DE69803999T2

DE69803999T2 - Kosmetische zusammensetzungen enthaltend azelainsaure

Info

Publication number: DE69803999T2
Application number: DE69803999T
Authority: DE
Inventors: Stefano Bader; Sandra Masiello
Original assignee: Telos SRL
Current assignee: Telos SRL
Priority date: 1997-10-07
Filing date: 1998-10-06
Publication date: 2002-10-10
Anticipated expiration: 2018-10-07
Also published as: EP1021162A2; AU9542698A; ITMI972277A1; IT1295290B1; ES2172209T3; WO1999017714A2; ATE213620T1; DE69803999D1; EP1021162B1; WO1999017714A3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft gemeinsam vermahlene Produkte (im folgenden "Cogrounds") für die kosmetische Verwendung, die Azelainsäure und einen hydrophilen oder lipophilen Träger enthalten.
Es ist bekannt, dass Azelainsäure in topischen Formulierungen die Aktivität der Talgdrüsen mit Hilfe eines Wirkungsmechanismus auf 5-α-Reduktase vermindert, das das Enzym ist, welches für eine abnormale Antwort auf die Hydrotestosteron (DHT) verantwortlich ist.
Eine solche abnormale Antwort steht in Beziehung mit einer Reihe von negativen Effekten, die beginnend mit normaler Seborrhoe schnell einerseits in seborrhoischer Dermatitis und andererseits in Akneerkrankungen resultieren kann. Der Wirkungsmechanismus basiert auf der Blockierung des Enzyms 5-α-Reduktase, welches Testosteron in Dihydrotestosteron umwandeln kann.
Azelainsäure kann auch die Hyperkeratinisierung des Haarfollikel-Talgdrüsen-Ganges reduzieren und die Besiedelung der mikrobiellen Flora und damit die lokale entzündliche Wirkung verhindert.
Im Hinblick auf diese spezifische, nachgewiesene pharmakologische Aktivität wird Azelainsäure verbreitet im pharmazeutischen Bereich verwendet (üblicherweise in einer 20%igen Konzentration) zur Behandlung von Erkrankungen wie Akne, seborrhoischer Dermatitis und Hyperseborrhoe. Azelainsäure in mindestens halbierter Konzentration (maximal 10%) kann in der Kosmetik zur Behandlung von seborrhoischer Haut mit Tendenz zur Akne verwendet werden. Das Dokument EP-A-0 582 239 offenbart pharmazeutische und/oder kosmetische Zusammensetzungen, umfassend Linolsäure, einen Träger (Phospholipide) und Azelainsäure als zusätzliche aktive Verbindung.
In jedem Fall weist die Verwendung von Azelainsäure sowohl in der pharmazeutischentopischen Anwendung als auch in der Kosmetik zwei Nachteile auf.
Der erste, der eng mit der chemischen Struktur dieses aktiven Bestandteils und mit seiner schlechten transdermalen Absorption in Verbindung steht, liegt darin, dass eine tägliche Gabe während sehr langer Zeit (üblicherweise etwa drei Monate) notwendig ist, bevor Ergebnisse erzielt werden, die vom Anwender wahrgenommen werden.
Der zweite beruht auf die hohen Dosen, die zur Erzielung positiver Erlebnisse erforderlich sind, was einige Risiken von kutaner Unverträglichkeit involviert, die in Jucken und Brennen resultieren können, hauptsächlich nach den ersten Anwendungen.
Daher besteht ein großer Bedarf an topischen Formulierungen von Azelainsäure, die die folgenden Vorteile bieten:
- Erhöhung der Effektivität und Funktionalität mit gleichen Konzentrationen von Azelainsäure.
- Keine unerwünschten Wirkungen.
- Verbesserung der Absorption durch Verwendung von Systemen mit kontrollierter Freisetzung, die eine konstante Wirkung auf die Talgsekretion gewährleisten können.
- Möglichkeit von täglichen Einzelanwendungen, dank der maximalen Absorption von Azelainsäure,
Dieses Ziel wurde erreicht durch gemeinsamen Vermahlen, ohne Verwendung von Lösungsmitteln, von Azelainsäure mit einem lipophilen oder hydrophilen Träger, in Abhängigkeit vom Typ der Formulierung, in dem der aktive Bestandteil formuliert werden soll.
Daher betrifft die Erfindung in ihrem ersten Aspekt Azelainsäure-co-grounds, erhältlich durch gemeinsames Vermahlen, ohne Verwendung von Lösungsmitteln, von Azelainsäure und einem lipophilen oder hydrophilen Träger.
Weiter betrifft die Erfindung kosmetische Formulierungen, die Azelainsäure-co-grounds als aktiven Bestandteil gemeinsam mit einem Träger enthalten.
Feste Materialien wie Stearinsäure, Phospholipide, Sojalecithin, Fettsäuren und Ester können als lipophile Träger verwendet werden, wobei Stearinsäure am meisten bevorzugt ist.
Cellulose und ihre Derivate, Stärken und ihre Derivate, Zucker und ähnliches können als hydrophile Träger verwendet werden, wobei Hydroxypropylmethylcellulose am meisten bevorzugt ist.
Die Gewichtsverhältnisse von Azelainsäure zum Träger können innerhalb breiter Grenzen variieren, sie liegen jedoch im allgemeinen im Bereich von 1 : 10 bis 10 : 1.
Der gemeinsame Vermahlungsprozess wird in einer üblichen Apparatur durchgeführt wie einer Kugelmühle, einer Zylindermühle, einer Drehmühle, einer Reibmühle oder einer Vibrationsmühle während Zeiten, die im Bereich von wenigen Minuten bis einigen Stunden liegen, beispielsweise von 30' bis 8 Stunden, in Abhängigkeit von den Komponenten und der Mahlenergie der Mühle.
Bevorzugt wird der Vermahlungsprozess in einer Mühle durchgeführt, die Vibrationsenergie auf das Gemisch aus aktivem Bestandteil/Träger überträgt.
Diese Apparatur hat die speziellen Eigenschaften, dass kleine Mengen Energie bei einer hohen Vibrationsfrequenz eingesetzt werden.
In der Tat sind nur kleine Schlagkräfte für den gemeinsamen Vermahlungsprozess notwendig. Jede übermäßige Kraft würde in einem Energieverlust resultieren, der als Wärme frei wird.
Die Mühle besteht aus einer zylindrischen Kammer aus rostfreiem Stahl mit einer Polyurethanbeschichtung, Kleine dicht-gepackte Mahlmedien aus sehr hartem Material werden ins Innere der Kammer gegeben.
Die Auswahl der Größe und des Materials der Mahlmaterialien hängt ab von den Eigenschaften des zu bearbeitenden Materials und den gewünschten Eigenschaften des Endproduktes.
Die Variation einiger Betriebsparameter resultiert in einem unterschiedlichen Energietransfer von der Mühle auf die Mischung und so in verschiedenen Endeigenschaften des Produktes.
Der Vibratormechanismus besteht aus einem speziellen elektrischen Motor, der an zwei im Ungleichgewicht befindlichen Gegengewichten verbunden ist, Diese gesamte Komponentengruppe, die direkt an der Basis der Mahlkammer befestigt ist, wird durch Hochspannungsstahlfedern gehalten, so dass Energie direkt auf die Mahlmedien übertragen wird.
Die durch die Bewegung dieses Systems erzeugte Vibration wird entsprechend zwei mit der Physik verwandten Messungen definiert: Frequenz und Amplitude, Die Besonderheit liegt in der Tatsache, dass die Vibration dreidimensional ist, so dass sie durch eine horizontale und vertikale Komponente charakterisiert werden. Die erste kann durch Änderung des Mahlwinkels modifiziert werden, d. h. durch Variation der Position von einem der beiden Gegengewichte. In dieser Weise wird eine unterschiedliche Lastbewegung erreicht, und zusätzlich wird die auf die Mahlmedien übertragene Energie reguliert.
Die Wirkung des gemeinsamen Vermahlungsverfahrens in einer Vibrationsmühle wird durch eine Anzahl von Parametern, die von Fachleuten entsprechend den gewünschten Zielen eingestellt werden können, bestimmt. Diese Parameter schließen die Füllhöhe der Kammer zusätzlich zur Form, zum Volumen und zur Dichte der Mahlmedien ein.
Ein weiterer wichtiger Faktor bei der Bestimmung der beim Vermahlungsprozess verwendeten spezifischen Energie ist das Verhältnis zwischen der Masse des zu vermahlenden Materials und der Masse der Mahlmedien. Falls das Verhältnis stark in Richtung auf die Mahlmedien verschoben ist, wird die Energie höher.
Die korrekte Dauer des Verfahrens hängt klar von den chemischen und physikalischen Eigenschaften der miteinander zu vermahlenden Materialien ab, genauso wie von den oben beschriebenen Faktoren.
Schließlich hängt die Auswahl des Gewichtsverhältnisses zwischen dem aktiven Bestandteil und dem Träger in logischer Weise von den chemischen und physikalischen Eigenschaften der Ausgangsmaterialien und von den gewünschten Endeigenschaften ab.
Die erfindungsgemäßen kosmetischen Formulierungen können die Co-grounds gegebenenfalls in Kombination mit freier Azelainsäure enthalten, was eine sofortige Wirkung auf die Haut zeigt, die gefolgt wird von der Wirkung, die aus der kontrollierten Freisetzung von Azelainsäure aus den Co-grounds resultiert.
Es ist in der Tat bekannt, dass die transdermale Absorption durch die chemische Notur des verwendeten aktiven Bestandteils genauso wie durch seine Konzentration während der Anwendung bewirkt wird.
Die durch die beiden Formen von Azelainsäure (frei und gemeinsam vermahlen) gewährleistete Balance, die in der Formulierung vorhanden ist, erreicht präzise den gewünschten Zweck, d. h. eine höhere Absorption und eine konstante, zeitmodulierte Aufnahme des aktiven Bestandteils durch die Haut.
Daher werden deutliche Vorteile bereitgestellt, wie höhere Absorption und Effektivität, gemeinsam mit einer besseren Verträglichkeit und der Möglichkeit der Vermeidung wiederholter täglicher Anwendungen dank einer bewiesenen konstanten Wirkung auf den Talgsekretionsmechanismus.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können entsprechend üblichen Techniken und Exzipienten hergestellt werden. Beispiele für diese Formulierungen umfassen Salben, Cremes, Gele, Schäume, Grundierungen, Abdeckstifte, Lotionen und ähnliches, die eine geeignete Menge Co-ground enthalten.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung weiter.

Beispiel 1

10 g Azelainsäure und 10 g Hydroxylpropylmethylcellulose werden durch ein 60-Mesh- Sieb gesiebt und während 5 Minuten gemischt. Die Mischung wird in die Mahlkammer einer Vibrationsmühle gemeinsam mit üblichen Mahlmedien gegeben.
Das gemeinsame Vermahlen wird während 1 Stunde durchgeführt.

Beispiel 2

13,4 g Azelainsäure und 6,7 g Stearin werden durch ein 60-Mesh-Sieb gesiebt und während 5 Minuten gemischt. Die Mischung wird in die Mahlkammer gemeinsam mit Mahlmedien wie in Beispiel 1 gegeben.
Das gemeinsame Vermahlen wird während 30 Minuten durchgeführt.
Die entsprechend den Beispielen 1 und 2 erhaltenen Produkte wurden auf ihre Auflösungsgeschwindigkeiten getestet.
Die Ergebnisse, verglichen mit den Werten, die mit den üblichen physikalischen Mischungen der Komponenten erzielt wurden, zeigten, dass in beiden Fällen eine Abnahme der Auflösungsgeschwindigkeit, d. h. ein System mit kontrollierter Freisetzung erhalten wird (Tabellen 1 und 2).
Die Wirkung ist in jedem Fall für das Stearin enthaltende Co-ground deutlicher.
Die in der italienischen Pharmacopoe IX, Auflage beschriebene Methode wurde angewendet unter Verwendung einer auf 32ºC Temperatur kontrollierten Sotax- Apparatur.
In allen Fällen waren die verwendeten Probenmengen so, dass Sink-Bedingungen, d. h. Konzentrationen unter 20% der Löslichkeit aufrechterhalten wurden.
Die Konzentration an Azelainsäure wurde durch Titration mit Natriumhydroxid bestimmt. Tabelle 1 Tabelle 2

Claims

1. Gemeinsam vermahlene Produkte von Azelainsäure, erhältlich durch gemeinsames Vermahlen von Azelainsäure und einem lipophilen oder hydrophilen Träger ohne Verwendung von Lösungsmitteln.

2. Gemeinsam vermahlene Produkte wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei der lipophile Träger ausgewählt wird aus Stearinsäure, Phospholipiden, Sojalecithin, Fettsäuren und Estern.

3. Gemeinsam vermahlene Produkte wie in Anspruch 2 beansprucht, wobei der Träger Stearinsäure ist.

4. Gemeinsam vermahlene Produkte wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei der hydrophile Träger ausgewählt wird aus Cellulose und ihren Derivaten, Stärken und Derivaten davon, Zuckern.

5. Gemeinsam vermahlene Produkte wie in Anspruch 4 beansprucht, wobei der hydrophile Träger Hydroxypropylmethylcellulose ist.

6. Gemeinsam vermahlene Produkte nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Gewichtsverhältnis von Azelainsäure zum Träger im Bereich von 1 : 10 bis 10 : 1 liegt.

7. Kosmetische Zusammensetzungen, enthaltend die gemeinsam vermahlenen Produkte der Ansprüche 1 bis 6.