ES2198532T3 - Analisis prenatal del sindrome de down. - Google Patents
Analisis prenatal del sindrome de down.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UN METODO PARA LA DETECCION ANTENATAL DE UNA ANOMALIA EN UN FETO UTILIZANDO UN LIQUIDO CORPORAL QUE CONTIENE UN MARCADOR, DE FORMA QUE EN UNA ETAPA DE LA GESTACION (ETAPA A) LA MEDIA O MEDIANA DE LA CONCENTRACION DEL MARCADOR DIFIERE EN MENOS DEL 20 % ENTRE LOS EMBARAZOS AFECTADOS Y NO AFECTADOS POR ANOMALIAS Y QUE EN OTRA ETAPA DE LA GESTACION (ETAPA B) DIFIERE EN MAS DEL 50 % ENTRE LOS EMBARAZOS AFECTADOS Y NO AFECTADOS, CON UN PERIODO DE AL MENOS 3 SEMANAS ENTRE LA ETAPA A Y LA ETAPA B, CARACTERIZADO PORQUE LAS DETERMINACIONES DE LAS CONCENTRACIONES DE MARCADOR PARA CADA MUJER SE REALIZAN EN LA ETAPA A Y LA ETAPA B Y SE COMPARAN PARA OBTENER UNA CONCENTRACION NORMALIZADA; LA CONCENTRACION NORMALIZADA ASI DETERMINADA SE COMPARA CON CONCENTRACIONES NORMALIZADAS DETERMINADAS DE FORMA SIMILAR PARA POBLACIONES DE MUJERES CON Y SIN DICHAS ANOMALIAS FETALES, UN APARATO PARA APLICAR EL METODO.
Description
Análisis prenatal de anomalías fetales.
Esta invención trata de un procedimiento para el
análisis prenatal del síndrome de Down.
Se sabe que el riesgo de muchas anomalías fetales
está asociado a una edad materna avanzada, y se ha empleado este
factor durante muchos años como la base para la selección de
mujeres embarazadas con mayor riesgo para un estudio posterior. El
estudio posterior incluye la toma de una muestra de líquido
amniótico por amniocentesis con objeto de aislar células fetales
que se pueden entonces examinar en busca de anomalías fetales
mediante un cariotipo. Este procedimiento no se encuentra
completamente exento de riesgo para la madre ni para el feto. Se
estima que el riesgo de aborto espontáneo como resultado de este
procedimiento es del orden de 0,5% al 1,0%.
Se han identificado otros factores de riesgo que
también se pueden emplear para seleccionar a aquellas mujeres con
mayor riesgo de anomalías fetales. Por ejemplo, Wald y col. en la
Patente Europea Número 362294 B1 describieron cómo las
concentraciones séricas maternas de
alfa-fetoproteína (AFP), gonadotropina coriónica
humana (hCG) y estriol no conjugado (UE3) determinadas en el segundo
trimestre de embarazo (de las semanas 13 a 26) se pueden emplear
para calcular el riesgo individual de una mujer de dar
posteriormente nacimiento a un niño con Síndrome de Down. En la
Memoria descriptiva de la Patente Europea Número 409956A Macri
describió cómo la medición de la subunidad beta libre de la hCG
también se puede emplear como marcador del Síndrome de Down fetal.
Lith Van (Lith Van J.M.M., "First-trimester
maternal serum human chorionic gonadotrophin as a marker for fetal
chromosomal disorders", Prenatal Diagnosis, vol. 12, no. 6, June
1992, p.495-504) describió cómo la determinación de
hCG sola o junto con otros parámetros en el primer trimestre de
embarazo puede detectar un número de embarazos con Síndrome de
Down. Lith Van sugiere también que puede ser ventajoso hacer del
mismo modo una determinación independiente en el segundo trimestre.
El documento EP 0 701 131 describe un procedimiento de análisis
prenatal de Síndrome de Down en el que el nivel de inhibina
dimérica en una muestra de un fluido corporal materno tomada de una
mujer embarazada, junto con la edad gestacional de la mujer, se
comparan con valores de referencia. El documento EP 0 635 722
también describe un procedimiento de análisis prenatal de Síndrome
de Down en el que el nivel de hCG en una muestra de un fluido
corporal materno tomada de una mujer embarazada, junto con la edad
gestacional de la mujer embarazada, se comparan con valores de
referencia.
Todos los marcadores séricos maternos se han
identificado basándose en que las concentraciones encontradas en
embarazos anormales son diferentes de las que se encuentran en
embarazos normales. La enseñanza actual dicta que las sustancias
que se encuentran en suero materno que no muestran diferencias de
concentración entre embarazos normales y anormales no son tan
útiles como marcadores séricos maternos. Algunos marcadores séricos
maternos son de uso claro solamente en ciertos estadios del
embarazo. Se sabe, por ejemplo, que las concentraciones de
PAPP-A son menores en el primer trimestre de
embarazo en el que el feto tiene Síndrome de Down, pero no muestra
diferencias en el segundo trimestre de embarazo. Por el contrario,
se ha mostrado que la hCG sérica materna no es un marcador muy
eficaz de Síndrome de Down fetal en el primer trimestre. Macintosh
M.C.M. & Chard T.; Fetal. Mat. Med. Rev.5 :
181-190, 1993 - Wald N.J., Kennard A. & Smith
D., Ann. Med., 26: 23-29, 1994. La enseñanza actual
dicta por lo tanto que la determinación de PAPP-A
en el segundo trimestre de embarazo o de hCG en el primer trimestre
de embarazo no sería útil en el análisis de Síndrome de Down
fetal.
Es conveniente que se desarrollen procedimientos
de análisis prenatal en los que sea posible una corrección para
eliminar la influencia de la variación entre sujetos.
De acuerdo con la presente invención
proporcionamos un procedimiento para el análisis prenatal del
Síndrome de Down en fetos que comprende a) la determinación del
nivel de la forma intacta del marcador sérico hCG o de la
subunidad alfa o beta libre de la hCG en una primera muestra tomada
de una mujer embarazada entre las semanas 9 y 13 de gestación para
dar el valor A, b) la determinación del nivel de la forma intacta
de la hCG o de la subunidad alfa o beta libre de la hCG en una
segunda muestra tomada de dicha mujer embarazada entre las semanas
15 y 20 de gestación para dar el valor B, c) comparar el valor A y
el valor B para dicha mujer para dar una concentración
normalizada, en la que dicha concentración normalizada se determina
dividiendo el nivel de la forma intacta de la hCG o de la subunidad
alfa o beta libre de la hCG de la etapa b) (valor B) entre el nivel
de la forma intacta de la hCG o de la subunidad alfa o beta libre
de la hCG de la etapa a) (valor A), y d) comparar la concentración
normalizada así obtenida para dicha mujer de forma individual con
concentraciones normalizadas determinadas de forma similar en
poblaciones de mujeres con un embarazo afectado o no por Síndrome
de Down, en el que entre las semanas 9 y 13 de gestación el nivel
medio o la mediana de la forma intacta de la hCG o de la subunidad
alfa o beta libre de la hCG difieren en menos de 20% entre los
embarazos afectados o no por el Síndrome de Down y entre las
semanas 15 y 20 de gestación el nivel medio o la mediana de la
forma intacta de la hCG o de la subunidad alfa o beta libre de la
hCG difieren en más de un 50% entre tales embarazos afectados o
no, y en el que las determinaciones del nivel de la forma intacta
de la hCG o de la subunidad alfa o beta libre de la hCG para dar
los valores A y B están separadas en el tiempo por un periodo de al
menos 3 semanas.
Las concentraciones de la mayoría de los
marcadores séricos maternos cambian durante el embarazo como
resultado de cambios en el tamaño y la madurez del feto o la
placenta. Con objeto de poder hacer comparaciones válidas entre las
concentraciones en distintos estadios del embarazo primero éstas
han de ser normalizadas dividiendo el valor real entre el valor de
la mediana encontrado en la población no afectada de mujeres
embarazadas a esa edad gestacional (llamado Múltiplo de la Mediana
o MoM). Se utiliza preferiblemente la mediana antes que la media
para evitar la influencia indebida de valores extremos.
Ninguno de estos marcadores es diagnóstico, ya
sean empleados individualmente o bien combinados estadísticamente
en un modelo matemático multivariado. Las distribuciones de las
concentraciones encontradas en grupos afectados y no afectados
muestran una marcada superposición, que no permite la separación
completa de los dos grupos.
La eficacia de cualquier marcador sérico materno
está por lo tanto determinada no sólo por la diferencia en el
valor medio de las distribuciones de las concentraciones en
embarazos afectados y no afectados sino también por la varianza
alrededor de la media. Si la varianza es pequeña, entonces la
población de embarazos anormales se separa mejor de la población
normal que si la varianza es grande. Por tanto, una varianza pequeña
es una característica altamente deseable en cualquier prueba de
análisis.
La varianza observada en las concentraciones de
marcadores séricos maternos está constituida por dos componentes
principales:
1. La variación de la concentración entre
distintas mujeres embarazadas; y
2. La variación en una misma mujer de una ocasión
a otra.
Si SDb representa la variación de la
concentración entre mujeres embarazadas (expresada como la
desviación típica) y Sdi la variación en la misma mujer de una
ocasión a otra (expresada como la desviación típica) entonces la
variación total observada que se aprecia cuando se examina un grupo
de mujeres embarazadas viene dada por:
SDt = \surd SDb^{2} +
Sdi^{2}
en la que SDt es la desviación típica observada
para una población de mujeres
embarazadas.
Para cualquier mujer de forma individual, los
valores obtenidos de una ocasión a otra variarán sólo dentro de los
límites definidos por la variación dentro de un mismo sujeto
centrada alrededor de la concentración del punto de ajuste
homeostático de esa mujer en concreto. El punto de ajuste
homeostático es el valor medio encontrado en una mujer de forma
individual alrededor del cual se puede apreciar una variación día a
día. La variación observada en la población total será mucho mayor
que la variación dentro de un mismo sujeto debido a la variación
adicional originada por las diferencias en cuanto a la posición del
punto de ajuste homeostático en cada mujer.
Si fuera posible eliminar el componente de
variación atribuible a la variación entre sujetos, el grado de
separación de las distribuciones de las concentraciones de
marcadores séricos maternos aumentaría llevando a una mayor
capacidad de la prueba para discriminar entre embarazos normales y
anormales.
La presente invención proporciona una corrección
para eliminar o reducir la influencia de la variación entre
sujetos.
En distintos estadios de la gestación, algunos
marcadores séricos maternos no muestran capacidad de discriminación
entre embarazos afectados y no afectados, en otras palabras no hay
o hay poca diferencia entre los valores medios de los grupos.
La determinación de la concentración de los
marcadores séricos maternos en un estadio tal de la gestación
proporciona una estimación del punto de ajuste homeostático para
esa mujer en concreto (concentración A).
También se toma una muestra cuando el marcador
sérico materno no muestra una buena discriminación entre embarazos
afectados y no afectados (concentración B).
Una comparación entre las concentraciones A y B
hace posible la determinación de una concentración normalizada (C),
por ejemplo simplemente dividiendo B entre A. La concentración
normalizada C para la población total muestra mucha menos variación
que la que se aprecia en la distribución de las concentraciones A o
B en la población, ya que la variación entre sujetos ha sido
eliminada por el procedimiento de normalización.
En el procedimiento de la invención la
concentración del marcador sérico que está siendo considerado se
determina en un momento en que no es eficaz como marcador, es decir
en un momento en que difiere en menos de un 20% entre embarazos
afectados y no afectados. Esta determinación será denominada en lo
sucesivo valor A. La concentración del marcador se determina también
en un momento en que es eficaz como marcador, es decir en un
momento en que discrimina por más de un 50% entre embarazos
afectados y no afectados. Esta determinación será denominada en lo
sucesivo valor B.
Las determinaciones del marcador para dar los
valores A y B están separados en el tiempo por un periodo de al
menos 3 semanas, por ejemplo entre 4 y 8 semanas. Preferiblemente
las determinaciones para dar los valores A y B se realizan en
distintos trimestres de embarazo, por ejemplo la primera muestra se
podría tomar en la semana 8 de gestación y la segunda muestra en
la semana 16 de gestación.
Tras sus determinaciones, los valores A y B se
comparan por cualquier procedimiento adecuado, preferiblemente pero
no exclusivamente por división, para dar el valor C.
Las determinaciones y la comparación se realizan
en una mujer de forma individual y el resultado se facilita a un
ordenador equipado con un algoritmo basado en cifras para el valor
de C derivadas de determinaciones en un amplio número de mujeres.
Las curvas de distribución del valor C se pueden preparar y tienen
un perfil más afilado y muestran menos variación alrededor de la
media que las curvas de distribución de otros valores dando así una
mayor separación entre las distribuciones en embarazos no
afectados y en embarazos afectados por anomalías fetales. Empleando
un ordenador es posible averiguar cómo es el valor C determinado en
una mujer de forma individual comparado con el valor en la
población total, es decir con una curva general.
La invención se puede aplicar empleando la forma
intacta de la hCG o la subunidad alfa o beta libre de la hCG que,
entre las semanas 9 y 13 de gestación (estadio A), discriminan por
menos de un 20% entre los embarazos afectados y no afectados por la
anomalía que se está considerando y entre las semanas 15 y 20 de la
gestación (estadio B) discrimina por más de un 50% entre tales
embarazos afectados o no.
Los fluidos corporales maternos en los que se
realizan las determinaciones incluyen, por ejemplo, saliva, orina,
líquido amniótico y en particular sangre.
De acuerdo con el procedimiento de la invención,
las determinaciones se llevan a cabo y se analizan a partir de
muestras tomadas durante un periodo de tiempo adecuado del
embarazo. Preferiblemente las determinaciones se realizan en
muestras tomadas en el primer y segundo trimestre y a menudo en el
periodo entre el principio de la octava semana y el final del
segundo trimestre. El valor sérico normalizado de un solo marcador
sérico de la mujer se divide entre el valor esperado normalizado
de la mediana encontrado en mujeres con embarazos no afectados en la
misma edad gestacional para obtener el múltiplo de la mediana
(MoM). Se calcula la probabilidad de que los valores de (MoM) para
la combinación de marcadores séricos evaluados pertenezca a la
distribución multivariada de valores encontrada en embarazos no
afectados. Se realiza el mismo cálculo haciendo referencia a la
probabilidad de que la combinación de valores individual forme parte
de la distribución multivariada encontrada en embarazos anormales.
La relación entre las dos probabilidades se denomina la relación
de probabilidad (LR) que indica la probabilidad de que una mujer de
forma individual tenga un embarazo afectado o no. El grado de
separación entre las distribuciones multivariadas para embarazos
afectados y no afectados cambia con la edad gestacional, es decir
existe un cambio continuo en la forma de calcular de la
probabilidad dependiendo de la edad gestacional. Este cambio
continuo se puede construir en el algoritmo empleado para el
cálculo.
Una mujer, de forma individual, tiene a priori un
riesgo relacionado con la edad que es independiente de las
concentraciones de un marcador sérico materno. El riesgo de las
mujeres relacionado con la edad, según el teorema de Baye, se
modifica multiplicando por la relación de probabilidad (LR)
obtenida previamente para obtener un riesgo combinado. Este riesgo
combinado puede ser entonces empleado para orientar a la mujer con
respecto al riesgo relativo de anomalía enfrentado al riesgo de
aborto asociado al subsecuente procedimiento diagnóstico
invasivo.
La invención se ilustra con la ayuda de los
dibujos acompañantes en los que:
La Figura 1 es un gráfico de la mediana MoM
frente a la edad de gestación en semanas empleando la hCG como
marcador;
la Figura 2 es un gráfico que muestra la
reducción de la superposición en las distribuciones de frecuencia
de la hCG en embarazos con y sin corrección de la variación entre
sujetos de acuerdo con el procedimiento de la invención.
A modo de ejemplo, en la Figura 1 la línea (a)
representa los valores de la mediana MoM de la hCG para la
población no afectada en diferentes semanas de la edad gestacional
expresados como MoM. Por definición, ésta es MoM 1,0 en todas las
edades gestacionales. La línea (b) se refiere a la concentración de
hCG, expresada como MoM, en una mujer con un embarazo normal. La
variación del valor a lo largo de la gestación es aleatoria, pero
está centrada en el valor homeostático medio de MoM 2,0. Si la
muestra del segundo trimestre (semanas 13 a 26) fuera la única
examinada, se consideraría entonces que dicha mujer presenta un
elevado riesgo de Síndrome de Down fetal teniendo en cuenta la
elevada concentración de hCG. El conocimiento de que la primera
muestra también es elevada, en un estadio de la gestación en que la
hCG no es un marcador eficaz del Síndrome de Down, indica que la
razón por la cual la hCG está elevada es atribuible a un elevado
punto de ajuste homeostático más que a un Síndrome de Down fetal.
La línea (c) indica los valores para una mujer con un embarazo
afectado de Síndrome de Down que sería identificada correctamente
como de alto riesgo basándose en un MoM de hCG elevado en la
segunda muestra y la mediana del punto de ajuste homeostático en la
primera muestra. Por el contrario, la línea (d) representa una
mujer con un embarazo afectado de Síndrome de Down que sería
considerada de bajo riesgo para Síndrome de Down fetal en base al
resultado normal de hCG solamente en la segunda muestra, pero que
sería considerada de alto riesgo conociendo que la primera muestra
reveló un punto de ajuste homeostático muy bajo.
Una forma de combinar los resultados de la
primera y la segunda muestra es dividir la concentración cuando el
marcador es eficaz en la discriminación de las dos poblaciones
entre la concentración cuando no es eficaz. En principio la
eficacia absoluta y la ineficacia absoluta de los marcadores no se
requieren, solamente la eficiencia debería ser suficientemente
diferente como para permitir efectuar la normalización alrededor
del punto de ajuste homeostático para una mujer de forma
individual.
A modo de ejemplo la Tabla 1 muestra la media y
las desviaciones típicas (sd) del Múltiplo de la mediana de hCG de
la población normal, expresado como logaritmo natural [ln (MoM)],
de un ensayo clínico que incluyó 2765 mujeres con embarazos no
afectados y 126 mujeres en las que el feto presentaba Síndrome de
Down. Todas las muestras se tomaron entre las semanas 15 y 20 de
gestación.
| Media ln | Sd ln | |
| (MoM) | (MoM) | |
| No afectadas | 0,0000 | 0,5349 |
| Síndrome de Down | 0,6934 | 0,5843 |
Se realizó otro ensayo clínico incluyendo a 170
mujeres en el que las muestras se tomaron en un estadio del
embarazo en el que la hCG no es un marcador de Síndrome de Down,
al completar entre 9 a 13 semanas de gestación, y se tomó una
muestra más entre 3 y 6 semanas más tarde, en un periodo de la
gestación en que se sabe que la hCG es un marcador de Síndrome de
Down, es decir entre las semanas 15 y 18 de gestación.
La segunda muestra de cada paciente se normalizó
mediante la siguiente ecuación:
MoM hCG en la segunda muestra/ MoM hCG en la
primera muestra = MoM hCG normalizada.
La Tabla 2 da la media y la desviación típica del
ln (MoM) para la segunda muestra antes y después de
normalizarla.
| media ln (MoM) | Desviación | |
| típica | ||
| Ln (MoM hCG) segunda muestra | 0,0000 | 0,5178 |
| Ln (MoM hCG) segunda muestra | ||
| normalizada. | 0,0000 | 0,3863 |
La variación se reduce sustancialmente empleando
la primera muestra para normalizar la segunda.
La varianza entre sujetos estimada en este grupo
de 170 mujeres con embarazos no afectados, se puede obtener
restando la varianza en un mismo sujeto a la varianza global:
Varianza entre sujetos = 0,5178^{2} -
0,3863^{2} = 0,1189
La varianza entre sujetos se puede restar a la
varianza obtenida en no afectados y afectados de Síndrome de Down,
la desviación típica de las cuales se muestra en la Tabla 1, para
dar estimaciones de la varianza entre sujetos para embarazos no
afectados y afectados de Síndrome de Down.
Varianza en embarazos no afectados = 0,5349^{2}
- 0,1189 = 0,16728
Varianza en embarazos afectados por Síndrome de
Down = 0,5843^{2} - 0,1189 = 0,22251
Las desviaciones típicas normalizadas para
embarazos no afectados y afectados por Síndrome de Down se pueden
calcular a partir de la varianza normalizada calculada arriba:
Desviación típica en embarazos no afectados =
\surd0,16728 = 0,4089
Desviación típica en embarazos afectados por
Síndrome de Down = \surd0,22251 = 0,4717.
La distribución del ln (MoM hCG) tras la
normalización para las variaciones entre sujetos muestra ahora una
superposición considerablemente menor entre los embarazos no
afectados y los afectados por el Síndrome de Down. Le reducción de
la superposición se puede ver claramente en la Figura 2.
El beneficio de esta reducción en la
superposición entre los embarazos afectados y no afectados, en
términos de eficacia de la prueba para el análisis del Síndrome de
Down fetal se puede obtener a partir de las dos distribuciones
Gaussianas de los log para embarazos afectados y no afectados.
La Tabla 3 muestra el porcentaje de embarazos
afectados (tasa de detección) y embarazos no afectados (tasa de
falsos positivos) en relación con una variedad de niveles de MoM
de la hCG normalizados y en comparación, no normalizados. Para una
tasa de análisis positiva de 2% la tasa de detección se eleva de 25%
a 38% - no normalizados a normalizados y las cifras
correspondientes para una tasa de análisis positiva de 5% son 37%
a 48%.
| No normalizado (%) | Normalizado para la | |||
| variación entre sujetos (%) | ||||
| MoM | Tasa de | Tasa de | Tasa de | Tasa de |
| HCG | detección | análisis | detección | análisis |
| positiva | positiva | |||
| 1,0 | 88 | 50 | 93 | 50 |
| 1,2 | 81 | 36 | 86 | 33 |
| 1,4 | 73 | 26 | 77 | 21 |
| 1,6 | 65 | 19 | 68 | 13 |
| 1,8 | 57 | 14 | 59 | 7 |
| 2,0 | 50 | 10 | 50 | 4 |
| 2,2 | 43 | 7 | 42 | 3 |
| 2,4 | 38 | 5 | 35 | 2 |
| 2,6 | 33 | 4 | 29 | 1 |
| 2,8 | 28 | 3 | 24 | 0,6 |
| 3,0 | 24 | 2 | 20 | 0,4 |
La Tabla 3 demuestra claramente la marcada mejora
en la eficacia de análisis empleando la invención.
En la práctica de rutina la información que
aporta MoM hCG normalizada se combinaría con las odds previas
debidas a la edad materna. Estos procedimientos son bien conocidos
por los que trabajan en la materia.
La corrección de la variación entre sujetos
descrita en este ejemplo se consiguió simplemente dividiendo el
valor de MoM hCG en el segundo trimestre (cuando hCG es un marcador
eficaz de Síndrome de Down fetal) entre el valor de MoM hCG
observado en el primer trimestre (cuando hCG no es un marcador de
Síndrome de Down).
Se pueden emplear otros procedimientos de cálculo
para corregir la variación entre sujetos, por ejemplo combinando
ambas pruebas empleando una función de densidad de probabilidad
bivariada, como se está haciendo actualmente para la combinación de
distintos marcadores séricos maternos (Reynolds y Penney, Annals of
Clinical Biochemistry (1990), 27, 452-458,
1990).
Claims (2)
1. Un procedimiento para el análisis prenatal del
Síndrome de Down en un feto que comprende:
a) la determinación del nivel de la forma intacta
de la hCG o la subunidad alfa o beta libre de la hCG en una
primera muestra tomada de una mujer embarazada entre las semanas 9
y 13 de gestación para dar el valor A;
b) la determinación del nivel de la forma intacta
de la hCG o la subunidad alfa o beta libre de la hCG en una
segunda muestra tomada de dicha mujer embarazada entre las semanas
15 y 20 de gestación para dar el valor B;
c) comparar el valor A y el valor B para dicha
mujer para dar una concentración normalizada, en la que dicha
concentración normalizada se determina dividiendo el nivel de la
forma intacta de la hCG o de la subunidad alfa o beta libre de la
hCG de la etapa b) (valor B) entre el nivel de la forma intacta de
la hCG o de la subunidad alfa o beta libre de la hCG de la etapa a)
(valor A); y
d) comparar la concentración normalizada así
obtenida para dicha mujer de forma individual con concentraciones
normalizadas determinadas de forma similar en poblaciones de
mujeres con un embarazo afectado o no por Síndrome de Down,
en el que entre las semanas 9 y 13 de gestación
el nivel medio o la mediana de la forma intacta de la hCG o de la
subunidad alfa o beta libre de la hCG difieren en menos de un 20%
entre los embarazos afectados o no por Síndrome de Down y entre las
semanas 15 y 20 de gestación el nivel medio o la mediana de la
forma intacta de la hCG o de la subunidad alfa o beta libre de la
hCG difieren en más de un 50% entre tales embarazos afectados o no,
en el que las determinaciones del nivel de la forma intacta de la
hCG o de la subunidad alfa o beta libre de la hCG para dar los
valores A y B están separadas en el tiempo por un periodo de al
menos 3 semanas.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 caracterizado porque las determinaciones
del nivel de la forma intacta de la hCG o de la subunidad alfa o
beta libre de la hCG para dar los valores A y B están separadas en
el tiempo por un periodo de entre 4 y 8 semanas.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9606261 | 1996-03-25 | ||
| GBGB9606261.7A GB9606261D0 (en) | 1996-03-25 | 1996-03-25 | Prenatal screening for fetal abnormalities |
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|---|---|
| ES2198532T3 true ES2198532T3 (es) | 2004-02-01 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES97301987T Expired - Lifetime ES2198532T3 (es) | 1996-03-25 | 1997-03-24 | Analisis prenatal del sindrome de down. |
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| EP (1) | EP0800085B1 (es) |
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| AU (1) | AU723148B2 (es) |
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