, in das Innere 9 des Behälters 7 eingegeben und der Behälter wird auf die Röhre 3, wie gezeigt, aufgesetzt. Das Gerät wird normalerweise durch einen Finger in jedem der horizontalen Bereiche 1'' und den Daumen im unteren Teil 7' des Glasbehälters gehalten. Durch Drücken des Glasbehälters nach oben wird die Dosis in dem Behälter durch die Düsenöffnung 6' herausgesprüht. Das Gerät ist ein wegwerfbares Gerät für das Sprühen einer einzigen Einheitsdosis, die in dem Gerät enthalten ist. Das Totvolumen des Geräts beträgt ca. 10 μl, so dass die in das Gerät eingefüllte Menge, wenn die erwünschte Einheitsdosis, z.B. 50 μl ist, 60 μl beträgt.
Wie oben erwähnt, ist die pharmazeutische Zubereitung bevorzugt eine flüssige Zubereitung, und man sollte sich im Klaren darüber sein, dass in Fällen, wo ein herkömmliches Nasenspraygerät verwendet wird, die physikalisch-chemischen Eigenschaften der flüssigen Zubereitung von äußerster Wichtigkeit sind. Es wird aus den hier bereitgestellten Beispielen offensichtlich sein, dass der Schlüsselparameter die dynamische Viskosität der flüssigen pharmazeutischen Zubereitung ist. Der betreffende Erfinder hat festgestellt, dass, um klinisch relevante Mengen einer aktiven Substanz an das Riechfeld eines Menschen abzugeben, die dynamische Viskosität der flüssigen Zubereitung im Vergleich mit der dynamischen Viskosität von Wasser erhöht werden sollte.
Gegenwärtig wird angenommen, dass eine erhöhte dynamische Viskosität der Zubereitung darauf hindeutet, dass größere Tropfen gebildet werden, die wiederum zu einer geringeren Zerstäubung der Tropfen führen. Aus diesem Grund kann die Zubereitung aus dem Nasengerät auf eine „kohärentere" Art und Weise (dem sogenannten Spritzen") abgegeben werden, so dass der Sprühwinkel signifikant reduziert ist im Vergleich mit Zubereitungen, die eine dynamische Viskosität in der Nähe der dynamischen Viskosität von Wasser aufweisen. Anders ausgedrückt: in Fällen, wo ein herkömmliches Nasengerät bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird (d.h. wenn der Durchmesser der Düsenöffnung ca. 0,25 mm beträgt), die Viskosität der flüssigen pharmazeutischen Zubereitung bevorzugt so eingestellt werden sollte, dass eine dynamische Viskosität (siehe unten) erhalten wird, um die Erfordernisse, die oben mit Bezug auf die in-vitro-Prüfung und den Sprühwinkel angegeben worden sind, erfüllt werden.
So umfasst bei einer sehr interessanten Ausführungsform der Erfindung die flüssige pharmazeutische Zusammensetzung mindestens ein viskositätsverbesserndes Mittel. Beispiele geeigneter viskositätsverbessernder Mittel sind beispielsweise Polysaccharide, einschließlich Cellulosederivate wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose und Carboxymethylcellulose und Salze derselben wie beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose. Andere Beispiele viskositätsverbessernder Mittel sind Acrylpolymere wie beispielsweise Polyacrylsäuren und Polymethacrylate, z.B. Carbopol, Poly(hydroxyethylmethacrylat), Poly(methoxyethylmethacrylat); Poly(methoxyethyloxyethylmethacrylat; Proteine wie Gelatine; hochmolekulare Polyhydroxyverbindungen wie Polyvinylalkohole; höhere Alkohole wie Cetylalkohol und Sterarylalkohol; Glykole wie Propylenglykol und Ethylenglykol (PEG), einschließlich PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, PEG 700, PEG 800, PEG 900, PEG 1000, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4500 und PEG 8000 und Derivate derselben; Sorbit, Glycerin und Polysorbate wie beispielsweise Tween 20 bis 85.
Das viskositätsverbessernde Mittel sollte in der flüssigen Zubereitung in einer derartigen Konzentration vorliegen, dass einerseits die Zubereitung eine ausreichende dynamische Viskosität (vergleiche unten) aufweist und die Viskosität der Zubereitung andererseits nicht so „dick" wird, dass die Zubereitung an das Nasengerät anklebt und das Ausstoßen der Zubereitung aus dem Gerät behindert wird. Dementsprechend ist es schwierig, allgemeine Anleitungen bezüglich der tatsächlichen Konzentration des viskositätserhöhende Mittels in der flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzung zu geben, da diese Konzentration von dem viskositätsverbessernden Mittel, das in der Zusammensetzung verwendet wird, sowie der Konzentration anderer Trägersubstanzen, die in der flüssigen Zubereitung vorliegen können, abhängt.
Die Konzentration des die Viskosität verbessernden Mittels liegt jedoch normalerweise innerhalb des Bereichs von 0,01 (Gew.-/Vol.)% bis 10 (Gew.-/Vol.)%, bevorzugt im Bereich von 0,05 (Gew.-/Vol.)% bis 5 (Gew.-/Vol.)% vor. Auf alle Fälle sollte die Menge an dem viskositätsverbesserndem Mittel in der flüssigen Zubereitung ausreichen, um sicherzustellen, dass die dynamische Viskosität der flüssigen pharmazeutischen Zubereitung (bei 25°C) gemessen höher ist, als die dynamische Viskosität von Wasser (die dynamische Viskosität von Wasser beträgt ca. 1 cP bei 25°C), zumindest 5 cP, bevorzugt im Bereich von 5–300 cP, wie beispielsweise im Bereich von 5–100 cP liegt. Bei besonders bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung liegt die dynamische Viskosität der flüssigen pharmazeutischen Zubereitung im Bereich von 10–75 cP, bevorzugt im Bereich von 10–50 cP, wie beispielsweise im Bereich von 20–50 cP.
Man sollte beachten, dass die Einheit „cP" (Centipoise) auf „kg × m^–1 × s^–1" durch Multiplizieren von 10^–3 umgerechnet werden kann.
Bei einer besonders interessanten Ausführungsform der Erfindung umfasst die pharmazeutische Zubereitung des Weiteren ein Odorisierungsmittel (d.h. einen „Riechindikator"). Eine derartige Substanz kann in die pharmazeutische Zubereitung oder in eine Kalibrierungszubereitung eingearbeitet werden, die die gleichen physikalisch-chemischen Eigenschaften (Viskosität, Oberflächenspannung, Dichte, Verdampfungsenergie usw.) aufweist wie die pharmazeutische Zubereitung. Bevorzugt ist das Odorisierungsmittel jedoch eine Substanz mit derartigen Eigenschaften und in die pharmazeutische Zusammensetzung in einer Menge eingearbeitet, derart, dass sie nur wahrnehmbar ist, wenn eine wirksame Menge der aktiven Substanz das Riechfeld erreicht hat. Das Odorisierungsmittel wird typischerweise in die pharmazeutische Zubereitung in einer Menge von höchstens 0,01 (Gew.-)%, bevorzugt weniger, wie beispielsweise höchstens 0,001 (Gew.-)% eingearbeitet. Beispiele geeigneter Odorisierungsmittel zur Verwendung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren sind beispielsweise Terpenoide wie Cetralva und Citronellol, Aldehyde wie Amylcinnamaldehyd und Hexylcinnamaldehyd, Ester wie Octylisovalerat, Jasmine wie C1S-Jasmin und Jasmal, Moschus 89, Vanillin und Aetherolum menthae piperitae.
Pharmazeutische Zubereitungen, die zur Verwendung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren geeignet sind, können auf eine Art und Weise zubereitet werden, die dem mit dem Stand der Technik vertrauten Fachmann gut bekannt ist, z.B. wie allgemein bei „Remington's Pharmaceutical Sciences", 17. Ausgabe, Alfonso R. Gennaro (Verfasser), Mark Publishing Company, Easton PA, USA, 1985 und in noch neueren Ausgaben und in den Monographen in der Serie „Drugs and the Pharmaceutical Sciences" (Arzneimittel und die pharmazeutischen Wissenschaften), Marcel Dekker beschrieben.
Zusätzlich zu den schon besprochenen viskosen Eigenschaften sollte die flüssige pharmazeutische Zubereitung bevorzugt folgende physikalisch-chemische Eigenschaften aufweisen: eine Oberflächenspannung im Bereich von ca. 16 bis ca. 90 mN/n; eine Dichte im Bereich von ca. 0,7 bis ca. 1,3 g/ml und einen pH-Wert im Bereich von ca. 4,0 bis 8,5.
Die flüssige pharmazeutische Zubereitung kann des Weiteren ein oder mehrere Trägersubstanzen wie Tenside, Absorptionsverbesserer, Wasser absorbierende Polymere, Substanzen, die den enzymatischen Abbau hemmen, organische Lösungsmittel, Öle, pH-einstellende Mittel, Löslichmacher, Stabilisatoren, HLB (das hydrophile-lipophile Gleichgewicht) einstellende Mittel, Konservierungsmittel, den osmotischen Druck einstellende Mittel, Treibmittel usw. Die oben erwähnten Trägersubstanzen werden herkömmlichen pharmazeutischen Praktiken entsprechend auf eine Art und Weise ausgewählt, die von mit dem Stand der Technik des Formulierens von Arzneimittel vertrauten Fachleuten verstanden wird.
Beispiele von Tensiden, die in die flüssige Zubereitung eingearbeitet werden können, sind z.B. nichtionische Tenside, wie beispielsweise Gallensalze und Derivate dersel ben, Fusidinsäure und Derivate derselben, Polysorbate wie Tween 20 bis 80, z.B. Tween 20, Tween 40, Tween 60 und Tween 80, Fettalkohole wie Laurylalkohol, Cetylalkohol und Stearylalkohol, Spans wie Sorbitanmonopalmitat, Polyethylenglykolderivate wie Nonoxynol 9 und Octoxynol 9; anionische Tenside wie Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze von Fettsäuren mit einer Kettenlänge von 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, Sulfonate wie Natriumbis-(2-ethylhexyl)sulfosuccinat, Sulfate wie Natriumlaurylsulfat und kationische Tenside wie quartäre Ammoniumsalze. Absorptionsverbessernde Mittel können unter Polyoxyethylenalkoholethern, Gallensalzen und Derivaten derselben, Fusidinsäure und Derivaten derselben, Fettsäuren wie Ölsäure, Lecithin, Lysolecithin, Polysorbaten wie Tween 20–85, Mono-, Di- und Triglyceride, Chitosan und Cyclodextrinen ausgewählt werden.
Spezifische Beispiele Wasser absorbierender Polymere sind z.B. Polyethylenglykol 200–7500 und Derivate derselben, Polyvinylpyrrolidon, Polyacrylsäure, Propylenglykol, Proteine wie Gelatine, Cellulose und Derivate derselben.
Substanzen, die in der Lage sind, den enzymatischen Abbau zu hemmen, sind z.B. Aprotinin, DFP und Carbopol.
Beispiele geeigneter Öle sind z.B. Pflanzenöl, Sojaöl, Erdnussöl, Kokosöl, Maisöl, Olivenöl, Sonnenblumenöl und Miglyole.
Bei gewissen Ausführungsformen kann die Zubereitung zur Verwendung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren auch ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable pH-Einstellungsmittel umfassen, um den pH-Wert der Zubereitung auf den erwünschten pH-Wert einzustellen. Irgendein pharmazeutisch akzeptables pH-Einstellungsmittel, das dem mit dem Stand der Technik vertrauten Fachmann bekannt sein wird, kann verwendet werden, z.B. Milchsäure, Zitronensäure, Phosphor säure, Essigsäure, Salzsäure, Salpetersäure, Natrium- und Kaliummetaphosphat, Natrium- oder Kaliumphosphat, Natrium- oder Kaliumacetat, Ammoniak, Natriumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydroxid, zweibasiges Natriumphosphat, Natriumborat usw.
Man sollte sich im Klaren darüber sein, dass die flüssige Zubereitung bevorzugt (jedoch nicht notwendigerweise) eine wässrige Zubereitung ist. Aus diesem Grund kann es notwendig sein, um hydrophobere Substanzen zu lösen, der Zubereitung verschiedene Mengen von Lösungsvermittlern zuzugeben. So sind spezifische Beispiele geeigneter Lösungsvermittler z.B. Alkohole wie Ethylakohol, Isopropylalkohol; Propylenglykol; Glykofurol wie beispielsweise das im Handel erhältliche Glykofurol 75 (Chemical Abstract Registration No. 9004 76–6); und Polyethylenglykol (PEG) 200–8000, wie beispielsweise PG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, PEG 700, PEG 800, PEG 900, PEG 1000, PEG 1450, PEG, 3350, PEG 4500 und PEG 8000.
Beispiele von HLB-einstellenden Mitteln sind z.B. Tween 20–85, Span 20–80, Brij 30–98 und Gummi arabicum.
Beispiele spezifischer Konservierungsmittel, die in die Zubereitung eingearbeitet werden können, sind z.B. Parabene wie Methyl, Ethyl, Propyl-p-hydroxybenzoat, Butylparaben, Isobutylparaben, Isopropylparaben, Kaliumsorbat, Sorbinsäure, Benzoesäure, Methylbenzoat, Phenoxyethanol, Bronopol, Bronidox, MDM-Hydantoin, Iodopropynylbutylcarbamat, EDTA, Benzylakohol, Phenol und Benzalkoniumchlorid.
Beispiel geeigneter den osmotischen Druck regulierender Mittel sind beispielsweise Dextrose, Saccharose, Alkalimetallhalogenide wie Natriumchlorid und Mannit; und Beispiele geeigneter Stabilisatoren sind z.B. Cyclodextrine.
Geeignete Treibmittel können unter z.B. Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluorethan, Trichlormonofluorethan und anderen nicht ozonschädigenden Treibmitteln ausgewählt werden und zur Luftverdrängung können Stickstoff und/oder andere nicht reaktive und nicht toxische Gase verwendet werden.
Obwohl die hier bevorzugte Form der Zubereitung eine Flüssigkeit ist, kann sie auch in Form eines Pulvers wie beispielsweise eines mikroverkapselten Pulvers, von Granulaten, Mikrosphären und Nanosphären vorliegen.
Das Pulver kann eine durchschnittliche Teilchengröße im Bereich von ca. 0,10 μm bis ca. 100 μm, bevorzugt im Bereich von ca. 0,5 μm und 20 μm besitzen und die aktive Substanz in Kombination mit Trägersubstanzen wie Substanzen, die den enzymatischen Abbau hemmen, Treibmitteln, Füllstoffen, Luftverdrängungsmitteln usw. enthalten.
Beispiele von Substanzen, die den enzymatischen Abbau hemmen sind z.B. Aprotinin, DFP und Carbopol.
Treibmittel können unter Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluorethan, Trichlormonofluormethan und anderen nicht ozonschädigenden Treibmitteln ausgewählt werden. Beispiele geeigneter Füllstoffe sind z.B. mikrokristalline Cellulose und Lactose und für die Luftverdrängung können Stickstoff oder andere nicht reaktive und nicht toxische Gase verwendet werden.
Im Allgemeinen, d.h. unabhängig von der tatsächlichen physikalischen Form der pharmazeutischen Zubereitung kann die die aktive Substanz umfassende Zubereitung auch Komponenten enthalten, die die Übertragung der aktiven Substanz an das Gehirn erleichtern können.
Wie oben angegeben, kann der Radius der Auslassöffnung des angewendeten Geräts im Vergleich mit herkömmlichen Geräten vergrößert werden und das kann die einzige Adaptierung sein oder sie kann mit einer Adaptierung wie beispielsweise einer Viskositätserhöhung der pharmazeutischen Zubereitung kombiniert werden. Bevorzugt sollte der Durchmesser der Auslassöffnung des verwendeten Geräts im Bereich von 0,1 bis 1,0 mm, wie beispielsweise im Bereich von 0,2 bis 0,8 mm, bevorzugt im Bereich von 0,25 bis 0,75 mm liegen. Wie man sich aus den hier angegebenen Beispielen im Klaren sein wird, wird es gewöhnlich notwendig sein, den Durchmesser der Auslassöffnung des Geräts zu vergrößern, wenn die dynamische Viskosität der pharmazeutischen Zubereitung zu gering ist. So wird es gewöhnlich notwendig sein, bei pharmazeutischen Zubereitungen, die eine dynamische Viskosität in der Nähe der dynamischen Viskosität von Wasser aufweisen, den Durchmesser der Auslassöffnung auf einen Wert über 0,25 mm, bevorzugt auf einen Wert über 0,3 mm wie beispielsweise über 0,4 mm, bevorzugt einen Wert über 0,5 mm, insbesondere auf einen Wert über 0,6 m, z.B. auf einen Wert über 0,65 mm zu erhöhen.
Die folgenden physikalischen Betrachtungen können beim Modifizieren der Fließparameter des Geräts hilfreich sein:
Im Allgemeinen, d.h. gleichgültig, ob die Viskosität der flüssigen Zubereitung erhöht und/oder der Radius des Auslasses des Geräts vergrößert wird, sollte die Reynolds-Zahl der flüssigen Rezeptur nicht zu hoch sein, wenn sie der Formel 1 entsprechend berechnet wird: Re = (pτd/η (I)wobei Re die Reynolds-Zahl ist; p die Dichte der flüssigen Zubereitung ist, τ die Auslassgeschwindigkeit der flüssigen Zubereitung aus dem Gerät ist, d der Auslassdurchmesser des Geräts ist und η die dynamische Viskosität der flüssigen Zubereitung ist.
Aus der obigen Formel I ist klar, dass eine Erhöhung der Viskosität die oben definierte Reynolds-Zahl reduzieren wird.
Auf ähnliche Weise würde eine Erhöhung des Durchmessers des Auslasslochs zu einer Reduzierung der Geschwindigkeit der flüssigen Zubereitung führen. In der Tat hängt die Geschwindigkeit der flüssigen Zubereitung am Auslass vom Quadrat des Durchmessers ab. So würde eine Erhöhung des Durchmessers zu einer Reduzierung der Reynolds-Zahl insgesamt führen.
Wie ein mit dem Stand der Technik vertrauter Fachmann bestätigen kann, ist die Einlassgeschwindigkeit der flüssigen Zubereitung an der Nasenlochöffnung wichtig.
Bei kleinen Teilchen ist eventuell eine Geschwindigkeit einer Größenordnung von 5mal der Schwerkraft erforderlich. Die allgemeine Formel der Geschwindigkeit v und die Position 1 zum Zeitpunkt t eines Teilchens, das eine lineare Bewegung in einer Richtung ausübt, die der Schwerkraft entgegengesetzt ist, die einen konservativen Schätzungswert des kombinierten Einflusses der Schwerkraft und des aerodynamischen Widerstands des Teilchens angibt, wird durch
angegeben, wobei v_o die Einlassgeschwindigkeit zum Zeitpunkt t = 0 ist, g die Schwerkraftbeschleunigung ist, F_P der aerodynamische Widerstand auf das Teilchen ist und M die Masse des Teilchens ist. Die allgemeine Formel des aerodynamischen Widerstands F_P ist

air: = Luft

_Luft

_f

_P

Der Vorderbereich und die Teilchenmasse können gefunden werden, wenn man annimmt, dass die Teilchen rund sind:
wobei P_P die Dichte des Teilchenmaterials und D der Durchmesser des Teilchens ist.
Das Verhältnis des aerodynamischen Widerstands zur Masse kann auf
reduziert werden.
Der aerodynamische Widerstandskoeffizient einer Kugel kann durch eine empirische Erweiterung des Stokesschen Gesetzes bestimmt werden, das gilt, wenn Re < 100 ist, was eine vernünftige obere Grenze darstellt, angesichts der bevorzugten Teilchendurchmesser und Geschwindigkeiten:
wobei die Reynolds-Zahl Re als
definiert ist, wobei μ_Luft der dynamische Viskositätskoeffizient von Luft ist. Die Gleichungen für die Geschwindigkeit v und Position 1 können rechnerisch gelöst werden, um eine Mindesteinlassgeschwindigkeit für die Teilchen eines vorgegebenen Durchmessers bereitzustellen, die eine vorgegebene Entfernung überqueren und eine vorgegebene residuelle Mindestgeschwindigkeit beibehalten sollen, wenn die vorgegebene Entfernung überquert ist. Diese residuelle Geschwindigkeit könnte im Größenbereich von 0,1 bis 0,5 m/s liegen. Der Anwendbarkeitsbereich dieser Ausdrücke kann erweitert werden, um leicht nicht kugelförmige Teilchen einzuschließen, durch Ersetzen des Durchmessers D durch den hydraulischen Durchmesser D_h der Teilchen, die Gültigkeit der Ausdrücke wird jedoch abnehmen, je mehr die Gestalt der Teilchen von einer kugelförmigen Gestalt abweist.
Ganz allgemein sollte die Kombination des Geräts und der Zusammensetzung jedoch so eingestellt sein, dass der Sprühwinkel innerhalb der definierten Grenzen liegt, und wie oben erwähnt, die in-vitro-Prüfung ein ausgezeichnetes Werkzeug bei der Entwicklung darstellt.
Wie man sich im Klaren sein wird, werden die Einzelheiten und Spezifizitäten bezüglich der neuartigen Gerätaspekte der Erfindung sowie die Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung die gleichen wie die oder ähnlich den Einzelheiten und Spezifizitäten des oben besprochenen, den erfindungsgemäßen Verfahrensaspekten entsprechenden Verfahrens sein, und das bedeutet, dass, wenn sie auch immer passend sind, die Angaben bezüglich des hier im einzelnen besprochenen Verfahrens mutatis mutandis auf die neuen erfindungsgemäßen Geräte sowie auf die Verwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung zutreffen.
VERSUCHSTEIL
Der „In Vitro-Abgabetest"
Das Nasensprühgerät, das die abzugebende pharmazeutische Zubereitung umfasst, wird so positioniert, dass die Ausgangsöffnung des Geräts direkt nach oben zeigt. Eine Wasser absorbierende Oberfläche, die geeignet ist, ein Spray oder Tröpfchen aufzunehmen und im Wesentlichen sofort zu absorbieren, im vorliegenden Fall bevorzugt ein geeignetes Tintenstrahlpapier (Kynlux-Papier von 80 g/m², das von UPM Kymmene Co, Finnland erhältlich ist) wird 3 cm über und senkrecht zur Ausgangsöffnung des Geräts positioniert.
Eine Einheitsdosis der pharmazeutischen Zubereitung wird durch normales Betätigen des Geräts aus dem Gerät ausgestoßen (und dadurch auf die Wasser absorbierende Oberfläche aufgebracht).

1) Für die Bestimmung des Durchmessers eines Bereichs, innerhalb dessen im Wesentlichen die gesamte Einheitsdosis abgegeben wird: Der kleinste Kreis, der den Bereich der Wasser absorbierenden Oberfläche umfasst, der durch die pharmazeutische Zubereitung benetzt worden ist, wird gezogen und der Durchmesser des Kreises gemessen. In den meisten Fällen werden einige kleine benetzte Stellen sich außerhalb des benetzten Hauptbereichs befinden; diese sind in dem von dem Kreis umschlossenen Bereich nicht eingeschlossen.
2) Für die Beurteilung der Abgabe von mindestens einem spezifischen Prozentsatz der Einheitsdosis innerhalb eines Bereichs eines spezifischen Durchmessers: Es wird ein Kreis des angegebenen Durchmessers gezogen, wobei der Mittelpunkt der Mittelpunkt der abgegebenen Einheitsdosis ist. Der Kreis wird aus der Oberfläche herausgeschnitten. Die aktive Substanz wird aus dem herausgeschnittenen Bereich extrahiert und quantitativ durch Spektrophotometrie gemessen.

BEISPIEL 1 Zugänglichkeit zum Riechfeld – Einfluss der Viskosität
Eine wässrige Lösung, die 1,0 (Gew.-/Vol.)% Koffein enthielt (von Apodan, Dänemark erhalten) wurde (1) mit Hilfe eines herkömmlichen Nasenspraygeräts (Pfeiffer „Einheitsdosis", offenes System, Nr. 01-14398, Pfeiffer GmbH, Deutschland) verabreicht, (2) als Nasentropfen verabreicht und (3) als „Spritzer" der Erfindung gemäß durch Anwendung des gleichen Nasenspraygeräts wie in (1) verabreicht, wobei jedoch die Viskosität der wässrigen Lösung mit 1,0 (Gew.-/Vol.)% Natriumcarboxymethylcellulose (NaCMC) erhöht wurde.
Die Zubereitungen wurden in die Nasenhöhle einer rekonstruierten menschlichen Nasenhöhle (die aus Silicon hergestellt wurde) verabreicht, wobei das Riechfeld mit einem absorbierenden Papier (Watman 4 Filterpapier, Katalog Kat Nr. 1004 090, Watman Int. Ltd, England) bedeckt wurde. Das menschliche Nasenmodell („Koken nasal cavity model" (Koken-Modell der Nasenhöhle) wurde von Koken Co. Ltd, 3-14-3 Mejiro, Tokashima-ku, Tokio 171, Japan erhalten und die rekonstruierte menschliche Nase ist in 4 gezeigt, wobei 1 das Nasenloch und 2 das Riechfeld ist. Die „Ausbuchtungen" in 3, 4 und 5 sind jeweils die obere, die mittlere und die untere Muschel. Der „Fleck", der sich im Riechfeld 2 befindet, wird durch einen Farbstoff verursacht, der in die Nasenhöhle des Modells, wie im folgenden Beispiel 2 beschrieben, eingegeben worden ist.
Nach dem Eingeben in die Nasenhöhle wurde das absorbierende Papier entfernt, in eine 10 ml-Röhre eingegeben und das Koffein wurde mit 2 × 9 ml Wasser für 2 Minuten extrahiert, woraufhin das Extrakt mit Wasser auf 20 ml verdünnt wurde. Die Absorptionsfähigkeit wurde mit 273 nm gemessen und die Menge Koffein wurde mit Hilfe einer Standardkurve berechnet. Die im Riechfeld abgesetzte Menge Koffein betrug:

^a) Die Werte zeigen die Menge vom im Riechfeld abgesetzten Koffein in Prozent der gesamten verabreichten Menge an.

Die Viskosität der Zubereitungen wurde durch ein Brookfield-Digitalviskosimeter, Modell DV-1+, Version 2.0, bei 25°C nach 30 Minuten langem Stabilisieren gemessen.
BEISPIEL 2 Zugänglichkeit zum Riechfeld – Einfluss der Viskosität
Eine wässrige Lösung, die 1,0 (Gew.-/Vol.)% leuchtend blauen Farbstoff (von Delta Aromatics Egypt S. A, Giza, Ägypten erhalten) enthielt wurde (1) mit Hilfe eines herkömmlichen Nasenspraygeräts (Pfeiffer „Einheitsdosis", offenes System, Nr. 01-14398, Pfeiffer GmbH, Deutschland) verabreicht, (2) als „Spritzer" der Erfindung gemäß durch Anwendung des gleichen Nasenspraygeräts wie in (1) verabreicht, wobei jedoch die Viskosität der wässrigen Lösung mit verschiedenen Mengen NaCMC erhöht wurde.
Die Zubereitungen wurden in die Nasenhöhle einer rekonstruierten menschlichen Nasenhöhle (die aus Silicon bestand) wie in Beispiel 1 beschrieben verabreicht.
Nach dem Eingeben in die Nasenhöhle wurde das absorbierende Papier entfernt, in eine 10 ml-Röhre eingegeben und der Farbstoff wurde mit 2 × 4 ml Wasser für 2 Minuten extrahiert, woraufhin das Extrakt mit Wasser auf 10 ml verdünnt wurde. Die Absorptionsfähigkeit wurde mit 630 nm gemessen und die Menge Farbstoff wurde mit Hilfe einer Standardkurve berechnet. Die im Riechfeld abgesetzte Menge Koffein betrug:

^a) Die Werte zeigen die Menge des im Riechfeld abgesetzten Farbstoffs in Prozent der gesamten verabreichten Menge an.
^b) Zusätzlich zu NaCMC enthielten diese Zubereitungen auch 1,0 (Vol.)% Tween 40 und Methylparaoxybenzoat-Verdünnungsmittel.

Die Viskosität der Zubereitungen wurde wie in Beispiel 1 bestimmt.
BEISPIEL 3 Der in-Vitro-Test – Einfluss der Viskosität
Wässrige Lösungen ohne aktive Substanz, die jedoch verschiedene Mengen NaCMC enthielten, wurden dem „in-vitro-Abgabetest" unterworfen. Die Lösungen wurden mit Hilfe eines herkömmlichen Nasenspraygeräts (Pfeiffer „Einheitsdosis" offenes System Nr. 01-14398, Pfeiffer GmbH, Deutschland) verabreicht. Die erhaltenen Ergebnisse waren:

^a) Der Durchmesser zeigt den Durchmesser eines Kreises, der den Bereich umfasst, in dem im Wesentlichen die vollständige Menge der ausgestoßenen wässrigen Zubereitung abgesetzt wurde.

Die Viskosität der Zubereitungen wurde wie in Beispiel 1 beschrieben bestimmt.
BEISPIEL 4 Der in-Vitro-Test – Einfluss des Öffnungsdurchmessers des Geräts
Wasser ohne aktive Substanz wurde dem „in-vitro-Abgabetest" unterworfen und mit Hilfe eines herkömmlichen Nasenspraygeräts (Pfeiffer „Einheitsdosis" offenes System Nr. 01-14398, Pfeiffer GmbH, Deutschland), das einen Düsendurchmesser von 0,25 mm aufwies, verabreicht. Bei einem zweiten Versuch wurde der Düsendurchmesser des Geräts durch Einstecken einer Nadel (mit einem Innendurchmesser von 0,70 mm) in die Öffnung des Geräts auf 0,70 mm eingestellt. Die erhaltenen Ergebnisse waren:

^a) Der Durchmesser zeigt den Durchmesser eines Kreises an, der den Bereich umfasst, in dem im Wesentlichen die vollständige Menge der ausgestoßenen wässrigen Zubereitung abgesetzt wurde.

Den obigen Beispielen entsprechend scheint es, als ob es nicht möglich ist, durch Anwenden herkömmlicher Geräte, die wässrige Zusammensetzungen niedriger Viskosität umfassen, Zugang zum Riechfeld zu bekommen. Um in der Lage zu sein, klinisch relevante Mengen von Arzneimitteln in das Riechfeld und deshalb das Gehirn zu verabreichen, ist es notwendig das Gerät und/oder die Zubereitungen derart einzustellen, dass der Sprühwinkel (oder der Durchmesser, auf den man sich im in-vitro-Test bezieht) im Vergleich mit der herkömmlichen nasalen Verabreichung signifikant reduziert wird. Zwei „Schlüssel"-Parameter sind identifiziert worden, nämlich 1) die Viskosität der zu verabreichenden Zubereitung und 2) der Düsendurchmesser des Geräts. Die obigen Beispiele zeigen klar, dass das Erhöhen der Viskosität und/oder des Düsendurchmessers zu einem signifikant reduzierten Sprühwinkel führt, was ein Vorbedingung für das erfolgreiche nasale Verabreichen von Arzneimitteln in das Riechfeld darstellt.

Claims

Verabreichungspackungseinheit für die Abgabe einer biologisch aktiven Substanz an das Riechfeld eines Menschen, wobei die Verabreichungspackungseinheit Folgendes umfasst: i) ein Nasenspraygerät mit einem Düsenöffnungsdurchmesser im Bereich von 0,1 bis 1,0 mm und ii) eine flüssige pharmazeutische Zubereitung umfassend die biologisch aktive Substanz und eine Viskosität aufweisend im Bereich von 5–300 cP bei 25°C, die in dem Nasenspraygerät oder in einem Speicherbehälter enthalten ist, aus dem das Nasenspraygerät beliefert wird, wobei das Gerät und die pharmazeutische Zubereitung geeignet sind, dass, wenn die Verabreichungspackungseinheit dem „in-vitro-Abgabetest" unterworfen wird, folgendes umfasst a) Positionieren des Sprühgeräts umfassend die Düsenöffnung und die pharmazeutische abzugebende Zubereitung derart, dass die Ausgangsöffnung des Geräts direkt nach oben zeigt; b) Positionieren einer Wasser absorbierenden Oberfläche, die geeignet ist, ein Spray oder Tröpfchen 3 cm über und senkrecht zu der Düsenöffnung des Geräts aufzunehmen und im Wesentlichen sofort zu absorbieren, c) Ausstoßen einer Einheitsdosis der pharmazeutischen Zubereitung aus dem Gerät und Aufbringen derselben auf die Wasser absorbierende Oberfläche durch normales Betätigen des Geräts, d) Bestimmen des Durchmessers eines Bereichs innerhalb dessen im Wesentlichen die gesamte Einheitsdosis abgegeben wird, durch Messen des Durchmessers des kleinsten Kreises, der den Bereich der wasserabsorbierenden Oberfläche umfasst, die durch die pharmazeutische Zubereitung benetzt worden ist, woraufhin im Wesentlichen die gesamte Menge der Einheitsdosis an einen Bereich der absorbierenden Oberfläche mit einem Durchmesser von höchstens 2 cm abgegeben wird.
Verabreichungspackungeinheit nach Anspruch 1, wobei die aktive Substanz eine Substanz ist, die in der Lage ist, Hirnerkrankungen oder Hirnstörungen zu behandeln, zu entdecken oder zu verhindern.
Verabreichungspackungeinheit nach Anspruch 1 oder 2, wobei die aktive Substanz ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus antiviralen Substanzen, Antiprionensubstanzen, antibakteriellen Substanzen, antineoplastischer Substanz, antiparasitischen Substanzen, entzündungshemmenden Substanzen, antifungalen Substanzen, anregenden Substanzen, beruhigenden Substanzen, hypnotischen Substanzen, schmerzstillenden Substanzen, krampflösenden Substanzen, antiemetischen Substanzen, angstlösenden Substanzen, antidepressiven Substanzen, Beruhigungsmitteln, kognitionsverbessernden Substanzen, stoffwechselanregenden oder -hemmenden Substanzen, Appetitanregern oder -hemmern, narkotischen Antagonisten oder Agonisten, Nährstoffen, Stoffwechselvorläufern für die Erzeugung von Neurotransmittern, Insulin und Mischungen derselben.
Verabreichungspackungeinheit nach Anspruch 3, wobei die aktive Substanz Insulin ist.
Verabreichungspackungeinheit nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Durchmesser der Düsenöffnung im Bereich von 0,2 bis 0,8 mm liegt.
Verabreichungspackungeinheit nach Anspruch 5, wobei der Durchmesser im Bereich von 0,25 bis 0,7 mm liegt.
Verabreichungspackungeinheit nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die pharmazeutische Zubereitung ein viskositätsverbesserndes Mittel enthält.
Verabreichungspackungeinheit nach Anspruch 7, wobei das viskositätsverbessernde Mittel aus der Gruppe ausgewählt wird, bestehend aus Polysachariden und Derivaten derselben, Acrylpolymeren, Proteinen, Polyhydroxyverbindungen von hoher durchschnittlicher Molmasse, Glykolen und Derivate derselben.
Verabreichungspackungeinheit nach Anspruch 8, wobei das viskositätsverbessernde Mittel aus der Gruppe ausgewählt wird bestehend aus wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose und Salzen derselben, Carbopol, Poly(hydroxyethylmethacrylat), Poly(methoxyethylmethacrylat); Poly(methoxyethoxyethylmethacrylat, Gelatine, Polyvinylalkohole, Propylenglykol, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, PEG 700, PEG 800, PEG 900, PEG 1000, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4500 und PEG 8000 und Derivate derselben.
Verabreichungspackungeinheit nach Anspruch 9, wobei das viskositätsverbessernde Mittel Carboxymethylcellulose oder Natriumcarboxymethylcellulose ist.
Verabreichungspackungeinheit nach Anspruch 7–10, wobei das viskositätsverbessernde Mittel in der pharmazeutischen Zubereitung in einer Konzentration von ca. 0,01 (Gew.-/Vol.)% bis ca. 10 (Gew.-/Vol.)% vorliegt.
Verabreichungspackungeinheit nach Anspruch 11, wobei das viskositätsverbessernde Mittel in der pharmazeutischen Zubereitung in einer Konzentration von ca. 0,05 (Gew.-/Vol.)% bis ca. 5 (Gew.-/Vol.)% vorliegt.
Verabreichungspackungeinheit nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die dynamische Viskosität der pharmazeutischen Zubereitung im Bereich von 5–100 cP liegt.
Verabreichungspackungeinheit nach Anspruch 13, wobei die dynamische Viskosität der pharmazeutischen Zubereitung im Bereich von 10–75 cP liegt.
Verabreichungspackungeinheit nach Anspruch 13, wobei die dynamische Viskosität der pharmazeutischen Zubereitung im Bereich von 10–50 cP liegt.
Verabreichungspackungeinheit nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die pharmazeutische Zubereitung ein Odorisierungsmittel enthält.
Verabreichungspackungeinheit nach Anspruch 16, wobei das Odorisierungsmittel in der pharmazeutischen Zubereitung in einer Konzentration von höchstens 0,01 (Gew.-/Vol.)% vorliegt.
Verabreichungspackungeinheit nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die pharmazeutische Zubereitung des Weiteren mindestens eine pharmazeutisch akzeptable Trägersubstanz umfasst.
Verabreichungspackungeinheit nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Gerät und die pharmazeutische Zubereitung so geeignet sind, dass, wenn die Verabreichungspackung dem hier beschriebenen „in-vitro-Abgabetest" unterworfen wird, im Wesentlichen die vollständige Menge der Einheitsdosis in einen Bereich mit einem Durchmesser von höchstens 1,8 cm abgegeben wird.
Verabreichungspackungeinheit nach Anspruch 19, wobei das Gerät und die pharmazeutische Zubereitung so geeignet sind, dass, wenn die Verabreichungspackung dem hier beschriebenen „in-vitro-Abgabetest" unterworfen wird, im Wesentlichen die vollständige Menge der Einheitsdosis in einen Bereich mit einem Durchmesser von höchstens 1,4 cm abgegeben wird.
Verabreichungspackungeinheit nach Anspruch 20, wobei das Gerät und die pharmazeutische Zubereitung so geeignet sind, dass, wenn die Verabreichungspackung dem hier beschriebenen „in-vitro-Abgabetest" unterworfen wird, im Wesentlichen die vollständige Menge der Einheitsdosis in einen Bereich mit einem Durchmesser von höchstens 1,2 cm abgegeben wird.
Verabreichungspackungeinheit nach Anspruch 21, wobei das Gerät und die pharmazeutische Zubereitung so geeignet sind, dass, wenn die Verabreichungspackung dem hier beschriebenen „in-vitro-Abgabetest" unterworfen wird, im Wesentlichen die vollständige Menge der Einheitsdosis in einen Bereich mit einem Durchmesser von höchstens 1,0 cm abgegeben wird.