DE69811276T2

DE69811276T2 - Chloropyrimidinverfahren

Info

Publication number: DE69811276T2
Application number: DE69811276T
Authority: DE
Inventors: Bruce Leng; Lynn Maurer; William Ringer
Original assignee: Dow AgroSciences LLC
Current assignee: Corteva Agriscience LLC
Priority date: 1997-12-19
Filing date: 1998-12-18
Publication date: 2003-07-10
Anticipated expiration: 2018-12-19
Also published as: WO1999032458A1; CN1133624C; EP1042303B1; CN1284067A; DE69811276D1; EP1042303A1; AU1935299A; ATE232203T1; BR9814310A; US6066734A; DK1042303T3; JP2001526272A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Chlorpyrimidin-Verbindungen aus Hydroxypyrimidin-Verbindungen.
Chlorpyrimidin-Verbindungen sind wertvolle Intermediate bei der Herstellung einer großen Vielfalt von Endprodukten, insbesondere landwirtschaftlichen und pharmazeutischen Produkten. Solche Verbindungen, insbesondere 2-, 4- und 6- Chlorpyrimidin-Verbindungen, werden typischerweise durch Reaktion der entsprechenden Hydroxypyrimidin-Verbindung mit Phosphoroxychlorid hergestellt. Das allgemeine Verfahren ist von D. J. Brown in "The Pyrimidines" aus der Monographie-Reihe "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Seiten 162-167 (1962) und in vielen anderen wohlbekannten Publikationen beschrieben. Das Verfahren wird manchmal in Gegenwart eines tertiären Amins durchgeführt, das sich als Säureakzeptor und Reaktionsbeschleuniger verhält. Das Verfahren, wie es im Fachgebiet beschrieben wird, wird ferner in Gegenwart entweder eines großen Überschusses Phosphoroxychlorid oder eines organischen Lösungsmittels, wie Acetonitril oder o-Dichlorbenzol, das als Verdünnungsmittel fungiert, um die Reaktionsmischung flüssig zu halten, durchgeführt. Der erforderliche Überschuss an Phosphoroxychlorid und/oder organischem Lösungsmittel erhöht die Rohmaterial- Kosten des Chlorierungsverfahrens, macht ein teures Recycling des Verdünnungsmittels notwendig und verringert die Kapazität der Herstellungsausrüstung.
Bei Durchführungen im Labormaßstab (z. B. US Patent Nr. 5,057,517) und in älterem Stand der Technik werden die durch die Reaktion einer Hydroxypyrimidin-Verbindung mit Phophoroxychlorid erzeugten Chlorpyrimidin-Verbindungen durch Hydrolysieren des Nebenprodukts Chlorphosphorsäure-Verbindungen und von überschüssigem Phosphoroxychlorid mit Wasser und darauffolgende Entfernung der Chlorpyrimidin- Verbindung von der erhaltenen Mischung durch Filtration oder Extraktion gewonnen. Ein Teil des überschüssigen Phosphoroxychlorids wird manchmal vor diesem Arbeitsgang durch Destillation entfernt. Dieses Vorgehen führt zu einem großen Volumen an unerwünschtem wässrigem Phosphatabfall. In den letzten Jahren wurde das Verfahren zur Überführung des Nebenprodukts Chlorphosphorsäuren in Phosphoroxychlorid durch Reaktion mit Phosphorpentachlorid oder mit Phosphortrichlorid und Chlor, das zum Beispiel im US Patent Nr. 3,845,194 beschrieben ist, typischerweise dazu verwendet, die Kosten zu verringern und die Abfallentsorgungs-Probleme zu minimieren. Wenn dieses Gewinnungsverfahren verwendet wird, wird die Phosphoroxychlorid-Reaktion im Allgemeinen wie oben beschrieben durchgeführt, und dann werden in einem darauffolgenden Schritt Phosphorpentachlorid oder Phosphortrichlorid und Chlor zugegeben. Das auf diese Weise hergestellte Phosphoroxychlorid und der in dem Verfahren verwendete Überschuss werden dann durch Destillation von der Mischung abgetrennt. Ein hochsiedendes Lösungsmittel wie Diphenylether wird manchmal zugegeben, um die Destillation zu erleichtern. Die gewünschte Chlorpyrimidin-Verbindung wird dann von dem Destillationsrückstand durch weitere Destillation, um die Chlorpyrimidin- Verbindung zu gewinnen (EP 747364, veröffentlicht am 28. Mai 1997), durch Filtration, um die unlöslichen Aminsalze von der (flüssigen) Chlorpyrimidin- Verbindung entweder direkt oder nach der Zugabe eines organischen Lösungsmittels (US Patent Nr. 5,525,724) zu entfernen, oder durch Verdünnung mit Wasser gefolgt von Filtration, Phasenseparation oder Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, gewonnen. Die durch diese Arbeitsgänge gebildeten Trialkylaminhydrochlorid-Verbindungs-Nebenprodukte werden typischerweise für eine Kreislaufführung durch Basischmachen gewonnen. Keines dieser Gewinnungsverfahren ist jedoch aufgrund von thermischer Zersetzung, Produktverlusten und Schwierigkeiten bei der Separation und anderen Ausbeuteverringernden Problemen völlig zufriedenstellend.
Es wurde jetzt gefunden, dass Chlorpyrimidin-Verbindungen in guter Ausbeute und guter Reinheit durch Reaktion ihrer entsprechenden Hydroxypyrimidin-Verbindungen mit Phosphoroxychlorid in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln und mit einer verringerten Menge an Phosphoroxychlorid hergestellt werden können, indem die Reaktion in Gegenwart einer Trialkylamin-Verbindung und Phosphortrichlorid durchgeführt wird. Die hergestellten Chlorpyrimidin-Verbindungen können ferner auf verbesserte Weise gewonnen werden, indem der erhaltenen Reaktionsmischung Chlor zugegeben wird, um die Chlorphosphorsäure-Nebenprodukte zu Phosphoroxychlorid umzuwandeln, die Mischung mit einer zusätzlichen Menge der Chlorpyrimidin-Verbindung, die erzeugt wird, verdünnt wird und das Phosphoroxychlorid durch Destillation entfernt wird, dem Rückstand Wasser und eine Base zugegeben werden, die Trialkylamin-Verbindung von der resultierenden Mischung unter vermindertem Druck abdestilliert und die wässrige Phase entfernt wird.
Die Erfindung schließt ein Verfahren zur Herstellung einer Chlorpyrimidin-Verbindung der Formel I ein:
worin
X Chlor darstellt;
X' Chlor oder Methyl darstellt;
Y Methoxy oder Ethoxy darstellt;
und
Z Wasserstoff oder Fluor darstellt,
welches gekennzeichnet ist durch das Inkontaktbringen einer Hydroxypyrimidin- Verbindung der Formel:
worin
Q Hydroxy darstellt;
Q' Chlor, Methyl oder Hydroxy darstellt;
Y Methoxy oder Ethoxy darstellt;
und
Z Wasserstoff oder Fluor darstellt
mit, basierend auf der Anzahl an Mol Hydroxygruppen in der Hydroxypyrimidin- Verbindung, einem oder zwei Mol Phosphoroxychlorid, mindestens einem Mol Phosphortrichlorid und mindestens einem Mol einer Trialkylamin-Verbindung der Formel III:
R&sub3;N
worin jedes R unabhängig eine C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe darstellt und die Trialkylamin- Verbindung bis zu 15 Kohlenstoffatome enthält
und Erhitzen.
Es ist häufig am meisten bevorzugt, 1,5 Mol Phosphoroxychlorid und 1,01 bis 1,05 Mol Phosphortrichlorid pro Mol Hydroxygruppen in dem Hydroxypyrimidin- Ausgangsmaterial zu verwenden. Triethylamin ist eine bevorzugte Trialkylamin- Verbindung. Temperaturen von 40ºC bis 100ºC sind häufig bevorzugt.
Es ist ferner typischerweise bevorzugt, den präparativen Aspekt der Erfindung in mehreren Abschnitten durchzuführen; das heißt durch die aufeinanderfolgenden Schritte
(a) Kombinieren von 20 bis 80 Prozent der Gesamtmenge an verwendeter Hydroxypyrimidin-Verbindung mit dem Phosphoroxychlorid und Phosphortrichlorid,
(b) Zugabe des gleichen Prozentanteils wie in (a) der Gesamtmenge an verwendeter Trialkylamin-Verbindung und Reagierenlassen der Mischung für einige Zeit,
(c) Zugabe eines weiteren Prozentanteils der Gesamtmenge an Hydroxypyrimidin-Verbindung,
(d) Zugabe des gleichen Prozentanteils wie in (c) der Gesamtmenge an Trialkylamin-Verbindung und Reagierenlassen der Mischung für einige Zeit, und
(e) Wiederholen der Schritte (c) und (d), bis die Gesamtmengen an verwendeten Hydroxypyrimidin- und Trialkylamin-Verbindungen zugegeben sind.
Es ist typischerweise am meisten bevorzugt, 50 Prozent der Hydroxypyrimidin- Verbindung und der Trialkylamin-Verbindung in den Schritten (a) und (b) und die jeweiligen verbleibenden 50 Prozent in den Schritten (c) und (d) zuzugeben.
Die Erfindung schließt ferner ein Verfahren zur Gewinnung einer Chlorpyrimidin- Verbindung der Formel I ein:
worin
X Chlor darstellt;
X' Chlor oder Methyl darstellt;
Y Methoxy oder Ethoxy darstellt;
und
Z Wasserstoff oder Fluor darstellt,
aus der Mischung, die erhalten wurde durch Reaktion einer Hydroxypyrimidin- Verbindung der Formel II:
worin
Q Hydroxy darstellt;
Q' Chlor, Methyl oder Hydroxy darstellt;
Y Methoxy oder Ethoxy darstellt;
und
Z Wasserstoff oder Fluor darstellt
mit, basierend auf der Anzahl an Mol Hydroxygruppen in der Hydroxypyrimidin- Verbindung, einem oder zwei Mol Phosphoroxychlorid, mindestens einem Mol Phosphortrichlorid und mindestens einem Mol einer Trialkylamin-Verbindung der Formel III:
R&sub3;N
worin jedes R unabhängig eine C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe darstellt und die Trialkylamin- Verbindung bis zu 15 Kohlenstoffatome enthält,
wobei das Verfahren die aufeinanderfolgenden Schritte
(a) Umwandeln des Nebenprodukts Chlorphosphorsäuren in der Mischung zu Phosphoroxychlorid durch Reaktion mit Phosphortrichlorid und Chlor bei 30ºC bis 150ºC,
(b) Zugabe einer zusätzlichen Menge der Chlorpyrimidin-Verbindung, die gewonnen wird, und Entfernen von Phosphoroxychlorid durch Destillation,
(c) Kombinieren des Destillationsrückstandes mit Wasser und einer Alkalimetallhydroxid-Base, um ein System zweier flüssiger Phasen zu erhalten, wobei die wässrige Phase davon einen pH-Wert von 11 oder höher aufweist,
(d) Entfernen der Trialkylamin-Verbindung durch Destillation, und
(e) Entfernen der wässrigen Phase
umfasst.
Es ist im Allgemeinen bevorzugt, die präparativen Aspekte und Gewinnungsaspekte des Verfahrens der Erfindung gemeinsam zu verwenden.
Das Verfahren der Erfindung wird vorteilhafterweise zur Herstellung von 4,6-Dichlor- 2-ethoxypyrimidin aus 4,6-Dihydroxy-2-ethoxypyrimidin angewandt.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung betrifft im Allgemeinen die Herstellung von Pyrimidin-Verbindungen mit einem Chlor-Substituenten in der 4- und/oder 6-Position aus Pyrimidin-Verbindungen mit einem Hydroxy-Substituenten in der 4- und/oder 6- Position. Die hergestellten Verbindungen können andere Substituenten aufweisen, einschließlich anderer Chlor-Substituenten. Die hergestellten Chlorpyrimidin- Verbindungen schließen die der Formel I ein:
worin
X Chlor darstellt;
X' Chlor oder Methyl darstellt;
Z H oder F darstellt
und
Y Methoxy oder Ethoxy darstellt.
Das Verfahren ist insbesondere geeignet zur Herstellung von 2-Methoxy- und 2- Ethoxychlorpyrimidin-Verbindungen, da solche Verbindungen typischerweise unter den Reaktionsbedingungen, die für verwandte Verfahren benötigt werden, nicht stabil sind und oft schlechte Ergebnisse erhalten werden. Verbindungen der Formel 1, worin einer von X und X' Chlor darstellt, und der andere Substituent Chlor oder Methyl darstellt; Y Methoxy oder Ethoxy darstellt; und Z Fluor oder Wasserstoff darstellt, sind typischerweise mehr bevorzugte Produkte. Das Verfahren der Erfindung ist insbesondere anwendbar zur Herstellung von 4,6-Dichlor-2-ethoxypyrimidin, einem Intermediat, das für die Herstellung von wertvollen Herbiziden nützlich ist.
Die Hydroxypyrimidin-Verbindungen, die als Ausgangsmaterialien für das Verfahren dienen, schließen solche der Formel II ein:
worin
Q Hydroxy darstellt;
Q' Chlor, Methyl oder Hydroxy darstellt;
Y Methoxy oder Ethoxy darstellt;
und
Z Wasserstoff oder Fluor darstellt.
Die Verbindungen der Formel II werden im Fachgebiet alternativ als eines der wie in Formel IIA gezeigten Keto-Isomere beschrieben:
Die Hydroxy- und Keto-Formen der Ausgangsmaterialien der Formel II sowie andere mögliche Keto-Formen haben ein tautomeres Verhältnis zueinander, existieren in leicht einstellbarem Gleichgewicht und sind hinsichtlich der chemischen Reaktion nicht voneinander unterscheidbar. Alle Angaben hierin zu Hydroxypyrimidin- Verbindungen der Formel II schließen ausdrücklich die tautomeren Formen der Formel IIA sowie andere mögliche tautomeren Formen ein.
Der präparative Aspekt des Verfahrens wird im Allgemeinen durchgeführt, indem eine Verbindung der Formel II mit einem oder zwei Mol Phosphoroxychlorid, mindestens einem Mol Phosphortrichlorid und mindestens einem Mol einer Trialkylamin-/erbindung pro Mol Hydroxy-Substituent in der Hydroxypyrimidin- Verbindung, der zu einem Chlor-Substituenten umgewandelt werden soll, kombiniert wird und die Mischung erhitzt wird. Es wird eine Reaktionsmischung erzeugt, die vorwiegend die gewünschte Chlorpyrimidin-Verbindung der Formel I zusammen mit anderen Komponenten enthält, von denen angenommen wird, dass sie Trialkylaminsalze von Chlorphosphorsäuren und Anhydride von Chlorphosphorsäuren einschließen.
Die Funktion des Phosphoroxychlorids in der Reaktionsmischung ist, die Hydroxy- Substituenten des Pyrimidin-Verbindung-Ausgangsmaterials in Chlor-Substituenten umzuwandeln und zu helfen, die Reaktionsmischung flüssig zu halten. Es ist häufig mehr bevorzugt, 1,3 bis 1,7 Mol Phosphoroxychlorid pro Mol Hydroxy-Substituent in dem Hydroxypyrimidin-Ausgangsmaterial, und am meisten bevorzugt 1,5 Mol zu verwenden.
Die Funktion des Phosphortrichlorids in der Reaktionsmischung ist zunächst, als ein Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel zu fungieren, um zu helfen, die Mischung flüssig zu halten. Phosphortrichlorid ist für diesen Zweck insbesondere nützlich, da es später in dem bevorzugten Gewinnungsverfahren für das Chlorpyrimidin-Produkt als ein Reagenz verwendet werden kann (um die Chlorphosphorsäuren und Anhydride zu Phosphoroxychlorid für die Kreislaufführung umzusetzen), und seine Verwendung vermeidet die Notwendigkeit, in der Reaktionsmischung entweder einen großen Überschuss Phosphoroxychlorid oder zusätzliche Lösungsmittel zu verwenden. Die Menge an zugegebenem Phosphortrichlorid beträgt mindestens 1 Mol pro Mol Hydroxy-Substituent in dem Hydroxypyrimidin-Ausgangsmaterial. Vorzugsweise werden 1,0 bis 1,2 Mol verwendet, und am meisten bevorzugt werden 1,01 bis 1,05 Mol verwendet. Es wird angenommen, dass die Zugabe eines Überschusses an Phosphortrichlorid für das Verfahren nicht schädlich ist, aber dies wird aus ökonomischem Standpunkt im Allgemeinen vermieden. Wenn weniger als 1 Mol Phosphortrichlorid verwendet wird, werden in dem optionalen Gewinnungsaspekt des Verfahrens, das unten beschrieben werden wird, und in verwandten Gewinnungsverfahren nicht die gesamten Chlorphosphorsäure-Nebenprodukte zu Phosphoroxychlorid umgesetzt werden.
Die zugegebene Menge an Trialkylamin-Verbindung ist im Allgemeinen eine ausreichende Menge, um mit im Wesentlichen der gesamten in der Reaktion gebildeten Säure zu reagieren, und um die Reaktion zu katalysieren. Im Wesentlichen ist ein Mol Trialkylamin-Verbindung pro Mol zu einem Chlor- Substituenten umzusetzendem Hydroxy-Substituent erforderlich, um dieses Ziel zu erreichen. Größere Mengen an Trialkylamin als zwei Mol pro Mol zu einem Chlor- Substituenten umgesetztem Hydroxy-Substituent verbessern das Verfahren im Allgemeinen nicht, und können schädlich sein.
Geeignete Trialkylamin-Verbindungen schließen solche der Formel III ein:
R&sub3;N
worin jedes R unabhängig eine C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe darstellt, mit der Maßgabe, dass die Verbindung nicht mehr als 15 Kohlenstoffatome enthält. Der Ausdruck Alkyl, wie er hierin verwendet wird, schließt verzweigte und cyclische Formen ein. Geeignete Trialkylamin-Verbindungen schließen Triethylamin, Tributylamin, Dibutylethylamin, Hexyldimethylamin und dergleichen ein. Triethylamin ist typischerweise bevorzugt.
Die chemische Reaktion des Verfahrens wird im Allgemeinen bei einer Temperatur durchgeführt, die ausreichend hoch ist, um eine zweckmäßig schnelle Reaktionsrate zu erhalten, bis zu dem Siedepunkt der Reaktionsmischung. Temperaturen von 40ºC bis 100ºC sind im Allgemeinen bevorzugt. Temperaturen von 40ºC bis 80ºC sind typischerweise mehr bevorzugt. Das Verfahren wird ferner unter gutem Rühren, um eine gute Vermischung zu gewährleisten, und im Allgemeinen mit Mitteln zum Ausschluss von Feuchtigkeit durchgeführt. Das Verfahren wird vorzugsweise bei Atmosphärendruck durchgeführt, kann aber bei Drücken oberhalb von Atmosphärendruck durchgeführt werden.
Es ist typischerweise bevorzugt, den präparativen Aspekt der Erfindung in mehreren Abschnitten durchzuführen, als Mittel, um die Menge an Phosphoroxychlorid, das benötigt wird, um die Fluidität und das Mischen beizubehalten, zu minimieren. Zum Beispiel wird die Reaktion vorzugsweise durch die aufeinanderfolgenden Schritte a) Kombinieren von 20 bis 80 Prozent der Gesamtmenge an verwendeter Hydroxypyrimidin-Verbindung mit dem Phosphoroxychlorid und Phosphortrichlorid, b) Zugabe des gleichen Prozentanteils wie in a) der Gesamtmenge an verwendeter Trialkylamin-Verbindung und Regierenlassen der Mischung für einige Zeit, c) Zugabe eines weiteren Prozentanteils der Gesamtmenge an Hydroxypyrimidin-Verbindung, d) Zugabe des gleichen Prozentanteils wie in c) der Gesamtmenge an Trialkylamin- Verbindung und Regierenlassen der Mischung für einige Zeit, und e) Wiederholen der Schritte c) und d), bis die Gesamtmengen an verwendeten Hydroxypyrimidin- und Trialkylamin-Verbindungen zugegeben sind. Die Reaktionszeitdauer in den Schritten b) und d) ist eine ausreichende Zeitdauer für die Reaktion, so zu verlaufen, dass die Viskosität der Reaktionsmischungs-Aufschlämmung wesentlich verringert wird. Die Reaktionszeitdauer in der letzten Durchführung von Schritt d) ist eine Zeitdauer, die ausreicht, dass die Reaktion im Wesentlichen bis zur Vervollständigung abläuft. Reaktionsdauern von 1 bis 8 Stunden, gewöhnlich 2 bis 4 Stunden, sind im Allgemeinen ausreichend.
In der erfindungsgemäßen Ausführungsform mit mehreren Abschnitte ist die in dem ersten Abschnitt zugegebene Fraktion der Hydroxypyrimidin-Verbindung und des Trialkylamins typischerweise eine Fraktion, die zu einer so konzentrierten Lösung dieser Reagenzien wie möglich führt, während eine ausreichende Fluidität beibehalten wird, um ausreichendes Mischen und eine ausreichende Wärmeübertragung in der Mischung beizubehalten. Es ist typischerweise mehr bevorzugt, 40 bis 65 Prozent der Gesamtmenge an Hydroxypyrimidin-Verbindung und der Gesamtmenge an Trialkylamin-Menge in den Schritten a) und b) und den jeweiligen verbleibenden Prozentanteil der Gesamtmenge in einer einzigen Durchführung der aufeinanderfolgenden Schritte (c) und. (d) zuzugeben. Es ist typischerweise am meisten bevorzugt, 45 bis 60 Prozent der Gesamtmenge in den Schritten (a) und (b) und den Rest in einer einzigen Durchführung der aufeinanderfolgenden Schritte (c) und (d) zuzugeben. Es ist häufig vorteilhaft, den Reaktor nach der Beendigung von Schritt (b) zu kühlen, um die Phosphoroxychlorid- und Phosphortrichlorid-Dämpfe während der Zugabe der Hydroxypyrimidin- Verbindung in Schritt (c) zu verringern. Es ist auch häufig vorteilhaft, die Trialkylamin- Verbindung in den Schritten (b) und (d) langsam, anstatt auf einmal zugegeben.
Der Gewinnungsaspekt des Verfahrens der Erfindung ist insbesondere geeignet für die Gewinnung von niedrigschmelzenden Chlorpyrimidin-Verbindungen der Formel I:
worin
X Chlor darstellt;
X' Chlor oder Methyl darstellt;
Y Methoxy oder Ethoxy darstellt;
und
Z Wasserstoff oder Fluor darstellt
von der Mischung, die durch die Reaktion einer Hydroxypyrimidin-Verbindung der Formel II:
worin
Q Hydroxy darstellt;
Q' Chlor, Methyl oder Hydroxy darstellt;
Y Methoxy oder Ethoxy darstellt;
und
Z Wasserstoff oder Fluor darstellt
mit, basierend auf der Anzahl an Mol Hydroxygruppen in der Hydroxypyrimidin- Verbindung, einem oder zwei Mol Phosphoroxychlorid, mindestens einem Mol Phosphortrichlorid und mindestens einem Mol einer Trialkylamin-Verbindung der Formel III:
R&sub3;N
worin jedes R unabhängig eine C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe darstellt und die Trialkylamin- Verbindung bis zu 15 Kohlenstoffatome enthält,
erhalten wird.
Das heißt, dass das Verfahren insbesondere nützlich ist für die Gewinnung von Chlorpyrimidin-Verbindungen, die unter Verwendung von präparativen Aspekten des Verfahrens der Erfindung, wie es hierin oben beschrieben ist, hergestellt werden. Das Gewinnungsverfahren schließt die aufeinanderfolgenden Schritte a) Umwandeln des Nebenprodukts Chlorphosphorsäuren in der Mischung zu Phosphoroxychlorid durch Reaktion mit Phosphortrichlorid, welches als ein Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel vorhanden ist oder zugegeben wird, und Chlor bei 30ºC bis 150ºC, und darauffolgend b) Zugabe einer zusätzlichen Menge der Chlorpyrimidin-Verbindung, die gewonnen wird, und Entfernen von Phosphoroxychlorid durch Destillation, c) Kombinieren des Destillationsrückstandes mit Wasser und einer Alkalimetallhydroxid-Base, um ein System zweier flüssiger Phasen zu erhalten, wobei die wässrige Phase davon einen pKa von 11 oder höher aufweist, d) Entfernen der Trialkylamin-Verbindung durch Destillation, und (e) Entfernen der wässrigen Phase, ein.
Die Umwandlung des Nebenprodukts Chlorphosphorsäuren zu Phosphoroxychlorid durch Reaktion mit Phosphortrichlorid und Chlor ist im Fachgebiet gut etabliert. Es wird allgemein angenommen, dass Phosphorpentachlorid zuerst gebildet wird und der eigentliche Reaktant ist. Das reagierende Phosphortrichlorid wird schließlich zu Phosphoroxychlorid umgewandelt. Der Vorteil dieser Reaktion der vorliegenden Erfindung ist, dass im Wesentlichen alle Phosphor-enthaltenden Verbindungen, die in dem Verfahren verwendet werden, als Phosphoroxychlorid zurückgewonnen werden können. In dem Gesamtverfahren der Erfindung wird Phosphoroxychlorid als ein Reagens verwendet, es wird aber auch netto diese Verbindung hergestellt. Es wird auch Chlorwasserstoff in Form des Hydrochloridsalzes der Trialkylamin- Verbindung hergestellt. Die Reaktion wird im Allgemeinen durch Erhitzen der Reaktionsmischung und Zugabe von Chlor durchgeführt. Die Reaktion wird im Allgemeinen bei 30ºC bis 150ºC durchgeführt, und wird häufig vorzugsweise bei 40ºC bis 80ºC durchgeführt. Die Reaktionsmischung wird vorzugsweise gerührt, um ein gutes Vermischen zu erreichen. Chlor wird typischerweise als ein Gas zugegeben, oft unter Dispersion und unterhalb der Oberfläche der flüssigen Reaktionsmischung.
Die Zugabe zusätzlicher Mengen der gebildeten Chlorpyrimidin-Verbindung zu der Mischung wird durchgeführt, um zu gewährleisten, dass die Mischung fluid bleibt, nachdem das Phosphoroxychlorid und jegliches restliches Phosphorchlorid durch Destillation entfernt wurden. Es wird genügend Chlorpyrimidin-Verbindung zugegeben, um dies zu erreichen. Typischerweise wird eine Menge zwischen dem 0,3- und 2,0-fachen der in dem Verfahren gebildeten Menge der Chlorpyrimidin- Verbindung zugegeben. Vorzugsweise wird eine Menge der Chlorpyrimidin- Verbindung zugegeben, die ungefähr gleich der Menge ist, die in dem Verfahren erzeugt wird. Die Chlorpyrimidin-Verbindung kann entweder vor oder während der Destillation zugegeben werden, oder es können Teile sowohl vor als auch während der Destillation zugegeben werden. Ein Teil der zusätzlichen Chlorpyrimidin- Verbindung kann ferner nach der Destillation zugegeben werden. Die Destillation zur Entfernung von Phosphoroxychlorid und restlichem Phosphortrichlorid kann bei Atmosphärendruck oder unter vermindertem Druck durchgeführt werden. Es ist bevorzugt, sie unter vermindertem Druck durchzuführen.
Das Wasser und das Alkalimetallhydroxid, die mit dem Destillationsrückstand in Schritt c) kombiniert werden, werden langsam unter Rühren eingebracht. Das involvierte Wasser kann separat oder als Teil einer wässrigen Alkalimetallhydroxid- Lösung eingebracht werden. Es wird typischerweise separat und vor dem Alkalimetallhydroxid eingebracht. Es wird ausreichend Alkalimetallhydroxid verwendet, um im Wesentlichen die gesamte vorhandene Trialkylaminhydrochlorid- Verbindung zur freien Trialkylamin-Verbindung umzusetzen. Ein pH-Wert von oberhalb 11 ist im Allgemeinen ausreichend, um dieses Ziel zu erreichen, und ein pH-Wert oberhalb von 12 ist im Wesentlichen immer ausreichend. Der minimale pH- Wert, der zu diesem Ziel führt, ist eine Funktion des pKa des vorhandenen Trialkylaminhydrochlorid-Salzes. Im Allgemeinen ist ein großer Überschuss an Alkalimetallhydroxid-Verbindung nicht erwünscht, da dies eine Zersetzung des Chlorpyrimidin-Produktes verursachen kann. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid sind allgemein bevorzugte Alkalimetallhydroxid-Verbindungen. Typischerweise wird zuerst ausreichend Wasser mit dem Destillationsrückstand kombiniert, um die vorhandenen Trialkylaminsalze zu lösen, und dann wird eine konzentrierte wässrige Alkalimetallhydroxid-Lösung zugegeben, um die Trialkylaminhydrochlorid-Verbindung zu neutralisieren. Dieses Vorgehen vereinfacht die gesamte Neutralisation der Trialkylaminhydrochlorid-Verbindung. Insbesondere bei einem größeren Maßstab ist es im Allgemeinen bevorzugt, den Destillationsrückstand zu dem Wasser zuzugeben, um die exotherme Wärmetönung, die normalerweise auftritt, zu kontrollieren. Die Temperatur dieser Mischung wird am Besten unterhalb von 70ºC gehalten, um eine hydrolytische Zersetzung des Chlorpyrimidin-Produkts zu minimieren. Häufig wird der Reaktionsbehälter gekühlt, um dies zu erreichen.
Chlorpyrimidin-Verbindungen der Formel I, worin Y auch Chlor darstellt, sind insbesondere anfällig gegen hydrolytische Zersetzung in diesem wässrigen alkalischen Medium, und wenn solche Verbindungen als Verunreinigungen bei der Herstellung einer Chlorpyrimidin-Verbindung, wobei Y nicht Chlor ist, auftreten, können sie manchmal entfernt werden, indem ein begrenztes Ausmaß an Zersetzung zugelassen wird. Zum Beispiel kann jedes Nebenprodukt 2,4,6-Trichlorpyrimidin, das bei der Herstellung von 4,6-Dichlor-2-ethoxypyrimidin aus 4,6-Dihydroxy-2- ethoxypyrimidin durch Reaktion mit Phosphoroxychlorid gebildet wird, typischerweise durch teilweise hydrolytische Zersetzung während der Gewinnungsschritte wasserlöslich gemacht werden. Das wasserlösliche Zersetzungsprodukt wird dann von dem gewünschten 4,6-Dichlor-2ethoxypyrimidin entfernt, wenn die wässrige Phase in Schritt e) des Gewinnungsaspektes des Verfahrens von der organischen Phase entfernt wird.
Die Mischung zweier flüssiger Phasen, die in Schritt c) erhalten wird, wird destilliert, um die bei der Zugabe von Alkalimetallhydroxid gebildete Trialkylamin-Verbindung zu entfernen. Etwas des vorhandenen Wassers wird gewöhnlich auch als Destillat entfernt. Die Destillation in Schritt d) kann bei Atmosphärendruck oder unter vermindertem Druck durchgeführt werden, wird aber typischerweise unter vermindertem Druck durchgeführt. Drücke unterhalb von 100 mm Hg (13 Kilopascal), was zu einer Destillationsblasen-Temperatur von unterhalb 60ºC führt, sind im Algemeinen mehr bevorzugt. Die Mischung wird für eine bessere Temperaturkontrolle im Allgemeinen während der Destillation gerührt. Die für Schritt c) des Gewinnungsverfahrens diskutierte hydrolytische Zersetzung gilt genauso für Schritt d). Jede Chlorpyrimidin-Verbindung der Formel I, die durch Codestillation mit dem Wasser entfernt wird, kann als ein (in Wasser) unlösliches Öl gewonnen und in eine spätere Destillation oder einen späteren Schritt b) recycelt werden. Die durch Destillation entfernte Trialkylamin-Verbindung wird typischerweise für eine Kreislaufführung als ein Reagens in dem präparativen Aspekt der Erfindung gewonnen.
Der Rückstand zweier flüssiger Phasen der Destillation aus Schritt d) wird in Schritt e) durch Standardtechniken wie Dekantieren in eine wässrige Phase und eine organische Phase aufgetrennt. Vor dieser Trennung wird manchmal eine zusätzliche Menge Wasser zugegeben, um die Bildung zweier kontinuierlicher Phasen zu erleichtern.
Die durch das oben beschriebene Vorgehen erhaltene organische Phase ist hauptsächlich die gewünschte Chlorpyrimidin-Verbindung der Formel I. Dieses Rohprodukt ist im Allgemeinen zu 87 bis 97 Prozent rein, und kann direkt, ohne weitere Aufreinigung, als Intermediat oder als ein Endprodukt verwendet werden. Alternativ kann es mit einem der im Fachgebiet bekannten Verfahren aufgereinigt werden, um hochsiedende, wasserunlösliche Flüssigkeiten oder niedrigschmelzende Feststoffe zu reinigen. Zum Beispiel kann das Rohprodukt mit Wasser, verdünnten wässrigen Säuren, verdünnten wässrigen Basen oder organischen Lösungsmitteln, in welchen es unlöslich ist, extrahiert werden, durch Erhitzen unter vermindertem Druck, durch azeotrope Destillation oder durch Inkontaktbringen mit einem hygroskopischen Feststoff getrocknet werden, es kann unter vermindertem Druck destilliert werden, oder es kann chromatographiert werden.
Es ist im Allgemeinen bevorzugt, sowohl die präparativen Aspekte als auch die Gewinnungsaspekte des Verfahrens der Erfindung zusammen zu verwenden. Es kann eine Gesamtausbeute an gewonnener Chlorpyrimidin-Verbindung der Formel I von 75 bis 95 Prozent der Theorie erreicht werden.

BEISPIELE

1. Herstellung von 4,6-Dichlor-2-ethoxypyrimidin

Ein 1,5-l (Liter) Glasreaktor, ausgerüstet mit einem Heizmantel mit zirkulierender Flüssigkeit, einem mechanischen Rührer, Kühler, Feststoffzugaberohr mit einem Teflon-Schneckendosierer, Flüssigkeitszugaberohr, und Stickstoffzufuhr und -auslass, wurde mit Stickstoff gespült, und es wurden 461 g (Gramm) (3,00 mol) Phosphoroxychlorid und 274 g (2,00 mol) Phosphortrichlorid zugegeben. Dazu wurden über eine Zeitdauer von 17 min 82,2 g (0,50 mol) 2-Ethoxy-4,6- dihydroxypyrimidin über das Feststoffzugaberohr unter Rühren zugegeben. Der Reaktor wurde durch den Heizmantel auf 50ºC erhitzt und es wurden über eine Zeitdauer von 49 min 101 g (1,00 mol) Triethylamin über das Flüssigkeitszugaberohr zugegeben. Die Mischung, welche zunächst dick und trüb wurde, wurde klar und dann transluzent; die Temperatur stieg auf ungefähr 58ºC. Man ließ die Mischung weitere 107 min reagieren, mit dem Heizmantel bei 50ºC. Der Reaktor wurde über eine Zeitdauer von 87 min auf 19ºC gekühlt, und es wurden weitere 82,2 g (0,05 mol) 2-Ethoxy-4,6-dihydroxypyrimidin über eine Zeitdauer von 14 min unter Rühren zugegeben. Der Reaktor wurde auf 45ºC erhitzt, und es wurden weitere 101 g (1,00 mol) Triethylamin über eine Zeitdauer von 46 min zugegeben. Die Temperatur stieg auf 55ºC. Die Mischung, welche fluid blieb, wurde für 4 Stunden unter Rühren auf 75ºC erhitzt, und man ließ sie dann auf Umgebungstemperatur abkühlen und über Nacht rühren. Die Analyse der Reaktionsmischung mittels quantitativer Flüssigkeitschromatographie zeigte, dass die Reaktion vervollständigt war.
Die Reaktionsmischung wurde auf 65ºC erhitzt, und es wurden 142 g (2,00 mol) Chlor über eine Zeitdauer von 98 min unter die Oberfläche der Reaktionsmasse unter Rühren zugegeben. Die Temperatur wurde auf 50ºC erniedrigt, und man ließ die Mischung über Nacht reagieren. Der Kühler wurde durch einen Destillationskopf ersetzt, und die Mischung wurde unter Rühren bei einem Druck von 50 mm Hg (Millimeter Quecksilber) (6,7 Kilopascal) einfach destilliert, um ungefähr 508 g Phosphoroxychlorid zu entfernen. Eine Menge von 197 g trockenem 4,6-Dichlor-2- ethoxypyrimidin mit 93,3%iger Reinheit wurden zu dem Destillationsrückstand gegeben, und die Destillation wurde bei einem Druck von 34 mm Hg (4,5 Kilopascal) fortgesetzt, um weitere 160 g Phosphoroxychlorid zu entfernen.
Der Destillationsrückstand wurde auf 50ºC gekühlt, und es wurden langsam 412 g Wasser unter Rühren zugegeben. Es trat bei Beginn der Zugabe eine exotherme Wärmetönung auf und es bildeten sich zwei flüssige Phasen. Dann wurde eine Menge von 478 g (1,23 mol) einer 45%igen wässrigen Kaliumhydroxid-Lösung eine Zeitdauer von 45 min unter Rühren tropfenweise zugegeben. Die resultierende Mischung wurde in zwei ungefähr gleiche Teile aufgeteilt und ein erster Teil mit 808 g (301 g (50,6 Prozent) organische Phase) wurde in einer fünfbödigen Oldershaw- Kolonne bei einem Druck von 86 mm Hg (11,4 Kilopascal) destilliert, um 188 g Wasser und ungefähr 80,2 g Triethylamin zu entfernen. Der Rückstand wurde mit 205 g Wasser verdünnt, und die Phasen wurden getrennt, um 187 g organische Phase zu erhalten, welche 4,6-Dichlor-2-ethoxypyrimidin mit 92,3%iger Reinheit war (81 Prozent der Theorie). Diese wurde durch einen Sinterglasfilter filtriert, um einige Teilchen zu entfernen. Der zweite Teil wurde ebenso behandelt, um 158 g 4,6- Dichlor-2-ethoxypyrimidin mit 89,1%iger Reinheit zu erhalten (77 Prozent der Theorie).

2. 4,6-Dichlor-2-ethoxypyrimidin-Gewinnung

4,6-Dichlor-2-ethoxypyrimidin wurde im Wesentlichen wie es in Beispiel 1 beschrieben ist aus 4,6-Dihydroxy-2-ethoxypyrimidin hergestellt, und der Destillationsrückstand, der nach der Umwandlung der Chlorphosphorsäure- Nebenprodukte zu Phosphoroxychlorid und Destillation der Reaktionsmischung zur Entfernung des Phosphoroxychlorids erhalten wurde, wurde durch Flüssigphasenchromatographie analysiert. Es wurde gefunden, dass die Komponenten des Destillationsrückstandes, die durch Ultraviolettabsorptionsdetektion beobachtet wurden, ungefähr 91,8 Prozent des gewünschten Produkts und ungefähr 4,1 Prozent 2,4,6-Trichlorpyrimidin umfassten. Der Destillationsrückstand wurde unter kräftigem Rühren zu Wasser gegeben. Es trat eine exotherme Wärmetönung auf. Dann wurde ausreichend 45 prozentige Kaliumhydroxid-Lösung unter Rühren zugegeben, um den pH-Wert der wässrigen Phase der Mischung auf 12,8 zu bringen, der Druck wurde auf ungefähr 80 mm Hg (ungefähr 11 Kilopascal) verringert und die Mischung wurde auf 50ºC erhitzt. Das durch die Zugabe des Kaliumhydroxids freigesetzte Triethylamin wurde durch Destillation entfernt. Die organische Phase des Destillationsrückstandes wurde durch Dekantieren von der wässrigen Phase abgetrennt und durch Flüssigkeitschromatographie analysiert. Es wurde gefunden, dass sie zu ungefähr 96,8 Prozent die Titelverbindung ist, nicht kontaminiert mit 2,4,6-Trichlorpyrimidin, welches nicht detektiert wurde.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Chlorpyrimidin-Verbindung der Formel:

worin

X Chlor darstellt;

X' Chlor oder Methyl darstellt;

Y Methoxy oder Ethoxy darstellt; und

Z Wasserstoff oder Fluor darstellt

welches gekennzeichnet ist durch das Inkontaktbringen einer Hydroxypyrimidin-Verbindung der Formel:

worin

Q Hydroxy darstellt;

Q' Chlor, Methyl oder Hydroxy darstellt;

Y Methoxy oder Ethoxy darstellt; und

Z Wasserstoff oder Fluor darstellt

mit, basierend auf der Anzahl an Mol Hydroxygruppen in der Hydroxypyrimidin-Verbindung, einem oder zwei Mol Phosphoroxychlorid, mindestens einem Mol Phosphortrichlorid und mindestens einem Mol einer Trialkylamin-Verbindung der Formel III:

R&sub3;N

worin jedes R unabhängig eine C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe darstellt und die Trialkylamin-Verbindung bis zu 15 Kohlenstoffatome enthält

und Erhitzen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei 1,3 bis 1,7 Mol Phosphoroxychlorid pro Mol Hydroxygruppen in der Hydroxypyrimidin-Verbindung verwendet werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei 1,0 bis 1,2 Mol Phosphortrichlorid pro Mol Hydroxygruppen in der Hydroxypyrimidin-Verbindung verwendet werden.

4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Trialkylamin-Verbindung Triethylamin ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktionsmischung im Bereich von 40ºC bis 100ºC erhitzt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Hydroxypyrimidin-Verbindung 2- Ethoxy-4,6-dihydroxypyrimidin ist, und die Chlorpyrimidin-Verbindung 4,6- Dichlor-2-ethoxypyrimidin ist.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, das ferner gekennzeichnet ist durch das Durchführen des Verfahrens durch die aufeinanderfolgenden Schritte

a) Kombinieren von 20 bis 80 Prozent der Gesamtmenge an verwendeter Hydroxypyrimidin-Verbindung mit dem Phosphoroxychlorid und Phosphortrichlorid,

b) Zugabe des gleichen Prozentanteils wie in a) der Gesamtmenge an verwendeter Trialkylamin-Verbindung und Reagierenlassen der Mischung für einige Zeit,

c) Zugabe eines weiteren Prozentanteils der Gesamtmenge an verwendeter Hydroxypyrimidin-Verbindung,

d) Zugabe des gleichen Prozentanteils wie in c) der Gesamtmenge an verwendeter Trialkylamin-Verbindung und Reagierenlassen der Mischung für einige Zeit, und

e) Wiederholen der Schritte c) und d), bis die Gesamtmengen an verwendeten Hydroxypyrimidin- und Trialkylamin-Verbindungen zugegeben sind.

8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei 45 bis 60 Prozent der Gesamtmenge der verwendeten Hydroxypyrimidin-Verbindung und der verwendeten Trialkylamin- Verbindung in den Schritten a) und b) kombiniert werden.

9. Verfahren zur Gewinnung einer Chlorpyrimidin-Verbindung des Verfahrens gemäß Anspruch 1 von einer Reaktionsmischung gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren gekennzeichnet ist durch die aufeinanderfolgenden Schritte

a) Umwandeln des Nebenprodukts Chlorphosphorsäuren in der Mischung zu Phosphoroxychlorid durch Reaktion mit Phosphortrichlorid und Chlor bei 30ºC bis 150ºC,

b) Zugabe einer zusätzlichen Menge der Chlorpyrimidin-Verbindung, die gewonnen wird, und Entfernen von Phosphoroxychlorid durch Destillation,

c) Kombinieren des Destillationsrückstandes mit Wasser und einer Alkalimetallhydroxid-Base, um ein System zweier flüssiger Phasen zu erhalten, wobei die wässrige Phase davon einen pH-Wert von 11 oder höher aufweist,

d) Entfernen der Trialkylamin-Verbindung durch Destillation, und

e) Entfernen der wässrigen Phase.

10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Temperatur während Schritt a) bei 40ºC bis 80ºC gehalten wird.

11. Verfahren nach Anspruch 9, wobei die zusätzliche Chlorpyrimidin-Verbindung in Schritt b) in einer 0,3- bis 2-fachen Menge der Menge der zu gewinnenden Chlorpyrimidin-Verbindung zugegeben wird.

12. Verfahren nach Anspruch 9, wobei der pH-Wert der wässrigen Phase in Schritt c) 12 oder höher ist.

13. Verfahren nach Anspruch 9, wobei die gewonnene Chlorpyrimidin-Verbindung 4,6-Dichlor-2-ethoxypyrimidin ist.

14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei jedes 2,4,6-Trichlorpyrimidin- Nebenprodukt, das in dem 4,6-Dichlor-2-ethoxypyrimidin, das gewonnen wird, vorhanden ist, durch Hydrolyse entfernt wird.