DE69822503T2

DE69822503T2 - Sulfonierte derivate zyklischer phenolsulfide, verfahren zu ihrer herstellung, mittel zur trennung und gewinnung, die zyklische phenolsulfide enthalten, auf diesen basierende methoden zur trennung ung gewinnung und medikamentzusammensetzungen, die diese sulfide enthalten

Info

Publication number: DE69822503T2
Application number: DE69822503T
Authority: DE
Inventors: Sotaro Sendai-shi MIYANO; Nobuhiko Aoba-ku IKI; Toyohisa Sendai-shi FUJIMOTO; Fumio Akita-shi HAMADA; Shingo Nerima-ku KATO; Yoshiyuki Higashikurume-shi HIRAISHI; Hitoshi Satte-shi KUMAGAI; Mitsuharo Satte-shi HASEGAWA; Setsuko Satte-shi MIYANARI; Yoshihiro Satte-shi SUGAWA; Masahiro Satte-shi ISHIZUKA
Original assignee: Cosmo Oil Co Ltd; Cosmo Research Institute
Current assignee: Cosmo Oil Co Ltd; Cosmo Research Institute
Priority date: 1997-12-09
Filing date: 1998-12-08
Publication date: 2005-01-20
Anticipated expiration: 2018-12-09
Also published as: EP1038871A1; EP1038871B1; JP4180238B2; DE69822503D1; EP1038871A4; US6355671B1; WO1999029683A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue cyclische Phenolsulfidsulfonsäureverbindung, die verwendet werden kann als ein Metallfänger, Ionensensor, ein Trennmembranmaterial, ein Substrat-spezifischer Sensor, ein Phasentransferkatalysator, ein künstliches Enzym, ein Lichtenergie-Umwandlungsmaterial oder ein Intermediat für ein funktionelles Molekül, das ein Ion oder ein Molekül erkennen kann.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Sulfonsäure eines cyclischen Phenolsulfids und eines Salzes davon, worin eine Alkylgruppe direkt durch eine Sulfonsäuregruppe durch Umsetzung eines cyclischen Alkylphenolsulfids mit Schwefelsäure ersetzt ist.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein Rückgewinnungsmittel und ein Rückgewinnungsverfahren einer organischen Halogenverbindung oder einer monocyclischen aromatischen Verbindung, die für lebendiges Umfeld und dgl. Schädlich ist, und betrifft ein neues Mittel zur Rückgewinnung einer organischen Halogenverbindung oder einer monocyclischen aromatischen Verbindung, das ein cyclischen Phenolsulfid umfasst, und ein Verfahren zur Rückgewinnung einer organischen Halogenverbindung oder einer monocyclischen aromatischen Verbindung durch das in Kontakt bringen der organischen Halogenverbindung oder der monocyclischen aromatischen Verbindung mit dem cyclischen Phenolsulfid.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Medikament, das ein cyclisches Phenolsulfid als Wirkstoff verwendet, und betrifft eine Zusammensetzung, die denselben umfasst. Insbesondere betrifft sie ein Antivirusmittel, insbesondere ein Anti-HIV-Mittel mit Aktivität für den Retrovirus, wie HIV (menschliches Immundefektvirus).
STAND DER TECHNIK
Neue cyclische Phenolsulfide, die sich vollkommen von den herkömmlich bekannten nicht-cyclischen Phenolsufiden unterscheiden, wurden gefunden und ein Verfahren zur Herstellung solcher cyclischen Phenolsulfide wurde ebenfalls gefunden (JP-A-9-227553).
Diese cyclischen Phenolsulfide beinhalten eine Verbindung mit einer Sulfonsäuregruppe in der p-Position des Benzolrings, bezogen auf die Hydroxylgruppe. Um jedoch cyclische Phenolsulfidsulfonsäure herzustellen, wozu eine Sulfonsäuregruppe in p-Position des Benzolrings, bezogen auf die Hydroxylgruppe, eingebaut wird, ist es notwendig, zweistufige Reaktionen anzuwenden, um zuerst Dealkylierung eines cyclischen Alkylphenolsulfids durch Ersetzen der Alkylgruppe durch ein Wasserstoffatom durchzuführen und es anschließend unter Verwendung von rauchender Schwefelsäure oder dgl. zu sulfonieren, wodurch eine hohe Produktionsausbeute nicht erwartet werden kann, und ihre Herstellung erfordert manchmal eine längere Zeitdauer.
Außerdem wurde auf die Umweltverschmutzung durch organische Halogenverbindungen, einschließlich Trihalogenmethane, und deren Karzinogenität aufmerksam gemacht, und monocyclische aromatische Verbindungen, wie Phenol, wurden in den letzten Jahren zu einem Problem, so dass Verfahren zu ihrer effektiven Entfernung erhofft wurden.
Z.B. organische Halogenverbindungen, wie 1,1,1-Trichlorethan, werden im allgemeinen hauptsächlich als Reinigungsmittel in Industrien, wie Automobil, Elektronik, Elektrik, Präzisionsinstrumente verwendet, aber ernsthafte Probleme hinsichtlich Umweltverschmutzung werden verursacht, weil sie in Flüsse durch kontaminiertes Abwasser aus Fabriken fließen oder weil die einmal in die Luft verdampfte Verbindung mit Regenwasser gemischt wird und das Grundwasser und den Boden verschmutzt. Außerdem sind sogenannte Trihalomethane, wie Chloroform und Dibromchlorethan im Leitungswasser als Desinfektionsnebenprodukte des Leitungswassers enthalten und, wie oben beschrieben, als karzinogene Substanzen gut bekannt. Auf die Karzinogenität von Benzol, das als eines der Luftschadstoffe betrachtet wird, ist ebenfalls hingewiesen worden.
In bezug auf diese organischen Halogenverbindungen und monocyclischen aromatischen Verbindungen, wie Benzol, sind ihre entsprechenden vorgeschriebenen Werte durch den Wasserumweltstandard sowie das Wasserverschmutzungskontrollgesetz und Emissionsstandard und Wasserqualitätsstandard von Leitungswasser, Abwassergesetz und Abwasseremissionsstandard und Bodenumweltstandard spezifiziert.
Außerdem kann unter den monocyclischen aromatischen Verbindungen z.B. Phenol als Ursache von Wasserverschmutzung betrachtet werden, weil es möglich ist, dass eine kleine Menge an Grundwasser und dgl. durch industrielles Abwasser und Boden kontaminiert wird.
Ein Verfahren zur Rückgewinnung von kantaminierenden Substanzen kann als ein wichtiges Verfahren zum Lösen solcher Umweltverschmutzung betrachtet werden. Dementsprechend haben sich Forschung und Entwicklung an verschiedene Abtrennrückgewinnungstechniken, wie Membranabtrennungstechniken und Extraktionstechniken, herangewagt, aber das Interesse war auf ein Schadstoffrückgewinnungsverfahren gerichtet, das effizienter ist, energiesparend, kostengünstig und leicht zu handhaben.
AIDS (erworbenes Immundefektsyndrom) wird z.Z. als eine der größten Bedrohungen weltweit betrachtet, die menschliches Leben und Gesundheit ruinieren. Die Anzahl an AIDS-Patienten, die der WHO (Weltgesundheitsorganisation) bis Ende Dezember 1994 berichtet wurde, beträgt 1.020.000, aber es wird vermutet, dass die tatsächliche Zahl etwa 4.500.000 beträgt, und es wird außerdem vermutet, dass die Anzahl an infizierten Menschen das 4- bis 5-fache der tatsächlichen Patienten erreicht.
Dementsprechend sind Studien über das AIDS-Virus, d.h. HIV, mit verschiedenen Zielen aktiv durchgeführt worden, wie die Erforschung des Ursprungs von HIV und seiner Struktur, einschließlich Genstruktur des Virus, Erforschung des Infektionsweges, Schutz vor Infektion, Diagnose, Behandlung und Verhinderung von Infektion.
HIV enthält RNS als Gen und gehört zum Retrovirus, der in einen Wirt eindringt und seine genetische Information von RNS auf DNS durch eine reverse Transkriptase in entgegengesetzter Richtung der normalen Transkription überträgt. Der HIV-betreffende Infektionszyklus ist gut erforscht worden.
Folglich wurden Untersuchungen hinsichtlich der Entwicklung von Anti-AIDS-Mitteln aktiv durchgeführt, von denen angenommen wird, dass sie Wirkungen auf entsprechende Schritte des Infektionszyklus haben. D.h. die Anti-HIV-Mittel beinhalten einen Adsorptionsinhibitor, einen Uncoating-Inhibitor, einen Reverser-Transkriptionsinhibitor, einen Integrationsinhibitor, einen Transkriptions-Translations-Inhibitor und einen HIV-Proteaseinhibitor. Peptidpolymersubstanzen, von denen angenommen wird, dass sie eine Neutralisationsaktivität aufweisen, und sulfatierte Polysaccharide, von denen angenommen wird, dass sie eine Aktivität aufweisen, um Viruspartikel physisch zu überziehen, sind als Adsorptionsinhibitor entwickelt worden; cyclische Polyaminverbindungen als Uncoating-Inhibitor; und nukleoside Verbindungen, wie AZT, und nicht-nukleoside Verbindungen, wie TIBO-Verbindung als ein Reverser-Transkriptionsinhibitor.
Jedoch weisen die Anti-HIV-Mittel ernste Probleme auf, die immer noch ungelöst sind, nämlich starke Nebeneffekte, wie neurologische Störungen und organische Funktionsstörungen, sowie ihre hohe Expressionsfrequenz und Bildung entsprechender resistenter Stämme nach längerer Verabreichungsdauer.
Kürzlich wurde die Entwicklung von Protease-Inhibitoren aktiv durchgeführt. Während der Reverser-Transkriptionsinhibitor HIV-DNS-Bildung hemmt, hemmt der Protease-Inhibitor Reifung des HIV-konstitutiven Proteins. Dementsprechend kann die Verwendung von beiden Inhibitoren in Kombination das Kopieren des Virus durch den Protease- Inhibitor hemmen, der durch den Reverser-Transkriptionsinhibitor nicht gehemmt wurde, so dass eine hohe Kombinationswirkung erwartet wird.
Jedoch wurde sogar im Fall des Protease-Inhibitors auf Nebenwirkungen, wie Lipemia und dgl., aufmerksam gemacht, so dass sie nicht frei von dem Problem der Nebenwirkungen sind, und außerdem ist problematisch, dass sie als ein Arzneimittel recht teuer sind.
D.h., ein im wesentlichen kostengünstiges Arzneimittel, das hinsichtlich Anti-HIV-Aktivität und dgl. überlegen ist, weniger Nebenwirkungen verursacht und durch ein einfaches und leichtes Herstellungsverfahren hergestellt werden kann, ist gewünscht.
EP 0 731 102 A1 betrifft ein cyclisches Phenolsulfid und ein Verfahren zur Herstellung desselben. Das cyclische Phenolsulfid kann verwendet werden als ein Antioxidationsmittel, Katalysator, Metall-Einfangmittel, Lichtsensor, Ionensensor, Sensor mit Substratspezifität, Trennmembranmaterial, Polymermaterial, Phasentransferkatalysator, synthetisches Enzym, Lichtenergieumwandler oder ein Intermediat für funktionelle Moleküle, die die Erkennungsfähigkeit eines Ions oder eines Moleküls nutzen.
T. Sone et al. beschreiben die Synthese und die Eigenschaften von Schwefel-überbrückten Analogen von p-tert-Butylcalix[4]aren (Tetrahedron, Bd. 53, Nr. 31, S. 10689-10698, 1997). p-tert-Butylcalix[4]aren-Analoge, in denen bis zu vier Methylenbrücken durch Schwefelbrücke(n) ersetzt sind, wurden synthetisiert. Die Thiacalixarene dienen als Einschlusswirte für einige organische Verbindungen, die kristalline 2:1 (Wirt:Gast) Komplexe bilden.
WO 95/19974 beschreibt auf Calixaren-basierende Verbindungen mit biologischer Aktivität, insbesondere anti-bakterieller, anti-fungizider, anti-Krebs und antiviraler Aktivität. Für einige Verbindungen wurde Anti-HIV-Aktivität gefunden. Die Verbindungen sind Calixarene oder Oxacalixarene, acyclische Phenylformaldehydoligomere, Cyclotriveratrylenderivate, cyclische tetramere Resorcinolaldehydderivate, die als Hogberg-Verbindungen bekannt sind, und cyclische tetramere Pyrogallolaldehydderivate.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine cyclische Phenolsulfidsulfonsäureverbindung, dargestellt durch Formel (1), bereitzustellen.
Außerdem besteht eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, ein Verfahren zur Herstellung von Sulfonsäure eines cyclischen Phenolsulfids und ein Salz davon bereitzustellen, worin die Alkylgruppe des cyclischen Alkylphenols leicht und effektiv durch eine Sulfonsäuregruppe unter Verwendung von Schwefelsäure als ein Sulfonierungsmittel mit einer hohen Ausbeute direkt ersetzt wird.
Ferner besteht eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, für eine Technik zur Rückgewinnung von organischen Halogenverbindungen oder monocyclischen aromatischen Verbindungen, die typische Umweltverschmutzungssubstanzen sind, ein Abtrennungs-Rückgewinnungsmittel bereitzustellen, das eine in herkömmlicher Sicht unbekannte und vollständig neue Struktur und ausgezeichnete Rückgewinnungsfähigkeit für eine organische Halogenverbindung oder eine monocyclische aromatische Verbindung aufweist, sowie ein Abtrennrückgewinnungsverfahren.
Darüber hinaus besteht eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, ein Medikament, insbesondere ein antivirales Mittel, bereitzustellen, das eine antivirale Aktivität aufweist, geringe Zytotoxizität besitzt, durch ein leichtes und einfaches Verfahren hergestellt werden kann und kostengünstig ist.
D.h., die vorliegende Erfindung betrifft eine Sulfonsäureverbindung eines cyclischen Phenolsulfids, dargestellt durch die Formel (1):
(worin X ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe oder eine Acylgruppe ist, die Kohlenwasserstoffgruppe und die Acylgruppe können mit einem Substituenten substituiert sein, ausgewählt aus -COR¹¹, -OR¹², -COOR¹³, -CN, -CONH₂, -NO₂, -NR¹⁴R¹⁵, einem Halogenatom, -SO₄R¹⁶ und -SO₃R¹⁷, worin R¹¹ bis R¹⁷ ein Wasserstoffatom oder eine Kohlenwasserstoffgruppe mit einem oder mehreren Kohlenstoffatomen darstellen;
M ist ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, ein Metall, Ammonium, ein (Niedrig-Alkyl)Ammonium, (Niedrig-Alkanol)Ammonium, eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe oder ein Aminosäurerest;
Z ist S_m, SO oder SO₂;
m ist eine ganze Zahl von 1–7; und
n ist eine ganze Zahl von 4–12, mit der Maßgabe, dass mehrere X, M und Z jeweils identisch oder voneinander verschieden sein können, und mindestens eine der mehreren Gruppen M ist weder ein Wasserstoffatom noch eine Alkylgruppe.)
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Sulfonsäure eines cyclischen Phenolsuflids oder eine Salzes davon, das die Umsetzung eines cyclischen Alkylphenolsulfids, dargestellt durch Formel (2):
(worin Y1 eine Alkylgruppe darstellt und Z und n dieselben Bedeutungen haben wie oben definiert) mit Schwefelsäure umfasst, wodurch eine Sulfonsäure eines cyclischen Phenolsulfids der Formel (3) gebildet wird:
(worin Z und n dieselben Bedeutungen haben wie oben definiert) oder ein Salz davon.
Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Zusammensetzung zur Abtrennung und Rückgewinnung einer organischen Halogenverbindung, ausgewählt aus Methylenchlorid, Dichlormethan, Chloroform, Dibromchlormethan, Bromdichlormethan, Bromoform, Tetrachlorkohlenstoff, Vinylchlorid, 1,1-Dichlorethylen, cis-1,2-Dichlorethylen, Trans-1,2-dichlorethylen, Trichlorethylen, Tetrachlorethylen, 1,1-Dichlorethan, 1,2-Dichlorethan, 1,1,1-Trichlorethan, 1,1,2-Trichlorethan, Dibromchlorethan, Chlorbenzol, PCB und 1,3-Dichlorpropen, oder einer monocyclischen aromatischen Verbindung, die eine Verbindung der Formel (4):
(worin X, Z und n dieselben Bedeutungen haben wie oben in Formel (1) definiert;
Y -SO₃R⁷ oder -SO₃M darstellt;
R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine Kohlenwasserstoffgruppe ist; und
M dieselbe Bedeutung hat wie in Formel (1) definiert,
mit der Maßgabe, dass mehrere Gruppen X, Y und Z jeweils identisch oder voneinander verschieden sind) oder ein Salz davon und einen Träger umfasst.
Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Abtrennung und Rückgewinnung einer organischen Halogenverbindung, ausgewählt aus Methylenchlorid, Dichlormethan, Chloroform, Dibromchlormethan, Bromdichlormethan, Bromoform, Tetrachlorkohlenstoff, Vinylchlorid, 1,1-Dichlorethylen, cis-1,2-Dichlorethylen, Trans-1,2-dichlorethylen, Trichlorethylen, Tetrachlorethylen, 1,1-Dichlorethan, 1,2-Dichlorethan, 1,1,1-Trichlorethan, 1,1,2-Trichlorethan, Dibromchlorethan, Chlorbenzol, PCB und 1,3-Dichlorpropen, oder einer monocyclischen aromatischen Verbindung, umfassend die Kontaktierung einer Verbindung der Formel (4) oder eines Salzes davon mit einer organischen Halogenverbindung oder einer monocyclischen aromatischen Verbindung zur Abtrennung und Rückgewinnung der organischen Halogenverbindungen oder der monocyclischen aromatischen Verbindung.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (4) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel umfasst.
Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (4) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung einer Erkrankung, die durch Viruserzeugung hervorgerufen wird.
Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Vorbeugung oder Behandlung einer Erkrankung, die durch Viruserzeugung hervorgerufen wird, umfassend Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (4) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an einen Menschen oder an ein Tier (z.B. Säugetiere).
Noch weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur selektiven Inhibierung von Viruserzeugung, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (4) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an Zellen.
KURZE BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN
1 ist ein Graph, der Änderungen in der Konzentration von organischen Halogenverbindungen, die in schwerem Wasser enthalten sind, zeigt, gemessen durch Änderung der Konzentration eines cyclischen Phenolsulfids (III) in einer Lösung aus schwerem Wasser und Sättigung jeder Lösung aus schwerem Wasser mit jeder der organischen Halogenverbindungen.
2 ist ein Graph, der die Beziehung zwischen der Konzentration eines cyclischen Phenolsulfids (III) und der Konzentration von HIV-I-DNS nach 3 Tagen der Infektion zeigt. Das Symbol ⧫ zeigt die HIV-I-DNS-Konzentration und o zeigt eine MOLT-4-Konzentration an.
BESTE WEISE ZUM AUSFÜHREN DER ERFINDUNG
Um die oben beschriebenen Aufgaben zu lösen, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung intensive Untersuchungen durchgeführt und ein Verfahren zur effizienten Herstellung eines cyclischen Phenolsulfids, in das eine Sulfonsäure oder ein Sulfonsäuresalz eingebaut wird, gefunden, wobei es die Umsetzung eines cyclischen Phenolsulfids mit einem Alkylgruppe-enthaltenden Phenols als seine Baueinheit mit Schwefelsäure und dann Aussalzen des Reaktionsproduktes, der Sulfonsäure des cyclischen Phenolsulfids, umfasst. Damit wurde die vorliegende Erfindung geschaffen.
Um das oben beschriebene effiziente Verfahren zur Abtrennung und Rückgewinnung einer organischen Halogenverbindung oder einer monocyclischen aromatischen Verbindung zu etablieren, haben sie ferner intensive Untersuchungen durchgeführt und gefunden, dass eine Verbindung, dargestellt durch Formel (4), mit einer organischen Halogenverbindung oder einer monocyclischen aromatischen Verbindung eine Einschlussverbindung bilden kann. Damit ist die vorliegende Erfindung geschaffen worden.
Außerdem haben sie unter Berücksichtigung der Tatsache, dass das cyclische Phenolsulfid eine Sulfidbindung aufweist und fähig ist, eine organische Verbindung in seine Struktur einzuschließen, intensive Untersuchungen durchgeführt und gefunden, dass eine Verbindung der Formel (4) antivirale Aktivitäten, insbesondere gegen Retrovirus, wie HIV, aufweist. Damit ist die vorliegende Erfindung geschaffen worden.
Die vorliegende Erfindung wird im folgenden detailliert beschrieben.
In Formel (1) oder (4) stellt X ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe oder eine Acylgruppe dar.
Die Kohlenstoffanzahl der Kohlenwasserstoffgruppe ist nicht besonders limitiert, solange die Anzahl 1 oder größer ist. Sie ist bevorzugt 1 bis 30, bevorzugter 1 bis 18, noch bevorzugter 1 bis 8 und am meisten bevorzugt 1 bis 6. Beispiele für die Kohlenwasserstoffgruppe beinhalten eine gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, eine ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, eine alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe, eine alicyclische-aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe und eine aromatisch-aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe.
Bevorzugte Beispiele für die gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe beinhalten eine Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, n-Octyl, tert-Octyl, n-Nonyl, Isononyl und n-Dodecyl; eine Kohlenwasserstoffgruppe, die von einem Polymer oder Copolymer aus Ethylen, Propylen oder Butylen stammt. Die Alkylgruppe beinhaltet gerade, verzweigte und cyclische Alkylgruppen.
Bevorzugte Beispiele für die ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe beinhalten Alkenyl- und Alynylgruppen, wie Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2-Butenyl und dgl.; eine Kohlenwasserstoffgruppe, die von einem Polymer oder Copolymer aus Acetylen, Butadien oder Isopren stammt.
Bevorzugte Beispiele für die alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe beinhalten Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkynylgruppen und dgl., wie Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Ethylcyclohexyl.
Bevorzugte Beispiele für die alicyclische-aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe beinhalten Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Cycloalkynyl-substituierte Alkyl-, Alkenyl- und Alkynylgruppen, wie Cyclohexylmethyl und Cyclohexylethyl.
Bevorzugte Beispiele für die aromatische Kohlenwasserstoffgruppe beinhalten eine Arylgruppe, wie Phenyl und Naphthyl; eine Alkylarylgruppe, wie Methylphenyl, Dimethylphenyl, Trimethylphenyl, Ethylphenyl und Butylphenyl.
Bevorzugte Beispiele für die aromatische-aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe beinhalten eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl und Methylphenylethyl.
Die oben beschriebene Kohlenwasserstoffgruppe kann außerdem mit einem Substituenten, wie -COR¹¹, -OR¹², -COOR¹³, -CN, -CONH₂, -NO₂, -NR¹⁴R¹⁵, ein Wasserstoffatom, -SO₄R¹⁶ oder -SO₃R¹⁷ substituiert sein. In diesem Zusammenhang stellen R¹¹ bis R¹⁷ ein Wasserstoffatom oder eine oben beschriebene Kohlenwasserstoffgruppe dar.
Die Kohlenstoffatomanzahl der Acylgruppe ist nicht besonders limitiert, solange die Anzahl 1 oder größer ist. Bevorzugt ist die Kohlenstoffatomanzahl der Acylgruppe bevorzugt 1 bis 9, bevorzugter 1 bis 7. Bevorzugte Beispiele für die Acylgruppe beinhalten Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Oxalyl, Malonyl, Succinyl, Benzoyl, Acryloyl, Methacryloyl und Crotonyl.
Ferner kann die Acylguppe mit dem für die oben beschriebene Kohlenwasserstoffgruppe dargestellten Substituenten substituiert sein.
In Formel (1) oder (4) ist die Anzahl der vorliegenden X-Gruppen 4 bis 12 pro Molekül. Mehrere X-Gruppen sind gleich oder verschieden.
In Formel (1) oder (4) stellt M ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, ein Metall, ein Ammonium, ein (Niedrig-Alkyl)Ammonium, ein (Niedrig-Alkanol)Ammonium, eine Stickstoff-enthaltende heterocyclische Gruppe oder einen Aminosäurerest dar. Sie können mit dem Substituenten, der für die oben beschriebene Kohlenwasserstoffgruppe dargestellt ist, substituiert sein.
Beispiele für die Alkylgruppe beinhalten die Alkylgruppen, die für die oben beschriebene X-Gruppe dargestellt sind.
Beispiele für das Metall beinhalten ein Alkalimetall, wie Natrium und Kalium; ein Erdalkalimetallsalz, wie Calcium und Magnesium.
Bevorzugt weist das (Niedrig-Alkyl)Ammonium von M einen Alkylrest mit einer Kohlenstoffzahl von 1 bis 12 auf, und Beispiele davon beinhalten Methylammonium, Ethylammonium, n-Propylammonium, Isopropylammonium, n-Butylammonium, Isobutylammonium, sec-Butylammonium, tert-Butylammonium, Dimethylammonium, Diethylammonium, Di-n-propylammonium, Diisopropylammonium, Di-n-Butylammonium, Diisobutylammonium, Di-sec-Butylammonium, Di-tert-butylammonium, Trimethylammonium, Triethylammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Tetraethylammonium, Cyclopropylammonium, Cyclopentylammonium, Cyclohexylammonium, Phenylmethylammonium, Phenylethylammonium, Phenylpropylammonium, Benzyltrimethylammonium und Phenyltriethylammonium.
Bevorzugt weist das (Niedrig-Alkanol)Ammonium von M einen Alkylrest von 1 bis 10 auf und Beispiele davon beinhalten Ethanolammonium, Diethanolammonium und Triethanolammonium.
Beispiele für die Stickstoff-haltige heterocyclische Gruppe von M beinhalten Pyridiniumsalz, wie Pyridinium und N-Methylpyridinium; Piperidino, Piperazino, 1-Methylpiperazino und 4-Ethylmorpholino.
Der Aminosäurerest von M bedeutet ein von einer Aminosäure abstammender monovalenter Substituent, und Beispiele davon beinhalten einen Substituenten, in dem ein Wasserstoffatom an eine Aminogruppe einer Aminosäure, wie Glycin, Phenylalanin, Glutaminsäure und Lysin hinzugefügt ist.
In Formel (1) ist die Anzahl der vorliegenden Sulfonsäuresalze 4 bis 12 pro Molekül. Wenn mehrere Sulfonsäuresalze in dem Molekül vorliegen, sind die mehreren Sulfonsäurensalze gleich oder verschieden.
In Formel (1) oder (4) stellt Z Sm, SO oder SO₂ dar.
Ferner ist in Formel (1) oder (4) die Anzahl an vorliegenden Z-Gruppen 4 bis 12 pro Molekül. Mehrere Z-Gruppen sind gleich oder verschieden.
In Formel (1) oder (4) ist M eine ganze Zahl von 1 bis 7 und bevorzugt 1 oder 2.
In Formel (1) oder (4) ist n eine ganze Zahl von 4 bis 12 und bevorzugt 4 bis 8.
In Formel (4) stellt Y -SO₃R⁷ oder -SO₃M dar. Mehrere Y-Gruppen sind gleich oder verschieden.
R⁷ ist ein Wasserstoffatom oder eine Kohlenwasserstoffgruppe. Die Kohlenwasserstoffgruppe beinhaltet die in dem oben beschriebenen X erklärte Kohlenwasserstoffgruppe. Außerdem kann die oben beschriebene Kohlenwasserstoffgruppe mit dem Substituenten, der für die Kohlenwasserstoffgruppe, dargestellt durch das oben beschriebene X, veranschaulicht ist, substituiert sein.
Die durch Formel (4) dargestellt Verbindung kann ein Sulfonsäuresalz sein. Ferner kann die durch Formel (4) dargestellte Verbindung ein anderes Salz als ein Sulfonsäuresalz bilden oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz. Beispiele für das Salz und das pharmazeutisch annehmbare Salz beinhalten ein Carbonsäuresalz. Beispiele für das Carbonsäuresalz beinhalten ein Salz der Carbonsäure oder Alkylcarbonsäure mit dem oben beschriebenen M. Die Kohlenstoffanzahl der Alkylgruppe des Alkylcarbonsäuresalzes ist nicht besonders limitiert, solange sie 1 oder größer ist. Bevorzugt ist sie 10 oder weniger.
Wenn die durch Formel (1) oder (4) dargestellte Verbindung ein Isomer, wie ein Positionsisomer oder ein Stereoisomer, ein Enantiomer oder ein Tautomer, enthält, beinhaltet die vorliegende Erfindung mögliche Isomere und Mischungen davon mit jeglichen Verhältnissen.
Ferner kann die durch Formel (1) oder (4) dargestellte Verbindung als ein Hydrat oder ein Solvat in der Form eines Additionsproduktes mit Wasser oder verschiedenen Lösungsmitteln vorliegen.
In Formel (2) stellt Y1 eine Alkylgruppe dar. Die Anzahl an vorliegenden Y¹-Gruppen ist nicht besonders limitiert, solange sie 1 oder größer ist. Sie ist bevorzugt 1 bis 30 und bevorzugter 1 bis 12.
Ferner ist die Alkylgruppe bevorzugt eine tertiäre Kohlenwasserstoffgruppe und bevorzugter eine tert-Butylgruppe.
Ein Verfahren zur Herstellung eines durch Formel (2) dargestellten cyclischen Phenolsulfids, in dem Z Sm ist, ist in JP-A-9-227553 beschrieben. Ein geeignetes Verfahren ist ein Verfahren, das zuerst die Umsetzung einer durch Formel (5) dargestellten Phenolverbindung, in der ein Phenol eine Alkylgruppe an der p-Position des Benzolrings, bezogen auf eine Hydroxylgruppe, aufweist:
(worin Y² eine Alkylgruppe darstellt) mit einer geeigneten Menge an elementarem Schwefel in Gegenwart einer geeigneten Menge wenigstens eines metallischen Reagenzes, ausgewählt aus einem Alkalimetallreagens und einem Erdalkalimetallreagens umfasst.
Die Phenolverbindung und der elementare Schwefel, die als Ausgangsmaterialien verwendet werden, werden in solch einem Verhältnis zugeführt, dass die Menge des elementaren Schwefels 0,1 Gramm-Äquivalente oder größer ist, bevorzugt 0,35 Gramm-Äquivalente oder mehr pro Gramm-Äquivalent der Phenolverbindung. Obwohl es keine besondere obere Grenze hinsichtlich des Anteils an elementarem Schwefel, der als Ausgangsmaterial zugeführt wird, gibt, ist seine Menge bevorzugt 20 Gramm-Äquivalente oder weniger, besonders 10 Gramm-Äquivalente oder weniger pro Gramm-Äquivalent an Phenolverbindung.
Beispiele für das Alkalimetallreagens beinhalten ein elementares Alkalimetall, ein Alkalimetallhydrid, ein Alkalimetallhydroxid, ein Alkalimetallcarbonat, ein Alkalimetallalkoxid und ein Alkalimetallhalogenid. Beispiele für das Erdalkalimetallreagens beinhalten ein elementares Erdalkalimetall, ein Erdalkalimetallhydrid, ein Erdalkalimetallhydroxid, ein Erdalkalimetalloxid, ein Erdalkalimetallmetallcarbonat, ein Erdalkalimetallalkoxid und ein Erdalkalimetallhalogenid.
Das Alkalimetallreagens oder das Erdalkalimetallreagens wird in einer Menge von 0,005 Gramm-Äquivalenten oder mehr, bevorzugt 0,01 Gramm-Äquivalente oder mehr pro Gramm-Äquivalent der Phenolverbindung verwendet. Obwohl es keine besondere obere Grenze hinsichtlich der verwendeten Menge an Alkalimetallreagens oder Erdalkalimetallreagens gibt, ist seine Menge bevorzugt 10 Gramm-Äquivalente oder weniger und bevorzugter 5 Gramm-Äquivalente oder weniger.
Ein in der WO 98/09959 offenbartes Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung kann als ein Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung angewendet werden, in der das cyclische Phenolsulfid der Formel (2), worin Z S ist, in eine Verbindung umgewandelt werden, worin Z SO oder SO₂ ist. D.h., die Verbindung wird in eine Verbindung, in der Z SO oder SO₂ ist, umgewandelt, wobei ein geeignetes Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxid, ein organisches Peroxid, Persäure, ein Halogenoxid, Sauerstoff, Ozon, Salpetersäure, ein anorganisches Oxid und dgl., verwendet wird. Wenn Z Sm (m ist 2 oder größer) ist, kann die Umwandlung ebenfalls auf dieselbe Weise durchgeführt werden.
Sulfonsäure eines cyclischen Phenolsulfids kann synthetisiert werden durch Suspendieren des so hergestellten cyclischen Alkylphenolsulfids der Formel (2) in Schwefelsäure, gefolgt von Erwärmen unter Rühren.
Die Konzentration der verwendeten Schwefelsäure kann 80 oder mehr sein und bevorzugt 90 % oder mehr.
Die verwendete Menge der Schwefelsäure ist nicht besonders limitiert; sie ist jedoch gewöhnlich 5 bis 200 ml pro Gramm des cyclischen Alkylphenolsulfids.
Die Reaktionstemperatur ist bevorzugt 70°C oder mehr und bevorzugter 80°C oder mehr. Die obere Grenze der Reaktionstemperatur kann ausgewählt werden, solange sich die Verbindung der Formel (2) nicht zersetzt. Bevorzugt ist sie 170°C oder geringer.
Die Reaktionszeit ist nicht besonders limitiert; sie ist jedoch gewöhnlich 2 bis 30 Stunden. Da jedoch die Zersetzungsreaktion des Ausgangsmaterials mit fortschreitender Reaktion zunimmt, ist eine Reaktion für eine zu lange Zeit nicht bevorzugt.
In der vorliegenden Erfindung kann die in der obigen Reaktion erhaltene Sulfonsäure eines cyclischen Phenolsulfids als Endprodukt gesammelt werden, und alternativ kann das Sulfonsäuresalz eines cyclischen Phenolsulfids als ein Endprodukt gesammelt werden.
Als ein Herstellungsverfahren einer Verbindung der Formel (1), worin Z SO oder SO₂ ist, kann Z in einer Verbindung der Formel (2), worin Z Sm ist, in SO oder SO₂ unter Verwendung eines geeigneten Oxidationsmittels nach Ersetzen einer Alkylgruppe für eine Sulfongruppe umgewandelt werden.
Beispiele für das Sulfonsäuresalz eines cyclischen Phenolsulfids gemäß der vorliegenden Erfindung beinhalten ein anorganisches Salz von Sulfonsäure eines cyclischen Phenolsulfids und ein organisches Salz von Sulfonsäure eines cyclischen Phenolsulfids. Beispiele für das anorganische Salz von Sulfonsäure eines cyclischen Phenolsulfids beinhalten ein Metallsalz von Sulfonsäure eines cyclischen Phenolsulfids und ein Ammoniumsalz von Sulfonsäure eines cyclischen Phenolsulfids. Beispiele für das Metallsalz von Sulfonsäure eines cyclischen Phenolsulfids beinhalten ein Alkalimetallsalz, wie ein Natriumsalz und ein Kaliumsalz eines cyclischen Phenolsulfids; ein Erdalkalimetallsalz, wie ein Calciumsalz und ein Magnesiumsalz eines cyclischen Phenolsulfids. Beispiele für das anorganische Salz von Sulfonsäure eines cyclischen Phenolsulfids beinhalten ein (Niedrig-Alkyl)Ammoniumsalz, ein (Niedrig-Alkanol)Ammoniumsalz, ein Pyridiniumsalz und ein Aminosäuresalz von Sulfonsäure eines cyclischen Phenolsulfids.
In Formel (3) ist die Zahl an vorliegenden Sulfonsäuregruppen 4 bis 12 pro Molekül. In dem Sulfonsäuresalz eines cyclischen Phenolsulfids kann wenigstens eine Sulfonsäuregruppe der Sulfonsäuregruppen in Formel (3) ein Sulfonsäuresalz bilden und es können alle Sulfonsäuregruppen Sulfonsäuresalze bilden. Wenn mehrere Sulfonsäuresalze pro Molekül vorliegen, können sie gleich oder verschieden sein.
Bevorzugte Beispiele für das Herstellungsverfahren eines Sulfonsäuresalzes eines cyclischen Phenolsulfids beinhalten ein Verfahren, umfassend Verdünnen der Sulfonsäure eines cyclischen Phenolsulfids, die nach Beendigung der obigen Reaktion das Reaktionsprodukt ist, mit Wasser, Aussalzen der verdünnten Sulfonsäure unter Verwendung eines Metallsalzes, wie ein Alkalimetall, ein Erdalkalimetall und dgl., ein Ammoniumsalz, ein (Niedrig-Alkyl)Ammoniumsalz, ein (Niedrig-Alkanol)Ammoniumsalz oder ein Pyridiniumsalz gemäß dem herkömmlichen Verfahren, um Kristalle des Metallsalzes, des (Niedrig-Alkyl)Ammoniumsalzes, des (Niedrig-Alkanol)-Ammoniumsalzes oder des Pyridiniumsalzes von Sulfonsäure eines cyclischen Phenolsulfids der Formel (3) zu erhalten. Beispiele für das Alkalimetallsalz beinhalten ein halogeniertes Alkalimetallsalz, wie ein Alkalimetallcarbonsäuresalz und ein Alkalimetallchlorid. Beispiele für das Erdalkalimetallsalz beinhalten eine halogeniertes Erdalkalimetallsalz, wie ein Alkalimetallcarbonsäuresalz und ein Erdalkalimetallsalz. Beispiele für das (Niedrig-Alkyl)Ammoniumsalz beinhalten ein Methylamin-Salzsäuresalz, ein Ethylamin-Salzsäuresalz, ein n-Butylamin-Salzsäuresalz, ein n-Propylamin-Salzsäuresalz, ein Isopropylamin-Salzsäuresalz, ein Dimethylamin-Salzsäuresalz, ein Diethylamin-Salzsäuresalz, ein Di-n-Butylamin-Salzsäuresalz, ein Diisobutylamin-Salzsäuresalz, ein Di-sec-butylamin-Salzsäuresalz, Di-tert-Butylamin-Salzsäuresalz, ein Di-n-Propylamin-Salzsäuresalz, ein Diisopropylamin-Salzsäuresalz, ein Trimethylamin-Salzsäuresalz, ein Triethylaminsalzsäuresalz, ein Tri-n-butylamin-Salzsäuresalz, ein Triisobutylamin-Salzsäuresalz, ein Tri-n-propylamin-Salzsäuresalz und dgl. Beispiele für das (Niedrig-Alkanol)ammoniumsalz beinhalten ein Ethanolamin-Salzsäuresalz, ein Diethanolamin-Salzsäuresalz und ein Triethanolamin-Salzsäuresalz. Beispiele für das Pyridiniumsalz beinhalten ein Pyridin-Salzsäuresalz und ein N-Methylpyridiniumhalogenid.
Das Wasserstoffatom einer Hydroxylgruppe in der Sulfonsäureverbindung eines cyclischen Phenolsulfids kann optional in eine Kohlenwasserstoffgruppe oder eine Acylgruppe durch Veresterung oder Acylierung umgewandelt werden. Solch ein Umwandlungsverfahren ist in JP-A-9-227553 offenbart und beinhaltet ein Verfahren, umfassend Substituieren eines Wasserstoffatoms einer Hydroxylgruppe in einem cyclischen Phenolsulfid mit einem Alkalimetall und Umsetzen des Alkalimetalls mit einem Kohlenwasserstoff, wodurch es mit dem Kohlenwasserstoff gemäß der Williams-Reaktion substituiert wird, sowie ein Verfahren, umfassend seine Umwandlung in eine Acylgruppe mit einem Acylierungsmittel, wie Acetylchlorid und Essigsäureanhydrid.
Wenn das Reaktionsprodukt eine Mischung ist, kann die Mischung z.B. durch Umkristallisation oder durch Ausnutzung des Löslichkeitsunterschiedes gemäß einem herkömmlichen Verfahren aufgetrennt werden.
Das cyclische Phenolsulfid der Formel (4) kann z.B. gemäß einem in JP-A-9-227553 offenbart Verfahren oder durch das oben beschriebene Verfahren hergestellt werden.
Das Mittel der vorliegenden Erfindung zur Abtrennung und Rückgewinnung einer organisches Halogenverbindung oder einer monocyclischen aromatischen Verbindung umfasst eine Verbindung der oben beschriebenen Formel (4).
Das Mittel der vorliegenden Erfindung zur Abtrennung und Rückgewinnung einer organischen Halogenverbindung oder einer monocyclischen aromatischen Verbindung kann eine Verbindung der oben beschriebenen Formel (4) allein oder zusammen mit anderen Komponenten umfassen. Seine Form kann jegliche Form sein, wie Feststoff, Flüssigkeit oder Lösung.
Wenn das Mittel der vorliegenden Erfindung zur Abtrennung und Rückgewinnung einer organischen Halogenverbindung oder einer monocyclischen aromatischen Verbindung mit einer organischen Halogenverbindung oder einer monocyclischen aromatischen Verbindung in Kontakt gebracht wird, wird eine Einschlussverbindung eines in dem Abtrenn-Rückgewinnungsmittel enthaltenden cyclischen Phenolsulfids mit der organischen Halogenverbindung oder der monocyclischen aromatischen Verbindung gebildet, so dass die organische Halogenverbindung oder die monocyclische aromatische Verbindung zurückgewonnen werden kann.
In diesem Zusammenhang kann gemäß der vorliegenden Erfindung sowohl die organische Halogenverbindung als auch die monocyclische aromatische Verbindung gleichzeitig abgetrennt und zurückgewonnen werden durch gleichzeitiges Kontaktieren des Mittels zur Abtrennung und Rückgewinnung einer organischen Halogenverbindung oder einer monocyclischen aromatischen Verbindung mit sowohl der organischen Halogenverbindung und der monocyclischen aromatischen Verbindung.
Die Form der organischen Halogenverbindung oder der monocyclischen aromatischen Verbindung, die mit dem Mittel der vorliegenden Erfindung zur Abtrennung und Rückgewinnung einer organischen Halogenverbindung oder einer monocyclischen aromatischen Verbindung in Kontakt gebracht wird, kann jegliche Form sein, wie ein Feststoff, eine Flüssigkeit und eine Lösung.
Beispiele für die organische Halogenverbindung, die gemäß der vorliegenden Erfindung zurückgewonnen werden kann, beinhalten Methylenchlorid, Dichlormethan, Chloroform, Dibromchlormethan, Bromdichlormethan, Bromoform, Tetrachlorkohlenstoff, Vinylchlorid, 1,1-Dichlorethylen, cis-1,2-Dichlorethylen, trans-1,2-Dichlorethylen, Trichlorethylen, Tetrachlorethylen, 1,1-Dichlorethan, 1,2-Dichlorethan, 1,1,1-Trichlorethan, 1,1,2-Trichlorethan, Dibromchlorethan, Chlorbenzol, PCB und 1,3-Dichlorpropen.
Beispiele für die monocyclische aromatische Verbindung, die gemäß der vorliegenden Erfindung zurückgewonnen werden kann, beinhalten Benzol, Toluol, Xylol und Phenol.
Die organische Halogenverbindung oder die monocyclische aromatische Verbindung kann allein oder als eine Mischung aus zwei oder mehreren vorliegen.
Wenn die organische Halogenverbindung oder die monocyclische aromatische Verbindung, die mit dem Mittel der vorliegenden Erfindung zur Abtrennung und Rückgewinnung einer organischen Halogenverbindung oder einer monocyclischen aromatischen Verbindung in Kontakt gebracht wird, in Form einer Lösung vorliegt, ist die Konzentration der organischen Halogenverbindung oder der monocyclischen aromatischen Verbindung nicht speziell limitiert.
Ein Beispiel für ein bevorzugtes Verfahren zum Kontaktieren des Mittels der vorliegenden Erfindung zur Abtrennung und Rückgewinnung einer organischen Halogenverbindung oder einer monocyclischen aromatischen Verbindung mit einer organischen Halogenverbindung oder einer monocyclischen aromatischen Verbindung ist ein Verfahren, in dem eine organische Halogenverbindung oder eine monocyclische aromatische Verbindung oder eine diese Verbindungen umfassende Lösung mit einer Verbindung der Formel (4) oder einer Lösung, in der die Verbindung gelöst ist, gemischt wird.
In diesem Fall ist X der Formel (4) bevorzugt Wasserstoff und Y -SO₃M, und als Lösungsmittel ist Wasser bevorzugt.
Wenn die organische Halogenverbindung oder die monocyclische aromatische Verbindung alleine vorliegt, kann sie direkt mit einer Lösung des cyclischen Phenolsulfids gemischt werden, und wenn die organische Halogenverbindung oder die monocyclische aromatische Verbindung in einer Lösung enthalten ist, kann diese Lösung mit einem cyclischen Phenolsulfid allein oder mit einer Lösung der cyclischen Phenolsulfidsulfonsäureverbindung gemischt werden.
Die Konzentration der Verbindung der Formel (4) in Lösung ist nicht speziell limitiert, außer dass die obere Grenze durch die Löslichkeit der Verbindung beschränkt wird.
Der Vorgang des Mischens des Mittels der vorliegenden Erfindung zur Abtrennung und Rückgewinnung einer organischen Halogenverbindung oder einer monocyclischen aromatischen Verbindung mit einer organischen Halogenverbindung oder einer monocyclischen aromatischen Verbindung kann durchgeführt werden, z.B. indem ein cyclisches Phenolsulfid oder seine Lösung und eine organische Halogenverbindung, eine monocyclische aromatische Verbindung oder eine diese Verbindungen umfassende Lösung verschiedenen Bewegungsvorgängen unterworfen wird, wie Schütteln und Rühren. Die Schüttel- und Rührbedingungen sind nicht speziell limitiert und die Verbindungen können nach dem Mischen stehen gelassen werden.
Verschiedene Verfahren können als Verfahren zur Rückgewinnung einer organischen Halogenverbindung oder einer monocyclischen aromatischen Verbindung aus der Mischung angewendet werden; z.B. kann als ein Verfahren die Fällungsabtrennung der Einschlussverbindung aus dem cyclischen Phenolsulfid und der organischen Halogenverbindung oder monocyclischen aromatischen Verbindung durch Aussalzen oder dgl. beispielhaft genannt werden, wenn das Lösungsmittel Wasser ist. Wenn das Lösungsmittel nicht Wasser ist, kann die Einschlussverbindung aus dem cyclischen Phenolsulfid und der organischen Halogenverbindung oder der monocyclischen aromatischen Verbindung durch Verdampfen des Lösungsmittels zurückgewonnen werden.
Ein anderes Beispiel für ein bevorzugtes Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Abtrennung und Rückgewinnung einer organischen Halogenverbindung oder einer monocyclischen aromatischen Verbindung ist ein Verfahren, in dem ein Abtrennrückgewinnungsmittel, das eine Verbindung der Formel (4) enthält, mit einem Träger gemischt oder auf einen Träger aufgebracht wird, und eine organische Halogenverbindung oder eine monocyclische aromatische Verbindung wird abgetrennt und zurückgewonnen, indem die organische Halogenverbindung oder die monocyclische aromatische Verbindung damit in Kontakt gebracht wird. Ein Beispiel für dieses Verfahren beinhaltet ein Verfahren, in dem eine organische Halogenverbindung oder eine monocyclische aromatische Verbindung abgetrennt und zurückgewonnen wird, bei dem Abtrennmittel, wie einer Abtrennmembran, Säulenchromatographie oder dgl. angewendet wird und das Abtrennrückgewinnungsmittel der vorliegenden Erfindung mit einem Träger gemischt oder auf einen Träger aufgebracht wird.
Noch ein anderes Beispiel für ein bevorzugtes Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Abtrennung und Rückgewinnung einer organischen Halogenverbindung oder einer monocyclischen aromatischen Verbindung ist ein Verfahren, in dem ein Abtrennrückgewinnungsmittel, das das cyclische Phenolsulfid umfasst, in einer Lösung, die eine organische Halogenverbindung oder eine monocyclische aromatische Verbindung umfasst, zunächst gelöst und dann die organische Halogenverbindung oder die monocyclische aromatische Verbindung abgetrennt und zurückgewonnen wird, indem die resultierende Lösung mit einem Träger kontaktiert wird, um die Anschlussverbindung zu absorbieren.
Beispiele für den Träger beinhalten einer festen Träger, wie Silicagel, Ionenaustauschharz, Glas, Kohlenstoff, Kieselgur und Cellulose. Obwohl nicht speziell limitiert, sind Silicagel und basisches Anionenaustauschharz bevorzugt. Als Verfahren, in dem ein Abtrennrückgewinnungsmittel, das ein cyclisches Phenolsulfid umfasst, mit einem Träger gemischt oder auf einen Träger aufgebracht wird, kann jegliches bekanntes Verfahren angewendet werden, wie ein Verfahren, in dem das Mittel auf Silicagel oder ein Ionenaustauschharz als Träger durch chemische Adsorption aufgebracht wird.
Die Temperatur, bei der ein cyclisches Phenolsulfid oder seine Lösung mit einer organischen Halogenverbindung oder einer monocyclischen aromatischen Verbindung oder einer diese Verbindungen umfassende Lösung in Kontakt gebracht wird, ist nicht speziell limitiert, solange sie der Siedepunkt des Lösungsmittels oder niedriger ist, und im Fall von Wasser kann die Reaktion z.B. gewöhnlich bei etwa Raumtemperatur bis 60°C durchgeführt werden.
In diesem Zusammenhang kann der Träger, der die Einschlussverbindung aus einem cyclischen Phenolsulfid und einer organischen Halogenverbindung oder einer monocyclischen aromatischen Verbindung adsorbiert, durch verschiedene Verfahren regeneriert werden. Wenn der Träger ein Ionenaustauschharz ist, kann als Regenerationsverfahren z.B. ein Verfahren genannt werden, in dem der Träger mit einer wässrigen alkalischen Lösung behandelt wird, speziell ein Verfahren, in dem die Einschlussverbindung zurückgewonnen wird und der Träger durch Durchleiten der wässrigen alkalischen Lösung durch eine Säule im Fall eines Säulenverfahrens regeneriert wird.
Eine organische Halogenverbindung oder eine monocyclische aromatische Verbindung kann effizient abgetrennt und zurückgewonnen werden, indem ein Abtrennrückgewinnungsmittel, das das cyclische Phenolsulfid der vorliegenden Erfindung umfasst, verwendet wird.
Die vorliegende Erfindung kann für verschiedene Anwendungen verwendet werden, wie Abtrennung und Rückgewinnung einer organischen Halogenverbindung oder einer monocyclischen aromatischen Verbindung, die in Leitungswasser, Grundwasser, Bodenwasser, Abwasser und Industrieabwasser enthalten ist.
In der medizinischen Anwendung der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung der Formel (4) allein oder als eine Mischung von zwei oder mehreren verwendet werden, und die Verbindung der Formel (4) kann allein oder zusammen mit anderen Verbindungen verwendet werden, wie einem anderen antiviralen Mittel (z.B. AZT und Nelfinavir als Anti-HIV-Mittel).
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfasst eine Verbindung gemäß der oben beschriebenen Formel (4) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel.
In diesem Fall ist die Kohlenwasserstoffgruppe, repräsentiert durch X, bevorzugt eine Alkylgruppe, Y ist bevorzugt -SO₃M und M ist ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine pharmazeutisch annehmbare Base. Die hier verwendete pharmazeutisch annehmbare Base bedeutet eine herkömmliche pharmazeutisch annehmbare Base unter den oben beschriebenen Substituenten von M.
Außerdem ist das Verdünnungsmittel bevorzugt eine physiologische Kochsalzlösung.
Das Einschlussverhältnis der Verbindung der Formel (4) und einer physiologischen Kochsalzlösung wird optional ausgewählt, aber es kann innerhalb des Bereiches von allgemein 1 : 100 bis 100 : 1 als Gewichtsverhältnis sein.
In der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung gemäß Formel (4) allein oder als eine Mischung von zwei oder mehreren verwendet werden.
Die Verabreichungsmenge des Arzneistoffes der vorliegenden Erfindung wird gemäß der Anwendung und dem Grad der Verletzung geeignet ausgewählt. Das cyclische Phenolsulfid, das einen Wirkstoff in der vorliegenden Erfindung darstellt, wird gewöhnlich einem Erwachsenen oral oder nicht oral mit einer Dosis von 10 mg bis 1.000 mg pro kg seines/ihres Gewichtes pro Monat einmal oder einige wenige Male pro Tag verabreicht. Da die Dosis von verschiedenen Faktoren, wie oben angegeben, abhängt, können niedrigere Dosen ausreichend sein oder höhere Dosen erforderlich sein.
Der Arzneistoff der vorliegenden Erfindung wird gewöhnlich ausgewählt als eine Form eines Medikaments. Das Medikament kann ausgewählt werden aus verschiedenen Formen gemäß dem zu behandelnden Objekt. Repräsentative Beispiele dafür beinhalten eine Tablette, eine Pille, Pulver, eine Flüssigkeit, eine Suspension, eine Emulsion, eine Granalie, eine Kapsel, eine Zäpfchen, eine Injektion (eine Flüssigkeit, eine Suspension und dgl.) und Tropfen.
Das Medikament wird optional unter Verwendung eines anderen Verdünnungsmittels oder dgl. als die obige physiologische Kochsalzlösung hergestellt. Wenn es als eine Injektion hergestellt wird, wird eine Flüssigkeit oder eine Suspension bevorzugt sterilisiert und weist dieselbe Isotonie auf wie Blut. Wenn es als Flüssigkeit, Emulsion oder Suspension formuliert wird, kann ein Verdünnungsmittel, das herkömmlich auf diesem Gebiet verwendet wird, verwendet werden. Beispiele dafür beinhalten Wasser, Wasser für Injektion, Ethylalkohol, Propylenalkohol, ethoxylierter Isostearylalkohol und polyoxylierter Isostearylalkohol.
Außerdem beinhalten Beispiele für den in der pharmazeutischen Zusammensetzung verwendeten Träger Glucose, Fructose, Saccharose, Mannitol, Lactose, Stärke, Maisstärke, Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Alginsäure, Talk, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Calciumhydrogenphosphat, Magnesiumstearat, Harnstoff, ein Siliconharz, Sorbitanfettsäureester und Glycerinfettsäureester. Sie werden gemäß der Art des Medikaments geeignet ausgewählt.
Das Verabreichungsverfahren des Arzneistoffes der vorliegenden Erfindung an einen Patienten ist nicht speziell limitiert und wird gemäß den verschiedenen Herstellungsformen und dem Grad der Krankheit durchgeführt. Z.B. im Fall einer Tablette, einer Pille, einer Flüssigkeit, einer Suspension, einer Emulsion, einer Granalie oder einer Kapsel wird er oral verabreicht. In dem Fall einer Injektion wird er intravenös allein oder als eine Mischung eines herkömmlichen Flüssigkeitsersatzes, wie Glucose oder Aminosäuren, verabreicht.
Als nächstes wird die vorliegende Erfindung detaillierter unter Bezugnahme auf die Herstellungsbeispiele und die Beispiele veranschaulicht, aber es sollte berücksichtigt werden, dass die vorliegende Erfindung nicht als darauf limitiert zu betrachten ist.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 1
Synthese von 5,11,17,23-Tetra-tert-butyl-25,26,27,28-tetrahydroxy-2,8,14,20-tetrathia[19.3.1.1^3,71^9,131^15,19]-octacosa-1(25),3,5,7(28),9,11,13(27),15,17,19(26),21,23-dodecaen (I):
Zu 45,2 g 4-tert-Butylphenol wurden 14,4 g elementarer Schwefel und 3,0 g Natriumhydroxid zugegeben, gefolgt von Erwärmen auf 230°C über 4 Stunden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre und dann Rühren für 2 weitere Stunden. Während der Reaktion wurden Wasser und Schwefelwasserstoff, die während der Reaktion gebildet wurden, entfernt. Das während der Reaktion destillierte Wasser betrug etwa 0,8 g und der durch die Reaktion gebildete Schwefelwasserstoff betrug etwa 6 g. Diese Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in 500 ml Ether, der zugegeben wurde, gelöst und mit 1 N wässrigen Schwefelsäurelösung hydrolysiert. Die abgetrennte Etherphase wurde mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Ethers wurde die erhaltene Reaktionsmischung ferner durch Silikagelsäulenchromatographie (Hexan/Chloroform) aufgetrennt, wodurch sich ein Rohprodukt ergab. Das Rohprodukt wurde aus Chloroform/Aceton umkristallisiert, wodurch sich 4,32 g 5,11,17,23-Tetra-tert-butyl-25,26,27,28-tetrahydroxy-2,8,14,20-tetrathia[19.3.1.1^3,71^9,131^15,19]-octacosa-1(25),3,5,7(28),9,11,13(27),15,17,19(26),21,23-dodecaen als farblose transparente Kristalle ergaben.
Dieses Produkt ist ein cyclisches Alkylphenolsulfid der Formel (2), worin Y¹ = t–Bu (tert-Butyl), Z = S und n = 4.
Physikalische Eigenschaften dieses Produktes (I) sind unten gezeigt.
Schmelzpunkt: 320-322°C

¹H-NMR: (δ, ppm, CDCl₃) 9,60 (s, 4H, OH), 7,64 (s, 8H, ArH), 1,22 (s, 36H, C(CH₃)₃)
¹³C-NMR: (δ, ppm, CDCl₃) 155,6, 144,7, 136,4, 120,5 (Ar), 34,2 (C(CH₃), 31,3 (C(CH₃)₃)
IR: (cm^–1, KRS-5) 3324 (OH), 2962 (CH)
MS m/z: 720 (M⁺)
Elementaranalyse %: Berechnet für C₄₀H₄₈O₄S₄: C, 66,62; H, 6,71; S, 17,79 Gefunden: C, 66,50; H, 6,67; S, 17,84

HERSTELLUNGSBEISPIEL 2
Synthese von 5,11,17,23,29,35-Hexa-tert-butyl-37,38,39,40,41,42-hexahydroxy-2,8,14,20,26,32-hexathia[31.3.1.1^3,71^9,131^15,191^21,251^27,31]-dotetraconta-1(37),3,5,7(42),9,11,13(41),15,17,19(40), 21,23,25(39),27,29,31(38),33,35-octadecaen (II):
Die Reaktion wurde auf dieselbe Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 durchgeführt, außer dass die Reaktionszeit auf 8 Stunden geändert und dann die Reaktionsmischung durch Silicagelsäulenchromatographie (Hexan/Chloroform) aufgetrennt wurde, wodurch sich ein Rohprodukt ergab. Das Rohprodukt wurde aus Chloroform/Aceton umkristallisiert, wodurch 1,09 g 5,11,17,23,29,35-Hexa-tert-butyl-37,38,39,40,41,42-hexahydroxy-2,8,14,20,26,32-hexathia[31.3.1.1^3,71^9,131^15,19,1^21,251^27,31] dotetraconta-1(37),3,5,7(42),9,11,13(41),15,17,19(40),21, 23,25(39),27,29,31(38),33,35-octadecaen (II) als weißes Pulver erhalten wurden.
Dieses Produkt ist ein cyclisches Alkylphenolsulfid der Formel (2), worin Y1 = t–Bu (tert-Butyl), Z = S und n = 6.
Physikalische Eigenschaften dieses Produktes (II) sind unten gezeigt.

¹H-NMR: (δ, ppm, CDCl₃) 9,18 (s, 6H, OH), 7,59 (s, 12H, ArH), 1,23 (s, 54H, C(CH₃)₃)
¹³C-NMR: (δ, ppm, CDCl₃) 155,3, 144,4, 135,4, 120,4 (Ar), 34,2 (C(CH₃), 31,3 (C(CH₃)₃)
MS m/z: 1080 (M⁺)
Elementaranalyse %: Berechnet für C₆₀H₇₂O₆S₆: C, 66,62; H, 6,71; S, 17,79 Gefunden: C, 66,20; H, 6,57; S, 17,12

Beispiel 1
Synthese eines Natriumsalzes von 25,26,27,28-Tetrahydroxy-2,8,14,20,tetrathia[19.3.1.1^3,71^9,131^15,19]-octacosa-1(25),3,5,7(28),9,11,13(27),15,17,19(26),21,23-dodecaen-5,11,17,23-tetrasulfonsäure (III):
In 30 ml konzentrierte Schwefelsäure wurden 200 mg 5,11,17,23-Tetra-tert-butyl-25,26,27,28-tetrahydroxy-2,8,14,20-tetrathia[19.3.1.1^3,71^9,131^15,19]-octacosa-1(25),3,5,7(28),9,11,13(27),15,17,19(26),21,23-dodecaen (I) der Formel (2), worin Y1 = t–B und n = 4, das in Herstellungsbeispiel 1 erhalten wurde, suspendiert, gefolgt von Erwärmen auf 80°C für 4 Stunden zur Durchführung der Reaktion. Nachdem die Reaktionslösung zum Abkühlen stehen gelassen worden war, wird sie auf 100 ml mit gereinigtem Wasser verdünnt, unreagiertes Material (I) wurde durch Filtration entfernt und Natriumchlorid wurde dazugegeben, gefolgt von Aussalzen, wodurch sich ein weißes Pulver (197 mg, 78 %) ergab. Durch weiteres mehrmaliges Aussalzen wurden 141 mg weißes Produkt (III) erhalten. Die Ausbeute betrug 56 %.
Dieses Produkt (III) ist eine cyclische Phenolverbindung der Formel (1), worin X = H, Z = S, M = Na und n = 4.
Seine physikalischen Eigenschaften sind unten gezeigt.
Schmelzpunkt: 370 bis 390°C (Zersetzungspunkt)

¹H-NMR: (δ, ppm, 25 mg/0,6 ml D₂0) 8,87 (s, 8H, ArH)
¹³C-NMR: (δ, ppm, 25 mg/0,6 ml D₂0) 164,27, 139,43, 138,93, 124,85 (Ar)
FAB-MS (m/z): 903 (M)
Elementaranalyse %: Berechnet für C₂₄H₁₂Na₄O₁₆S₈: C, 31,86; H, 1,34; Na, 10,16; S, 28,35 Gefunden: C, 31,5; H, 1,6; Na, 10,1; S, 28,7

Beispiel 2
In 50 ml konzentrierte Schwefelsäure wurden 5,02 g 5,11,17,23-Tetra-tert-butyl-25,26,27,28-tetrahydroxy-2,8,14,20-tetrathia[19.3.1.1^3,71^9,131^15,19]-octacosa-1(25),3,5,7(28),9,11,13(27),15,17,19(26),21,23-dodecaen (I) der Formel (2), worin Y1 = t–Bu und n = 4, das in Herstellungsbeispiel 1 erhalten wurde, suspendiert, gefolgt von Erwärmen auf 80°C für 22 Stunden zum Durchführen der Reaktion. Nachdem die Reaktionslösung zum Abkühlen stehen gelassen worden war, wurde die Reaktionslösung auf 500 ml mit gereinigtem Wasser verdünnt, unreagiertes Material (I) wurde durch Filtration entfernt und Natriumchlorid wurde zugegeben, gefolgt von Aussalzen, wodurch sich ein weißes Pulver (5,35 g, 85 %) ergab. Durch weiteres mehrmaliges Aussalzen wurden 5,02 g weißes Produkt (III) erhalten. Die Ausbeute betrug 80 %.
Dieses Produkt (III) ist eine cyclische Phenolverbindung der Formel (1), worin X = H, Z = S, M = Na und n = 4.
BEISPIEL 3
Synthese von Natrium 37,38,39,40,41,42-Hexahydroxy-2,8,14,20,26,32-hexathia[31.3.1.1^3,71^9,131^15,19,1^21,251^27,31]-dotetraconta-1(37),3,5,7(42),9,11,13(41),15,17,19(40),-21,23,25(39),27,29,31(38),33,35-octadecaen,5,11,17,23,29,35-hexasulfonat (IV):
In 20 ml konzentrierte Schwefelsäure wurden 1,0 g 5,11,17,23,29,35-Hexa-tert-butyl-37,38,39,40,41,42-hexahydroxy-2,8,14,20,26,32-hexathia[31.3.1.1^3,71^9,131^15,191^21,251^27,31]-dotetraconta-1(37),3,5,7(42),9,11,13(41),15,17,19(40),21,23,25(39),27, 29,31(38),33,35-octadecaen (II) der Formel (2), worin Y¹ = t–Bu und n = 6, das in Herstellungsbeispiel 2 erhalten wurde, suspendiert, gefolgt von Erwärmen auf 95°C für 16 Stunden zum Durchführen der Reaktion. Nachdem die Reaktionslösung zum Abkühlen stehen gelassen worden war, wurde der so gebildete Niederschlag durch Filtration gesammelt, und der Niederschlag wurde in 30 ml gereinigtem Wasser gelöst. Unreagiertes Material (I), das in gereinigtem Wasser unlöslich war, wurde durch Filtration entfernt, und Natriumchlorid wurde zugegeben, gefolgt von Aussalzen, wodurch sich ein weißes Pulver (920 mg, 73 %) ergab. Dieses Pulver wurde aus gereinigtem Wasser-Ethanol umkristallisiert, wodurch sich 840 mg eines weißen Produktes (IV) ergaben. Die Ausbeute betrug 67 %.
Dieses Produkt (IV) ist eine cyclische Phenolverbindung der Formel (1), worin X = H, Z = S, M = Na und n = 6.
Seine physikalischen Eigenschaften sind unten gezeigt.

¹H-NMR: (δ, ppm, 20 mg/0,6 ml D₂0) 7,63 (s, 12H, ArH)
¹³C-NMR: (δ, ppm, 20 mg/0,6 ml D₂0) 159,24, 138,38, 133,02, 124,34 (Ar)
FAB-MS (m/z): 1357 (M⁺²)
Elementaranalyse %: Berechnet für C₃₆H₁₈Na₆O₂₄S₁₂: C, 31,86; H, 1,34; Na, 10,16; S, 28,35 Gefunden: C, 31,5; H, 1,5; Na, 10,1; S, 28,0

Beispiel 4
Unter Verwendung des cyclischen Phenolsulfids (III) der Formel (1), worin X = H, Z = S, M = Na und n = 4 (X = H, Y = SO₃Na, Z = S und n = 4 in Formel (4)), das in Beispiel 1 erhalten wurde, wurden organische Halogenverbindung durch Sedimentation abgetrennt.
Zuerst wurde das cyclische Phenolsulfid (III) in schwerem Wasser gelöst, um seine Lösung in schwerem Wasser mit einer Konzentration von 25 mM herzustellen, und die Lösung aus schwerem Wasser wurde jeweils mit Chloroform, Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan und 1,1,2,2-Tetrachlorethan gesättigt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt, gefolgt von Aussalzen mit Natriumchlorid, und dann wurde der so gebildete Niederschlag durch Filtration gesammelt.
Als nächstes wurde, wenn jeder der so erhaltenen Niederschläge in schwerem Wasser gelöst und eine ¹H-NMR- Messung durchgeführt worden war, bestätigt, dass jeder Niederschlag das cyclische Phenolsulfid (III) und jede der organischen Halogenverbindungen enthielt.
Molare Verhältnisse (berechnet aus dem Protonenverhältnis von ¹H-NMR) des cyclischen Phenolsulfids (III) und jeder der organischen Halogenverbindungen, erhalten durch Sedimentation, sind in Tabelle 1 gezeigt.
TABELLE 1
BEISPIEL 5
Durch Änderung der Konzentration des cyclisches Phenolsulfids (III) in der Lösung, wurden Änderungen der Menge der zurückgewonnenen organischen Halogenverbindungen berechnet.
Das cyclische Phenolsulfid (III) wurde mit verschiedenen Konzentrationen in schwerem Wasser gelöst. Jede der Lösungen aus schwerem Wasser wurde mit jeder der organischen Halogenverbindungen auf dieselbe Weise, wie in Beispiel 4 beschrieben, gesättigt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 5 Stunden.
Die das schwere Wasser enthaltende Phase wurde von der die organische Halogenverbindung enthaltende Phase abgetrennt und ¹H-NMR-Messung der das schwere Wasser enthaltenden Phase durchgeführt, um Änderungen in der Konzentration der organischen Halogenverbindungen, die jeweils in dem schweren Wasser enthalten waren, zu berechnen. Zum Vergleich wurde dieselbe Vorgehensweise unter Verwendung von schwerem Wasser, das kein cyclisches Phenolsulfid (III) enthielt, wiederholt und die Menge der organischen Halogenverbindungen, die in dem schweren Wasser gelöst waren, wurde korrigiert.
Die Ergebnisse sind in 1a bis 1d gezeigt. Die Abszisse ist eine Konzentration des zugegebenen cyclischen Phenolsulfids (III) und die Ordinate ist eine Konzentration der organischen Halogenverbindung in schwerem Wasser nach dem Rühren.
Wenn die Konzentration des cyclischen Phenolsulfids (III) in dem schweren Wasser erhöht wurde, wurde auch die Menge der organischen Halogenverbindungen, die in dem schweren Wasser durch Bildung einer Einschlussverbindung mit dem cyclischen Phenolsulfid (III) vorlag, erhöht. Außerdem stimmte das molare Verhältnis des cyclischen Phenolsulfids (III) und der organischen Halogenverbindungen, die aus den Steigungen der 1a bis 1d abgeleitet werden kann, mit den in Beispiel 1 berechneten Werten überein. D.h., das Verhältnis betrug 1 : 1 im Fall von Chloroform, 1,2-Dichlorethan und 1,1,2,2-Tetrachlorethan und 1 : 2 im Fall von Methylenchlorid.
BEISPIEL 6
Eine wässrige Lösung wurde hergestellt durch Lösen des in Beispiel 1 erhaltenen cyclischen Phenolsulfids (III) (X = H, Z = S, M = Na und n = 4 in Formel (1) (X = H, Y = SO₃Na, Z = S und n = 4 in Formel (4))) und Chloroform in gereinigtem Wasser, wodurch sich eine Endkonzentration jeder Verbindung von 5 mM ergab. Auf dieselbe Weise wurde eine wässrige Lösung durch Lösen des cyclischen Phenolsulfids (III) und Dichlormethan in gereinigtem Wasser hergestellt, wodurch sich eine Endkonzentration jeder Verbindung von 5 mM ergab. Getrennt davon wurde eine wässrige Lösung, die allein 5 mM Chloroform enthielt, hergestellt und eine wässrige Lösung, die allein 5 mM Dichlormethan enthielt, wurde ebenfalls hergestellt.
Als nächstes wurden vier Glassäulen durch Packen jeder Säule mit 20 ml eines schwach basischen Anionenaustauschharzes präpariert, und 25 ml jeder der oben beschriebenen vier wässrigen Lösungen wurden durch jede Säule mit einer Flussgeschwindigkeit von 2,0 ml/min durchgeleitet. Konzentrationen von Chloroform und Dichlormethan in den wässrigen Lösungen am Säulenauslass wurden durch GC-MS-Messung berechnet, um den abnehmenden Anteil der Konzentration der organischen Halogenverbindungen zu vergleichen.
Als ein Ergebnis wurde gefunden, das die Konzentration von Chloroform in der wässriger Lösung, die das cyclische Phenolsulfid (III) und Chloroform enthielt, auf etwa 6 × 10^–5 abnahm im Vergleich zu dem Fall der wässrigen Lösung von ausschließlich Chloroform, und die Konzentration von Dichlormethan in der wässrigen Lösung, die das cyclische Phenolsulfid (III) und Dichlormethan enthielt, nahm auf etwa 2 × 10^–5 ab im Vergleich zu dem Fall der wässrigen Lösung von nur Dichlormethan.
BEISPIEL 7
Auf dieselbe Weise, wie in Beispiel 6 beschrieben, wurde eine Glassäule mit 20 ml eines schwach basischen Anionenaustauschharzes gepackt und 25 ml einer wässrigen Lösung, die hergestellt wurde durch Lösen des cyclischen Phenolsulfids (III), hergestellt durch das Herstellungsbeispiel (X = H, Z = S, M = Na und n = 4 in Formel (1) (X = H, Y = SO₃Na, Z = S und n = 4 in Formel (4))) in gereinigtem Wasser, wodurch sich eine Endkonzentration von 5 mM ergab, wurden durch die Säule mit einer Flussgeschwindigkeit von 2,0 ml/min durchgeleitet.
Als nächstes wurde jeweils Chloroform und Dichlormethan als organische Halogenverbindung getrennt zu dem gereinigten Wasser zugegeben, wodurch wässrige Lösungen, die 5 ml von diesen enthielten, hergestellt wurden, und 25 ml jeder dieser wässrigen Lösungen wurde durch die oben beschriebene Säule mit einer Flussgeschwindigkeit von 2,0 ml/min durchgeleitet.
Jede der Konzentrationen von Chloroform und Dichlormethan in den wässrigen Lösungen an dem Säulenauslass wurde durch GC-MS-Messung berechnet und mit den Konzentrationen der organischen Halogenverbindungen vergleichen, wenn sie durch Säulen, die nicht mit dem cyclischen Phenolsulfid (III) behandelt waren, durchgeleiteten wurden, um ihren abnehmenden Teil zu berechnen.
Als ein Ergebnis wurde gefunden, das Chloroform auf eine Konzentration von etwa 8 × 10^–5 abnahm und Dichlormethan nahm auf eine Konzentration von etwa 3 × 10^–5 ab, wenn sie durch Säulen, die mit dem cyclischen Phenolsulfid (III) behandelt waren, durchgeleitet wurden.
BEISPIEL 8
Ein zytotoxischer Test wurde durchgeführt unter Verwendung des cyclischen Phenolsulfids (III), das in Beispiel 1 erhalten wurde (X = H, Z = S, M = Na und n = 4 in Formel (1) (X = H, Y = SO₃Na, S = S und n = 4 in Formel (4))).
ZYTOTOXISCHER TEST:
Um die Zytotoxizität des cyclischen Phenolsulfids (III) in einer menschlichen Zelllinie zu beurteilen, wurde in dem Test MOLT-4 (T-Zelleleukämiezelle, Riken-Genbank Zugriffsnummer RCB 0206) verwendet. Das cyclische Phenolsulfid (III) wurde in einem Medium (RPMI-1640, enthaltend 10 % FCS (fötales Kalbsserum), Kanamycin (5.000 U/ml) und Streptomycin (5 mg/ml)) mit einer Konzentration von 2,5 mM gelöst, und die Lösung wurde in 2-fach aufeinanderfolgenden Verdünnungen hergestellt, um Mediumproben, die das cyclische Phenolsulfid (III) enthielten, mit 11 Konzentrationsschritten herzustellen. Jede der das cyclische Phenolsulfid (III) enthaltende Mediumprobe wurde in Vertiefungen einer 6 Vertiefungen aufweisenden Platte in einer Menge von 2,5 ml verteilt, eine MOLT-4-Kulturlösung von 2 × 10⁵ Zellen pro ml wurde in die resultierenden Vertiefungen in einer Menge von 2,5 ml verteilt, die Zellen wurden bei 37°C für 3 Tage in einem Feuchtigkeitsinkubator, der 5 % CO₂ enthielt, kultiviert und dann wurde die Zelldichte unter Verwendung eines Celltac MEK-5254 (hergestellt von NIHON KOHDEN) gemessen. Eine Beziehung der MOLT-4-Zellendichte 3 Tage nach Kultivierung zu der Konzentration des cyclischen Phenolsulfids (I) ist in 2 gezeigt. Basierend auf dieser Abbildung wurde der CC₅₀-Wert berechnet und betrug 700 μM.
BEISPIEL 9
Ein Virusproduktions-Inhibierungstest wurde durchgeführt unter Verwendung des cyclischen Phenolsulfids (III), das in Beispiel 1 erhalten wurde (X = H, Z = S, M = Na und n = 4 in Formel (1) (X = H, Y = SO₃Na, Z = S und n = 4 in Formel (4))).
VIRUSPRODUKTIONS-INHIBIERUNGSTEST:
Das cyclische Phenolsulfid (III) wurde in dem Medium, das in Beispiel 8 verwendet wurde, auf eine Konzentration von 2,5 mM gelöst, und die Lösung wurde in 2-fach aufeinanderfolgenden Verdünnungen hergestellt, um cyclisches Phenolsulfid (III) enthaltende Mediumproben mit 11 Konzentrationsstufen herzustellen. Jede der cyclisches Phenolsulfid (III)-enthaltende Mediumprobe wurde in Vertiefungen einer 6 Vertiefungen aufweisenden Platte in einer Menge von 2,5 ml verteilt, eine Kulturlösung, die 1,64 × 105 Zellen/ml MOLT-4 oder 1,82 × 104 Zellen/ml HIV-1-infizierte MOLT-4 enthielten, wurden in die resultierenden Vertiefungen in einer Menge von 2,5 ml verteilt, die Zellen wurden bei 37°C für 3 Tage in einem Feuchtigkeitsinkubator, der 5 % CO₂ enthielt, kultiviert. Die resultierende Zellendichte wurde unter Verwendung eines Celltac MEK-5254 (hergestellt von NIHON KOHDEN) gemessen und dann wurde ein Anteil des Mediums, der 106 Zellen enthielt, herausgenommen, um die DNS zu reinigen. Die Anzahl an HIV-I-DNS, die in 500 ng der Zell-DNA enthalten war, wurde durch kompetitive nested PCR bestimmt.
Die verwendeten Primer waren JA12, JA9 und JA10 und JA11B, beschrieben durch J. Albert et al. in J. Clin. Microbiol., 28: 1560 (1990) und durch S. Kato et al. in J. Virol. Process (1998, im Druck), und der verwendete Konkurrent ("competitor") war eine Präparation, die Fragmente der Nucleotidnummern 6201 bis 7118 und 7242 bis 8805 eines HIV-1-DNS-Klons NL4-3, beschrieben durch S. Kato et al. in J. Virol. Process (1998, im Druck), enthielt. Zuerst wurden 500 ng jeder Zell-DNS-Probe mit 1 μM der Primer JA9 und JA12, 0,2 mM dNTP, 50 mM KCl, 10 mM Tris-HCl (pH 8,3), 4 mM MgCl₂, 5.000 Kopien des Konkurrenten und 2 Einheiten von Taq-DNS-Polymerase (hergestellt von Roche) gemischt und das Gesamtvolumen wurde mit Milli-Q-Wasser auf 100 μl eingestellt.
Diese Lösung wurde der ersten PCR (20 Zyklen, wobei 1 Zyklus 94°C für 15 Sekunden, 64°C für 30 Sekunden und 72°C für 60 Sekunden bedeutet) unterworfen, und dann wurde ein 1/50 Volumen den Produktes mit 1 μM der Primer JA10 und JA11B gemischt und der zweiten PCR (25 Zyklen, wobei 1 Zyklus 94°C für 15 Sekunden, 64°C für 30 Sekunden und 72°C für 60 Sekunden bedeutet) unterworfen. In diesem Fall wurde eine zuverlässige Standardprobe unter Verwendung von 5.000 Kopien HIV-I-DNS vom normalen Typ (wild type) anstatt von 500 ng jeder der Zell-DNS-Proben hergestellt. Das so erhaltene PCR-Produkt wurde 2 Agarosegelelektrophorese ausgesetzt, und dann wurde das Gel mit Ethidiumbormid gefärbt, um W-Fotografie durchzuführen. Das so erhaltene Bild wurde unter Verwendung des BioImage-Analyseprogramms (hergestellt von Nihon BioImage Ltd.) analysiert, um das Intensitätsverhältnis der Bande von HIV-1 vom normalen Typ und der Bande des Konkurrenten zu erhalten, und die Konzentration von HIV-I-DNS in der Probe wurde basierend auf dem Ergebnis berechnet.
Ein Vergleich der Konzentration von HIV-I-DNS nach 3 Tagen der Infektion zur Konzentration des cyclischen Phenolsulfids (III) ist in 2 gezeigt. Basierend auf dieser Abbildung wurde der IC₅₀-Wert mit 40 μm berechnet.
Basierend auf den Ergebnissen des Beispiels 8 und Beispiels 9 wies das cyclische Phenolsulfid (III) ein therapeutisches Verhältnis (= CC₅₀/IC₅₀) von 18 auf. Außerdem war sein Konzentrationsverhältnis zu einem Zeitpunkt, an dem HIV-Produktion fast vollständig war, aber sich noch keine Zellbeschädigung zeigte, 70 μM bis 300 μM.
BEISPIEL 10
Wenn eine Zusammensetzung durch Mischen des cyclischen Phenolsulfids (III) mit einer physiologischen Kochsalzlösung mit einem Gewichtsverhältnis von 1 : 9 hergestellt wurde und die Untersuchung ähnlich wie in Beispiel 8 unter Verwendung der Zusammensetzung wiederholt wurde, wurde ein ähnliches Ergebnis wie in Beispiel 8 erhalten.
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
Das cyclische Phenolsulfid der vorliegenden Erfindung kann als ein Metallfänger, Ionensensor, Trennmembranmaterial, Substrat-spezifischer Sensor, Phasentransferkatalysator, künstliches Enzym, Lichtenergieumwandlungsmaterial oder ein Intermediat eines funktionellen Moleküls, das fähig ist, ein Ion oder ein Molekül zu erkennen, verwendet werden, insbesondere kann es eine organische Halogenverbindung oder eine monocyclische aromatische Verbindung effizient trennen. Außerdem kann gemäß der vorliegenden Erfindung eine cyclische Phenolsulfidsulfonsäureverbindung und ein Salz davon effizient und leicht durch Umsetzen eines cyclischen Alkylphenolsulfids mit Schwefelsäure hergestellt werden.
Der Arzneistoff der vorliegenden Erfindung hat antivirale Aktivität, insbesondere eine Aktivität gegen Retrovirus, wie HIV oder dgl., zeigt niedrige Zytotoxizität und kann durch ein einfaches und leichtes Verfahren hergestellt werden. Außerdem kann die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung als ein Arzneimittel verwendet werden.

Claims

Sulfonsäureverbindung eines cyclischen Phenolsulfids der Formel (1):
worin X ein Kohlenwasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe oder eine Acylgruppe ist, die Kohlenwasserstoffgruppe und die Acylgruppe können mit einem Substituenten substituiert sein, ausgewählt aus -COR¹¹, -OR¹², -COOR¹³, -CN, -CONH₂, -NO₂, -NR¹⁴R¹⁵, einem Halogenatom, -SO₄R¹⁶ und -SO₃R¹⁷, worin R¹¹ bis R¹⁷ ein Wasserstoffatom oder eine Kohlenwasserstoffgruppe mit einem oder mehreren Kohlenstoffatomen darstellen; M ist ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, ein Metall, Ammonium, C_1–12-Alkylammonium, C_1–10-Alkanolammonium, eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe oder ein Aminosäurerest; Z ist Sm, SO oder 502; m ist eine ganze Zahl von 1–7; und n ist eine ganze Zahl von 4–12, mit der Massgabe, dass mehrere X, M und Z jeweils identisch oder voneinander verschieden sein können, und mindestens eine der mehreren Gruppen M ist weder ein Wasserstoffatom noch eine Alkylgruppe.
Verfahren zur Herstellung einer Sulfonsäure eines cyclischen Phenolsulfids oder eines Salzes davon, das die Umsetzung eines cyclischen Phenolsulfids der Formel (2):
(worin Y1 eine Alkylgruppe ist, Z ist Sm, SO oder SO₂; m ist eine ganze Zahl von 1–7; und n ist eine ganze Zahl von 4–12) mit Schwefelsäure umfasst, wodurch eine Sulfonsäure eines cyclischen Phenolsulfids der Formel (3) gebildet wird:
(worin Z und n die gleichen Bedeutungen wie oben aufweisen) oder ein Salz davon.
Verwendung einer Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (4):
(worin X ein Kohlenwasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe oder eine Acylgruppe ist, die Kohlenwasserstoffgruppe und die Acylgruppe können mit einem Substituenten substituiert sein, der ausgewählt ist aus -COR¹¹, -OR¹², -COOR¹³, -CN, -CONH₂, -NO₂, -NR¹⁴R¹⁵, einem Halogenatom, -SO₄R¹⁶ und -SO₃R¹⁷, worin R¹¹ bis R¹⁷ ein Wasserstoffatom oder eine Kohlenwasserstoffgruppe mit einem oder mehreren Kohlenstoffatomen darstellen; Y ist -SO₃R⁷ oder -SO₃M; R⁷ ist ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe; und M ist ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, ein Metall, Ammonium, C_1–12-Alkylammonium, C_1–10-Alkanolammonium, eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe oder ein Aminosäurerest; mit der Massgabe, dass mehrere Gruppen M identisch oder voneinander verschieden sind, und mindestens eine der mehreren M-Gruppen ist weder ein Wasserstoffatom noch eine Alkylgruppe; Z ist Sm, SO oder SO₂; m ist eine ganze Zahl von 1–7; und n ist eine ganze Zahl von 4–12; mit der Massgabe, dass mehrere Gruppen X, Y und Z jeweils identisch oder voneinander verschieden sind) oder ein Salz davon und einen Träger umfasst, zur Abtrennung und Rückgewinnung einer organischen Halogenverbindung, ausgewählt aus Methylenchlorid, Dichlormethan, Chloroform, Dibromchlormethan, Bromdichlormethan, Bromoform, Tetrachlorkohlenstoff, Vinylchlorid, 1,1-Dichlorethylen, cis-1,2-Dichlorethylen, trans-1,2-Dichlorethylen, Trichlorethylen, Tetrachlorethylen, 1,1-Dichlorethan, 1,2-Dichlorethan, 1,1,1-Trichlorethan, 1,1,2-Trichlorethan, Dibromchlorethan, Chlorbenzol, PCB und 1,3-Dichlorpropen oder einer monocyclischen aromatischen Verbindung.
Verfahren zur Abtrennung und Rückgewinnung einer organischen Halogenverbindung, wie in Anspruch 3 definiert, oder einer monocyclischen aromatischen Verbindung, das die Kontaktierung einer Verbindung der Formel (4) oder eines Salzes davon mit einer organischen Halogenverbindung oder einer monocyclischen aromatischen Verbindung zur Abtrennung und Rückgewinnung der organischen Halogenverbindung oder der monocyclischen aromatischen Verbindung umfasst.
Verfahren gemäss Anspruch 4, worin die Kontaktierung durchgeführt wird durch Vermischen der Verbindung der Formel (4) oder eines Salzes davon mit der organischen Halogenverbindung oder der monocyclischen aromatischen Verbindung.
Verfahren gemäss Anspruch 4, worin die Kontaktierung der Kontakt der organischen Halogenverbindung oder der monocyclischen aromatischen Verbindung mit einem Träger ist, worin die Verbindung der Formel (4) oder ein Salz davon mit dem Träger vermischt oder darauf abgeschieden ist.
Verfahren gemäss Anspruch 4, worin der Kontakt den Kontakt einer Lösung, die eine organische Halogenverbindung oder eine monocyclische aromatische Verbindung enthält, worin die Verbindung der Formel (4) oder ein Salz davon aufgelöst wurde, mit einem Träger darstellt.
Zusammensetzung, die die Verbindung der Formel (4) gemäss Anspruch 3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel umfasst.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 8, worin das Verdünnungsmittel eine physiologische Kochsalzlösung ist.
Verwendung der Verbindung der Formel (4) gemäss Anspruch 3 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung oder Behandlung einer Erkrankung, die durch Viruserzeugung hervorgerufen wird.
Verwendung gemäss Anspruch 10, worin das Virus ein HIV-Virus ist.