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Diese Erfindung betrifft ein Verfahren
zum pränatalen
Screening auf Down Syndrom.
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Das Risiko von vielen fötalen Abnormalitäten ist
als mit dem fortgeschrittenen Alter der Mutter assoziiert bekannt,
und dieser Faktor wurde für
viele Jahre als die Basis für
die Auswahl für
weitere Untersuchungen der schwangeren Frauen mit dem höchsten Risiko
verwendet. Weitere Untersuchung schließt die Probennahme der amniotischen
Flüssigkeit
durch Amniozentese ein um fötale
Zellen zu isolieren, die dann auf chromosomale Abnormalitäten durch
Karyotypisierung untersucht werden. Dies ist ein Verfahren, das
nicht vollständig frei
von Risiken für
sowohl die Mutter und den Fötus
ist. Es wird geschätzt,
daß das
Risiko von spontaner Fehlgeburt als ein Ergebnis dieses Verfahrens
in der Größenordnung
von 0,5% bis 1,0% liegt.
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Andere Risikofaktoren wurden identifiziert,
die auch bei der Auswahl derjenigen Frauen mit dem höchsten Risiko
von fötalen
Abnormalitäten
verwendet werden können.
Zum Beispiel haben Wald et al. im Europäischen Patent Nr. 362294 B1
beschrieben, wie maternale Serumkonzentrationen von alpha-Fötoprotein (AFP),
menschlichem chorionischen Gonadotropin (hCG) und unkonjugiertes
Estriol (UE3), abgenommen im zweiten Trimester der Schwangerschaft
(von 13 bis 26 Wochen), dazu verwendet werden können, um das Risiko einer einzelnen
Frau für
die anschließende
Geburt eines Kinds mit Down Syndrom zu berechnen. Macri hat in der
Europäischen
Patentbeschreibung Nr. 409956A beschrieben, wie die Messung von
der freien-Beta-Untereinheit von hCG auch als ein Marker für fötales Down
Syndrom verwendet werden kann. Lith Van (Lith Van J. M. M., 'First-trimester maternal
serum human chorionic gonadotrophin as a marker for fetal chromosomal
disorders', Prenatal
Diagnosis, vol. 12, no. 6, June 1992, p. 495–504) hat beschrieben, wie
die Messung von hCG allein oder mit anderen Parametern im ersten
Trimester der Schwangerschaft eine Zahl von Down Syndrom Schwangerschaften
nachweisen kann. Lith Van schlägt
auch vor, daß es
vorteilhaft sein kann, auch eine zweite unabhängige Trimestermessung zu verwenden.
EP 0 701 131 beschreibt
ein antenatales Screeningverfahren auf Down Syndrom, wobei der Spiegel
von dimerem Inhibin in einer Probe von maternaler Körperflüssigkeit,
die von einer schwangeren Frau genommen wird, zusammen mit dem Schwangerschaftsalter der
Frau mit Referenzwerten verglichen wird.
EP 0 635 722 beschreibt auch ein antenatales
Screeningverfahren auf Down Syndrom, wobei der Spiegel von hCG in
einer Probe von maternaler Körperflüssigkeit,
die von einer schwangeren Frau genommen wird, zusammen mit dem Schwangerschaftsalter
der schwangeren Frau mit Referenzwerten verglichen wird.
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Alle maternalen Serummarker wurden
auf der Basis identifiziert, daß die
Konzentrationen, die in abnormalen Schwangerschaften gefunden werden,
sich von denjenigen in normalen Schwangerschaften unterscheiden.
Die augenblickliche Lehre diktiert, daß Substanzen, die im maternalen
Serum gefunden werden, die keinen Unterschied in der Konzentration
zwischen abnormalen und normalen Schwangerschaften zeigen, nicht
als maternale Serummarker brauchbar sind. Einige maternale Serummarker
sind ersichtlich nur zu bestimmten Phasen der Schwangerschaft brauchbar.
Zum Beispiel sind die PAPP-A-Konzentrationen
dafür bekannt,
daß sie
im ersten Trimester der Schwangerschaft geringer sind, wenn der
Fötus Down
Syndrom aufweist, jedoch keinen Unterschied im zweiten Trimester
der Schwangerschaft aufweisen. Umgekehrt wurde von maternalem Serum
hCG gezeigt, daß er
kein sehr effektiver Marker für
fötales
Down Syndrom im ersten Trimester ist. Die augenblickliche Lehre
zeigt daher an, daß die
Messung von PAPP-A im zweiten Trimester der Schwangerschaft oder
hCG im ersten Trimester der Schwangerschaft beim Screening auf fötales Down
Syndrom nicht brauchbar wäre.
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Es ist wünschenswert, daß Verfahren
von pränatalem
Screening entwickelt werden, in denen eine Korrektur möglich ist,
um den Einfluß der
Zwischen-Subjekt-Variation zu beseitigen.
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Gemäß der vorliegenden Erfindung
stellen wir ein Verfahren für
das antenatale Screening auf Down Syndrom in einem Fötus zur
Verfügung,
das umfaßt
a) Messen des Spiegels der intakten Form des Serummarkers hCG oder
der freien alpha- oder beta-Untereinheit
von hCG in einer ersten Probe, die von einer schwangeren Frau zwischen
der 9. und 13. Woche der Schwangerschaft entnommen wird, um so Wert
A zu produzieren, b) Messen des Spiegels der intakten Form von hCG
oder der freien alpha- oder beta- Untereinheit von
hCG in einer zweiten Probe, die von der schwangeren Frau zwischen
der 15. und 20. Woche der Schwangerschaft genommen wurde, um so
Wert B zu erzeugen, c) Vergleichen von Wert A und Wert B für die Frau, um
eine normalisierte Konzentration zu erzeugen, wobei die normalisierte
Konzentration durch Teilen des Spiegels der intakten Form von hCG
oder der freien alpha- oder beta-Untereinheit von hCG aus Schritt
b) (Wert B) durch den Spiegel der intakten Form von hCG oder der
freien alpha- oder beta-Untereinheit von hCG aus Schritt a) (Wert
A) bestimmt wird, und d) Vergleichen der so bestimmten normalisierten
Konzentration für
die in einzelner Frau mit ähnlich
bestimmten normalisierten Konzentrationen für Populationen von Frauen mit
und ohne einer durch Down Syndrom beeinträchtigten Schwangerschaft, wobei
zwischen der 9. und 13. Woche der Schwangerschaft das Mittel oder
der mittlere Spiegel der intakten Form von hCG oder der freien alpha-
oder beta-Untereinheit von hCG sich um weniger als 20% zwischen
den Schwangerschaften unterscheidet, die durch Down Syndrom beeinträchtigt und
nicht beeinträchtigt
sind und zwischen der 15. und 20. Woche der Schwangerschaft sich
das Mittel oder der mittlere Spiegel der intakten Form von hCG oder
der freien alpha- oder Beta-Untereinheit von hCG sich um mehr als
50% zwischen solchen beeinträchtigten
und nicht-beeinträchtigten
Schwangerschaften unterscheidet, und wobei die Bestimmungen der
Spiegel der intakten Form von hCG oder der freien alpha- oder beta-Untereinheit von
hCG, um die Wert A und B zu produzieren, in der Zeit für eine Dauer
von mindestens 3 Wochen voneinander getrennt sind.
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Die Konzentrationen der meisten mütterlichen
Serummarker verändern
sich während
der Schwangerschaft als ein Ergebnis der Veränderung in der Größe und Reife
des Fötus
oder der Plazenta. Um es zu ermöglichen,
gültige
Vergleiche zwischen Konzentrationen zu verschiedenen Phasen der
Schwangerschaft durchzuführen,
müssen
sie zuerst durch Teilen des aktuellen Werts durch den Mittelwert,
der in der nicht-beeinträchtigten
Population von schwangeren Frauen in dem Schwangerschaftsalter (das
Multiple oder der Mittelwert oder MoM genannt) normalisiert werden.
Der Mittelwert wird normalerweise bevorzugt über das Mittel verwendet, um
den ungeeigneten Einfluß von
Ausreißerwerten
zu vermeiden.
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Keiner dieser Marker, entweder einzeln
verwendet oder wenn statistisch in einem multivarianten mathematischen
Modell kombiniert, ist diagnostisch. Die Verteilungen von Konzentrationen,
die in beeinträchtigten
und nicht-beeinträchtigten
Gruppen gefunden wurden, zeigen deutliche Überlappung, was die vollständige Trennung
der zwei Gruppen nicht ermöglicht.
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Die Effektivität jedes maternalen Serummarkers
wird daher nicht nur durch den Unterschied im Mittelwert der Verteilungen
von Konzentration in beeinträchtigten
und nicht-beeinträchtigten
Schwangerschaften bestimmt, sondern auch durch die Varianz um das
Mittel herum. Falls die Varianz klein ist, dann ist die Population von
abnormalen Schwangerschaften besser von der normalen Population
getrennt, als wenn die Varianz groß ist. Eine kleine Varianz
ist daher ein hoch wünschenswertes
Charakteristikum jedes Screeningtests.
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Die beobachtete Varianz von maternalen
Serummarkerkonzentrationen ist aus zwei grundlegenden Komponenten
zusammengesetzt:
- 1. Die Variation in der Konzentration
zwischen verschiedenen schwangeren Frauen; und
- 2. Die Variation innerhalb einer einzelnen Frau von Gelegenheit
zu Gelegenheit.
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Falls SDb die Variation in der Konzentration
zwischen schwangeren Frauen (als die Standardabweichung ausgedrückt) darstellt
und SDi die Variation innerhalb einer einzelnen Frau von Gelegenheit
zu Gelegenheit (dargestellt als die Standardabweichung) darstellt,
dann ist die beobachtete Gesamtvariation, die gesehen wird, wenn
eine Gruppe von schwangeren Frauen untersucht wird, gegeben durch:
worin
SDt die beobachtete Standardabweichung für eine Population von schwangeren
Frauen ist.
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Für
jede einzelne Frau werden die von Gelegenheit zu Gelegenheit erhaltenen
Werte nur innerhalb der Grenzen, die durch die innerhalb-Subjektvariation
definiert sind, die um die homeostatische Set-Punkt-Konzentration
dieser individuellen Frau herum zentriert sind, variieren. Der homeostatische Set-Punkt
ist der durchschnittliche Wert, der in einer einzelnen Frau gefunden
wird, um den die Tag-zu-Tag Variation gesehen werden kann. Die beobachtete
Variation der gesamten Population wird viel größer sein, als die innerhalb-Subjekt-Variation,
aufgrund der zusätzlichen
Variation, die durch Unterschiede zwischen Frauen in der Position
derer individueller homeostatischer Set-Punkte verursacht wird.
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Falls es möglich wäre, die Komponente der Variation
zu entfernen, die der Zwischen-Subjekt-Variation zugeordnet wird,
würde sich
das Ausmaß von
Auftrennung der Verteilungen von maternalen Serummarkerkonzentrationen
erhöhen,
was zu einer erhöhten
Fähigkeit
des Tests führen
würde,
zwischen normalen und abnormalen Schwangerschaften zu unterscheiden.
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Die vorliegende Erfindung stellt
eine Korrektur zur Verfügung,
um den Einfluß der
Zwischen-Subjektvariation zu beseitigen oder zu verringern.
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Zu verschiedenen Phasen der Schwangerschaft
zeigen einige maternale Serummarker keine diskriminatorische Fähigkeit
zwischen beeinträchtigten
und nichtbeeinträchtigten
Schwangerschaften, anders gesagt gibt es keinen oder geringen Unterschied
in den Mittelwerten zwischen der Gruppen.
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Die Bestimmung der Konzentration
der maternalen Serummarker zu solch einer Phase der Schwangerschaft
stellt eine Abschätzung
des homeostatischen Set-Punkts für
die einzelne Frau zur Verfügung
(Konzentration A).
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Eine Probe wird auch genommen, wenn
der maternale Serummarker keine gute Unterscheidung zwischen beeinträchtigten
und nicht-beeinträchtigten
Schwangerschaften zeigt (Konzentration B).
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Ein Vergleich der zwei Konzentrationen
A und B ermöglicht
es, eine normalisierte Konzentration (C) zu bestimmen, zum Beispiel
durch einfaches Teilen von B durch A. Die normalisierte Konzentration
C für die gesamte
Population zeigt viel weniger Variation, als sie für die Populationsverteilung
von Konzentrationen A oder B gesehen wird, weil die Zwischen-Subjekt-Variation
durch das Normalisierungsverfahren nun eliminiert wurde.
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Im Verfahren der Erfindung wird die
Konzentration des Serummarkers unter Betrachtung zu einer Zeit bestimmt,
wenn er nicht effektiv als ein Marker fungiert, d. h. zu einer Zeit,
wenn er sich um weniger als 20% zwischen beeinträchtigten und nichtbeeinträchtigten
Schwangerschaften unterscheidet. Diese Bestimmung wird als Wert
A bezeichnet. Die Konzentration des Markers wird auch zu einer Zeit
bestimmt, wenn er effektiv als ein Marker fungiert, d. h. zu einer
Zeit, wenn er sich um mehr als 50% zwischen beeinträchtigten
und nicht-beeinträchtigten
Schwangerschaften unterscheidet. Diese Bestimmung wird als Wert
B bezeichnet.
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Die Bestimmungen der Marker, um die
Werte A und B herzustellen, sind durch eine Zeitdauer von mindestens
3 Wochen voneinander getrennt, zum Beispiel zwischen 4 und 8 Wochen.
Bevorzugterweise werden die Bestimmungen, um die Werte A und B zu
produzieren, in verschiedenen Trimestern der Schwangerschaft durchgeführt, zum
Beispiel könnte
die erste Probe bei 8 Wochen der Schwangerschaft und die zweite
Probe bei 16 Wochen der Schwangerschaft genommen werden.
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Nach ihren Bestimmungen werden die
Werte A und B durch jedes geeignete Verfahren, bevorzugterweise,
jedoch nicht ausschließlich,
durch Division verglichen, um Wert C zu ergeben.
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Die Bestimmungen und der Vergleich
werden für
eine einzelne Frau durchgeführt,
und das Ergebnis wird zu einem Computer zugeführt, der mit einem Algorithmus
ausgerüstet
ist, der auf Zahlen für
den Wert C basiert ist, der von Messungen an einer großen Zahl
von Frauen abgeleitet ist. Verteilungskurven für Wert C können hergestellt werden und
sind in ihrer Kontur schärfer
und zeigen weniger Variation um den Mittelwert, als die Verteilungskurven
für andere
Werte, was daher eine größere Trennung
zwischen den Verteilungen für unbeeinträchtigte
Schwangerschaften und für
Schwangerschaften, die durch fötale
Abnormalitäten
beeinträchtigt
sind, ergibt. Unter der Verwendung des Computers ist es möglich sicherzustellen,
wie sich ein C-Wert, der für
eine einzelne Frau bestimmt wurde, mit dem Wert für eine gesamt
Population, d. h. mit einer allgemeinen Kurve, vergleicht.
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Die Erfindung kann unter der Verwendung
der intakten Form von hCG oder der freien alpha- oder Beta-Untereinheit
von hCG angewendet werden, der sich zwischen der 9. und 13. Woche
der Schwangerschaft (Phase A) um weniger als 20% zwischen Schwangerschaften
unterscheidet, die durch die zu betrachtende Abnormalität beeinträchtigt und
nicht beeinträchtigt
sind und sich zwischen der 15. und 20. Woche der Schwangerschaft
(Phase B) um mehr als 50% zwischen solchen beeinträchtigten
und nichtbeeinträchtigten
Schwangerschaften unterscheidet.
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Die mütterlichen Körperflüssigkeiten,
an denen die Messungen durchgeführt
werden, schließen
zum Beispiel Speichel, Urin, amniotische Flüssigkeit und insbesondere Blut
ein.
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Die Messungen werden unter der Verwendung
des Verfahrens der Erfindung an Proben durchgeführt und analysiert, die während einer
geeigneten Periode der Schwangerschaft entnommen werden. Bevorzugterweise
werden die Messungen an Proben durchgeführt, die in den ersten und
zweiten Trimestern genommen werden, und oft in der Zeitdauer zwischen
dem Beginn der 8. Woche und dem Ende des zweiten Trimesters. Der
normalisierte Serumwert einer Frau für den individuellen Serummarker
wird durch den normalisierten erwarteten Mittelwert, der in Frauen
mit nicht-beeinträchtigten
Schwangerschaften in demselben Schwangerschaftsalter gefunden wird,
geteilt, um das Multiple des Mittels (MoM) zu erhalten. Die Wahrscheinlichkeit,
daß die
(MoM)-Werte für
die Kombination der getesteten Serummarker zu der multivarianten
Verteilung von Werten gehört,
die in nicht-beeinträchtigten
Schwangerschaften gefunden werden, wird berechnet. Dieselbe Berechnung
wird unter Bezug auf die Wahrscheinlichkeit durchgeführt, daß die einzelne
Kombination von Werten einen Teil der multivarianten Verteilung
bildet, die in abnormalen Schwangerschaften gefunden wird. Das Verhältnis der
zwei Wahrscheinlichkeiten wird als das Wahrscheinlichkeitsverhältnis (LR)
bezeichnet, das die Wahrscheinlichkeit anzeigt, ob eine einzelne
Frau eine beeinträchtigte
Schwangerschaft aufweist oder nicht. Das Ausmaß von Trennung zwischen den
multivarianten Verteilungen für
beeinträchtigte
und nicht-beeinträchtigte
Schwangerschaften verändert
sich mit dem Schwangerschaftsalter, d. h. es gibt eine kontinuierliche
Veränderung
in der Weise der Berechnung der Wahrscheinlichkeit, abhängig von
dem Schwangerschaftsalter. Diese kontinuierliche Veränderung
kann in den Algorithmus eingebaut werden, der bei der Berechnung
verwendet wird.
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Eine einzelne Frau weist ein a priori
mit dem Alter zusammenhängendes
Risiko auf, das von den maternalen Serum-Markerkonzentrationen unabhängig ist.
Das mit dem Alter der Frau zusanvnenhängende Risiko wird durch Baye's-Theorem durch das
Multiplizieren durch das Wahrscheinlichkeitsverhältnis (LR) modifiziert, das
vorher erhalten wurde, um ein kombiniertes Risiko zu erhalten. Dieses
kombinierte Risiko kann dann dazu verwendet werden, um die Frau
im Hinblick auf das relative Risiko der Abnormalität zu beraten,
im Gegensatz zu dem Risiko von Fehlgeburt, das mit einer anschließenden diagnostischen
invasiven Prozedur assoziiert ist.
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Die Erfindung wird durch die beigefügten Zeichnungen
verdeutlicht, worin:
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1 ein
Graph des mittleren MoM gegen das Schwangerschaftsalter in Wochen
unter der Verwendung von hCG als Marker ist;
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2 ein
Graph ist, der die Verringerung in der Überlappung in den Frequenzverteilungen
von hCG-Schwangerschaften mit und ohne Korrektur auf Zwischen-Subjekt-Varianz gemäß dem Verfahren
der Erfindung zeigt.
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Als Beispiel stellt in 1 die Linie (a) die mittleren
hCG MoM Werte für
die nicht-beeinträchtigte
Population zu verschiedenen Wochen der Schwangerschaftsalter, ausgedrückt als
MoM, dar. Per Definition ist dies 1,0 MoM bei allen Schwangerschaftsaltern.
Linie (b) betrifft die Konzentration von hCG, ausgedrückt als MoM,
für eine
Frau mit einer normalen Schwangerschaft. Die Variation im Wert über die
Schwangerschaft hinweg ist zufällig,
jedoch um den homeostatischen Mittelwert von 2,0 MoM zentriert.
Falls die zweite Trimesterprobe (13 zu 26 Wochen) die Einzige untersuchte
wäre, dann
würde eine
solche Frau aufgrund der hohen hCG Konzentration als bei einem hohen
Risiko für
fötales
Down Syndrom betrachtet werden. Das Wissen, daß die erste Probe bei einer
Phase der Schwangerschaft wo hCG kein effektiver Marker für Down Syndrom
auch hoch ist, zeigt an, daß der
Grund für
den hohen hCG an einem hohen homeostatischen Set-Punkt liegt, anders
als an einem fötalen
Down Syndrom. Die Linie (c) zeigt die Werte für eine Frau mit einer Down
Syndrom-beeinträchtigten
Schwangerschaft an, die korrekt auf der Basis eines hohen hCG MoM
in der zweiten Probe und einem mittleren homeostatischen Set-Punkt
in der ersten Probe als unter hohem Risiko identifiziert würde. Im Gegensatz
dazu stellt Linie (d) eine Frau mit einer Down Syndrom beeinträchtigten Schwangerschaft
dar, die als bei geringem Risiko für fötales Down Syndrom auf der
Basis des normalen hCG Ergebnisses lediglich auf der zweiten Probe
betrachtet würde,
die jedoch als Hochrisiko betrachtet würde, unter Berücksichtigung
des Wissens, daß die
erste Probe einen sehr niedrigen homeostatischen Set-Punkt ergab.
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Ein Weg der Kombinierung der Ergebnisse
der ersten und zweiten Probe ist es, die Konzentration, wenn der
Marker bei der Unterscheidung der zwei Populationen effektiv ist,
durch die Konzentration, wenn er nicht effektiv ist zu teilen. Im
Prinzip ist die absolute Effektivität und absolute nicht-Effektivität von Markern
nicht erforderlich sondern lediglich, daß die Effizienz ausreichend
verschieden sein sollte, um eine effektive Normalisierung für die einzelne
Frau um den homeostatischen Set-Punkt zu ermöglichen.
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BEISPIEL
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Beispielhaft zeigt Tabelle 1 das
Mittel und die Standardabweichungen (sd) von hCG Multiple auf des normalen
Populationsmittels, ausgedrückt
als der natürliche
Logarithmus [ln (MoM)] aus einer klinischen Studie, die 2765 Frauen
mit nichtbeeinträchtigten
Schwangerschaften und 126 Frauen, wo der Fötus Down Syndrom aufwies, einschloß. Alle
Proben wurden zwischen der 15. und 20. Woche der Schwangerschaft
genommen.
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Eine weitere klinische Studie wurde
durchgeführt,
die 170 Frauen einschloß,
wobei Proben bei einer Phase der Schwangerschaft genommen wurden,
wenn hCG kein Marker für
Down Syndrom ist, bei 9–13
Wochen vollständiger
Schwangerschaft und eine weitere Probe zwischen 3 und 6 Wochen später genommen
wurde, zu einer Zeit der Schwangerschaft wo hCG als ein Marker für Down Syndrom
bekannt ist, d. h. zwischen 15 bis 18 Wochen Schwangerschaft.
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Die zweite Probe jeder Patientin
wurde durch die folgende Gleichung normalisiert:
hCG MoM für die zweite
Probe/hCG MoM für
die erste Probe = normalisierte hCG MoM
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Tabelle 2 gibt das Mittel und die
Standardabweichung des ln (MoM) für die zweite Probe an, bevor
sie normalisiert wurde, und danach.
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Die Variation ist durch die Verwendung
der ersten Probe, um die zweite Probe zu normalisieren, wesentlich
verringert.
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Die aus dieser Gruppe von 170 Frauen
mit nicht-beeinträchtigten
Schwangerschaften abgeschätzte Zwischen-Subjekt-Varianz
kann durch Subtraktion der Innerhalb-Subjekt-Varianz von der Gesamtvarianz
erhalten werden: Zwischen-Subjekt-Varianz = 0,51782 – 0,38632 = 0,1189
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Die Zwischen-Subjekt-Varianz kann
von der Varianz abgezogen werden, die in nicht-beeinträchtigten und
Down Syndrom beeinträchtigten
gefunden wird, deren Standardabweichungen in Tabelle 1 gezeigt werden,
um Abschätzungen
der Zwischen-Subjekt-Varianz
für nicht-beeinträchtigte
und Down Syndrom beeinträchtigte
Schwangerschaften zu ergeben.
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Varianz in nicht-beeinträchtigten Schwangerschaften = 0,53492 – 0,1189
= 0,16728
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Varianz in Down Syndrom beeinträchtigten Schwangerschaften = 0,58432 – 0,1189
= 0,22251
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Die normalisierten Standardabweichungen
für nicht-beeinträchtigte
und Down Syndrom beeinträchtigte
Schwangerschaften können
aus der wie oben normalisierten Varianz berechnet werden:
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Standardabweichung in nicht-beeinträchtigten Schwangerschaften = √0,16728 = 0,4089
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Standardabweichung in Down Syndrom
beeinträchtigten Schwangerschaften = √0,22251 = 0,4717
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Die Verteilung von ln (hCG MoM) nach
Normalisierung für
Zwischen-Subjektvariationen
zeigt nun beträchtlich
weniger Überlappung
zwischen nichtbeeinträchtigten
und Down Syndrom beeinträchtigten
Schwangerschaften. Die Reduktion in der Überlappung kann in 2 klar gesehen werden.
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Der Vorteil dieser Reduktion in der Überlappung
zwischen den beeinträchtigten
und nicht-beeinträchtigten
Schwangerschaften im Hinblick auf die Effektivität des Tests von Screening auf
fötales
Down Syndrom kann von den zwei log-Gauss-Verteilungen für beeinträchtigte
und nicht-beeinträchtigte
Schwangerschaften abgeleitet werden.
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Tabelle 3 zeigt die Prozentsätze von
beeinträchtigten
Schwangerschaften (Nachweisrate) und nicht-beeinträchtigten
Schwangerschaften (falsch-positive Rate) höher als ein Bereich von normalisierten
und zum Vergleich, nicht-normalisierten, hCG MoM-Spiegeln. Für eine Screen-positive Rate
von 2% steigt die Nachweisrate von 25% auf 38% – nicht-normalisiert zu normalisiert
und die entsprechenden Zahlen für
eine Screenpositive Rate von 5% sind 37% auf 48%.
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Tabelle 3 zeigt klar die deutliche
Verbesserung bei der Screening-Effektivität unter der Verwendung der
Erfindung.
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Bei der Routine-Durchführung würde die
normalisierte hCG MoM Information mit den vorangehenden Odd-Werten
aufgrund des mütterlichen
Alters kombiniert werden. Diese Verfahren sind den Arbeitern im
Bereich gut bekannt.
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Die Korrektur für Zwischen-Subjektvariation,
wie in diesem Beispiel beschrieben, wurde einfach durch Teilen des
hCG MoM Werts im zweiten Trimester (wenn hCG ein effektiver Marker
für fötales Down
Syndrom ist) durch den hCG MoM Wert, der im ersten Trimester gesehen
wurde (wenn hCG kein Marker für
fötales Down
Syndrom ist) erreicht.
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Andere Verfahren der Berechnung,
um auf die Zwischen-Subjektvariation zu korrigieren, können verwendet
werden, zum Beispiel Kombinieren beider Tests zusammen unter der
Verwendung einer bivarianten Wahrscheinlichkeitsdichtefunktion,
wie es augenblicklich für
die Kombination von verschiedenen maternalen Serummarkern durchgeführt wird
(Reynolds and Penney, Annals of Clinical Biochemistry (1990), 27,
452–458, 1990).
