DE2902877C2

DE2902877C2 - Verfahren zur Herstellung eines Fluorbenzomononitrils

Info

Publication number: DE2902877C2
Application number: DE2902877A
Authority: DE
Inventors: George Portishead Bristol Fuller
Original assignee: Isc Chemicals Ltd London Gb
Current assignee: Isc Chemicals Ltd London Gb
Priority date: 1978-01-28
Filing date: 1979-01-25
Publication date: 1983-05-05
Also published as: DE2902877A1; FR2415626A1; FR2415626B1; US4209457A; NL7900615A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung eines Fluorbenzomononitrils mit einem oder zwei Fluoratomen in der Ortho- und/oder Para-Ste!lung zur Nitrilgruppe nach dem Oberbegriff des Patentanspruches.

Fluorbenzomononitrile werden als Zwischenprodukte zur Herstellung von physiologisch aktiven Verbindungen benötigt, wie sie z. B. unter dem Handelsnamen »Floxacillin«, »Flurazepam« und »Difluron« verkauft werden.

Es ist bekannt, Fluorbenzomononitrile durch Halo- jo genaustauschreaktionen herzustellen, bei denen ein Chorbenzonitril zusammen mit trockenem Alkalimetallfluorid in aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylsulfea und Dimethylformamid, erhitzt wird.

Jedoch ist man durch die Verwendung dieser Lösungsmittel im allgemeinen auf Temperaturen von 230° C oder darunter beschränkt und es werden daher lange Reaktionszeiten benötigt, um genügend hohe Ausbeuten an Fluorbenzonitrilen zu erzielen. Beispielsweise erhält man durch 40stündiges Erhitzen bei 200° C <o aus 2-Chlorbenonitril mit KF in Dimethylsulfon als Lösungsmittel eine Ausbeute von 66,5% an 2-Fluorbenzonitril (Chemical Communications Nr. 18, 22, September 1965, Seite 430).

Die bislang benutzten Lösungsmittel, z. B. Dimethyl- «5 formamid (Siedepunkt 154⁹C) oder Dimethylsulfon (Siedepunkt 230° C), haben Siedepunkte, die entweder denen der Ausgangsmaterialien oder denen der Endprodukte ahnlich sind, und es ist daher schwierig, die Lösungsmittelwiedergewinnung unter ökonomischen so Gesichtspunkten durchzuführen.

Die Erfindung, wie sie im Patentanspruch gekennzeichnet ist, löst die Aufgabe, bei kurzer Reaktionszeit Fluoi'benzomononitril hoher Reinheit herzustellen, und zwar unter leichter Rückgewinnung des Lösungsmittels.

Vorzugsweise handelt es sich bei dem Alkalimetallfluorid um Kaliumfluorid.

Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise 210° bis 240° C. Die Reaktion wird vorzugsweise beim Rührtn und, falls notwendig, unter leichtem Rückfluß w des Produktes durchgeführt. Die bevorzugte Reaktionszeit liegt zwischen 6 und 12 Stunden. Normalerweise wird die Reaktion bei atmosphärischem Druck durchgeführt.

Sofern das Ausgangsmaterial zwei Chloratonie ⁶^ aufweist, sollen durch die vorliegende Erfindung auch solche Reaktionen umfaßt werden, bei denen nur ein Chloratom durch ein Fluoratom ersetzt wird. Bevorzug

te Ansgangsmftterialien sind das 2-Chlorbenzonitril und das 2,6-PichIorbenÄonitril, obwohl auch das 4-Chlorbenzonitril durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung fluoriert werden kann.

Durch die Verwendung von Sulfolan gemäß der vorliegenden Erfindung werden zwei hauptsächliche Vorteile erreicht Der erste Vorteil besteht darin, daß Sulfolan ein effektives stabiles Lösungsmittel für die Reaktanten bei 210° bis 240"C darstellt und die nach dem Verfahren erhaltenen Produkte praktisch frei von Verunreinigungen (andere als die Ausgangsmaterialien) sind. Zweitens ist es durch den hohen Siedepunkt des Sulfolans (287°C/760 mm) sehr leicht, das Lösungsmittel für weiteren Gebrauch zurückzugewinnen, beispielsweise durch Abtrennung aller organischen Bestandteile von dem zurückbleibenden Kaliumsalz durch Spontanverdampfung, d. h. in einem Schaufeltrockner oder Pfannentrockner und durch Abtrennung df rgewünschten niedersiedenden Benzonitrile von dem Kondensat durch fraktionierte Destillation und schließlich Zurückführung des Lösungsmittels zu dem Reaktionsgefäß. Die fraktionierte Destillation wird normalerweise unter reduziertem Druck, d. h. 40 bis 1333 mbar absolut, durchgeführt

Alternierend hierzu können die Reaktionsprodukte am Ende der Reaktion durch Wasserdampfdestillation von der Reaktionsmischung abgetrennt werden, unter Lösungsmittelextraktion der organischen Produkte aus dem Wasserdampfdestillat und fraktionierter Destillation des organischen Extraktes.

Durch die nachfolgenden Beispiele soll die vorliegende Erfindung näher erläutert, jedoch nicht beschränkt werden.

Beispiel 1 beschreibt die Herstellung von 2,6-Difluorbenzonitril aus der 2,6-Dichlor-Verbindung. Beispiel 2 betrifft die Herstellung der 2-Chlor, 6-Fluor-Verbindung. Beispiel 3 beschreibt die Herstellung von 2-Fluorbenzonitril und in Betspiel 4 wird die Herstellung von 4-FIuorbenzonitril beschrieben.

Beispiel 1

In einem ersten Ansatz wurde eine Mischung von 2,6-Dichlorbenzonitril (258,1 g, 1,5 Mol) und wasserfreiem Kaliumfluorid (192,4 g, 33 Mol) in Sulfolan (501 g, 4,2 Mol) sechs Stunden lang bei 210° bis 215°C in einem mit einem rostfreien Rührer, Thermometer und Rückflußkühler mit einfacher Oberfläche versehenen 2-1-Flanschkolben gerührt Die Analyse in diesem Stadium durch Gasflüssigkeitschromalogfäphie (g.l.C.) ergab die Anwesenheit von 175% 2,6· uifluorbenzonitril, 16,4% 2-ChIor-6-fluorbenzonitril, 23% 2,6-Dichlorbenzunitril, 635% Sulfolan. Die Mischung wurde dann weitere zwei Stunden auf 215° C und dann weitere fünf Stunden auf 235⁰C erhitzt, wonach eine weitere Analyse die Anwesenheit von 31,0% 2,6-Difluorbenzonitril, 1,7% 2-Chlor-6-fluorbenzonitril und 67% Sulfolan ergab. Es wurde dann Wasser (500 ecm) zu der kalten Reaktionsmischung hinzugegeben, welche dann der Wasserdampfdestillation unterworfen wurde, bis etwa 31 Destillat und weiße Kristalle erhalten wurden. Es wurde dann Methylenchlorid (200 eem) hinzugegeben, um die organische Phase als Flüssigkeit zu erhalten. Diese wurde mit dem organischen Produkt des zweiten Fluorierungsansatzes zusammengegeben.

In einem weiteren Ansatz wurde eine Mischung von 2,6-Dichlorbenzonitril (258,5 g, 1,5MoI), wasserfreiem Kaliumfluorid (189,0 g, 3,3 Mol) und Sulfolan (508,0 g, 4,2 Mol) neun Stunden lang bei 235⁰C gerührt und man

erhielt 2,6-Pinuorbenzonitril (33,3%), 2-Chlor_:6-nuorbenzonitril (4,6%) und Sulfoton (61,8%), Des organische Produkt wurde wie im vorhergehenden Ansäte isoliert. Das aus den zwei Ansetzen zusammengefügte organische Produkt wurde aus einem 500 ml-Dreihalskolben durch eine Vakuummantelkolonne (35 cm'1,8 cm Durchmesser), die mit 2,6 »1,6 mm Dixon-Gaze aus rostfreiem Stahl beschickt war, fraktioniert destilliert. Das Methylenchlorid wurde bei atmosphärischem Druck und einem Abnahmeverhältnis von 1:5 zuerst abdestilliert. Die weitere Destillation bei vermindertem Druck ergab

(i) einen Vorlauf (1,9g), Siedepunkt 84-96°C/

42,65 mbar,
(ä) 2,6rDifluorbenzonitril (231,9 g, Reinheitsgrad

99,9% bestimmt durch gia). Siedepunkt

102— 114°C/40—44 mbar. Schmelzpunkt 30⁰C und (iii) einen Rückstand (453 g). der eine Mischung aus

30% 2,6-Difluorbenzonitril und 64% 2-Chlor-6-fluorbenzomtnJ enthielt

Der gesamte Einsatz an 2,6-DichlorbenzonitriI in den beiden Ansätzen betrug 516,6 g (3,0 Mol). Das isolierte Endprodukt bestand aus 2,6-Difluorbenzonitril (245,6 g 1,77MoI) bei 59%iger Umwandlung und 2-ChIor-6-fluorbenzonitril (293 g, 0,19MoI) kai 63%iger Umwandlung, was einer Gesamtausbeute von 653% entspricht

Beispiel 2

In diesem Beispiel wurde die gleiche Ausrüstung wie in Beispiel 1 verwendet In ejnem er 2en Ansatz wurde eine Mischung von 2,6-DichIorbenzonilril (344,0 g, 2,0MoI), wasserfreiem Kaliumfluorid Ί 27,6 g, 2,2 Mol) und Sulfolan (501,1 g, 4,2 Mol) zehn Stunden lang bei 210—215°C gerührt Dann wurde Wasser (500 ecm) zu der kalten Reaktionsmischung hinzugefügt, die anschließend der Wasserdampfdestillation unterworfen wurde, bis etwa 71 Destillat aufgefangen wurden. Der größte Teil des Wassers wurde von dem weißen Feststoff abdekantiert und ausreichend Methylenchlorid (250 ecm) hinzugegeben, um den Feststoff aufzulösen. Unter den gleichen Bedingungen wurde ein zweiter Ansatz mit weiteren 344, g (2 Mol) 2,6-DichIorbenzonitril durchgeführt

Die Endprodukte aus beiden Ansätzen wurden zusammengegeben und das Methylenchlorid bei atmosphärischem Druck über eine Fraktionierungskolonne bei einem Abnahmeverhältnis von t : 5 abdestilliert. Der Rückstand (395,6 g) wurde bei einem Abnahmeverhältnis von 1 :5 abdestillierl und man erhielt

(i) einen Vorlauf (3,8 g), Siedepunkt 30-94°C/

42,65 mbar,
(ii) 2,e>-Difluorbenzonitril (71,9 g), Siedepunkt

94-102°C/42,65mbar,
(iii) einen Zwischenlauf (173 g). Siedepunkt

102-104''C/42,65mbar,
(iv) 2-Chlor-6-fluorbenzonitril (218,8 g), Siedepunkt

annähernd 118°C/26,66mbaf, Sehmetepunkt 58,5 -59" C und

(v) einen Rückstand, der hauptsächlich aus 2,6-Dichlorbenzonitril 128.1 g) bestand.

Ein genauer Siedepunkt des Chlorfluorbenzonitrils konnte nicht ermittelt werden, da der Abnahmebereich mit Infrarot-Lamoen beheizt werden mußte, um die Erstarrung zu verhindern.

Das Gesamtergebnis der beiden kombinierten Ansätze betrug 13% Umwandlung in 2,6-Pifluarbenzonitril, 353% Umwandlung in a-Chlor-e-fluorbenzonitril und » etwa 19% nicht umgesetztes 2,6-DichIorbenzonitril, was einer Gesamtausbeute von 66,7% entspricht

Beispiel 3

Eine Mischung von 2-Chlorbenzonitril, Schmelzpunkt

'» 93°C, (200 g, 1,45MoI) und ICF (99,9 g, 1,72 Mol) in Sulfolan (720 g, 5,85 MoI) wurde zwanzig Stunden lang (unter leichtem Rückfluß) bei 240" C in einem mit einem Rührer aus rostfreiem Stahl, einem Thermometer und einem Rückflußkühler versehenen 2 l-Flanschkolben

'"» umgesetzt Die Umwandlung von 2-Chlorbenzonitril (2CiBN) in 2-Fluorbenzonitril (2FBN) betrug nach den ersten neun Stunden 48% und nach einer Gesamtreaktionszeit von 20Stunden 77%, entsprechend der Gasflüssigkeitschromatographie-Analyse. Dann wurde

-·> Wasser (700 ecm) zu der kalten Reaktionsmischung hinzugegeben, die dann der Wasserdampfdestillation unterworfen wurde. Man erhielt eine Mischung aus 2FBN und 2CIBN (1483 g) und Wasser (6,51 g). Die Benzonitrile werden daher wasserdampfdestilliert in

²~> etwa 2 Gew.-% pro Gewicht des gesamten Destillats. Es wurden dann weitere zwei Liter Wasserdampfdestillat aufgefangen, wonach keine organischen Substanzen mehr beobachtet werden konnten.

Die organischen Schichten aus den beiden Destillaten

κ» wurden kombiniert, nachdem etwa 50 ecm Methylenchlorid hinzugegeben worden war, um eine kleine Menge Feststoff in dem zweiten Destillat aufzulösen.

Das erhaltene Produkt wurde mit dem Produkt eines zweiten Ansatzes zusammengegeben, bei dem weiteres 2CIBN (200,8 g, 1,46MoI), KF (100,4 g, 1,73MoI) und Sulfolan (718 g, 5,98 Mol) 22 Stunden lang bei 240⁰C umgesetzt und anschließend der Wasserdampfdestillation, wie oben, unterworfen wurde.
Die zusammengegebenen Produkte wurden über eine

«ο 35 · 1,8 cm Vakuummantel-Kolonne, die mit 1,6 -1,6 mm Dixon-Gaze beschickt war, fraktioniert destilliert Zunächst wurde das Methylenchlorid bei atmosphärischem Druck abgezogen und die Destillation wurde dann unter vermindertem Druck bei einem Abnahmeverhältnis von 1 :5 weitergeführt und man erhielt

(i) 2-Fluorbenzonitril (178,5 g), Siedepunkt 94-98°C/ 40 mbar, eine farblose Flüssigkeit mit 99,9%iger Reinheit durch g.I.c.-Analyse und

(ii) einen festen Rückstand (91,1 g), der aus einer Mischung von 25,2% 2FBN und 73,7% 2-Chlorbenzonitril bestand.

Aus 400,8 g (2,91 Mol) eingesetztem 2 ClBN wurden somit bei 57%iger Umwandlung 2014 g (1,66MoI) an 2FBN (einschließlich des 2FBN-Gehaltes des Rückstandes) und 67,1 g (16,7% Umwandlung) an nicht umgesetztem 2ClBN erhalten, was einer Gesamtausbeute von 73,7% entspricht.

Beispiel 4 Eine Mischung von 4-Chlorbenzonitril (13,7 g,

0,1 Mol) und Kaliumfluorid (11,6 g, 0,2 Mol) in Sulfolan (102 g, 0,85MoI) wurden 21 Stunden lang bei 238—24O⁰C in einem 250ccm-Dreihalskolben, der mit einem p.t.f.e.-Flügelriihrer, einem Thermometer und

einem RHekftaßkflbler versehen war, geröhrt.

Pie ka}te ReektionsaufschliSmmung wurde dann in einem Rotationsverdampfer mit einem Fassungsvermögen von 500 ecm gegeben und der flöcbtige organische ABteil wurde unter vermindertem Druck destilliert und IBW erhielt

(j) Fraktion I (86,4 el Siedepunkt 178-208° C (Ölbadtemperatur) bei 46,65 mbar und

(ii) Fraktion 2(1 1,1 g), Siedepunkt 166-208⁰C(Ölbadtemperatur) bei 6,6665 mbar.

Die beiden Fraktionen wurden zusammengegeben (97,5 g) und wurden mit einem Gasflössigkeitschromatographen analysiert und es wurde ermittelt, daß die beiden kombinierten Fraktionen 6,27% 4-F(uorbenzonitril, 1,78% 4-Chlorbenzonitril und 91,92% Sulfolan (kalibriertes Ergebnis) enthielten.

Die g,|,c-Analyse zeigt, daß das 4-F|uorbenzonitril (6,1 g) in 50,4%iger Umwandlung erhalten und 12,4% des eingesetzten 4-ChIorbenzonitriIs (1,7 g) zurückgewonnen wurden, 88% des eingesetzten Sulfolans (89,6 g) worden zurückgewonnen.

Claims

Patentanspruch;

Verfahren zur Herstellung eines Fluorbenzomononitrils mit einem oder zwei Fluoratomen in der Ortho- und/oder Para-Stellung zur Nitrilgruppe, wobei ein Chlorbenzomononitril mit einem oder zwei Chloratomen in der Ortho- und/oder Para-Stellung zur Nitrilgruppe zusammen mit einem Alkalimetallfluorid in Gegenwart eines Lösungsmittels auf Temperaturen zwischen 200° und 250⁰C erhitzt wird, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Sulfolan verwendet wird und das Molverhältnis von Sulfolan zum Chlorbenzonitril in der Reaktionsmischung zwischen I : 1 und 6:1 beträgt