ES2255165T3 - Unidad de envase de administracion para el suministro a la region olfativa. - Google Patents
Unidad de envase de administracion para el suministro a la region olfativa.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a un procedimiento para administrar una preparación farmacéutica que comprende al menos una sustancia activa para la región olfatoria de un humano. El procedimiento comprende la administración de una dosis de la preparación por eyección de un dispositivo pulverizador nasal (1) a través de una fosa nasal de un humano, estando adaptados el dispositivo y la preparación farmacéutica de forma que el ángulo de pulverización (3) es como mucho de 35 grados. El procedimiento es útil para el tratamiento de enfermedades que afecten al órgano olfatorio, al cerebro y al sistema nervioso central. La presente invención también se refiere a un dispositivo pulverizador nasal (1) que comprende una preparación farmacéutica. La preparación farmacéutica preferiblemente contiene un agente que realza la viscosidad y la preparación farmacéutica preferiblemente tiene una viscosidad dinámica en el margen de 5-300 cP.
Description
Unidad de envase de administración para el
suministro a la región olfativa.
La presente invención se refiere a una unidad de
envase de administración para la administración de principios
activos a la región olfativa de la nariz. La unidad es útil para el
tratamiento de enfermedades que afectan al órgano olfativo, el
cerebro y el sistema nervioso central.
El transporte de la mayor parte de los materiales
bioactivos desde la circulación sistémica hasta el cerebro está
gravemente impedido por la barrera metabólica y mecánica conocida
como barrera hematoencefálica. Sólo las moléculas solubles en
lípidos pueden entrar en el sistema nervioso central en cantidades
suficientes, a menos que haya disponibles ciertos sistemas de
transporte. Debido a este problema, es necesario inyectar muchos
fármacos que no atraviesan esta barrera directamente en el espacio
subaracnoideo mediante punción lumbar o punción cisternal (Allison
& Stach. Drug Intell. Clin. Pharm. 12;347:1978).
Las técnicas para la inyección directa en el cerebro (inyección
intratecal o subaracnoidea) se asocian con un alto riesgo para el
paciente, produciendo dolor y hospitalización, particularmente en
el caso de tratamiento repetido. El método se tolera escasamente,
requiere el uso de jeringas estériles, puede provocar el riesgo de
infección, induración, hemorragia y/o ligera necrosis en el sitio
de la inyección. El tratamiento es caro y lleva mucho tiempo y sólo
puede llevarse a cabo por personal altamente cualificado y en
instalaciones que satisfacen todos los requisitos para las cirugías
cerebrales.
La región olfativa ha sido la entrada para
algunas infecciones graves así como para disolventes orgánicos, que
producen meningitis y lesión cerebral, respectivamente. Se ha
demostrado que los virus, tales como virus neurovirulentos, se han
transportado hasta el cerebro a través de las fibras olfativas y al
interior del sistema nervioso central. Otras infecciones han sido
producidas por encefalitis herpética humana o la bacteria
Haemophilus influenzae. Incluso parásitos tales como
Naegleria fowleri pueden transportarse a través de esta zona
al interior del cerebro, produciendo la muerte en un plazo de 72
horas después de la infección (Lund et al. J. Neuropath.
Exp. Neurol. 47;497:1988; Kristensson & Olson.
Acta Neuropath. 19;145:1971). La primera evidencia de
una ruta entre la mucosa olfativa y el sistema nervioso central
provino de experimentos con colorantes, inyectados en el espacio
subaracnoideo del cerebro, que pasan al interior de la membrana de
la mucosa nasal en baja concentración (Yoffrey, J. Laryng.
43;166:1949). Se estudiaron otras sustancias que apoyaron
esta teoría, tales como ácido fosfórico marcado con ^{32}P (Orosz
et al. Acta Physiol. Acad. Sci. Hung.
11;75:1957), oro coloidal (^{198}Au) (Czemiawska, Acta
Otolaryng. 70;58:1970) y aglutinina de germen de trigo
conjugada con peroxidasa de rábano (Kristensen, Acta
Neuropath. 19;145:1971). Más recientemente, se ha
demostrado que se produce un transporte directo de un material
bioactivo, tal como insulina, desde la región olfativa de la nariz
hasta el cerebro (Gizurarson et al. Int. J. Pharm.
146;135:1997; y Gizurarson et al. Drug
Delivery, en la imprenta).
El documento WO 91/07947 describe la posibilidad
de transportar agentes neurológicos y/o neurológicos de diagnóstico
hasta el cerebro por medio de la ruta neuronal olfativa. El
documento WO 91/07947 describe también composiciones farmacéuticas
útiles en el tratamiento y el diagnóstico de trastornos
cerebrales.
El documento 97/16181 se refiere a un método para
aumentar el suministro de L-dopa al cerebro de un
mamífero mediante la administración de profármacos solubles en agua
de L-dopa por vía intranasal.
El documento US 5.525.329 proporciona un método
para potenciar el sentido del olfato que supone la aplicación de un
inhibidor de fosfodiesterasa al epitelio olfativo.
Sin embargo, utilizando las técnicas
convencionales (tales como las descritas, por ejemplo, en el
documento WO 91/07947) para la administración de fármacos en la
cavidad nasal se ha encontrado por el presente inventor que es casi
imposible tener acceso a la región olfativa. Casi significa, tal
como será evidente a partir de los ejemplos facilitados en el
presente documento, que las técnicas de pulverización convencionales
dan como resultado que menos de un 0,4% de la formulación tenga
acceso a la región olfativa. Además, las gotas nasales y la sonda
nasal no proporcionan acceso a esta región.
Claramente, existe la necesidad de dispositivos
nasales mejorados y preparaciones farmacéuticas adecuadas, para
administrar cantidades eficaces de sustancias a la región olfativa,
mejorando así la posibilidad de administrar principios activos al
cerebro y al sistema nervioso central.
Por tanto, el objeto principal de la presente
invención es proporcionar una unidad de envase de administración
para administrar principios activos a la región olfativa de un ser
humano en cantidades clínicamente relevantes.
Estos y otros objetivos se satisfacen mediante la
presente invención según se define en la reivindicación 1.
Figura 1: Dibujo de una cavidad nasal humana que
muestra la localización de las diversas partes de la cavidad
nasal.
Figura 2: Definición del término "ángulo de
pulverización" tal como se utiliza en el presente documento.
Figura 3: Vista en sección de un dispositivo de
pulverización nasal comercial utilizado en los experimentos
descritos en el presente documento.
Figura 4: Fotografía que muestra la nariz humana
reconstruida utilizada en los experimentos descritos en el presente
documento.
La nariz contiene dos cavidades nasales separadas
entre sí por el tabique nasal. Cada cavidad se abre en la parte
delantera mediante una fosa nasal (o narina). El hueso y, en un
grado menor, el cartílago y, en un grado pequeño, el tejido
conjuntivo denso proporcionan rigidez a las paredes, el suelo y el
techo de las cavidades nasales y evitan así su colapso con la
inspiración. Se disponen tres placas de hueso, dispuestas una sobre
la otra como estantes, a lo largo de la pared lateral de cada
cavidad nasal. Sin embargo, no son planas sino curvadas hacia
abajo. Debido a su forma característica, estas placas de hueso se
denominan cornetes superior, medio e inferior.
Cada cavidad nasal se divide en dos partes: 1) un
vestíbulo, la parte ensanchada del conducto que se encuentra justo
detrás de las fosas nasales y 2) el resto de la cavidad, denominada
parte respiratoria. La membrana mucosa de la parte respiratoria que
reviste las partes superiores de los laterales y el techo de la
parte posterior de cada cavidad constituye la denominada región
olfativa. Tal como se mencionó anteriormente, existen dos regiones
olfativas, una en cada una de las dos cavidades nasales y la
membrana mucosa que reviste las cavidades nasales en las dos
regiones olfatorias constituye el denominado órgano olfativo. Los
somas nerviosos presentes en el epitelio de la membrana mucosa en
este lugar son sumamente sensibles en su capacidad para estimularse
selectivamente por olores de diferentes
tipos.
tipos.
La membrana mucosa de la región olfativa es de un
color amarillo. Está dispuesta de modo que revista la mayoría de la
parte superior del techo de cada cavidad nasal, empezando delante de
la terminación anterior del cornete superior y extendiéndose hacia
atrás durante aproximadamente 1 cm. Desde el techo se extiende hacia
abajo en ambos lados de cada cavidad nasal: en el lado lateral se
extiende de modo que cubre la mayor parte del cornete superior, y
en el lado medial se extiende durante aproximadamente 1 cm hacia
abajo del tabique nasal. Puede encontrarse una descripción
detallada de la anatomía de la nariz así como descripciones
referentes a la estructura microscópica y la relación entre la
función y la estructura del órgano olfativo en libros de texto
habituales de histología y anatomía, tales como "Histology", 7
ed. A. W. Ham, J. B. Lippinocott Company, Philadelphia, EE.UU.,
1974.
La figura 1 muestra un dibujo de la cavidad nasal
de un ser humano. 1 son los nervios olfativos presentes en la
región olfativa y 2 es el bulbo olfativo. 3, 4 y 5 muestran los
cornetes superior, medio e inferior, respectivamente, y 6 muestra
el vestíbulo nasal (vestibulum nasi).
Tal como se mencionó anteriormente, la presente
invención se refiere a una unidad de envase de administración para
administrar un principio activo, tal como fármacos, péptidos,
proteínas, compuestos de diagnóstico, anticuerpos y/o
microorganismos manipulados genéticamente, a la región olfativa de
un ser humano y, por consiguiente, la presente invención
proporciona una ruta directa hasta la mucosa olfativa y desde allí
al interior del bulbo olfativo, y desde allí hasta las zonas
interconectadas del cerebro, tales como la formación del hipocampo,
los núcleos amigdalinos, núcleo basal de Meynert, locus ceruleus y
los núcleos del rafe del tronco encefálico. Una realización
preferida también proporciona una ruta hasta el líquido
cefalorraquídeo, cuerpo del plexo y la zona aracnoidea del
cerebro.
Por tanto, la persona experta en la técnica
reconocerá que la unidad según la invención puede utilizarse en el
tratamiento o la profilaxis de estados o trastornos en el cerebro y
en el sistema nervioso central.
Sorprendentemente, se ha encontrado por el
presente inventor que con el fin de tener acceso a la zona olfativa,
el principio activo (que normalmente está presente en una
preparación farmacéutica) debe administrarse de tal manera a través
de la fosa nasal que el "ángulo de pulverización" según se
define en la figura 2 sea lo más pequeño posible. Tal como se
mencionó anteriormente, el ángulo de pulverización es como mucho de
35º. Preferiblemente, el ángulo de pulverización debe adaptarse de
modo que al menos el 50% (p/p) de la preparación farmacéutica que
comprende el principio activo se suministre a una fosa nasal con un
ángulo de pulverización como mucho de 15º. Se prefiere más que al
menos el 60%, todavía más preferido al menos el 70% (p/p), tal como
al menos el 75% (p/p), por ejemplo al menos el 80% (p/p), más
preferiblemente al menos el 85% (p/p), tal como al menos el 90%
(p/p), por ejemplo al menos el 95% (p/p) y en particular al menos el
99% (p/p), tal como sustancialmente toda la preparación
farmacéutica se suministre a una fosa nasal con un ángulo de
pulverización como mucho de 15º, más preferiblemente como mucho de
14º, por ejemplo como mucho de 13º, todavía más preferiblemente
como mucho de 12º, tal como de como mucho 11º, por ejemplo como
mucho de 10º.
Los requisitos mencionados anteriormente para el
ángulo de pulverización son independientes de si el principio
activo (o una preparación farmacéutica que comprende el principio
activo) se administra como gotas en la forma de pulverización (como
polvo o disolución) o como una "salpicadura" en la que la
formulación puede ser un gel, una pomada o una disolución
viscosa.
En el presente contexto, el término
"salpicadura" pretende significar un chorro expelido que es más
coherente en el aspecto dinámico que una pulverización, normalmente
debido a una mayor viscosidad que da como resultado gotas mayores o
dominios coherentes mayores en la dosis expelida.
El término "ángulo de pulverización" se
define con referencia a la figura 2: 1 es el dispositivo de
administración (véase más adelante), 2 es el orificio de salida del
dispositivo y 3 indica el "ángulo de pulverización" mencionado
anteriormente.
Tal como entenderá la persona experta en la
técnica, es de importancia que el principio activo se suministre
en, o "cerca", de la fosa nasal. El presente inventor ha
encontrado que los dispositivos nasales convencionales (tal como el
sistema abierto de "dosis unitaria" de Pfeiffer, nº
01-14398, Pfeiffer GmbH, Alemania) pueden
utilizarse en el método según la invención, siempre que se aumente
la viscosidad dinámica de la preparación farmacéutica que va a
administrarse y/o se aumente el diámetro del orificio de salida del
dispositivo. Para fines de administración, el dispositivo puede
colocarse de modo que el orificio de salida de la boquilla del
dispositivo se sitúe aproximadamente en el orificio de la fosa nasal
o en el vestibulum nasi como mucho a aproximadamente 2,0 cm,
preferiblemente como mucho a aproximadamente 1,50 cm, tal como a
como mucho aproximadamente 1,25 cm, en particular como mucho a
aproximadamente 1 cm del orificio de la fosa nasal, o justo en la
fosa nasal (o unos cuantos mm por debajo, lo que, sin embargo, no
se prefiere particularmente). Por tanto, es evidente que pueden
evitarse la incomodidad y molestias innecesarias para el paciente,
ya que la presente invención proporciona un método para administrar
un principio activo a la región olfativa de la nariz sin introducir
dispositivos nasales, jeringas, agujas y similares profundamente en
la cavidad nasal.
Con el fin de evaluar la idoneidad de la
preparación farmacéutica y/o el dispositivo en el método para la
invención, el presente inventor ha proporcionado una prueba in
vitro que puede llevarse a cabo fácilmente por la persona
experta en la técnica. La prueba in vitro mencionada
anteriormente se describe en detalle en "Experimental" en la
sección titulada "Prueba de administración in
vitro".
El usuario del dispositivo simplemente acciona el
dispositivo cuando el dispositivo se sujeta en tal posición que la
boquilla del mismo "apunta" en la dirección de la región
olfativa, que es el caso cuando "apunta" o señala en la
dirección del centro de la parte superior del cráneo.
En realizaciones preferidas de la invención, el
dispositivo y la preparación farmacéutica deben adaptarse de modo
que en la "Prueba de administración in vitro" descrita
en el presente documento, al menos el 50% de la dosis unitaria se
depositará en una región que tiene un diámetro como mucho de 1,8 cm
sobre una superficie absorbente perpendicular a la dirección, a una
distancia de 3,0 cm desde el sitio desde el que se suministra la
dosis unitaria, preferiblemente al menos el 50%, más preferiblemente
el 60% y aún más preferiblemente al menos el 75% de la dosis
unitaria se depositará en una región que tiene un diámetro como
mucho de 1,5 cm (más preferiblemente como mucho de 1,2 cm, todavía
más preferiblemente como mucho de 1,0 cm y todavía más
preferiblemente como mucho de 0,9 cm). Se prefiere, naturalmente,
que sustancialmente la cantidad total (es decir superior al 80%,
preferiblemente superior al 85%, por ejemplo superior al 90%, en
particular superior al 95%) de la dosis de la preparación
farmacéutica expelida desde la boquilla del dispositivo se
depositará en una región que tiene un diámetro como mucho de 1,8
cm, tal como de como mucho 1,6 cm, por ejemplo como mucho de 1,4 cm,
preferiblemente como mucho de 1,2 cm, en particular como mucho de
1,0 cm.
El principio activo que va a administrarse según
la presente invención puede ser cualquier principio activo que
pueda tratar, detectar o prevenir enfermedades o trastornos en la
región olfativa, en el cerebro o en el sistema nervioso
central.
En consecuencia, en el presente contexto el
término "principio activo" pretende cubrir tales sustancias que
puedan tratar, detectar o prevenir enfermedades o trastornos en la
región olfativa, en el cerebro o en el sistema nervioso
central.
La cantidad de principio activo que va a
suministrarse debe ser una cantidad eficaz con respecto al efecto
deseado del tratamiento o la fiabilidad deseada de la respuesta a
una prueba diagnóstica o detección. Esto no significa
necesariamente que toda o una proporción predominante de una dosis
unitaria expelida deba depositarse sobre la mucosa de la región
olfativa (aunque, naturalmente, eso podría preferirse en principio).
Lo que es esencial es que mediante el uso del principio de la
presente invención se haga posible, suministrar de manera realista
y farmacéuticamente aceptable una cantidad eficaz de un principio
activo a la región olfativa.
Ejemplos de enfermedades o trastornos específicos
que van a tratarse según el método de la invención son, por
ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, tumores
cerebrales, cáncer de cerebro, SIDA, esquizofrenia, trastornos
afectivos tales como depresión y manía, trastornos de ansiedad,
dependencia en enfermedades con adicción, lesión neurológica
procedente de trastornos cerebrovasculares tales como accidente
cerebrovascular, y cambios cerebrales asociados con el
envejecimiento, obesidad, epilepsia, amnesia, trastornos del sueño,
infecciones cerebrales, tales como infecciones bacterianas, víricas,
priónicas o parasitarias o meningitis y otras enfermedades que
afectan al cerebro. El método de la invención también puede
utilizarse para tratar enfermedades que afectan a la zona olfativa
tales como la pérdida de olfato.
En consecuencia, los principios activos que son
de particular interés, es decir, los principios activos que pueden
utilizarse para el tratamiento médico y/o profiláctico de las
enfermedades mencionadas anteriormente que afectan a la región
olfativa del cerebro son, por ejemplo, sustancias antivirales;
sustancias antiprión; sustancias antibacterianas, sustancias
antineoplásicas, sustancias antiparasitarias, sustancias
antiinflamatorias tales como ibuprofeno, indometacina, naproxeno,
diclofenaco, ácido tolfenámico, piroxicam y similares; sustancias
antidepresivas tales como imipramina, nortriptilina, pritiptileno y
similares; sustancias antifúngicas tales como miconazol,
ketoconazol, anfotericina B, nistatina, mepiramina, econazol,
fluconazol, micostatina, y similares. El principio activo que va a
administrarse puede actuar también como neurotransmisor,
neuromoduladores, nootrópico, hormona, factor de liberación de
hormonas, agonista o antagonista del receptor de hormonas. El
principio activo también puede ser un activador o inhibidor de una
enzima específica, un antioxidante, un eliminador de radicales
libres, un agente quelante de metales o un agente que altera la
actividad de los canales iónicos de las membranas celulares del
cerebro, por ejemplo, nimodipino. El principio activo puede ser
además cualquier sustancia que pueda actuar como estimulante,
sedante, hipnótico, analgésico, anticonvulsivante, antiemético,
ansiolítico, tranquilizante, potenciador de la cognición, agentes
que previenen o curan la amnesia, estimulador o inhibidor
metabólico, estimulador o inhibidor del apetito y/o antagonista o
agonista narcótico. Además, el principio activo puede ser cualquier
sustancia que se encuentre que es deficiente junto con el trastorno
cerebral que se esté tratando o previniendo, por ejemplo nutrientes
tales como glucosa, cuerpos cetónicos y similares, o precursores
metabólicos tales como lecitina, colina o
acetil-coenzima A para producir neurotransmisores
para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o insulina para el
tratamiento de la obesidad. El principio activo también puede ser
un anticuerpo adecuado para el tratamiento de infecciones víricas,
bacterianas, priónicas, parasitarias o tumores y/o cáncer o para el
diagnóstico de enfermedades o trastornos cerebrales, en los que se
utilizan anticuerpos policlonales o monoclonales y/o/con marcadores
bioquímicos característicos de las enfermedades o trastornos. Tales
anticuerpos de diagnóstico pueden marcarse con cualquier agente de
marcaje adecuado. También pueden utilizarse microorganismos
manipulados genéticamente para el tratamiento de tumores y/o cáncer
en la región olfativa del cerebro.
Además, en algunas situaciones pueden agrandarse
los cornetes, especialmente en la rinitis alérgica. Con el fin de
pretratar o tratar estos cornetes agrandados, especialmente el
cornete nasal medio, los cornetes agrandados pueden tratarse con un
principio activo que tiene un efecto adrenérgico, antihistamínico o
de corticosteroide tal como efedrina, metaoxedrina, nafazolina,
tetrahidrozolina, oximetazolina, xilometazolina, budesonida,
flunisolida, dipropionato de beclometasona, cocaína, etc., según el
método descrito en el presente documento.
El principio activo puede aplicarse solo (en cuyo
caso él solo constituye la preparación farmacéutica) o en
combinación con otras sustancias. Por tanto, si el principio activo
tiene las propiedades fisicoquímicas apropiadas (véase más
adelante) el principio activo puede administrarse solo. Este puede
ser el caso en el que los principios activos es un líquido o está
en la forma de una sustancia en polvo. En la mayoría de los casos,
el principio activo está presente preferiblemente en una
preparación farmacéutica junto con otros constituyentes.
Las preparaciones farmacéuticas que son adecuadas
para su uso pueden estar en la forma de preparaciones fluidas,
semisólidas o sólidas tales como un polvo, incluyendo polvo
microencapsulado, granulados, microesferas y nanoesferas; líquidos
incluyendo disoluciones, dispersiones, emulsiones y suspensiones;
liposomas, gel, hidrogeles, espuma, pomada o gas. Preferiblemente,
sin embargo, la preparación es una preparación líquida,
preferiblemente una disolución acuosa.
Para la administración de una dosis unitaria
individual a la cavidad olfativa, el volumen administrado no debe
superar los 300 \mul por fosa nasal, preferiblemente el volumen no
debe superar los 200 \mul por fosa nasal, en particular el
volumen no debe superar los 100 \mul por fosa nasal.
Sin embargo, la unidad puede utilizarse para
proporcionar una administración continua de fármaco durante un
cierto periodo de tiempo, por ejemplo, como una materia pulsada
hacia la región olfativa. Tal técnica de administración puede
considerarse como infusión intraolfativa que puede utilizarse para
la administración de fármaco durante un periodo de varios minutos a
varios días.
Se entenderá que el dispositivo de pulverización
nasal será cualquier dispositivo que sea adecuado para expeler una
dosis de la preparación de la manera definida en el presente
documento. Se conoce un gran número de dispositivos de
pulverización nasal y la persona experta en la técnica podrá
combinar y modificar o adaptar la preparación farmacéutica y/o el
dispositivo particular de modo que se satisfagan los criterios
críticos con respecto al ángulo de pulverización, utilizando las
instrucciones en el presente documento y probando / calibrando la
combinación del dispositivo y la preparación mediante la prueba
in vitro definida en el presente documento. Pueden
realizarse varias modificaciones adecuadas de los dispositivos,
tales como suministrar al dispositivo con caras de guía para poner
en contacto la nariz o la parte del labio superior, para facilitar
el direccionamiento de la boquilla contra la región olfativa. Sin
embargo, como norma general, será suficiente asociar el dispositivo
con instrucciones de uso adecuadas, que ayudan al usuario a hacer
funcionar el dispositivo apropiadamente para obtener una cantidad
elevada de la preparación suministrada en la región olfativa,
ayudado posiblemente por una sustancia olfativa, tal como se
menciona más adelante.
Los dispositivos de pulverización nasal pueden
ser dispositivos desechables que contienen una dosis unitaria.
Ejemplos de tales dispositivos son los dispositivos utilizados en
los ejemplos del presente documento e ilustrados en los dibujos.
Alternativamente, pueden ser dispositivos que se utilizan varias
veces que o bien contienen una cantidad de la preparación
farmacéutica correspondiente a una multitud de dosis unitarias o
bien se suministran desde un recipiente que contiene tal cantidad;
tales dispositivos utilizados varias veces pueden dotarse con
medios para medir la dosis unitaria en relación con la
administración.
La figura 3 muestra una vista en sección de un
dispositivo de pulverización nasal comercial que puede utilizarse
en el método de la invención y que se ha utilizado en los ejemplos
del presente documento. Un cuerpo 1 de polipropileno tiene una
punta 1' redondeada, adaptada para mantenerse cerca de un orificio
de fosa nasal o insertarse en la fosa nasal (es decir, en el
vestibulum nasi) de un ser humano. Cuando el dispositivo no
está en uso, la punta se cubre con una tapa 2 de polietileno. Un
tubo 3 interno central que se extiende desde la parte superior
interior de la parte de punta aloja una varilla 4 cilíndrica de
polietileno que define en él un canal 5' central que comunica con
un canal 5'' transversal que, por su parte, comunica con un canal
5''' longitudinal definido por una parte de pared interna del tubo
3 y la pared de una ranura longitudinal en la varilla 4. El canal
5''' comunica con un canal 5'''' anular definido por una ranura en
la parte superior interior de la parte 1' de punta y la superficie
del extremo superior de la varilla 4. Una boquilla 6 central
definida en el extremo superior de la parte 1' tiene una parte 6'
de orificio que tiene un diámetro de 0,25 mm. Un recipiente 7
cilíndrico de vidrio de diámetro externo de 6,6 mm encaja de manera
deslizable y que puede quitarse alrededor de la parte inferior del
tubo 3 y una parte inferior de la varilla 4 dotada con aletas 8
de
sellado.
sellado.
En el uso del dispositivo, una parte de la
preparación que va a pulverizarse desde el dispositivo se coloca en
el interior 9 del recipiente 7 y el recipiente se ajusta sobre el
tubo 3, tal como se muestra. El dispositivo se sujeta normalmente
por medio de un dedo en cada zona 1'' horizontal y el pulgar en la
parte 7' inferior del recipiente de vidrio. Presionando el
recipiente de vidrio hacia arriba, se pulveriza la dosis en el
recipiente a través del orificio 6' de la boquilla. El dispositivo
es un dispositivo desechable para pulverizar una dosis unitaria
individual contenida en el dispositivo. El volumen muerto del
dispositivo es de aproximadamente 10 \mul, de modo que cuando la
dosis unitaria deseada es de, por ejemplo, 50 \mul la cantidad
llenada en el dispositivo es de 60 \mul.
Tal como se mencionó anteriormente, la
preparación farmacéutica es preferiblemente una preparación líquida
y debe entenderse que en los casos en los que se emplea un
dispositivo de pulverización nasal convencional, las propiedades
fisicoquímicas de la preparación líquida son de suma importancia.
Tal como será evidente a partir de los ejemplos facilitados en el
presente documento, el parámetro clave es la viscosidad dinámica de
la preparación farmacéutica líquida. Se ha encontrado por el
presente inventor que con el fin de suministrar cantidades clínicas
relevantes de un principio activo a la región olfativa de un ser
humano, la viscosidad dinámica de la preparación líquida debe
aumentarse en comparación con la viscosidad dinámica del agua.
Actualmente, se cree que un aumento de la
viscosidad dinámica de la preparación implica que se forman gotas
más grandes que a su vez conducen a una menor atomización de las
gotas. En consecuencia, la preparación puede suministrarse desde el
dispositivo nasal de una manera más "coherente" (denominado
"salpicadura") de modo que el ángulo de pulverización se
reduce significativamente en comparación con preparaciones que
tienen una viscosidad dinámica próxima a la viscosidad dinámica del
agua. En otras palabras: en los casos en los que se utiliza un
dispositivo nasal convencional en el método de la invención (es
decir, cuando el diámetro del orificio de la boquilla es de
aproximadamente 0,25 mm) la viscosidad de la preparación
farmacéutica líquida debe ajustarse preferiblemente de modo que se
obtenga una viscosidad dinámica (véase más adelante) con el fin de
satisfacer los requisitos expuestos anteriormente con respecto a la
prueba in vitro y el ángulo de pulverización.
Por tanto, en una realización muy interesante de
la invención, la preparación farmacéutica líquida comprende al
menos un agente potenciador de la viscosidad. Ejemplos de agentes
potenciadores de la viscosidad adecuados son por ejemplo
polisacáridos, incluyendo derivados de celulosa tales como
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxietilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa y sales de los
mismos, tales como carboximetilcelulosa sódica. Otros ejemplos de
agentes potenciadores de la viscosidad adecuados son polímeros
acrílicos tales como poli(ácidos acrílicos) y polimetacrilatos, por
ejemplo, Carbopol, poli(metacrilato de hidroxietilo),
poli(metacrilato de metoxietilo) y poli(metacrilato
de metoxietoxietilo); proteínas tales como gelatina; compuestos de
polihidroxilo de alto peso molecular promedio tales como
poli(alcoholes vinílicos); alcoholes superiores tales como
alcohol cetílico y alcohol estearílico; glicoles tales como
propilenglicol y etilenglicoles (PEG) incluyendo PEG 200, PEG 300,
PEG 400, PEG 500, PEG 600, PEG 700, PEG 800, PEG 900, PEG 1000, PEG
1450, PEG 3350, PEG 4500 y PEG 8000 y derivados de los mismos;
sorbitol, glicerina y polisorbatos tales como Tween 20 a 85.
El agente potenciador de la viscosidad debe estar
presente en la preparación líquida en una concentración tal que,
por un lado, la preparación tenga una viscosidad dinámica suficiente
(véase más adelante) y, por otro lado, la viscosidad de la
preparación no se vuelva tan "espesa" que la preparación se
pegue al dispositivo nasal y se vea impedida la eyección de la
preparación desde el dispositivo. En consecuencia, es difícil
proporcionar directrices generales relativas a la concentración
real del agente potenciador de la viscosidad en la preparación
farmacéutica líquida ya que esta concentración depende del agente
potenciador de la viscosidad utilizado en la preparación así como
de la concentración de otros excipientes que pueden estar presentes
en la preparación líquida.
\newpage
Sin embargo, la concentración del agente
potenciador de la viscosidad estará normalmente dentro del intervalo
de desde el 0,01% (p/v) hasta el 10% (p/v), preferiblemente en el
intervalo del 0,05% (p/v) al 5% (p/v). En cualquier caso, la
cantidad de agente potenciador de la viscosidad en la preparación
líquida debe ser suficiente para garantizar que la viscosidad
dinámica de la preparación farmacéutica líquida (medida a 25ºC) sea
superior a la viscosidad dinámica del agua (la viscosidad dinámica
del agua es de aproximadamente 1 cP a 25ºC), por ejemplo de al
menos 5 cP, preferiblemente en el intervalo de 5 - 300 cP, tal como
en el intervalo de 5 - 100 cP. En realizaciones preferidas
particulares de la invención, la viscosidad dinámica de la
preparación farmacéutica líquida está en el intervalo de 10 - 75
cP, preferiblemente en el intervalo de 10 - 50 cP, tal como en el
intervalo de 20 - 50 cP.
Debe observarse que la unidad "cP"
(centipoise) puede convertirse en "kg x m^{-1} x s^{-1}"
mediante su multiplicación por 10^{-3}.
En una realización interesante particular de la
invención, la preparación farmacéutica comprende además un
odorizante (es decir, un "indicador olfativo"). Tal sustancia
puede incorporarse en la preparación farmacéutica o en una
preparación de calibración que tiene las mismas propiedades
fisicoquímicas (viscosidad, tensión superficial, densidad, energía
de evaporación, etc.) que la preparación farmacéutica.
Preferiblemente, sin embargo, el odorizante es una sustancia de
propiedades tales, e incorporada en la preparación farmacéutica en
una cantidad tal, que sólo será perceptible cuando una cantidad
eficaz del principio activo haya alcanzado la región olfativa. El
odorizante se incorpora normalmente en la preparación farmacéutica
en una cantidad como mucho del 0,01% (p/p), preferiblemente
inferior, tal como de cómo mucho el 0,001% (p/p). Ejemplos de
odorizantes adecuados para su uso en el método según la invención
son, por ejemplo, terpenoides tales como cetralva y citronelol,
aldehídos tales como amil-cinamaldehído y
hexil-cinamaldehído, ésteres tales como isovalerato
de octilo, jazminas tales como C1S-jazmina y
jazmal, almizcle 89, vainillina y aceite etéreo de menta
("aetherolum menthae piperitae").
Las preparaciones farmacéuticas adecuadas para su
uso en el método de la presente invención pueden prepararse de una
manera bien conocida por la persona experta en la técnica, por
ejemplo, tal como se describe generalmente en "Remington's
Pharmaceutical Sciences", 17 ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark
Publishing Company, Easton, P, EE.UU., 1985 y ediciones más
recientes, y en las monografías en la serie de "Drugs and the
Pharmaceutical Sciences", Marcel Dekker.
Además de las propiedades viscosas ya tratadas,
la preparación farmacéutica líquida debe tener preferiblemente las
siguientes características fisicoquímicas: una tensión superficial
en el intervalo de desde aproximadamente 16 hasta aproximadamente
90 mN/M; una densidad en el intervalo de desde aproximadamente 0,7
hasta aproximadamente 1,3 g/ml; y un pH en el intervalo de desde
aproximadamente 4,0 hasta 8,5.
La preparación farmacéutica líquida puede
comprender además uno o más excipiente(s) tales como
tensioactivos, promotores de la absorción, polímeros que absorben
agua, sustancias que inhiben la degradación enzimática, disolventes
orgánicos, aceites, agentes de ajuste del pH, solubilizantes,
estabilizadores, agentes de ajuste del HLB (equilibrio
hidrófilo-lipófilo), conservantes, agentes de ajuste
de la presión osmótica, propelentes, etc. Los excipientes
mencionados anteriormente se seleccionan todos según la práctica
farmacéutica convencional de manera entendida por las personas
expertas en la técnica de la formulación de productos
farmacéuticos.
Ejemplos de tensioactivos que pueden incorporarse
en la preparación líquida son, por ejemplo, tensioactivos no
iónicos tales como sales biliares y derivados de las mismas, ácido
fusídico y derivados del mismo, polisorbatos tales como Tween 20 a
80, por ejemplo, Tween 20, Tween 40, Tween 60 y Tween 80, alcoholes
grasos tales como alcohol laurílico, alcohol cetílico y alcohol
estearílico, Span tales como monopalmitato de sorbitano, derivados
de polietilenglicol tales como nonoxinol 9 y octoxinol 8;
tensioactivos aniónicos tales como sales de sodio, potasio y amonio
de ácidos grasos que tienen una longitud de cadena de desde 12 hasta
18 átomos de carbono, sulfonatos tales como
bis-(2-etilhexil)sulfosuccinato de sodio,
sulfatos tales como laurilsulfato de sodio; y tensioactivos
catiónicos tales como sales de amonio cuaternario.
Los promotores de la absorción pueden
seleccionarse de éteres de polioxietilen-alcoholes,
sales biliares y derivados de las mismas, ácido fusídico y
derivados del mismo, ácidos grasos tales como ácido oleico,
lecitina, lisolecitinas, polisorbatos tales como Tween 20 - 85,
mono, di y triglicéridos, quitosano y ciclodextrinas.
Ejemplos específicos de polímeros que absorben
agua son, por ejemplo, polietilenglicol 200 - 7500 y derivados de
los mismos, polivinilpirrolidona, poli(ácido acrílico),
propilenglicol, proteínas tales como gelatina, celulosa y derivados
de la misma.
Sustancias que pueden inhibir la degradación
enzimática son, por ejemplo, aprotinina, DFP (fluorofosfato de
diisopropilo) y Carbopol.
Ejemplos de aceites adecuados son, por ejemplo,
aceite vegetal, aceite de soja, aceite de cacahuete, aceite de
coco, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de girasol y
Miglyol.
En ciertas realizaciones, la preparación para su
uso en el método de la invención puede comprender también uno o más
agentes de ajuste del pH farmacéuticamente aceptables con el fin de
ajustar el pH de la preparación hasta el pH deseado. Puede
utilizarse cualquier agente de ajuste del pH farmacéuticamente
aceptable, que conocerá la persona experta en la técnica, por
ejemplo, ácido láctico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido
acético, ácido clorhídrico, ácido nítrico, metafosfato de sodio o
potasio, fosfato de sodio o potasio, acetato de sodio o potasio,
amoniaco, carbonato de sodio, hidróxido de sodio o potasio, fosfato
de sodio dibásico, borato de sodio, etc.
Debe entenderse que la preparación líquida es
preferiblemente (pero necesariamente) una preparación acuosa. Por
tanto, con el fin de disolver sustancias más hidrófobas puede ser
necesario añadir diversas cantidades de solubilizantes a la
preparación. Por tanto, ejemplos específicos de solubilizantes
adecuados son, por ejemplo, alcoholes tales como alcohol etílico,
alcohol isopropílico; propilenglicol; glicofurol tal como el
glicofurol 75 disponible comercialmente (nº de registro en Chemical
Abstract 9004 76-6); y polietilenglicol (PEG) 200 -
8000, tal como PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, PEG 700,
PEG 800, PEG 900, PEG 1000, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4500 y
PEG 8000.
PEG 8000.
Ejemplos de agentes de ajuste del HLB son, por
ejemplo, Tween 20 - 85, Span 20 - 80, Brij 30 - 98 y goma
arábiga.
Ejemplos de conservantes específicos que pueden
incorporarse en la preparación son, por ejemplo, parabenos tales
como p-hidroxibenzoato de metilo, etilo, propilo,
butilparabeno, isobutilparabeno, isopropilparabeno, sorbato de
potasio, ácido sórbico, ácido benzoico, benzoato de metilo,
fenoxietanol, bronopol, bronidox, MDM-hidantoína,
butilcarbamato de yodopropinilo, EDTA, alcohol bencílico, fenol y
cloruro de benzalconio.
Ejemplos de agentes de control de la presión
osmótica adecuados son, por ejemplo, dextrosa, sacarosa, halogenuros
de metal alcalino tales como cloruro de sodio, y manitol; y
ejemplos de estabilizadores son, por ejemplo, ciclodextrinas.
Los propelentes adecuados pueden seleccionarse
de, por ejemplo, diclorodifluorometano, diclorotetrafluoroetano,
tricloromonofluorometano y otros propelentes que no dañan la capa de
ozono, y para el desplazamiento del aire pueden utilizarse
nitrógeno y/u otros gases no reactivos y no tóxicos.
Aunque la forma preferida actualmente de la
preparación es un líquido, también puede estar en la forma de un
polvo tal como un polvo microencapsulado, granulados, microesferas y
nanoesferas.
El polvo puede tener un tamaño medio de partícula
en el intervalo de desde aproximadamente 0,10 \mum hasta
aproximadamente 100 \mum, preferentemente en el intervalo de
desde aproximadamente 0,5 \mum hasta 25 \mum, y puede contener
el principio activo en combinación con excipientes tales como
sustancias que inhiben la degradación enzimática, propelentes,
cargas, desplazamiento de aire, etc.
Ejemplos de sustancias que inhiben la degradación
enzimática son, por ejemplo, aprotinina, DFP y Carbopol.
Los propelentes pueden seleccionarse de
diclorodifluorometano, diclorotetrafluoroetano,
tricloromonofluorometano y otros propelentes que no dañan la capa
de ozono. Ejemplos de cargas adecuadas son, por ejemplo, celulosa
microcristalina y lactosa, y para el desplazamiento de aire pueden
utilizarse nitrógeno y/u otros gases no reactivos y no tóxicos.
En general, es decir independientemente de la
forma física real de la preparación farmacéutica, la preparación
que comprende el principio activo puede contener también componentes
que pueden facilitar la transferencia del principio activo al
cerebro.
Tal como se indicó anteriormente, el radio del
orificio de salida del dispositivo empleado puede aumentarse en
comparación con los dispositivos convencionales, y esto puede ser la
única adaptación o puede combinarse con una adaptación, tal como un
aumento de viscosidad, de la preparación farmacéutica.
Preferiblemente, el diámetro del orificio de salida del dispositivo
empleado debe estar en el intervalo de desde 0,1 hasta 1,0 mm, tal
como en el intervalo de desde 0,2 hasta 0,8 mm, preferiblemente en
el intervalo de desde 0,25 hasta 0,75 mm. Tal como se entenderá a
partir de los ejemplos facilitados en el presente documento,
normalmente será necesario aumentar el diámetro del orificio de
salida del dispositivo si la viscosidad dinámica de la preparación
farmacéutica es baja. Por tanto, para preparaciones farmacéuticas
que tienen una viscosidad dinámica próxima a la viscosidad dinámica
del agua, normalmente será necesario aumentar el diámetro del
orificio de salida hasta un valor superior a 0,25 mm,
preferiblemente hasta un valor superior a 0,3 mm, tal como superior
a 0,4 mm, preferiblemente hasta un valor superior a 0,5 mm, en
particular hasta un valor superior a 0,6 mm, por ejemplo, hasta un
valor superior a 0,65 mm.
Las siguientes consideraciones físicas pueden ser
de ayuda en la modificación de los parámetros de flujo del
dispositivo.
En general, es decir independientemente de si se
aumenta la viscosidad de la preparación líquida y/o se aumenta el
radio de la salida del dispositivo, el número de Reynolds de la
formulación líquida no debe ser demasiado elevado, cuando se
calcula según la fórmula I:
(I)Re = (\rho
\tau d)/
\eta
en la que Re es el número de
Reynolds, \rho es la densidad de la preparación líquida; \tau es
la velocidad de salida de la preparación líquida desde el
dispositivo; d es el diámetro de la salida del dispositivo; y \eta
es la viscosidad dinámica de la preparación
líquida.
Es evidente a partir de la fórmula I anterior que
un aumento de la viscosidad reducirá el número de Reynolds definido
anteriormente.
De manera similar, un aumento del diámetro del
orificio de salida conduciría a una disminución de la velocidad de
la preparación líquida. De hecho, la velocidad de la preparación
líquida en la salida depende el cuadrado del diámetro. Por tanto,
un aumento en el diámetro conduciría a una reducción global en el
número de Reynolds.
Tal como reconocerá la persona experta, la
velocidad de entrada de la preparación líquida en el orificio de la
fosa nasal es de importancia.
Para partículas pequeñas, puede requerirse una
velocidad del orden de 5 veces la fuerza gravitacional. La fórmula
general de la velocidad v y la posición l en el tiempo
t de una partícula que describe un movimiento lineal en un
sentido opuesto a la fuerza de la gravedad, que proporciona una
estimación conservativa de la influencia combinada de la gravedad y
la fuerza de arrastre sobre la partícula, se proporciona
mediante
en la que v_{o} es la velocidad
de entrada en el tiempo t=0, g es la aceleración de la
gravedad, F_{D} es la fuerza de arrastre sobre la partícula y
M es la masa de la partícula. La formulación general de la
fuerza de arrastre F_{D}
es
F_{D} =
\frac{1}{2} \rho_{aire}v(t)^{2} A_{f}
C_{D}
en la que \rho_{aire} es la
densidad del aire, A_{f} es el área de la sección de la partícula
y C_{D} es el coeficiente de
arrastre.
Pueden hallarse el área de la sección y la masa
de la partícula si se supone que las partículas son esféricas:
A_{f} =
\frac{\kappa}{4}D^{2}
\hskip2cmM = \rho_{p} \frac{\kappa}{6}D^{3}
en la que \rho_{p} es la
densidad del material de la partícula y D es el diámetro de la
partícula.
La razón de la fuerza de arrastre con respecto a
la masa puede reducirse entonces a
\frac{F_{D}}{M}=\frac{\rho_{aire}}{\rho_{p}}\frac{3}{4}\frac{v(t)^{2}C_{D}}{D}
Puede hallarse el coeficiente de arrastre de una
esfera a partir de una extensión empírica de la ley de Stokes que
es válida si Re < 100 el cual es un límite superior razonable,
considerando los diámetros y velocidades de partícula
preferidos:
C_{D} =
\frac{24}{Re}(1 +
\frac{3}{16}Re)^{\tfrac{1}{2}}
en la que el número de Reynolds Re
se define
como
Re =
\frac{\rho_{aire}
v(t)D}{\mu_{aire}}
siendo \mu_{aire} el
coeficiente de viscosidad dinámica del aire. Las ecuaciones para la
velocidad v y la posición l pueden resolverse
numéricamente para proporcionar una velocidad de entrada mínima para
las partículas de un diámetro dado que van a atravesar una
distancia dada y conservar una velocidad residual mínima dada
cuando se atraviesa la distancia dada. Esta velocidad residual
podría ser del orden de 0,1 a 0,5 m/s. El intervalo de
aplicabilidad de estas expresiones puede extenderse para contemplar
partículas ligeramente no esféricas mediante la sustitución del
diámetro D por el diámetro hidráulico D_{h} de las
partículas pero la validez de las expresiones disminuirá cuanto más
se desvíe la forma de las partículas de una forma
esférica.
Sin embargo, bastante generalmente, la
combinación del dispositivo y la preparación debe adaptarse de modo
que el ángulo de pulverización esté dentro de los límites definidos,
y tal como se mencionó anteriormente, la prueba in vitro es
una herramienta excelente en el desarrollo.
Tal como se entenderá, los detalles y pormenores
que conciernen a los aspectos novedosos del dispositivo, así como
el uso de la preparación farmacéutica, serán los mismos que o
análogos a los detalles y pormenores del método tratados
anteriormente según los aspectos del método de la invención, y esto
significa que siempre que sea apropiado las declaraciones que
conciernen al método tratado en detalle en el presente documento
apliquen mutatis mutandis a los dispositivos novedosos según
la invención, así como al uso de la preparación farmacéutica según
la
invención.
invención.
Se coloca el dispositivo de pulverización nasal
que comprende la preparación farmacéutica que va a administrarse de
manera que el orificio de salida apunte hacia arriba. Se coloca una
superficie absorbente de agua que se adapta para alojar y absorber
sustancialmente de manera inmediata una pulverización o gotas, en el
presente caso preferiblemente un papel para impresión por chorro de
tinta adecuado (papel Kynlux de 80 g/m^{2}, que se puede
conseguir de UPM Kymmene Co., Finlandia) 3 cm por encima, y
perpendicular a, el orificio de salida del disposi-
tivo.
tivo.
Se expele una dosis unitaria de la preparación
farmacéutica desde el dispositivo (y se aplica de ese modo a la
superficie absorbente de agua) mediante el accionamiento normal del
dispositivo.
- 1)
- Para la determinación del diámetro de una región dentro de la que se suministra sustancialmente toda la dosis unitaria:
- Se dibuja el círculo más pequeño que abarca el área de la superficie absorbente de agua que se ha humedecido con la preparación farmacéutica y se mide el diámetro del círculo. En la mayoría de los casos, habrá unos cuantos puntos pequeños humedecidos fuera del área humedecida principal; estos no se incluyen en el área abarcada por el círculo.
- 2)
- Para la evaluación del suministro de al menos un porcentaje concreto de la dosis unitaria dentro de una región de un diámetro en concreto:
- Se dibuja un círculo del diámetro especificado, siendo el centro, el centro de la dosis unitaria depositada. Se corta el círculo de la superficie. Se extrae el principio activo del área cortada y se mide cuantitativamente mediante espectrofotometría.
Se administró (1) una disolución acuosa que
contiene cafeína al 1,0% (p/v) (obtenida de Apodan, Dinamarca)
usando un dispositivo de pulverización nasal convencional (sistema
abierto de "dosis unitaria" de Pfeiffer, nº
01-14398, Pfeiffer GmbH, Alemania), (2) se
administró como gotas nasales y (3) se administró como una
"salpicadura" según la invención mediante el uso del mismo
dispositivo de pulverización nasal que en (1), pero habiendo
aumentado la viscosidad de la disolución acuosa con
carboximetilcelulosa sódica (NaCMC) al 1,0% (p/v).
Las preparaciones se administraron en la cavidad
nasal de una cavidad nasal humana reconstruida (fabricada con
silicona), en la que la región olfativa se cubrió con un papel
absorbente (papel de filtro Watman 4, nº de cat. 1004 090, Watman
Int. Ltd., Inglaterra). El modelo nasal humano ("modelo de cavidad
nasal Koken") se obtuvo de Koken Co. Ltd.
3-14-3 Mejiro,
Tokashima-Ku, Tokio 171, Japón, y la nariz humana
reconstruida se representa en la figura 4, en la que 1 es la fosa
nasal y 2 es la región olfativa. Los "bultos" 3, 4 y 5 son los
cornetes superior, medio e inferior, respectivamente. El
"punto" localizado en la región olfativa 2 se produce mediante
un colorante que se administró a la cavidad nasal del modelo tal
como se describe en el ejemplo 2 subsiguiente.
\newpage
Tras la administración a la cavidad nasal, se
retiró el papel absorbente, se colocó en un tubo de 10 ml, y se
extrajo la cafeína con 2 x 9 ml de agua durante 2 minutos, tras lo
cual se diluyó el extracto hasta 20 ml con agua. Se midió la
absorbancia a 273 nm y se calculó la cantidad de cafeína a partir de
una curva patrón. La cantidad de cafeína depositada en la región
olfativa fue:
\vskip1.000000\baselineskip
Forma de administración | Cafeína recuperada^{a)} | Viscosidad (cP) |
Pulverización nasal: | 0,40% | 1 |
Gotas nasales: | 0,00% | 1 |
"Salpicadura" nasal | \geq 10% | 273 |
^{a)} \begin{minipage}[t]{158mm}Los valores indican la cantidad de cafeína depositada en la región olfativa en tanto por ciento de la cantidad total administrada.\end{minipage} | ||
Se determinó la viscosidad de la preparaciones
por medio de un viscosímetro digital Brookfield, modelo
DV-I +, versión 2.0, a 25ºC tras estabilización
durante 30 min.
Se administró (1) una disolución acuosa que
contiene colorante azul brillante al 0,1% (p/v) (obtenido de Delta
Aromatic Egypt S.A.E, Giza, Egipto) usando un dispositivo de
pulverización nasal convencional (sistema abierto de "dosis
unitaria" de Pfeiffer, nº 01-14398, Pfeiffer
GmbH, Alemania), y (2) se administró como "salpicadura" según
la invención mediante el uso del mismo dispositivo de pulverización
nasal que en (1), pero habiendo aumentado la viscosidad de la
disolución acuosa con diferentes cantidades de NaCMC.
Las preparaciones se administraron en la cavidad
nasal de una cavidad nasal humana reconstruida (fabricada con
silicona) tal como se describe en el ejemplo 1.
Tras la administración a la cavidad nasal, se
retiró el papel absorbente, se colocó en un tubo de 10 ml, y se
extrajo el colorante con 2 x 4 ml de agua durante 2 minutos, tras lo
cual se diluyó el extracto hasta 10 ml con agua. Se midió la
absorbancia a 630 nm y se calculó la cantidad de colorante a partir
de una curva patrón. La cantidad de colorante depositada en la
región olfativa fue:
\vskip1.000000\baselineskip
Conc. de NaCMC (p/v) | Viscosidad (cP) | Colorante recuperado^{a)} |
0 | 1 (agua) | 0,40% |
0,2^{b)} | 22,0 | 22,2% \pm 10,4 |
0,5^{b)} | 85,2 | 35,3% \pm 14,1 |
^{a)} \begin{minipage}[t]{158mm} Los valores indican la cantidad de colorante depositada en la región olfativa en tanto por ciento de la cantidad total administrada. \end{minipage} | ||
^{b)} \begin{minipage}[t]{158mm}Además de NaCMC estas preparaciones también contenían Tween 40 al 1,0% (v/v) y paraoxibenzoato de metilo diluido al 0,1% (v/v) \end{minipage} | ||
Se determinó la viscosidad de las preparaciones
tal como se describe en el ejemplo 1.
Se sometieron disoluciones acuosas sin principio
activo pero que contenían diferentes cantidades de NaCMC a la
"prueba de administración in vitro". Se administraron
las disoluciones usando un dispositivo de pulverización nasal
convencional (sistema abierto de "dosis unitaria" de Pfeiffer,
nº 01-14398, Pfeiffer GmbH, Alemania). Los
resultados obtenidos fueron:
\newpage
Conc. de NaCMC (p/v) | Viscosidad (cP) | Diámetro^{a)} |
0 | 1 | 3,3 |
0,2 | 37,5 | 1,5 |
0,5 | 89,5 | 1,3 |
1,0 | 273 | 1,0 |
^{a)} \begin{minipage}[t]{158mm}El diámetro indica el diámetro de un círculo que abarca el área, en la que se depositó sustancialmente la cantidad total de la preparación acuosa expelida.\end{minipage} | ||
Se determinó la viscosidad de las preparaciones
tal como se describe en el ejemplo 1.
Se sometió agua sin principio activo a la
"prueba de administración in vitro" y se administró
usando un dispositivo de pulverización nasal convencional (sistema
abierto de "dosis unitaria" de Pfeiffer, nº
01-14398, Pfeiffer GmbH, Alemania) que tenía un
diámetro de boquilla de 0,25 mm. En un segundo experimento el
diámetro de la boquilla del dispositivo se ajustó hasta 0,70 mm
mediante la inserción de una aguja (que tenía un diámetro interno
de 0,70 mm) en el orificio del dispositivo. Los resultados obtenidos
fueron:
Viscosidad (cP) | Diámetro del orificio de la boquilla | Diámetro^{a)} (cm) |
(mm) | ||
1 | 0,25 | 3,3 |
1 | 0,70 | 1,5 |
^{a)} \begin{minipage}[t]{158mm}El diámetro indica el diámetro de un círculo que abarca el área en la que se depositó sustancialmente la cantidad total de la preparación acuosa expelida.\end{minipage} |
Tal como parece a partir de los ejemplos
anteriores no es posible tener acceso a la región olfativa mediante
el uso de dispositivos convencionales que comprenden preparaciones
acuosas de viscosidad baja. Con el fin de poder administrar
cantidades clínicas relevantes de fármacos a la región olfativa y,
por consiguiente, al cerebro, es necesario ajustar el dispositivo
y/o las preparaciones de tal manera que se disminuya
significativamente el ángulo de pulverización (o el diámetro al que
se hace referencia en la prueba in vitro) en comparación con
la administración nasal convencional. Se han identificado dos
parámetros "clave", concretamente 1) la viscosidad de la
preparación que va a administrarse y 2) el diámetro de la boquilla
del dispositivo. Los ejemplos anteriores demuestran claramente que
el aumento de la viscosidad y/o del diámetro de la boquilla conduce
a una reducción significativa del ángulo de pulverización lo que es
un requisito previo para una administración nasal satisfactoria de
fármacos a la región olfativa.
Claims (22)
1. Unidad de envase de administración para el
suministro de un principio biológicamente activo en la región
olfativa de un ser humano, comprendiendo dicha unidad de envase de
administración
- i)
- un dispositivo de pulverización nasal que tiene un diámetro de orificio de la boquilla en el intervalo de desde 0,1 hasta 1,0 mm, y
- ii)
- una preparación farmacéutica líquida que comprende dicho principio biológicamente activo y que tiene una viscosidad en el intervalo de 5 - 300 cP a 25ºC contenido en el dispositivo de pulverización nasal o en un recipiente de almacenamiento desde el que se suministra al dispositivo de pulverización nasal,
adaptándose el dispositivo y la preparación
farmacéutica de modo que, cuando se somete la unidad de envase de
administración a la "prueba de administración in vitro"
que comprende:
- a)
- colocar dicho dispositivo de pulverización que comprende dicho orificio de boquilla y la preparación farmacéutica que va a suministrarse, de modo que dicho orificio de salida del dispositivo apunta hacia arriba,
- b)
- colocar una superficie absorbente de agua que está adaptada para alojar y absorber sustancialmente de manera inmediata una pulverización o gotas 3 cm por encima, y perpendicular a, dicho orificio de boquilla del dispositivo,
- c)
- expeler una dosis unitaria de la preparación farmacéutica desde el dispositivo y aplicarla así a la superficie absorbente de agua mediante el accionamiento normal del dispositivo,
- d)
- determinar el diámetro de una región dentro de la que se suministra sustancialmente toda la dosis unitaria mediante la medición del diámetro del círculo más pequeño que abarca el área de la superficie absorbente de agua que se ha humedecido con la preparación farmacéutica, luego se suministra, sustancialmente, la cantidad total de la dosis unitaria en una región de dicha superficie absorbente de agua que tiene un diámetro como mucho de 2 cm.
2. Unidad de envase de administración según la
reivindicación 1, en la que el principio activo es una sustancia
que puede tratar, detectar o prevenir enfermedades o trastornos
cerebrales.
3. Unidad de envase de administración según la
reivindicación 1 ó 2, en la que el principio activo se selecciona
del grupo que consiste en sustancias antivirales, sustancias
antiprión, sustancias antibacterianas, sustancias antineoplásicas,
sustancias antiparasitarias, sustancias antiinflamatorias,
sustancias antifúngicas, sustancias estimulantes, sustancias
sedantes, sustancias hipnóticas, sustancias analgésicas, sustancias
anticonvulsivantes, sustancias antieméticas, sustancias
ansiolíticas, sustancias antidepresivas, sustancias tranquilizantes,
sustancias potenciadoras de la cognición, sustancias estimuladoras
o inhibidoras metabólicas, sustancias estimuladoras o inhibidoras
del apetito, antagonistas o agonistas narcóticos, nutrientes,
precursores metabólicos para producir neurotransmisores, insulina y
mezclas de los mismos.
4. Unidad de envase de administración según la
reivindicación 3, en la que el principio activo es insulina.
5. Unidad de envase de administración según
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el
diámetro del orificio de la boquilla está en el intervalo de desde
0,2 hasta 0,8 mm.
6. Unidad de envase de administración según la
reivindicación 5, en la que el diámetro del orificio de la boquilla
está en el intervalo de desde 0,25 hasta 0,7 mm.
7. Unidad de envase de administración según
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la
preparación farmacéutica contiene un agente potenciador de la
viscosidad.
8. Unidad de envase de administración según la
reivindicación 7, en la que el agente potenciador de la viscosidad
se selecciona del grupo que consiste en polisacáridos y derivados
del mismo, polímeros acrílicos, proteínas, compuestos de
polihidroxilo de alto peso molecular, glicoles y derivados de los
mismos.
9. Unidad de envase de administración según la
reivindicación 8, en la que el agente potenciador de la viscosidad
se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa,
carboximetilcelulosa y sales de los mismos, Carbopol,
poli(metacrilato de hidroxietilo), poli(metacrilato
de metoxietilo), poli(metacrilato de metoxietoxietilo),
gelatina, poli(alcoholes vinílicos), propilenglicol, PEG
200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, PEG 700, PEG 800, PEG 900,
PEG 1000, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4500, PEG 8000 y derivados de los
mismos.
10. Unidad de envase de administración según la
reivindicación 9, en la que el agente potenciador de la viscosidad
es carboximetilcelulosa o carboximetilcelulosa sódica.
11. Unidad de envase de administración según
cualquiera de las reivindicaciones 7-10, en la que
el agente potenciador de la viscosidad está presente en la
preparación farmacéutica en una concentración de desde
aproximadamente el 0,01% (p/v) hasta aproximadamente el 10%
(p/v).
12. Unidad de envase de administración según la
reivindicación 11, en la que el agente potenciador de la viscosidad
está presente en la preparación farmacéutica en una concentración de
desde aproximadamente el 0,05% (p/v) hasta aproximadamente el 5%
(p/v).
13. Unidad de envase de administración según
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la
viscosidad dinámica de la preparación farmacéutica está en el
intervalo de 5 - 100 cP.
14. Unidad de envase de administración según la
reivindicación 13, en la que la viscosidad dinámica de la
preparación farmacéutica está en el intervalo de 10 - 75 cP.
15. Unidad de envase de administración según la
reivindicación 14, en la que la viscosidad dinámica de la
preparación farmacéutica está en el intervalo de 10 - 50 cP.
16. Unidad de envase de administración según
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la
preparación farmacéutica contiene un odorizante.
17. Unidad de envase de administración según la
reivindicación 16, en la que el odorizante está presente en la
preparación farmacéutica en una concentración como mucho del 0,01%
(p/p).
18. Unidad de envase de administración según
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la
preparación farmacéutica comprende adicionalmente al menos un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
19. Unidad de envase de administración según
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el
dispositivo y la preparación farmacéutica se adaptan de modo que,
cuando se somete el envase de administración a la "prueba de
administración in vitro" descrita en el presente
documento, luego se suministra, sustancialmente, la cantidad total
de la dosis unitaria en una región que tiene un diámetro como mucho
de 1,8 cm.
20. Unidad de envase de administración según la
reivindicación 19, en la que el dispositivo y la preparación
farmacéutica se adaptan de modo que, cuando se somete el envase de
administración a la "prueba de administración in vitro"
descrita en el presente documento, luego se suministra,
sustancialmente, la cantidad total de la dosis unitaria en una
región que tiene un diámetro como mucho de 1,4 cm.
21. Unidad de envase de administración según la
reivindicación 20, en la que el dispositivo y la preparación
farmacéutica se adaptan de modo que, cuando se somete el envase de
administración a la "prueba de administración in vitro"
descrita en el presente documento, luego se suministra,
sustancialmente, la cantidad total de la dosis unitaria en una
región que tiene un diámetro como mucho de 1,2 cm.
22. Unidad de envase de administración según la
reivindicación 21, en la que el dispositivo y la preparación
farmacéutica se adaptan de modo que, cuando se somete el envase de
administración a la "prueba de administración in vitro"
descrita en el presente documento, luego se suministra,
sustancialmente, la cantidad total de la dosis unitaria en una
región que tiene un diámetro como mucho de 1,0 cm.
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