DE69818074T2

DE69818074T2 - Antimikrobielles mittel

Info

Publication number: DE69818074T2
Application number: DE69818074T
Authority: DE
Inventors: Italo Corzani
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1997-07-17
Filing date: 1998-07-16
Publication date: 2004-08-26
Anticipated expiration: 2018-07-17
Also published as: EP1014786A4; WO1999003344A1; DE69818074D1; ATE249139T1; CN1267190A; CA2296402A1; JP2001510143A; KR20010021929A; BR9811714A; EP1014786A1; CA2296402C; EP1014786B1; AU8406998A; EP0891708A1

Description

Diese Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter Copolymere und Derivate davon als antimikrobielle Mittel.
Es gibt viele Anwendungen, bei welchen es notwendig ist, oder wenigstens ein Vorteil ist, wenn Mittel vorhanden sind, welche, antimykotische Aktivität oder beides zeigen, was zur Steuerung des Bakterien- und/oder Pilzwachstums führt. Zum Beispiel kann eine Vorrichtung oder ein Artikel als Ganzes oder zum Teil die Eigenschaft haben, das Bakterien- und Pilzwachstum zu unterdrücken. Eine Steuerung des Bakterien- und/oder Pilzwachstums kann durch die Verhinderung oder Hemmung des Wachstums solcher Mikroben erfolgen.
Das US Patent Nr. 4,248,685 offenbart Zufallsinterpolymere, welche als superabsorbierende Materialien verwendet werden können, die durch die Polymerisierung in einem wäßrigen Medium von (A) einem Gemisch aus Monomeren mit (1) bis etwa 90 Gew.% eines Esters einer α, β-olefinischen ungesättigten Carboxylsäure und einem einwertigen oder mehrwertigen Alkohol mit einer am Ende befindlichen quartären Ammoniumgruppe und (2) wenigstens einem α, β-olefinischen ungesättigten Comonomer bei Vorhandensein von (B) einem Vernetzungsmittel mit einem difunktionalen Monomer, abgeleitet von einer α, β-olefinisch ungesättigten Carboxylsäure, welche baketriostatisch ist und in der Lage ist ein großes Mehrfaches seines eigenen Gewichts an Wasser zu absorbieren, präpariert werden.
Die GB 2 010 851 und US 3872128 beschreiben bestimmte quartäre, Ammonium enthaltende Polymere oder Salze davon als antibakterielle Mittel. Die DE 2809244 beschreibt Silbersalze von Carboxygruppen enthaltenden Polymeren für diesen Zweck. EP 565266 beschreibt Kupfersalze von Carboxy enthaltenden Polymeren für diesen Zweck. JP 2 288804 beschreibt Carboxy enthaltende Polymersalze von Zn, Ag, Cu, Al, Ti und Zr für diesen Zweck.
Die WO 92/09289 lehrt ein verbessertes Verfahren zum Behandeln eines Windelausschlags von Frühgeborenen, Kleinkindern, Kindern und Inkontinenten Erwachsenen, welche das Aufbringen einer Zusammensetzung mit 15–40% eines Copolymers oder eines Derivates davon aus einem niederen Alkylvinalether und einer in einer halbfesten Salbengrundlage dispergierten Maleinsäure auf die Stelle des Windelausschlags.
Das US Patent Nr. 4,381,784 offenbart eine absorbierende Vorrichtung, die so ausgebildet ist, daß sie Blut oder Blutähnliche Fluide absorbiert, wie beispielsweise eine Damenbinde, welche mit einem blutgelierenden Mittel kombiniert ist, welches neben anderen Maleinanhydrid-Copolymere enthält.
Es hat sich nun heraus gestellt, daß bestimmte Ether-Copolymere verwendet werden können, um das Wachstum mikrobieller Stoffe, wie Bakterien und Pilze, zu kontrollieren oder zu verhindern. Es hat sich ferner heraus gestellt, daß bestimmte Derivate dieser Copolymere auch antibakterielle und antimykotische Eigenschaften haben. Die Feststellung, daß die Copolymere der Erfindung und Derivate derselben, welche vorzugsweise ein hoch molekulares Gewicht haben, als antibakteriell und/oder antimykotische Mittel verwendet werden können, liefert viele Vorteile über antimikrobische Mittel des Standes der Technik, insbesondere aufgrund des großen Molekulargewichts und des polymeren Charakters der antimikrobischen Mittel der Erfindung. Ferner können die Copolymere oder Derivate per se oder die Gemenge der Copolymere oder Derivate in Artikel geformt oder in Artikel in Form von Folien, Fasern, Haftmittel etc. eingebaut werden. Die Copolymere der Erfindung haben eine geringe Toxizität aufgrund ihres hohen Molekulargewichts und besitzen eine intrinsische antibakterielle und antimykotische Aktivität. Die Verwendung der Copolymere der Erfindung bei der Herstellung bestimmter Artikel kann das Erfordernis beseitigen, einen separaten Bestandteil einzubauen, um einem Artikel antimikrobische Eigenschaften zu verleihen. Darüber hinaus sind viele antimikrobische Substanzen, die im Stand der Technik erhältlich sind, für die Verwendung im Kontakt mit Menschen und Tieren aufgrund ihrer Toxizität ungeeignet. Dies gilt sowohl für nicht polymere als auch für polymere Substanzen. Die meisten der Polymere, die dahin gehend bereits bekannt sind, eine antibakterielle Aktivität zu besitzen, zeigen eine inverse Proportionalität zwischen dem Molekulargewicht (und somit der Toxizität) und der antibakteriellen Aktivität. Weil somit solche Substanzen eine hohe biologische Aktivität bei geringen Molekulargewichten besitzen (nicht ausreichend hoch, um insbesondere signifikante toxische Effekte auf Menschen und Tiere zu vermeiden, geht ihre Aktivität schnell verloren oder wird zu niedrig, wenn das Molekulargewicht zu dem Bereich wirklicher Polymere anwächst, und folglich nimmt auch ihre Toxizität für höhere Organismen ab. Es gibt somit ein Bedürfnis, geeignete polymere Eigenschaften, die für eine effektive Bildung eines Teils oder der Gesamtheit eines Artikels mit inhärenten antibakteriellen und/oder antimykotischen Eigenschaften erforderlich sind, zu kombinieren, um einen Artikel mit den notwendigen physikalischen Parametern zu schaffen, aber auch eine antimikrobische Aktivität zu zeigen. Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung eines Copolymerderivativs (wie hier beschrieben) mit wenigstens zwei unterschiedlichen Ethylenungesättigten Monomeren A und B oder eines Derivats des Copolymers als Bakterien hemmendes Mittel, Antimykotikum oder beides, wobei Monomer A gebildet ist gemäß der Formel: R¹-CH=CH-R² oder R'-CH=CH-OR^2' und wobei Monomer B Maleinsäure oder Maleinanhydrid ist, und wobei R¹ und R² unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff; Hydroxy; Halogen; Phenyl; Phenoxy; C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkoxy; C_1-6 Aminoalkyl, C_1-6 Haloalkyl; C_1-6 Alkylphenyl; Amino und C_1-6 Alkylamino, und R^2' ist C_1-6 Alkyl, C_1-6 Aminoalkyl, C_1-6 Haloalkyl, C_1-6 Alkylphenyl oder C_1-6 Alkylamino. Insbesondere R¹ Wasserstoff und ist R² C_1-6 Alkyl.
Die hier vorliegenden Copolymerderivate werden abgeleitet von Alkalinmetallen, Erdalkalimetallen und gemischten Salzen davon.
Es wird vorgezogen, daß, wenn das Copolymer der Erfindung aus mehr als zwei Monomeren zusammen gesetzt ist, die Monomere A und B wenigstens 90 Mol% des gesamten Copolymers bilden. Es wird ferner vorgezogen, das Molarverhältnis der Monomere A und B von 60 : 40 bis 40 : 60 beträgt, wobei am meisten bevorzugt ist, daß das Copolymer einen im Wesentlichen gleichen Molgehalt von Monomeren A und B aufweist.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform ist das Copolymer im Wesentlichen ein alternierendes Copolymer, wobei die Monomere A und B entsprechend der Struktur alternieren: -A-B-A-B-A-B-A-B-
Das Copolymer der Erfindung kann ferner Monomere C umfassen, welche bis zu 10 Mol% des gesamten Copolymers bilden und individuell bis zu 5 Mol% des gesamten Monomers bilden können. Die zusätzlichen Monomere können beliebige Ethylen-ungesättigte Monomere sein, vorausgesetzt, daß sie mit den Monomeren A und B polymerisierbar sind. Das zusätzliche Monomer kann irgendeine Position in der Polymerkette einnehmen, vorzugsweise sind die zusätzlichen Monomere aber homogen dispergiert, ganz bevorzugt gemäß einer der folgenden Strukturen: -A-C-B -A-C-A oder -B-C-B- .
Die Säuregruppen der Monomere A und B können so definiert werden, daß einige der Säuregruppen der Monomere als freie Säuregruppen oder Reaktion unter geeigneten Bedingungen, die üblicherweise verwendet werden, vorhanden sein können.
Spezifische Beispiele eines Monomers A enthalten, sind aber nicht beschränkt darauf, Alkylvinylether, ausgewählt aus Vinylmethylether, Vinylethylether, Vinylpro pylether, Vinylisopropylether, Vinyl n-butylether, Vinylisobutylether, Vinyl n-amylether, Vinyl n-hexylether; und Aloxyalkylvinylether, ausgewählt aus Methoxyethylvinylether, Ethoxyethylvinylether, Propoxyethylvinylether, Butoxyethylvinylether, Methoxyethoxyethylvinylether, Ethoxyethoxyethylvinylether, Butoxyethoxyethylvinylether.
Das am meisten bevorzugte Copolymer gemäß der Erfindung ist eines, in welchem das Monomer A ein Methylvinylether ist und das Monomer B eine Maleinsäure oder ein Derivat davon ist, insbesondere ist das Monomer B ein zyklisches Anhydrid der Maleinsäure (Maleinanhydrid).
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung beträgt das Molekulargewicht des Monomers A etwa 1000 Dalton oder weniger, vorzugsweise 600 Dalton oder weniger und ganz bevorzugt 300 Dalton oder weniger.
Die Copolymere der Erfindung und die Derivate davon haben Molekulargewichte, die vorzugsweise größer sind als etwa 10.000 Dalton, vorzugsweise im Bereich von etwa 10.000 bis 100.000 Dalton, optional in einem Bereich von etwa 20.000 bis 80.000 oder von 40.000 bis 60.000 Dalton.
Copolymere von Methylvinylether und Maleinsäure/Maleinanhydrid sind im Handel erhältlich und werden verkauft unter dem Markennamen GANTREZ^®, erhältlich von International Speciality Products (ISP?, New Jersey, USA. Zum Beispiel enthalten diese Coplymere Gantrez^® AN-119 Copolymer (Molekulargewicht von etwa 20.000), Gantrez^® AN-139 Copolymer (Molekulargewicht von etwa 41.000), Gantrez^® AN-149 Copolymer (Molekulargewicht von etwa 50.000), Gantrez^® AN-169 Copolymer (Molekulargewicht von etwa 67.000) Gantrez^® AN-179 Copolymer (Molekulargewicht von etwa 80.000), Gantrez^® MS-955 (gemischtes Kalzium und Natriumsalzgemisch des Methylvinylether/Melainsäure-Copolymers, in welchem das Verhältnis von Ca : Na etwa 5–6 : 1 beträgt und das Molekulargewicht etwa 65.000–70.000 beträgt), Gantrez^® 5–97 (Copolymer hat intakte Säuregrup pen), Gantrez^® ES-353 (Monoisopropylesterderivat des Copolymers) und Gantrez^® ES-435 und ES-425 (Monobutylesterderivate des Copolymers).
Deshalb haben die am meisten bevorzugten alternierenden Copolymere der Erfindung die folgenden Formeln: - Methylvinylether und Maleinanhydrid -
oder - Methylvinylether und Maleinsäure -
oder Derivate solcher Verbindungen.
Die Derivate der Copolymere der Erfindung, insbesondere Methylvinylether und Maleinanhydrid, welche am meisten geeignet sind, hier verwendet zu werden, enthalten ein beliebiges Derivat, welches die erforderlichen antibakteriellen und/oder antimykotischen Eigenschaften aufweist. Vorzugsweise sind die Derivate der Copolymere ausgewählt aus freien Säureformen der Copolymere; esterifizierten Derivaten der Copolymere und Salze davon; Amidderivaten oder Imidderivaten der Copolymere oder Salze davon oder gemischten Amid/Imid-Derivaten der Copolymere oder Salze davon; Komplexe der Copolymere und Iodin, die z. B. gebildet werden, wenn Iodin einer wäßrigen Lösung des Copolymers hinzu gegeben wird; Komplexe aus den Copolymeren und Polyvinylpyrrolidon; und Derivate, die aus Reaktion der Copolymere mit den Polyhydroxyverbindungen und Polyaminen erhalten werden, insbesondere Derivate, die aus einer teilweisen oder vollständigen Neutralisierung der Säuregruppen mit Glyzerin, Glycolen, Polyglycolen, Polyvinylalkohol, Pentaerythritol, Sorbitol, Diolen und Polydiolen und dergleichen erhalten werden.
Das freie Säurederivat des Copolymers der Erfindung kann gebildet werden, wenn das Copolymer in Wasser gelöst wird, um zu bewirken, daß die Anhydridverbindung aufgespalten wird, um die hoch polare, polymere freie Säure zu bilden. Die entsprechenden Monohydroxy, azyklischen gesättigten zyklischen, aromatischen und terpenischen Alkohole oder Phenole. Beide dieser Derivate des bevorzugten Methylvinylether-Maleinhahydrid-Copolymers der Erfindung sind im Handel erhältlich von ISP, New Jersey unter den Markennamen Gantrez^® S bzw. Gantrez^® ES Serien (registrierte Marken) und haben die Formeln:
In jedem Fall wird n bestimmt durch das benötigte Molekulargewicht des Polymers.
Die Copolymere werden als abgeleitete Salze verwendet, wobei dann die Salze Alkalimetalle sind, ausgewählt aus Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium, Cäsium und Francium, Erdalkalimetalle, ausgewählt aus der Magnesium, Calcium, Strontium, Barium und Radium oder Mischungen davon. Ferner können diese Derivate mit unterschiedlichen Metallen auf den verschiedenen Säuregruppen des gleichen Moleküls salifiziert sein.
Eine Veresterung kann auch auftreten, wenn Anhydridcopolmere der Erfindung direkt einen nicht ionisierenden grenzflächenaktiven Stoff oder einer wäßrigen Lösung davon hinzu gegeben werden.
Wenn Anhydridderivate der Copolymere der Erfindung, z. B. Poly(Methylvinylether/Maleinanhydrid) Copolymer, mit Ammoniak oder Aminen in Reaktion gebracht werden, wird die Anhydridverbindung gespalten, um Salze oder Halbamidsalze zu bilden. Zum Beispiel kann Ammoniakanhydrid durch einen Benzolbrei des Copolymers hindurch geperlt werden, um ein Halbamid zu bilden, welches dann durch Erhitzung des Säureanhydrids zu dem Imid umgewandelt wird. Substituierte Amide können präpariert werden, indem ein Copolymer der Erfindung mit primären oder sekundären Aminen unter ähnlichen Bedingungen, wie denjenigen, die für die Präparierung des Halbamids des Copolymers beschrieben wurden, in Reaktion gebracht wird.
Komplexe des Copolymers der Erfindung können mit Polyhydroxyverbindungen und Polyaminen gebildet werden. Zudem können Komplexe mit Polyvinylpyrrolidon (PVP) gebildet werden sowie mit Gelatine, Iodin, Eisen-, Quecksilber- und Bleisalzen, neben anderen.
Polyvinylpyrrolidon/Poly(Methylvinylether/Maleinanhydrid) Komplexe werden besonders bevorzugt. PVP-Komplexe mit dem Copolymer der Erfindung, oder alternativ mit dem Halbamid oder einem partiellen Ester des Copolymers, können gebildet werden, wenn das PVP und das Copolymer der Erfindung oder das Amid oder das Esterderivat davon bei Raumtemperatur in einer wäßrigen Lösung oder in einer Lösung mit einem organischen Lösungsmittel unter pH 5 gemischt werden. Die Reaktionsbedingungen liegen vorzugsweise in Anteilen im Bereich von 4 : 1 bis 1 : 4.
Die Copolymere der Erfindung sind im Handel erhältlich und werden hergestellt durch herkömmliche Polymerisierungsverfahren, die von den Eigenschaften der verwendeten spezifischen Monomere abhängig sind. So können alle bekannten Polymerisierungsverfahren, die für die Polymerisierung von Ethylen-ungesättigten Monomeren geeignet sind, verwendet werden, z. B. Blockpolymerisation, Lösungspolymerisation, Emulsionspolymerisation, Suspensionspolymerisation etc.. Copolymere der Alkylvinylether, z. B. Methylvinylether und Maleinanhydrid, können in Übereinstimmung mit dem Polymerisierungsverfahren präpariert werden, das beschrieben ist in dem GB-Patent Nr. 1220473.
Die Copolymere der Erfindung oder der Derivate derselben zeigen nicht nur eine antibakterielle und/oder antimykotische Aktivität, sondern haben günstigerweise die typischen Eigenschaften der thermoplastischen Polymere mit hohem Molekulargewicht. Die Copolymere können deshalb durch herkömmliche Mittel in unterschiedliche geometrische Formen extrudiert und geformt werden, wenn sie sich in einem geschmolzenen Zustand befinden.
Copolymere und Derivate derselben gemäß der Erfindung können als Gemenge mit geeigneten Additiven verwendet werden, wie mit Weichmachern, welche auf dem Gebiet der thermoplastischen Polymere allgemein bekannt sind. Zum Beispiel umfassen geeignete Weichmacher Glycerol, Dimethylphthalat, Diethylphthalat, Diehtylenglycol, Triethylenglycol, Sorbitol, Tricresylphophat, Dimehtylsebacat und Ethylglycolat. So können die löslichen Copolymere und Derivate gemäß der Erfindung in Artikel, wie Filme, verarbeitet werden, indem sie aus Lösungen und insbesondere aus wäßrigen Lösungen abgeschieden werden. Zudem sind Copolymere der Erfindung oder Derivate derselben in entweder einer Lösung oder in Filmform kompatibel mit einer breiten Vielfalt von wasserlöslichen Harzen und Gummis und mit Polyvinylchlorid, Polyvinylacetat etc. und Copolymeren davon. Ein hydrolysiertes Poly(Methylvinylether/Maleinanhydrid) Copolymer ist kompatibel in wäßriger Lösung mit einer Anzahl von Emulgatoren und Benässungsmitteln, vorzugsweise z. B., wenn gleiche Volumen von 2,5% Emulgatorlösung und 5% Copolymerlösung gemischt werden.
Poly(Methylvinylether/Maleinanhydrid) Copolymere und andere Copolymere gemäß der Erfindung sind löslich in Wasser und in polaren Lösungsmitteln, wie beispielsweise Alkoholen, Glycolen, etc., aus welchen Lösungen, Filme und Beschichtungen in Abhängigkeit von der geplanten Anwendung des Copolymers gebildet werden können. So können die Copolymere oder Derivate derselben in Filme, Fasern, Haftmittel, schützende Colloide, Verdicker, Geliermittel, etc. geformt werden oder tatsächlich für jede Verwendung oder Anwendung, für welche die Copolymere oder ihre Derivate geeignet sind, so daß durch eine solche Verwendung diese eine antibakterielle und/oder bakteriostatische Aktivität und/oder antimykotische Aktivität verleihen. Das Gantrez^® AN Copolymer-Halbamidderivat ist z. B. in Wasser löslich und besonders effektiv z. B. als Verdicker oder als eine kolloidale Zubereitung mit Hafteigenschaften. Einige der Derivate der Copolymere der Erfindung können in Wasser nicht löslich sein, sind aber mit Wasser quellfähig. Solche Derivate können verwendet werden, um auf Wasser basierende Flüssigkeiten zu verdicken, um Gele etc. zu bilden. Zum Beispiel können vernetzte Derivate der Copolymere von Methylvinylether/Maleinanhydrid auf diesem Weg als ein absorbierendes Material z. B. in Hygieneartikeln verwendet werden. So haben diese Polymere eine Doppelfunktion dahin gehend, daß sie eine Flüssigkeit absorbieren und ein mikrobielles Wachstum verhindern, zusätzlich die Bildung unangenehmer Gerüche unterbinden.
Bestimmte Copolymere, Derivate oder Komplexe, die mit Copolymeren der Erfindung gebildet werden, können in Wasser unlöslich sein und deshalb Verwendung finden als schützende Schichten, Bindungsmittel oder als haltbare Behandlungsstoffe für Oberflächen, auf welche sie aufgebracht werden, z. B. der Copolymer/PVP-Komplex.
Die Copolymere der Erfindung und die Derivate derselben haben besondere Vorteile, wenn sie in Hygieneartikeln verwendet werden, und sie können als feste Komponenten, Pulver, Lösungen, Gele etc. durch herkömmlich verfügbare Techniken eingeführt werden. Es wird besonders vorgezogen, daß die polymeren antibakteriellen und/oder antimykotischen Verbindungen der Erfindung dazu verwendet werden, weiteren Funktionen in dem Hygieneartikel oder in anderen Anwendungen zu dienen, z. B. wird bevorzugt, daß sie einen Teil oder die Gesamtheit eines Artikels bilden und in Form von Folien, Fasern, Haftmitteln, absorbierenden Materialien etc. vorliegen. Eine Verwendung der Copolymere oder ihrer Derivate gemäß der Erfindung auf diesem Wege vermeidet das Erfordernis, mehrere Komponenten zu verwenden, um unterschiedliche Eigenschaften bereit zu stellen.
Beispiele von Verwendung der Copolymere der Erfindung und von Derivaten derselben umfassen ihren Einbau in die Gewebe- oder Vliesstoffkomponenten von Hygieneartikeln, vorzugsweise in Teilchenform, wie in Papierprodukten, absorbierenden Artikeln, wie absorbierenden Einwegartikeln, z. B. Sanitärtüchern, Tampons, Höscheneinlagen, Windeln, Übungshöschen, Inkontinenzpads und dergleichen. Weitere Verwendungen umfassen die Verwendung als Haftmittel oder als Beschichtung auf der Oberfläche eines Artikels oder einer Vorrichtung, wo es günstig ist, das Wachstum Bakterien oder Pilzen zu verhindern, oder wo z. B. solche Artikel oder Vorrichtungen einen menschlichen oder tierischen Körper berühren, so daß es wichtig ist, die Ausbreitung einer Infektion zu verhindern, z. B. bei einer medizinischen Einrichtung, Wundverbänden, pharmazeutischen Produkten, Veterinärprodukten etc.. Die Copolymer und Derivate derselben können z. B. auch in Kosmetika, Detergenzien und pharmazeutischen Produkten verwendet werden, um eine Verunreinigung solcher Produkte durch das Wachstum von Bakterien und/oder Pilzen zu verhindern und eine Sterilität aufrecht zu erhalten. Zudem können die polymere Ver bindungen der Erfindung in Höschen, Lacken, Dichtungsmitteln, etc. verwendet werden, um das Wachstum von Schimmel zu verhindern, entweder, wenn das Produkt gelagert wird, oder nach der Benutzung, nachdem das Produkt auf eine Oberfläche aufgebracht worden. Die Copolymere der Erfindung oder der Derivate derselben können auch zu Papierprodukten, Textilstoffen, Lederwaren etc. hinzu gegeben werden, um Beschmutzen solcher Artikel durch eine Verunreinigung mit Bakterien oder Pilzen zu verhindern.
Eine besonders bevorzugte Anwendung der Copolymere und Derivate derselben ist als Geruchsregulierungsmittel, z. B. in einem Hygieneartikel oder einem antigeruchsbildenden Produkt, das verwendet wird, um Gerüche zu steuern oder zu unterdrücken, z. B. Körpergerüche, welche von ausgeschiedenen Körperfluiden herstammen können, in welchen Bakterien und/oder eine mykotische Flora unangenehme Gerüche bewirkt oder verstärkt. Die polymeren Verbindungen gemäß der Erfindung haben sich als effektiv bei der Regulierung oder Verhinderung des Auftritts solcher Gerüche gezeigt, wenn sie verwendet werden, um Hygieneartikel zu bilden, oder wenn sie in einem Artikel als ein Teil, welcher einen Bereich eines Körpers berühren wird, eingebaut sind, z. B. einem Bereich, welcher empfänglich ist für die Bildung von Körpergerüchen, oder wenn sie einem kosmetischen Produkt hinzu gegeben sind.
Die Copolymere der Erfindung und die Derivate derselben können auch verwendet werden, um Konservierungssysteme zu schaffen. Beispiele geeigneter Verwendungen der Copolymere als Konservierungssysteme umfassen die Verwendung von auf Wasser basierenden Haftmittelzusammensetzungen, wie solche, die beschrieben sind in WO94/26834, welche ein Gemisch aus Haftmittelpolymeren in einem wäßrigen System umfaßt, wobei das Gemisch aus Polymeren 20–60 Gew.% eines Acrylpolymers mit einem Polaritätsgleichgewicht aufweist, ausgedrückt als Wasserabsorption gemäß DIN 53495 von 3–20 Gew.%, und mit 40–80 Gew.% eines kompatiblen klebrigen Harzes mit einem Grad an Hydrophobizität, gemessen als der Kontaktwinkel zwischen einem getrockneten Film des Harzes und einem Tropfen destil lierten Wassers von nicht weniger als 60 deg. Die Verwendung der Copolymere und ihrer Derivate in dieser Weise verhindert die Bildung von Schimmel während der Lagerung einer Zusammensetzung, welcher zu einer biologischen Zersetzung der Zusammensetzungen führt.
Die Copolymere und Derivate gemäß der Erfindung können in irgendeiner Anwendung verwendet werden, in welcher die Regulierung oder die Verhinderung des Wachstums von Bakterien und/oder Pilzen oder die Unterdrückung eines solchen Wachstums erforderlich ist. Die Copolymere der Erfindung können zusammen mit irgendwelchen zusätzlichen Komponenten, z. B. zusätzlichen antibakteriellen/antimykotischen Mitteln, Antigeruchsmitteln, Parfümen etc., verwendet werden, je nach Bedarf, solange die zusätzlichen Komponenten die antibakteriellen oder antimykotischen Eigenschaften der Polymere der Erfindung nicht beeinflussen.
Die Erfindung wird nun ferner mit Bezug auf die folgenden Beispiele und Figuren beschrieben, welche nicht dazu gedacht sind, beschränkend zu sein.
Beispiel 1
Gantrez AN-139 (Poly(Methylvinylether/Maleinanhydrid)) und Vergleichergebnisse mit Bezugsantibiotika.
Die Ergebnisse zeigen, daß Gantrez AN-139 antibakterielle Eigenschaften hat, die vergleichbar sind mit Ergebnissen, die für Bezugsantibiotika vorliegen. Der Teil der Testoberfläche, der mit Gantrez AN-139 überdeckt ist, erscheint vollständig steril.
Das für die in-vitro Berechnung der bakteriellen Empfindlichkeit verschiedener Testverbindungen verwendete Verfahren basiert auf dem Nachweis der hemmenden Aktivität der Testverbindung auf eine mikrobielle Entwicklung und wird als das Diffusionsverfahren bezeichnet. Dieses Verfahren wird auch für zu vergleichende Antibiotika verwendet und ist identisch mit dem Verfahren, das für Gantrez AN-139 verwendet wird. Die Ergebnisse liefern deshalb einen direkten Vergleich.
Der Test wird durchgeführt, indem ein gutes Kulturmedium auf eine Platte gelegt wird und die Oberfläche des Kulturmediums mit einem bakteriell verunreinigten Stängel/Stab zu Untersuchungszwecken in geeigneter Weise verunreinigt wird. Auf den Vergleichsplatten werden Scheiben eines in Bezugsantibiotika voll gesaugten Absorptionspapiers auf zu vergleichende Kulturplatten gelegt. Auf den Testplatten wird ein Copolymer gemäß der Erfindung, wie Gantrez AN-139, in Pulverfom direkt auf eine Kulturplatte aufgebracht. Die Platten werden bei einer Temperatur von 37°C für 24 Stunden gehalten, und das Antibiotikum oder das Copolymer verbreitet sich in dem Kulturmedium und erzeugt Konzentrationsgradienten im Falle der Antibiotika um die Scheiben herum oder um den Punkt der direkten Aufbringung herum, im Falle von Gantrez AN-139. Die Größe der Hemmungsringe um die antibiotischen Scheiben oder den Punkt der Aufbringung von Gantrez herum, stellt den Grad an Empfindlichkeit gegenüber den Bakterien (siehe Platten 1, 2, 3 4 und 5, in 1 gezeigt) oder gegenüber Pilzen (in 1A gezeigte Platte) dar.
Die 1 und 1A zeigen eine Reihe von Kulturmediumplatten, die über ihre gesamte Oberfläche mit Escherichia Coli, Staphilococcus Aureeus, Streptococcus, Pseuidomonas Aeruginosa bzw. Proteus Vulgaris, im Falle der als 1 bis 5 bezeichneten Platten und mit Aspergillus Niger im Falle von 1A verunreinigt sind. Gantrez AN-139 wird auf zwei Punkten direkt auf die Oberfläche des Kulturmediums aufgebracht, wie dies in den Darstellungen der Photos angegeben ist, und die Ergebnisse zeigen, daß die Region des Kulturmediums, an welcher das Polymer aufgebracht ist, steril ist. Diese Regionen sind unterscheidbar, da sie als transparente Regionen erscheinen. Papierscheiben, die in dem Bezugsantibiotika voll gesaugt wurden, welche auf der Oberfläche des Kulturmediums aufgebracht sind, liefern einen direkten Vergleich. Eine Hemmungswirkung durch das Antibiotikum ist als ein transparenter Hof zu sehen, der sich um die Papierscheibe herum bildet.
Ähnliche Ergebnisse werden beobachtet, wenn Gantrez AN-139 direkt auf die Oberfläche der Kulturmediumplatten aufgebracht wird, die mit Escherichia Coli, Staphilococcus Aureus, Streptococcus, Pseudonomans Aeruginosa, Proteus Vulgaris bzw. Aspergillus Niger in den Platten 1, 2, 3, 4, 5 bzw. 1A geimpft wurden.
Die getesteten Bezugsantibiotika sind in 1 durch die folgenden Abkürzungen angegeben:

NOR Norfloxacin 10 μg

NET Netilmicin 30 μg

CRO Ceftriaxon 30 μg

CAZ Cefazidim 30 μg

AMC Amoxicillin + Clavulaninsäure 30 μg.
Gantrez AN-139 erzeugt keine Hemmungsringe, die sich als Höfe darstellen, was bei den Testantibiotika zu sehen ist, es ist aber zu sehen, daß Gantrez die Oberfläche der Kulturplatten an dem Punkt, an welchem es aufgebracht wird, dazu veranlaßt, vollständig steril zu werden. Die Tatsache, daß Gantrez diesen Hof um den Punkt der Aufbringung herum nicht bewirkt, ergibt sich aufgrund eines Unterschiedes in der antibakteriellen oder antimykotischen Aktivität, kann aber der Tatsache zugeordnet werden, daß die Antibiotika sehr geringere Molekulargewichte haben, als das polymere Gantrez, so daß die Löslichkeitlmolekulare Diffusionsfähigkeit der Antibiotika in dem Kulturmedium weit höher ist als diejenige von Gantrez oder eines anderen Copolymers gemäß der Erfindung. Es wird beobachtet, daß, wenn Gantrez bei einer Temperatur von 37°C für 24 Stunden inkubatiert wird, nachdem es auf einem Kulturmedium aufgebracht worden ist, das vorher mit einem Bakterienstamm geimpft wurde, das Copolymer Wasser aus dem Kulturmedium adsorbiert, und zwar aufgrund seines hydrophilen Charakters, um eine transparentes Gel zu bilden, welches vollständig steril ist.
Die verlängerte antibakterielle Wirkung von Gantrez, welche beobachtet wurde, kann für bestimmte Anwendungen nützlich sein.
Beispiel 2
Eine mikrobielle Analyse, im die antibakterielle und antimykotische Aktivität der Testpolymere Gantrez 5–95, (Stabileze QM und Gantrez MS-955 zu verifizieren.
Ganztrez 5–95 (Copolymer von Methylvinylether/Maleinsäure), Stabileze QM (Copolymer von Methylvinylether/Maleinanhydrid, vernetzt mit 1,9-decadien) und Gantrez MS-955 (gemischtes Natrium/Calcium-Salz der Säureform von Gantrez) haben antibakterielle Eigenschaften. Eine Testkulturmedium-Oberfläche, die mit einem dieser Testpolymere überdeckt ist, jedes gemäß der Erfindung, ist ersichtlich vollständig steril (keine Bakterien).
Das verwendete Testverfahren ist das im Beispiel 1 beschriebene Diffusionsverfahren. Die Polymere der Erfindung erzeugen keine Hemmungsringe, welche in den Vergleichsergebnissen mit Antibiotika zu sehen sind, sie machen aber die Oberfläche der Kulturplatte perfekt steril.
Details des Verfahrens, das verwendet wird, um die antibakteriellen Eigenschaften der Produkte unter einer Untersuchung zu bestimmen, sind wie folgt: Ein steriler Tampon wird in einer Herz-Hirn-Brühe vollgesaugt (Oxoid Code PV 120 N) und nach Aufnahme einer zu testenden Bakterienkolonie wird die Oberfläche einer Mediumplatte, die mit Mueller-Hinton-Agar (Oxoid Code PS 120 A) mittels Streifen geimpft. Das Mueller-Hinton-Agar wird hauptsächlich in Empfindlichkeitstests von Antibiotika verwendet und repräsentiert den Standard für das Kirby-Bauer-Verfahren (Bauer A. W., Kirby W. M., Sherris J. C. und Turk M. 1966 Amer J. Clin. Path. 45 493–496) und seine Qualitätseigenschaften sind erfaßt durch die NCCLS (National Committee of Clinical Laboratory Standards 1984 Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests).
Auf der gleichen Oberfläche, die mit Mueller-Hinton-Agar geimpft ist, werden die Polymere gemäß der Erfindung in Pulverform direkt auf die Agaroberfläche aufge bracht. Eine Vergleichplatte wird mit einer bestimmten Anzahl von in Antibiotika voll gesaugten Scheiben präpariert. Alle Platten werden bei 37°C für 24 Stunden abgelegt, wonach die Ergebnisse erhalten werden können.
Die Testcopolymere gemäß der Erfindung wurden über die gesamte Oberfläche des Mueller-Hinton-Agar aufgebracht, die mit Bakterien geimpft war, die ausgewählt waren aus Escherichia Coli, Proteus Mirabilis, Pseudomonas Mallei, Staphilococcus Aureus, Klobsiella Pneumoniae, Staphilococcus Epidermidis, Pseudonomans Aeruginosa und Salmonella Typhi. Nachdem der Test durchgeführt worden war, ist in jedem Fall das Erscheinungsbild des Agar transparent und es wurde kein Wachstum der Bakterien erfaßt. Die Oberfläche der Platte war in jedem Falle vollständig steril.
Eine Vergleichstestplatte wurde in der gleichen Weise jedesmal, wenn eine Platte mit einem Polymer gemäß der Erfindung präpariert wurde, und die Experimentbedingungen waren identisch. 8 Papierscheiben, die jeweils in unterschiedlichen Antibiotika vollgesaugt waren, wurden um den äußeren Rand der Testplatte tupfenartig angeordnet. Ein transparenter Hof, der eine Scheibe umgibt, repräsentiert eine Region der Hemmung des bakteriellen Wachstums.

Die getesteten Antibiotika waren wie folgt:

AMC	Amoxicillin + Clavulaninsäure 30 μg
CAZ	Cefazidim 30 μg
CRO	Ceftriaxon 30 μg
SXT	Sulfamethoxazol – Trimethoprim 25 μg
NET	Netilmicin 30 μg
NOR	Norfloxacin 10 μg
PRL	Piperacillin 100 μg
NA	Nalidixinsäure 30 μg

Mehrere Läufe jedes Experiments wurden ausgeführt.
Die Copolymere von Methylvinylether/Maleinsäure, Methylvinylether/Maleinanhydrid-Copolymer, vernetzt mit 1,9-decadien und dem gemischten Natrium/Calciumsalz des Copolymers von Methylvinylether/Maleinsäure waren alle erfolgreich bei der Hemmung des Wachstums jedes der über der gesamten Oberfläche des Kulturmediums verwendeten Bakertiums. In den Vergleichsplatten waren Hemmungshöfe um alle Antibiotikascheiben herum für jedes zu testende Bakterium zu sehen. Der Durchmessers des Hofes war proportional zu der Effektivität des speziellen Antibiotikums gegenüber dem getesteten Bakterium. Im Rahmen der weiteren Erläuterung zeigt 2 die Ergebnisse, die zu sehen sind, wenn das Copolymer von Methylvinylether/Maleinanhydrid, vernetzt mit 1,9-decadien auf einer Platte getestet wird, die mit Staphylococcus Aureus verunreinigt ist. 2 zeigt auch die Vergleichstestplatte.
Es kann gefolgert werden, daß Polymere der Erfindung unter Examination eine gute antibakterielle Aktivität gegenüber allen getesteten Mikroben und auch gegenüber solchen Bakterien zeigen, die einen beachtlichen Widerstand gegenüber einer antibakteriellen Wirkung haben, wie Pseudomonas Aeruginosa. Wenn das Polymer gemäß der Erfindung in Kontakt mit dem mit Bakterien geimpften Kulturmedium angeordnet wird, sind die Polymere in der Lage, die überdeckte Oberfläche zu sterilisieren.
Von den drei getesteten Produkten zeigt das Copolymer von Methylvinylether/Maleinsäure eine größere antibakterielle Leistung.
Diese Tests zeigen, daß die Copolymere der Erfindung eine hohe antimikrobielle Aktivität haben, wenn sie gegenüber den vorerwähnten Mikroorganismen getestet werden, im Vergleich zu der Aktion von Standardantibiotika, wie Amoxicillin/Clavulainsäure, Netilmicin und Norfloxacin. Die Ergebnisse zeigen, daß die mit dem Copolymer überdeckte Oberfläche für die Dauer des Tests (48 Stunden) steril bleibt, was das gleich Ergebnis ist, das für die Bezugsantibiotika zu sehen war. Der einzige Unterschied, der bemerkt wurde, ist der, daß im Falle der Copolymere der Erfindung die sterile Fläche auf der Testoberfläche mit der Fläche des Copolymers zusammen fällt. Im Falle der Antibiotika jedoch sind sterile Höfe um den Bereich herum zu sehen, der direkt von dem Antibiotikum abgedeckt wird. Dies erfolgt aufgrund unterschiedlicher Löslichkeiten der Testcopolymere und Antibiotika in dem Kulturmedium, was die Antibiotika dazu veranlaßt, aus der direkt überdeckten Fläche zu diffundieren.
Beispiel 3
Antimykotische Eigenschaften.
Die Copolymere aus Beispiel 2 gemäß der Erfindung zeigen auch eine antimykotische Aktivität. Die antimykotische Aktivität der Polymere wurde an Hand von Candida Albicans und Aspergillus Niger getestet. Das verwendete Verfahren ist das folgende: Ein steriler Tampon wird voll gesaugt in Herz-Hirn-Brühe, und nach Entnahme einer Pilzlolonie wird die Oberfläche der Mediumplatte, die mit Sabouraud-Dextrose-Agar präpariert wurde, durch Streifen geimpft. Die Formulierung dieses Mediums entspricht dem geänderten Vorschlag von Carlier (Carlier, Cuendoline I. M. 1948 Brit. J. Derm Syph. 60, 61–63) von dem Agar das von Sabouraud beschrieben wurde (Sabouraud R. 1910 "Les Teignes", Mason Paris) und ist geeignet für die Kultur und die Differenzierung von Pilzen. Die gesamte Oberfläche des Agar ist direkt mit einem Polymer gemäß der Erfindung beschichtet, welches in einer Pulverform aufgebracht wird.
Vergleichsweise werden Papierscheiben voll gesaugt in verschiedenen Antibiotika und auf der gleichen geimpften Sabouraud-Dextrose-Agar-Oberfläche gelegt. Die in diesem Beispiel verwendeten Antibiotika sind die gleichen, wie im Beispiel 2 verwendet wurden, mit der Ausnahme von Nalidixinsäure (NA) welche mit Pipemidinsäure 20 μg (PIP) substituiert ist. Alle Testplatten wurden bei 37°C für 24 Stunden angeordnet, wonach Ablesungen durchgeführt wurden.
Die Produkte unter Untersuchung haben eine ausgezeichnete antimykotische Wirkung, welche sich bis zu dem fünften Tag der Beobachtung hinzieht, wenn die Platten bei 37°C verbleiben. Dies Resultate sind in 3 gezeigt.
3 zeigt, daß die Vergleichsplatten keine Hemmung des Pilzwachstums zeigen. Keine Flächen einer Pilzhemmung ist um die Antibiotikascheiben zu sehen. Im Gegensatz dazu zeigen die mit einem Copolymer gemäß der Erfindung beschichteten Platten kein Pilzwachstum. Wenn das Copolymer gemäß der Erfindung in Kontakt mit dem Kulturmedium verwendet wird, das mit Pilzen geimpft ist, ist ersichtlich, daß die Copolymere der Erfindung in der Lage sind, die überdeckte Oberfläche zu sterilisieren. Das Methylvinylether/Maleinsäure-Copolymer zeigt die größere antimykotische Leistung.
Bezugszeichenliste
1:

1. ESCHERICHIA COLI = ESCHERICHIA COLI
2. STAPHYLOCOCCUS AUREUS = STAPHYLOCOCCUS AUREUS
3. STREPTOCOCCUS = STREPTOCOCCUS
CULTURE MEIDUM PLATE = KULTURMEDIUMPLATTE
CONTAMINATED WITH E. COLI = MIT E. COLI VERUNREINGT
GANTREZ AN-139 = GANTREZ AN-139
1 (contd.) = 1 (verunreinigt)
GANTREZ AN-13 = GANTREZ AN-139
4. PSEUDOMONAS AERUGINOSA = PSEUDOMONAS AERUGINOSA
5. ASPERGILLUS VULGARIS = ASPERGILLUS VULGARIS

1A

GANTREZ AN-139 = GANTREZ AN-139
1. ASPERGILLUS NIGER = ASPERGILLUS NIGER

2:

COMPARSION PLATE = VERGLEICHSPLATTE
PLATE COATED WITH: = PLATTE BESCHICHTET MIT:
COPOLYMER OF = COPOLYMER AUS
METHYLVINYLETHER/ = METHYLVINYLETHER/
MALEIC ACID ANHYDRIDE, = MALEINSÄUREANHYDRID,
CROSSLINKED WITH 1,9-DECADIENE = VERNETZT MIT 1,9- DECADIEN
TRRANSPARENT AGAR = TRANSPARENTES AGAR
MUELLER-HINTON-AGAR = MUELLER-HINTON-AGAR
CONTAMINATED WITH = VERUNREINGT MIT
STAPHYLOCOCCUS AUREUS = STAPHYLOCOCCUS AUREUS

3:

PLATE CONTAMINATED WITH: = PLATTE VERUNREINGT MIT::
CANDIDA ALBICANS OR = CANDIDA ALBICAN ODER
ASPERILLUS NIGER = ASPERGILLUS NIGER
SUBOURAUD DEXTROSE AGAR = SUBOURAUD DEXTROSE AGAR
TEST PLATE CONTAMINATED = TESTPLATTE VERUNREINIGT
WITH ONE OF THE THREE TEST = MIT EINEM DER DREI TEST-COPOLYMERS COPOLYMERE

Claims

Verwendung eines Copolymer-Derivats mit mindestens zwei verschiedenen Ethylen-ungesättigten Monomeren A und B oder eines Derivats des Copolymers als bakterienhemmendes Mittel, Antimykotikum oder beides, wobei Monomer A gebildet ist gemäß der Formel: R¹-CH=CH-R² oder R'-CH=CH-OR^2' und wobei Monomer B Maleinsäure oder Maleinsäureanhydrid ist, wobei R¹ und R² unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff; Hydroxy; Halogen; Phenyl; Phenoxy; C_1-6 Alkyl, C_1-6 Alkoxy; C_1-6 Aminoalkyl; C_1-6Haloalkyl; C_1-6Alkylphenyl; Amino und C_1-6Alkylamino, und R^2' ist C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Aminoalkyl, C₁-C₆ Haloalkyl, C₁-C₆ Alkylphenyl oder C₁-C₆ Alkylamino, und wobei das Derivat ein Salz des Copolymers ist, das aus Alkalimetallen, Erdalkalimetallen und deren gemischten Salzen stammt.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei Monomer A C_1-6 Alkylvinylether ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei das Copolymer einen Molgehalt der Monomere A und B in einem Verhältnis von 60 : 40 bis 40 : 60 aufweist.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei Monomere A und B ein im Wesentlichen alternierendes Copolymer bilden.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Copolymer ein Molekulargewicht von ungefähr 10.000 Dalton oder mehr aufweist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Copolymer ein Derivat mit Natrium- und/oder Kalzium-Salz ist.
Verwendung des Copolymers oder dessen Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 als Geruchsverhütungsmittel.
Verwendung des Copolymers oder dessen Derivate davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 in einem Hygieneartikel, einem pharmazeutischen Präparat, einem kosmetischen Präparat oder einem Konservierungssystem.