DE69722222T2 - Verwendung von 5-ht4 antagonisten zur regulierung der corticosteroid-sekretion - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von im Zusammenhang mit einer Nebennierendysfunktion auftretenden Erkrankungen und insbesondere Unregelmäßigkeiten in der Absonderung von Corticosteroiden.
• Die Nebennieren bestehen aus zwei Abschnitten mit unterschiedlichen Strukturen und Aufgaben: dem Cortex, der aus dem Cholesterol im Blut mehrere als Corticosteroide bezeichnete Hormone synthetisiert, und die Marksubstanz (Medulla), die die Catecholamine produziert. Die Corticosteroide selbst sind ihrer biologischen Wirkung entsprechend in drei Familien unterteilt. Die Mineralocorticoide liegen im Wesentlichen in Form von Aldosteron vor, das zur Aufrechterhaltung des Hydro-Mineralstoffgleichgewichts des Organismus und der Ausgewogenheit des Blutdrucks beiträgt. Die Glucocorticoide, beispielsweise das Cortisol, spielen eine wichtige Rolle für die Hyperglykämie. Die dritte Familie sind die Androgene, i. e. anabolisierende Hormone.
• Die herkömmliche Lehre geht davon aus, dass die Absonderung von Aldosteron und Cortisol überwiegend durch Blutfaktoren mit hormonellem oder ionischem Charakter gesteuert wird. In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass Serotonin, ein Neurotransmitter, die Produktion der Corticosteroide beeinflusst.
• Grundlegende Arbeiten erbrachten den Beweis des Vorhandenseins von Rezeptoren für Serotonin in Nebennierengewebe. Diese für das Serotonin spezifischen Rezeptoren wurden als 5-HT₄-Nebennierenrezeptoren identifiziert.
• Zahlreiche bereits veröffentlichte Forschungsarbeiten behandeln die Rolle der 5-HT₄-Rezeptoren insbeson dere im Zusammenhang mit der Regulierung der Motorik bei Koliken, des Herzrhythmus und der Harnblasenentleerung. Modulatoren, Agonisten oder Antagonisten dieser 5-HT₄-Rezeptoren werden daher zunehmend interessant für eine Verwendung bei Indikationen im Zusammenhang mit den oben erwähnten Untersuchungen, nämlich der funktionellen Colophatie, Herzrhythmusstörungen und Blaseninkontinenz.
• Bei gewissen Dysfunktionen der Nebennierenaktivität kommt es zu irregulärer Absonderung der Corticosteroide, mit der Folge von Erkrankungen wie primärem Hyperaldosteronismus oder auch Hypercorticoismus (Cushing-Syndrom). Mit primären Hyperaldosteronismus geht außerdem eine arterielle Hypertonie einher, die häufig auf herkömmliche blutdrucksenkende Behandlungen nicht anspricht.
• Die Krankheitsbilder entsprechen Fällen, in denen die Absonderung der Corticosteroide übermäßig und autonom ist. D. h. in diesen Fällen wird regelmäßig eine Verringerung oder sogar ein Verlust der Aufnahmefähigkeit des Nebennierengewebes für herkömmliche physiologische Regulationsfaktoren festgestellt.
• Darüber hinaus können gewisse Dysfunktionen des Organismus eine Stimulation der Nebennierenaktivität hervorrufen, die zu einem Anstieg des Corticosteroidspiegels im Blut führt. Im Falle einer Erhöhung des Aldosteronspiegels im Blut, bei dem die Absonderung trotzdem dem normalen physiologischen Ablauf der Produktion dieses Hormons unterworfen ist, wird dies als sekundärer Hyperaldosteronismus bezeichnet. Diese Erkrankung bleibt nicht ohne Folgen für das Hydro-Mineralstoffgleichgewicht des Organismus (insbesondere was die Entstehung von chronischen Ödemen betrifft).
• Die Patentinhaberin hat überraschenderweise entdeckt, dass die bloße Verwendung von Molekülen, die als Antagonisten des 5-HT₄-Rezeptor auftreten, überraschenderweise eine wesentliche Senkung der Absonderungsrate von Corticosteroiden, wie dem durch erkrankten Nebennieren abgesonderten Aldosteron, ermöglicht. Da eigentlich allerdings davon auszugehen ist, dass die Antagonisten sich an die 5-HT₄-Nebennierenrezeptoren anheften, war es nicht offensichtlich, dass diese insbesondere im Verlauf von Nebennierendysfunktionen in der Lage sein würden, eine blockierende Wirkung aufzuweisen, oder fähig sein würden, in einem gewissen Ausmaß signifikant verringernd auf beispielsweise den übermäßig angehoben Aldosteron- oder Cortisolspiegel zu wirken, wobei die Sekretion von Corticosteroiden unter normalen Umständen hauptsächlich durch Hormone wie Angiotensin II und ACTH oder Alkali in Blut gesteuert wird. Die Ergebnisse haben die Antragstellerin? veranlasst, die Anwendung der Antagonisten des 5-HT₄-Rezeptors in Fällen in Erwägung zu ziehen, in denen der Anteil an Corticosteroiden im Blut krankhaft erhöht ist.
• Gemäß einem Ausführungsbeispiel der Erfindung werden die Antagonisten des 5-HT₄-Rezeptors zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Krankheiten wie primärem oder sekundärem Hyperaldosteronismus und Hypercorticoismus, sowie von Krankheiten, die auf diese Erkrankungen zurückzuführen sind, verwendet.
• Primärer Hyperaldosteronismus, der durch einen dem normalen physiologischen Ablauf der Produktion von Aldosteron nicht gehorchenden spontanen Anstieg des Grundspiegels von Aldosteron im Blut gekennzeichnet ist, geht im Allgemeinen mit einer arteriellen Hypertonie einher, die häufig auf herkömmliche Bluthochdruckbehandlungen nicht anspricht. Die Verwendung des 5-HT₄-Antagonisten hat ferner erfindungsgemäß zum Ziel, die im Zusammenhang mit dem primären Hyperaldosteronismus auftretende arterielle Hyperto nie zu behandeln oder gegen diese vorzubeugen.
• Arterielle Hypertonie ist im Allgemeinen die Ursache für auf Bluthochdruck zurückzuführende Herzerkrankungen, d. h. für kardiale Komplikationen, die im Zusammenhang mit dieser Hypertonie auftreten. Es hat sich herausgestellt, dass der Verlauf dieser kardialen Komplikationen unabhängig von der Ursache der arteriellen Hypertonie positiv mit dem Aldosteronspiegel im Blut korreliert. Das Risiko kardialer Komplikationen erhöht sich mit dem Aldosteronspiegel im Blut.
• Daher ist eine weitere Aufgabe der Erfindung die Verwendung des Antagonisten des 5-HT₄-Rezeptors zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung von arterieller Hypertonie. Die Kontrolle des Aldosteronspiegels im Blut ermöglicht eine Vorbeugung oder Behandlung einer aufgrund von arterieller Hypertonie entwickelten Bluthochdruckherzerkrankung unabhängig von der Ursache der arteriellen Hypertonie.
• Die mittels des Antagonisten der 5-HT₄-Rezeptoren hergestellten Medikamente können in unterschiedlichen Formen geeigneter pharmazeutischer Zusammensetzungen vorliegen.
• Die wirksame Dosierung, die zur Behandlung oder Vorbeugung der oben beschriebenen Krankheiten erforderlich ist, hängt insbesondere von der Natur und der Schwere der behandelten Dysfunktionen sowie dem Gewicht des Patienten ab. Als Richtwert enthält eine einheitliche Dosis von 5-HT₄-Antagonisten diesen Wirkstoff schätzungsweise in einem Quantum von zwischen 0,1 und 300 mg. Die Dosen werden im Allgemeinen ein- bis viermal täglich verabreicht. Die durchschnittliche Dosierung für einen erwachsenen Patienten kann beispielsweise im Falle einer oralen Verabreichung 1 bis 600 mg des Produktes oder im Falle einer intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Verabreichung 0,1 bis 100 mg des Produktes betragen.
• Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten außer den 5-HT₄-Antagonisten einen abhängig von deren galenischen Formen variierenden geeigneten pharmazeutischen Trägerstoff.
• Die Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Kapseln, oral einzunehmenden flüssigen Präparaten, Pulvern, Granulaten, einer injizierbaren oder transfundierbaren Suspension oder Lösung, in Form von Zäpfchen oder in jeder sonstigen Form vorliegen, die sich für eine Verabreichung eignet. Zur Herstellung der die 5-HT₄-Antagonisten enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen können sämtliche Arten von Trägerstoffen oder Zusatzstoffen verwendet werden, die mit den Eigenschaften des Antagonisten und der Art der Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung vereinbar sind. Dies schließt insbesondere die üblicherweise in der Pharmazie verwendeten herkömmlichen Trägerstoffe und Zusatzstoffe ein.
• Ferner können die 5-HT₄-Antagonisten erfindungsgemäß in einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden, die einen oder mehrere sonstige Wirkstoffe in Kombination enthält.
• Unter den innerhalb des Schutzbereichs der Erfindung verwendbaren Antagonisten des 5-HT₄-Rezeptors sind insbesondere die in zahlreichen Veröffentlichungen beschrieben 5-HT₄-Antagonisten mit den Bezeichnungen ICS 205930, DAU 6285, GR 113808, R 50595, SDZ 205557, RS 23597-190, SB 207266A zu erwähnen. Ferner sind die in den Patentanmeldungen WO 94/27987, WO 91/16045, EP 501322 , WO 93/12785 und WO 94/27965 beschriebenen 5-HT₄-Antagonisten zu nennen. Auch andere Antagonisten des 5-HT₄-Rezeptors, wie sie in zahlreichen Patentschriften und sonstigen Ver öffentlichungen beschrieben sind, lassen sich ebenso innerhalb des Schutzbereichs der Erfindung verwenden.
• AUSFÜHRUNGSBEISPIEL
• Einfluss eines 5-HT₄-Antagonisten auf die durch ein Conn-Adenom abgesonderte Rate an Aldosteron.
• Menschliche Gewebeproben mit einer abnormal erhöhten Rate der Aldosteronproduktion werden einige Stunden in einer Kultur, die sämtliche für die Funktion der Zelle erforderlichen Nährstoffe bereitstellt, am Leben erhalten. Die Gewebeproben werden einem als Perifusion bezeichneten dynamischen Inkubationsverfahren unterworfen, das im Zusammenhang mit der Untersuchung der Wirkung eines 5-HT₄-Antagonisten auf die Aldosteronproduktion von Leboulenger et al., Gen. Comp. Endocrinol. 1978, 36: 327–338 und Lefebvre et al., Neuroscience 1992, 47: 999–1007 näher beschrieben ist.
• Die Versuche wurden an Nebennierengewebeproben menschlichen Ursprungs durchgeführt, die aus Aldosteron produzierenden Tumoren stammten, die auch als Conn-Adenome bezeichnet werden.
• Nach Dissektion des Gewebes werden die Tumorproben bei 20°C in 5 ml einer Krebs-Ringer-Lösung vorinkubiert. Die Krebs-Ringer-Lösung enthält 120 mM NaCl, 0,67 mM MgSO₄, 5 mM KCl, 1, 2 mM KH₂PO₄, 2, 6 mM CaCl₂ und 22, 5 mM NaHCO₃, unter Hinzufügung von 10 mM Glucose und 1 g/l Rinderserumalbumin.
• Mittels des Perifusionsverfahrens wurde die Wirkung des Antagonisten GR 113 808 (Glaxo) untersucht.
• Die zu untersuchenden Fraktionen werden dreimal mit 5 ml Krebs-Ringer-Lösung gespült und mit einem Trägers toff, nämlich Bio-Gel P2 (Bio-Rad Laboratories, Richmond, CA, USA), vermischt und in Kolonnen aus Polystyren (Innendurchmesser 10 mm) übertragen. Jede Kolonne der Perifusion enthält im Wesentlichen 20 mg Nebennierengewebe. Die Perifusionskolonnen werden mittels einer Krebs-Ringer-Lösung mit einem konstanten Durchsatz von 200 il/min bei einer Temperatur von 24°C ernährt. Das Perifusionsmilieu wird fortlaufend mit einem Gemisch von 95% Sauerstoff und 5 Kohlendioxid begast.
• Vor dem Hinzufügen einer jeden Reaktionssubstanz werden die Nebennierengewebeproben 2 Stunden stabilisiert.
• Nach Ablauf der Stabilisierungsphase wird der Antagonist GR 113 808 in einer Konzentration von 10^–7 M in die Krebs-Ringer-Lösung eingeführt.
• Fraktionen des Perifusats werden in Abständen von 5 Minuten aufgesammelt und die Proben werden bis zu einer auf einem radioimmunologischen Verfahren beruhenden Messung ihres Aldosterongehalts eingefroren.
• Es ist eine auf die Wirkung des Antagonisten GR 113 808 zurückzuführenden Verringerung der durch das Conn-Adenom abgesonderten Aldosteronrate von bis zu 60% zu beobachten.

Claims (5)

1. Anwendung eines Antagonisten des 5-HT₄-Rezeptors zur Herstellung eines Medikamentes, welches zur Behandlung und/oder Vorbeugung von primärem Hyperaldosteronismus bestimmt ist.
2. Anwendung eines Antagonisten des 5-HT₄-Rezeptors zur Herstellung eines Medikamentes, welches zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Hypercorticoismus bestimmt ist.
3. Anwendung eines Antagonisten des 5-HT₄-Rezeptors zur Herstellung eines Medikamentes, welches zur Behandlung und/oder Votbeugung von sekundärem Hyperaldosteronismus bestimmt ist.
4. Anwendung eines Antagonisten des 5-HT₄-Rezeptors zur Herstellung eines Medikamentes, welches zur Behandlung und/oder Vorbeugung von arterieller Hypertonie in Verbindung mit Hyperaldosteronismus bestimmt ist.
5. Anwendung eines Antagonisten des 5-HT₄-Rezeptors zur Herstellung eines Medikamentes, welches zur Behandlung von arterieller Hypertonie bestimmt ist.