DE69814979T2

DE69814979T2 - Blutlipoproteinspiegel regulierendes Präparat

Info

Publication number: DE69814979T2
Application number: DE69814979T
Authority: DE
Inventors: Johannes Marinus Gerardus Princen; Take Kooistra
Original assignee: Nederlandse Organisatie voor Toegepast Natuurwetenschappelijk Onderzoek TNO
Current assignee: Nederlandse Organisatie voor Toegepast Natuurwetenschappelijk Onderzoek TNO
Priority date: 1997-04-18
Filing date: 1998-04-20
Publication date: 2004-05-19
Anticipated expiration: 2018-04-21
Also published as: US6444664B1; ATE241360T1; DE69814979D1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von aktiven Substanzen zur Herstellung eines Medikamentes, das den Plasmaspiegel der Lipoproteine Lipoprotein (a) (Lp(a)) und Lipoprotein hoher Dichte ("high-density lipoprotein"; HDL) durch Verringerung der Synthese von Apolipoprotein (a) (apo(a)) und durch Steigerung der Synthese von Apolipoprotein A_I (apo A_I) kontrolliert. Die Erfindung betrifft insbesondere die neue Verwendung von Antagonisten des Thrombozyten-aktivierenden Faktors (PAF-Antagonisten) und von strukturell verwandten Verbindungen, die nicht notwendigerweise PAF-antagonistische Aktivität besitzen, zur Herstellung solcher Medikamente.
Hintergrund
Das Apolipoprotein A-I (apo A-I) ist der Hauptproteinbestandteil des Plasma-Lipoproteins hoher Dichte (HDL) (1). In Säugetieren wird das Protein hauptsächlich in der Leber und im Dünndarm synthetisiert (1, 2). Verringerte Plasmaspiegel von HDL-Cholesterol sind mit einer beschleunigten Entwicklung von atherosklerotischen Läsionen assoziiert, die einen der hauptsächlichen Gründe für die koronare Arterienerkrankung darstellt (3–5). Es wurde berichtet, dass der Plasmaspiegel von apo A-I bei der Bestimmung des Risikos einer kardiovaskulären Erkrankung sogar entscheidender ist als die Cholesterol-Konzentration von HDL (6, 7).
Zahlreiche Wirkstoffe (z. B. Fibrate und Statine, zusammengefasst in den Literaturverweisen 5 und 12) werden gegenwärtig verwendet, um die Plasma-Lipidspiegel zu senken, was sekundär die Plasma-HDL-Spiegel erhöht. Ihre HDL-erhöhenden Wirkungen sind jedoch im allgemeinen gering und die meisten von ihnen (vielleicht mit Ausnahme von Gesmfibrozil) scheinen indirekt zu wirken, d. h. es konnte keine direkte Wirkung auf die apo, A-I-Synthese gefunden werden (5, 12). Kürzlich wurde behauptet, dass eine Reihe von Verbindungen vom Harnstoff-Typ und Thiazolo[3,2-c]pyrimidin-5,7-dione HDL-Erhöher sind (vgl. Literaturverweis 95, 96 in 12).
Ein hoher Plasmaspiegel an Lipoprotein (a) (Lp(a)) ist positiv mit der Entwicklung der koronaren Herzerkrankung und der zerebrovaskulären Erkrankung bei Männern und Frauen assoziiert, insbesondere wenn die Plasmaspiegel 0,2 bis 0,3 g/l überschreiten und wenn die LDL-Spiegel gleichzeitig verringert werden (13–15). In Lp(a) ist das Apoprotein (a), das in der Leber synthetisiert wird, kovalent an ein LDL-Partikel gebunden. Es wird vermutet, dass diese Bindung extrazellulär an der Zelloberfläche stattfindet (12). In vivo Turnover-Studien an Menschen verweisen darauf, dass die Lp(a)-Spiegel hauptsächlich durch die Lp(a)- und apo(a)-Produktionsraten beeinflusst werden, und nicht durch die Lp(a)-Clearance-Raten, was die Wichtigkeit der apo(a)-Synthese für die Plasma-Lp(a)-Spiegel unterstreicht (16, 17).
Gegenwärtig existiert keine zufriedenstellende pharmakologische Behandlung für erhöhte Lp(a)-Spiegel. Von den etablieren hypolipodämischen Wirkstoffen verringern nur Nikotinsäure und gegebenenfalls einige Fibrate sowie eine LDL-Apheresebehandlung die Lp(a)-Spiegel. Diese Therapien sind jedoch hinsichtlich ihrer Effizienz, Spezifität und geschmacklichen Eigenschaften ungeeignet (12, 14, 15).
Apo B-100 ist das einzige Protein des LDL. Erhöhte Spiegel von LDL-Cholesterol und apo B-100 im Blut sind in starkem Maße mit der Entwicklung von Artherosklerose und dem Vorkommen koronarer Herzerkrankungen assoziiert (8–11).
Zusammenfassung der Erfindung
Es wurde herausgefunden, dass die Verabreichung von bestimmten Verbindungen, die PAF ("platelet activating factor"; Thrombozyten aktivierender Faktor)-antagonistische Aktivität aufweisen und strukturell verwandten Verbindungen, die eine sol che Aktivität aufweisen können oder nicht, zu einer verringerten Synthese von Apolipoprotein (a) (apo(a)) und/oder, unabhängig davon, zu einer verstärkten Synthese von Apolipoprotein A_I (apo A_I) führen.
Detaillierte Beschreibung
Gemäß eines ersten Aspektes erstreckt sich die Erfindung auf die Verwendung von Verbindungen, die als PAF-Antagonisten aktiv sind, und von strukturell verwandten Verbindungen, die nicht als PAF-Antagonisten aktiv sein müssen, bei der Verhinderung und Behandlung von atherogenen Erkrankungen in Säugetieren, einschließlich dem Menschen, durch Verringerung der Lipoprotein (a) (Lp(a))-Spiegel im Plasma. Gemäß eines zweiten Aspektes erstreckt sich die Erfindung auf solche Verbindungen bei der Verhinderung und Behandlung von atherogenen Erkrankungen durch Steigerung der HDL-Spiegel im Plasma. Es sollte verstanden werden, dass sich der Begriff "strukturell verwandt" erfindungsgemäß auf Verbindungen bezieht, die strukturelle Ähnlichkeit aufweisen, insbesondere skeletale Identität (wie in den beiliegenden Ansprüchen definiert) mit den PAF-Antagonisten, die jedoch nicht als PAF-Antagonisten aktiv sein müssen.
Geeignete PAF-Antagonisten werden beispielsweise von Hwang in J. Lipid Mediators, 2 (1990) 123–158 (Literaturverweis 18) beschrieben. Beispiele umfassen verschiedene Benzo- und Thieno-Diazepine, Bis(trimethoxyphenyl)- oder Bis(dimethoxyphenyl)dioxolane und -tetrahydrofurane, insbesondere trans-2,5-Bis(3,4,5-trimethoxyphenyl)tetrahydrofuran (L-652,731) und cis- und trans-2,4-Bis(3,4,5-trimethoxyphenyl)dioxolan und verschiedene Phospholipid-Analoge, wie beispielsweise O-cis-5-(Octadecylcarbamoyloxymethyl)-2-tetrahydrofurylmethyl O-(2-Chinolinoethyl)hydrogenphosphat (SRI 63-441). Diese und andere PAF-Antagonisten sind ebenfalls von Saunders und Handley (Literaturverweis 19) und von Weber und Heuer (Literaturverweis 20) beschrieben Die einzige bislang bekannte, wirksame pharmakologische Behandlung zur Verringerung der Lp(a)-Spiegel besteht in der Verabreichung von Nikotinsäure und ihren Derivaten, entweder in Kombination mit Neomycin (jeweils 3 g/Tag und 2 g/Tag, vgl. Literaturverweis 23) oder alleine (4 g/Tag, vgl. Literaturverweis 24). Die Verringerungen der Plasma-Spiegel von lp(a) lagen in der Größenordnung von 45% bzw. 38%.
Die Benzo- und Thieno(di)azepine stellen erfindungsgemäß eine vorteilhafte Gruppe von Verbindungen zur Inhibierung der apo(a)-Synthese dar. Die Benzo(di)azepine sind erfindungsgemäß ferner nützlich, um die apo A-I-Synthese zu fördern. Die meisten dieser Verbindungen sind per se bekannt. Beispiele für spezifische (Di)azepine und ihre Synthese werden in US-Patent 5,302,590 und in WO 96/20941 beschrieben.
Die bekannten Wirkungen der Benzodiazepine resultieren eigentlich alle aus den Wirkungen der Wirkstoffe auf das zentrale Nervensystem. Die bekanntesten dieser Wirkungen sind Sedation, Hypnose, verringerte Angstzustände, Muskelrelaxation, anterograde Amnesie und anti-krampfauslösende Aktivität. Lediglich zwei Wirkungen der Wirkstoffe scheinen aus Wirkungen auf periphere Gewebe zu resultieren: koronare Vasodilatation, die nach intravenöser Verabreichung von therapeutischen Dosen bestimmter Benzodiazepine beobachtet wird, und neuromuskuläre Blockade, die nur bei sehr hohen Dosen beobachtet wird (vgl. Literaturverweis 21).
Im Jahre 1984 wurde berichtet, dass psychotrope Triazolobenzodiazepine die durch den Thrombozyten-aktivierenden Faktor induzierte Aggregation von Thrombozyten (22) inhibieren können. Der Thrombozyten-aktivierende Faktor (PAF) ist ein wirksamer Entzündungs-Vermittler mit einer großen Vielzahl von biologischen Aktivitäten, wie beispielsweise Induktion der Thrombozyten- und Neutrophilen-Aggregation, Bronchokonstriktion, Hypotension und Steigerung der vaskulären Permeabilität (19). Daher kann PAF ein biologisches Wirkungsprofil induzieren, das zahl reiche der wesentlichen Merkmale von Asthma imitieren kann. PAF-Antagonisten können bei der Bewältigung oder bei der prophylaktischen Kontrolle von Asthma oder anderen entzündlichen und allergischen Zuständen verwendet werden (19, 20). Zahlreiche Forschungsgruppen waren bei der Trennung der ZNS-Aktivität von dem PAF-Antagonismus erfolgreich (20).
Die Benzo- und Thieno-(di)azepine, die erfindungsgemäß verwendet werden sollen, sind in den beiliegenden Ansprüchen definiert. Es sollte beachtet werden, dass der Substituent, der durch R^2' in der Cyclopentan-2-yl-1-thiyl-Gruppe dargestellt wird, die durch Symbol A dargestellt wird, substituiertes Phenyl sein kann. Beispiele für Substituenten in dieser Hinsicht umfassen Alkyl, Alkoxy, Halo, Hydroxyl, Carbamoyl, Carboxyl und Alkoxycarbonyl sowie Kombinationen derselben, wie beispielsweise eine Kombination von N-{3-[2-(4-Cylcoalkyl-2-thiazolyl)ethenyl]-phenyl}carbamoyl und Carboxyl, Ethoxycarbonyl oder Carbamoyl, wie in US 5,302,590 beschrieben wird.
Die Diphenyl-tetrahydrofuran- und Diphenyl-dioxolan-Derivate sowie die Tetrahydrofuran-Phospholipide sind eine weitere Gruppe von erfindungsgemäß geeigneten Verbindungen und werden in den Ansprüchen definiert.
Die Spezifität der beschriebenen Wirkungen wird durch das Fehlen einer jeglichen Auswirkung auf die apo B-100- und Albumin-Synthese unterstrichen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die erfindungsgemäß hergestellt werden sollen, können auf dem üblichen Weg formuliert werden, z. B. durch Assoziieren der Verbindungen mit einem pharmazeutisch geeigneten festen oder flüssigen Träger und wahlweise Adjuvantien oder anderen aktiven Bestandteilen, Stabilisatoren, Färbemittel, Aromen etc. Die Zusammensetzung kann für die orale Verabreichung (Kapsel, Pille, Tablette, Gel, Puder, Beutel, Sirup, Lösung, Dispersion etc.) geeignet sein oder kann in Form einer injizierbaren Lösung oder einer anderen Verabreichungsform vorliegen (z. B. als Zäpfchen oder Pflaster). Die wirksame Dosis beträgt zwischen 0,01 und 30 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg/kg pro Tag. Eine Dosis kann in einer einzelnen Dosierung oder in mehreren täglichen Dosierungen verabreicht werden.
Beispiele
Isolierung und Kultur der Affen-Hepatozyten
Affen-Hepatozyten wurden aus Lebern von männlichen und weiblichen Affen isoliert. Die Affen waren 1,5 bis 3 Jahre alt und wurden vom Nationalen Institut für Öffentliche Gesundheit und Umweltschutz (RIVM), Bilthoven, Niederlande, erhalten.
Die Affen wurden am RIVM gezogen und dienten als Spender für Nieren, die an diesem Institut bei der Herstellung eines Poliomyelitis-Impfstoffs verwendet wurden. Das Isolierungsverfahren wurde wie zuvor beschrieben durchgeführt (25). Die Lebensfähigkeit, basierend auf der Fähigkeit der Hepatozyten, Tryptanblau-Farbstoff (0,11%) auszuschließen, betrug 66 bis 96%. Die Gesamt-Zellausbeute variierte von 0,74 bis 2,3 × 10⁹ lebensfähige Zellen. Die Zellen wurden in Kulturschalen mit einer Dichte von 1,5 × 10⁵ lebensfähige Zellen pro Quadratzentimeter ausgesät und wurden in den ersten 24 Stunden in 1,5 ml pro 10 cm² Williams-E-Medium, das mit 10% Hitze-inaktiviertem (30 Minuten bei 56°C) fötalem Kälberserum (FCS) (Boehringer Mannheim), 2 mmol/l L-Glutamin, 20 mU/ml Insulin (135 nmol/l), 50 nmol/l Dexamethason, 100 U/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycin und 100 μg/ml Kanamycin supplementiert worden war, bei 37°C und 5% CO₂/95% Luft-Atmosphäre gehalten. Nach 14 bis 16 Stunden wurden die nicht-adhärenten Zellen von den Schalen gewaschen, wobei das zuvor beschriebene Kulturmedium verwendet wurde. 24 Stunden nach dem Aussäen wurden die Inkubationen mit den Verbindungen in 1 ml desselben Kulturmediums begonnen, jedoch mit einer geringeren Insulin-Konzentration, 10 nmol/l statt 135 nmol/l. Das Medium wurde alle 24 Stunden erneuert. Am Ende eines jeden Inkubations-Zeitraums wurde das Medium gesammelt und für 30 Sekunden in einer Eppendorf Zentrifuge bei. maximaler Geschwindigkeit zentrifugiert, um Trümmer und abgelöste Zellen zu entfernen. Der Überstand wurde in Trockeneis gefroren und bei –20°C bis zur Messung der Apolipoproteine aufbewahrt. Nach der letzten Inkubation wurden die Zellen dreimal mit kalter Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS), pH 7,4, gewaschen, und das zelluläre Protein wurde bestimmt. Alle Inkubationen, die Kontrolle und alle Verbindungen bei verschiedenen Konzentrationen wurden mit Medium durchgeführt, das 0,1% (v/v) DMSO enthielt. Materialien, die zur Isolierung und Kultivierung von Affen-Hepatozyten verwendet wurden, wurden von verschiedenen, zuvor beschriebenen (25) Quellen erhalten.
Isolierung und Kultur von humanen Hepatozyten
Humane Hepatozyten wurden von Stücken von Lebern isoliert, die von Spendern erhalten wurden, die nicht für eine Transplantation verwendet werden konnten. Die Hepatozyten wurden im Wesentlichen wie zuvor im Detail beschrieben (26–28) isoliert und wie für die Affen-Hepatozyten beschrieben kultiviert, mit der Ausnahme, dass die Inkubationen zwischen 24 und 36 Stunden nach der Isolierung der Hepatozyten begonnen wurden.
Apo(a)-, apo A-I- und apo B-100-ELISA
Die Gesamt-apo(a)-Konzentrationen wurden unter Verwendung des TintElize Lp(a) (Biopool AB, Umeå, Schweden) bestimmt. Dieser ELISA verwendet polyklonale Antikörper gegen humanes apo(a) sowohl als bindenden Antikörper als auch als detektierenden Antikörper und detektiert auf diese Weise freies apo(a) sowie auch lp(a). Die Antikörper dieses Kits zeigen eine starke immunologische Kreuzreaktivität mit lp(a) der Cynomolgus-Affen mit Standard-Kurven, die parallel zu humanem lp(a) sind, was auf einen hohen Homologiegrad zwischen humanem lp(a) und Cynomolgus-lp(a) verweist (in Übereinstimmung mit Makino et al. (29) und Azrolan et al. (30)).
Die apo A-1- und apo B-100-Konzentrationen im Medium wurden gemessen, wobei ein Sandwich-Enzym Linked Immunosorbent Assay (ELISA) mit polyklonalen Antikörpern gegen humanes apo A-I bzw. humanes apo B-100 sowohl als bindenden Antikörper als auch als detektierende Antikörper wie zuvor beschrieben (31, 32) verwendet wurden. Die Standardkurven für apo A-I und apo B-100 in humanen Seren und Cynomolgus-Affen-Seren und im Medium von kultivierten Cynomolgus-Hepatozyten und humanen Hepatozyten verliefen parallel, was darauf verweist, dass ähnliche Epitope auf apo A-I und apo B-100 der beiden Arten erkannt werden.
Die in Tabelle 1 gezeigten Daten wurden von Messungen in Medien von Hepatozyten erhalten, die für 72 Stunden mit den Verbindungen oder ohne die Verbindungen erhalten wurden, d. h. ein Kulturzeitraum von 48 bis 72 Stunden.
RNA-Hydribisierung
Gesamt-RNA wurde nach dem Verfahren von Chomczynski& Sacchi (33) aus Cynomolgus-Hepatozyten isoliert, die für 48 Stunden in Gegenwart oder in Abwesenheit der Verbindungen kultiviert worden waren. Nach Waschen der RNA-Pellets mit 70 (v/v) Ethanol wurden die RNA-Proben in Wasser gelöst. Die RNA-Konzentrationen jeder Probe wurde spektrophotometrisch bestimmt, wobei angenommen wurde, dass eine A₂₆₀-Einheit 40 μg RNA/ml entspricht. Gleiche Mengen Gesamt-RNA (10 μg) der verschiedenen Inkubationen wurden durch Elektrophorese auf einem 0,8%igen (w/v) Agarosegel, das 0,27 M Formaldehyd enthielt, getrennt und gemäß den Anweisungen des Herstellers auf Hybond-N+ (Amersham) transferiert und mittels W-Strahlung quervernetzt. Sonden, Markierungsbedingungen und Hydribisierung wurden wie zuvor im Detail beschrieben (25) durchgeführt.
Apo(a)-mRNAs wurden unter Verwendung einer synthetischen, doppelsträngigen Kringle IV-Sonde von 75 Nukleotiden mit der Sense-Sequenz: GGGAATTCGAACCTGCCAAGCTTGGTCATCTATGACACCACACTCGCA-TAGTCGGACCCCAGAATAAAGCTTGGG detektiert, die auf der von McLean et al. (34) publizierten Sequenz beruht. Diese Sonde wurde durch die Random-Primer-Methode gemäß den Megaprime^TM-DNA-Markierungssystemen (Amersham) markiert. Nach der Hybridisierung wurden die Blots zweimal mit 2 × SSC/l% SDS (1 × SSC = 0,15 mol/l NaCl/0,015 mol/l Natriumcitrat, pH 7,0) und zweimal mit 1 × SSC/l% SDS für 30 Minuten bei 65°C gewaschen. Die Blots wurden für 1 bis 24 Stunden einer Fuji-Imaging-Plate vom Typ BAS-MP ausgesetzt. Die relativen mRNA-Mengen wurden unter Verwendung eines Phospho-Imagers (Fuji Fujix BAS 1000) und des Computerprogramms BAS-Reader Version 2.8 und TINA Version 2.08c quantifiziert.
Die in Tabelle 2 gezeigten Daten werden von Messungen unter Verwendung von RNA erhalten, die aus Hepatozyten isoliert wurde, welche für 48 Stunden mit den Verbindungen oder ohne die Verbindungen kultiviert worden war.
Tabelle 1. Wirkungen der Verbindungen auf die Synthese von apo A-I, apo(a) und apo B-100 in Hepatoryten von Cynomolgus-Affen und humanen Hepatoryten
Tabelle 2. Wirkung von Azepin 1 auf die mRNA-Spiegel von apo A-1 und apo(a) in Hepatozyten von Cynomolgus-Affen und humanen Hepatozyten
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Claims

Verwendung eines Azepinderivats mit der Formel 1:
in der A eine Gruppe -CH=C(R²)-CH=CH-, -S-C(R²)=CH-, -CH=C(R²)-S- oder eine Gruppe mit der Formel:
ist, um so einen gegebenenfalls substituierten Benzo- oder Thienoring zu bilden, Q ein Stickstoffatom (-N=) oder ein gegebenenfalls substituiertes Kohlenstoffatom (-CR⁴=) ist, X ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom ist, wobei die Nachbarbindung gegebenenfalls eine Doppelbindung ist, wenn X Stickstoff ist, Y ein Stickstoffatom (=N-) oder ein gegebenenfalls substituiertes Kohlenstoffatom ist (=CR-, wobei R = Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder (M)ethoxycarbonyl ist), Z ein Stickstoffatom (-N=) oder ein gegebenenfalls methylsubstituiertes Kohlenstoffatom ist (-CR'=, wobei R' = Wasserstoff, Methyl oder Hydroxymethyl ist), mindestens eines von Y und Z ein Stickstoffatom ist, R¹ Wasserstoff, Halogen oder C₁- bis C₆-Alkyl, Cycloalkyl(alkyl) oder Alkenyl, Trifluormethyl, Hydroxymethyl oder Aminomethyl ist, R² Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, C₁- bis C₃-Alkyl oder eine Gruppe -CH₂-CH₂R^2' ist, wobei R^2' gegebenenfalls substituiertes Phenyl, C₁- bis C₃-Alkoxylcarbonyl oder Aminomethyl oder Carbamoyl ist, wobei das Stickstoffatom davon durch ein oder zwei C₁- bis C₃-Alkylgruppen substituiert sein kann oder Teil eines Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorings ist, R³ Wasserstoff, Hydroxyl, Methyl oder Carboxyl ist und R⁴ Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Methyl oder Methoxy ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhinderung von atherosklerotischen Erkrankungen durch Verringerung der Synthese von Apolipoproptein (a) und/oder Verringerung des Plasmaspiegels an Lipoprotein (a).
Verwendung nach Anspruch 1, bei der R¹ Wasserstoff, Halogen oder Methyl ist und/oder R³ Wasserstoff oder Methyl ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, bei der R² Wasserstoff oder Halogen ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der Q-CR⁴= ist und R⁴ Wasserstoff, 2-Chlor- oder 3-Hydroxy- ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei der X Stickstoff ist, die benachbarte Bindung eine Doppelbindung ist und/oder Y und Z beide Stickstoff sind.
Verwendung eines Benzoazepinderivats mit der Formel 1a
in der Q ein Stickstoffatom (-N=) oder ein gegebenenfalls substituiertes Kohlenstoffatom (-CR⁶=) ist, X ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom ist, wobei die benachbarte Bindung gegebenenfalls eine Doppelbindung ist, wenn X Stickstoff ist, Y ein Stickstoffatom (=N-) oder ein gegebenenfalls substituiertes Kohlenstoffatom ist (=CR-, wobei R = Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder (M)ethoxycarbonyl ist), Z ein Stickstoffatom (-N=) oder ein gegebenenfalls methylsubstituiertes Kohlenstoffatom ist (-CR'=, wobei R' = Wasserstoff, Methyl oder Hydroxymethyl ist), mindestens eines von Y und Z ein Stickstoffatom ist, R¹ Wasserstoff, Halogen oder C₁- bis C₆-Alkyl, Cycloalkyl(alkyl) oder Alkenyl, Trifluormethyl, Hydroxymethyl oder Aminomethyl ist, R² Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder C₁- bis C₃-Alkyl ist, R³ Wasserstoff, Hydroxyl, Methyl oder Carboxyl ist und R⁴ Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Methyl oder Methoxy ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhinderung von atherosklerotischen Erkrankungen durch Verringerung der Synthese von Apolipoproptein (a) und/oder Verringerung des Plasmaspiegels von Lipoprotein (a) und/oder Steigerung der Synthese von Apolipoprotein Al und/oder Steigerung des Plasmaspiegels von Lipoprotein hoher Dichte.
Verwendung nach Anspruch 6, bei der R¹ Wasserstoff, Halogen oder Methyl ist und/oder R² Wasserstoff oder Halogen ist und/oder R³ Wasserstoff oder Methyl ist und/oder Q-CR¹= ist, wobei R⁴ Wasserstoff, 2-Chlor oder 3-Hydroxy ist, und/oder X, Y und Z Stickstoff sind, wobei die benachbarte Bindung von X eine Doppelbindung ist.
Verwendung eines substituierten Tetrahydrofuranphospholipidanalogen mit der Formel 2
in der D -CR⁷=CH⁷- oder -S- ist, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C₁- bis C₃-Alkyl oder C₁- bis C₃-Alkoxy sind oder zusammen -(CH₂)₄-, -CH=CH-CH=CH-, -CR⁷=CR⁷-CR⁷=CR⁷- oder -CH₂OCH₂- sind, wobei jedes R⁷ jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C₁- bis C₃-Alkyl oder C₁- bis C₃-Alkoxy ist, wobei vorzugsweise keines oder eines der Symbole R⁷ etwas anderes als Wasserstoff ist, R⁸ C₈- bis C₂₀-Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl-alkyl oder Arylalkyl ist und n 0 oder 1 ist, insbesondere des Analogen, das als PAF-Antagonist SRI 63-441 bezeichnet ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhinderung von atherosklerotischen Erkrankungen durch Verringerung der Synthese von Apolipoprotein (a) und/oder Verringerung des Plasmaspiegels von Lipoprotein (a) und/oder Steigerung der Synthese von Apolipoprotein Al und/oder Steigerung des Plasmaspiegels von Lipoproptein hoher Dichte.
Verwendung eines Diphenyl-Tetrahydrofuran- und Diphenyl-Dioxolan-Derivats, das an den Phenylringen durch eine oder mehrere Hydroxy-, C₁- bis C₃-Alkyl-, C₁- bis C₃-Alkoxy-, Methylendioxygruppen und/oder Halogenatome substituiert ist, insbesondere cis-2,4-Bis(3,4,5-trimethoxyphenyl)dioxolan, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhinderung von atherosklerotischen Erkrankungen durch Verringerung der Synthese von Apolipoprotein (a) und/oder Verringerung des Plasmaspiegels von Lipoprotein (a) und/oder Steigerung der Synthese von Apolipoprotein Al und/oder Steigerung des Plasmaspiegels an Lipoprotein hoher Dichte.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei der die Verbindung in einer Menge von 0,01 bis 30 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verwendet wird.