ES2262319T3 - Cribado prenatal para sindrome de down. - Google Patents
Cribado prenatal para sindrome de down.Info
- Publication number
- ES2262319T3 ES2262319T3 ES99918188T ES99918188T ES2262319T3 ES 2262319 T3 ES2262319 T3 ES 2262319T3 ES 99918188 T ES99918188 T ES 99918188T ES 99918188 T ES99918188 T ES 99918188T ES 2262319 T3 ES2262319 T3 ES 2262319T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- pregnancy
- screening
- marker
- trimester
- risk
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/689—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to pregnancy or the gonads
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/38—Pediatrics
- G01N2800/385—Congenital anomalies
- G01N2800/387—Down syndrome; Trisomy 18; Trisomy 13
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10S436/811—Test for named disease, body condition or organ function
- Y10S436/814—Pregnancy
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10S436/815—Test for named compound or class of compounds
- Y10S436/817—Steroids or hormones
- Y10S436/818—Human chorionic gonadotropin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Stereo-Broadcasting Methods (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Ultrasonic Waves (AREA)
- Eye Examination Apparatus (AREA)
- Investigating Strength Of Materials By Application Of Mechanical Stress (AREA)
- Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)
- Detection And Prevention Of Errors In Transmission (AREA)
- Monitoring And Testing Of Transmission In General (AREA)
- For Increasing The Reliability Of Semiconductor Memories (AREA)
- Detection And Correction Of Errors (AREA)
Abstract
Un método para determinar si una mujer embarazada presenta un riesgo incrementado de tener un feto con síndrome de Down, método que comprende las etapas de: medir el nivel de al menos un marcador de cribado del primer trimestre de embarazo mediante: (i) el ensayo de una muestra obtenida de una mujer embarazada en dicho primer trimestre de embarazo para al menos un marcador bioquímico de cribado; y/o (ii) la determinación de al menos un marcador de ultrasonidos de cribado a partir de un escaneo con ultrasonidos obtenido en dicho primer trimestre de embarazo; medir el nivel de al menos un marcador de cribado del segundo trimestre de embarazo mediante: (i) el ensayo de una muestra obtenida de una mujer embarazada en dicho segundo trimestre de embarazo para al menos un marcador bioquímico de cribado; y/o (ii) la determinación de al menos un marcador de ultrasonidos de cribado a partir de un escaneo con ultrasonidos obtenido en dicho segundo trimestre de embarazo; y determinar, utilizando un programa de ordenador ejecutado en un ordenador, una estimación cuantitativa del riesgo de síndrome de Down comparando los niveles determinados tanto del al menos un marcador de cribado del primer trimestre de embarazo como del al menos un marcador de cribado del segundo trimestre de embarazo con las distribuciones de frecuencia relativas observadas de los niveles de los marcadores en los embarazos con síndrome de Down y en los embarazos no afectados.
Description
Cribado prenatal para el síndrome de Down.
Esta invención se refiere a un método y a un
aparato para determinar, con fines de cribado, si una mujer
embarazada presenta un riesgo incrementado de síndrome de Down
fetal.
Se sabe que el riesgo de síndrome de Down en un
feto se incrementa con la edad de la madre. Además, se sabe que
unas concentraciones anormalmente altas o bajas de determinadas
sustancias en el suero materno (marcadores bioquímicos), y unas
determinaciones anormalmente grandes o pequeñas de determinados
signos ultrasonográficos (marcadores de ultrasonidos) están
asociadas con un riesgo incrementado de síndrome de Down en el
feto.
La información sobre uno o más de estos
marcadores bioquímicos o de ultrasonidos (denominados colectivamente
marcadores de cribado) puede combinarse con el riesgo de síndrome
de Down asociado a la edad para formar la base de un ensayo de
cribado.
El objeto de un ensayo de cribado es identificar
a las mujeres que presentan un riesgo de síndrome de Down lo
suficientemente alto como para justificar un ensayo adicional que es
diagnóstico del síndrome de Down. Dichos ensayos de diagnóstico
adicionales, por ejemplo, muestra del villus coriónico o
amniocentesis, implican procesos de toma de muestras que conllevan
un cierto riesgo para la madre y/o el feto siendo la inducción de
aborto y de defectos en las extremidades del feto algunos de los
peligros reconocidos. Existe, por lo tanto, una necesidad de
ensayos de cribado que maximicen la posibilidad de identificar los
embarazos que presentan un riesgo muy alto de síndrome de Down, de
manera que se justifiquen ensayos de diagnóstico adicionales con sus
riesgos concomitantes.
La eficacia de un ensayo de cribado depende de
su capacidad para discriminar entre embarazos con síndrome de Down
y embarazos no afectados. El poder discriminatorio de un ensayo se
especifica habitualmente en términos del índice de detección
conseguido para un índice de falsos positivos determinado, o en
términos del índice de falsos positivos requerido para conseguir un
índice de detección determinado. El índice de detección es la
proporción de embarazos con síndrome de Down con un resultado
positivo. El índice de falsos positivos es la proporción de
embarazos no afectados con un resultado positivo.
Los diferentes marcadores de cribado
proporcionan generalmente más poder discriminatorio a un ensayo de
cribado en una fase del embarazo que en otras. Los ensayos de
cribado utilizados actualmente se basan en determinadas
combinaciones de marcadores bioquímicos y de ultrasonidos que han
sido identificados como eficaces cuando se utilizan conjuntamente en
una fase específica, única del embarazo.
Por ejemplo, el "ensayo combinado" que se
lleva a cabo en el primer trimestre utilizando translucencia nucal
y \beta-hCG libre y PAPP-A como
marcadores de cribado puede conseguir un índice de detección del 80%
con un índice de falsos positivos del 5%. El "ensayo triple"
que se lleva a cabo en el segundo trimestre utiliza AFP, uE_{3} y
hCG como marcadores de cribado. El "ensayo cuádruple" que se
lleva a cabo en el segundo trimestre utiliza los marcadores de
cribado del "ensayo triple" más inhibina-A. El
"ensayo triple" y el "ensayo cuádruple" pueden conseguir
un índice de detección del 80% con un índice de falsos positivos del
10% y 6,6%, respectivamente. Sin embargo, sería deseable un ensayo
de cribado con un poder discriminatorio mayor. Una índice alto de
falsos positivos significa que un gran número de mujeres con
resultados de cribado positivos tienen, de hecho, embarazos no
afectados. Para estas mujeres no afectadas el resultado de cribado
positivo, además de producir una ansiedad considerable, puede dar
lugar a un procedimiento diagnóstico tal como amniocentesis o
muestra del villus coriónico que presentan un riesgo de aborto de
aproximadamente 1 en 100.
La presente invención se basa en marcadores de
cribado obtenidos a partir de dos o más fases diferentes del
embarazo. En particular, según el primer aspecto de la presente
invención se proporciona un método para determinar si una mujer
embarazada presenta un riesgo incrementado de tener un feto con
síndrome de Down, método que comprende las etapas de:
medir el nivel de al menos un marcador de
cribado del primer trimestre del embarazo mediante:
(i) el ensayo de una muestra obtenida de la
mujer embarazada en dicho primer trimestre de embarazo para al menos
un marcador bioquímico de cribado; y/o
(ii) la determinación de al menos un marcador de
ultrasonidos de cribado a partir de un escaneo con ultrasonidos
realizado en dicho primer trimestre de embarazo;
medir el nivel de al menos un marcador de
cribado del segundo trimestre del embarazo mediante:
(i) el ensayo de una muestra obtenida de una
mujer embarazada en dicho segundo trimestre de embarazo para al
menos un marcador bioquímico de cribado; y/o
(ii) la determinación de al menos un marcador de
ultrasonidos de cribado a partir de un escaneo con ultrasonidos
realizado en dicho segundo trimestre de embarazo; y
determinar, utilizando un programa de ordenador
ejecutado en un ordenador, una estimación cuantitativa del riesgo
de síndrome de Down comparando los niveles determinados tanto del al
menos un marcador de cribado del primer trimestre de embarazo como
del al menos un marcador de cribado del segundo trimestre de
embarazo con las distribuciones de frecuencia relativa observadas
de los niveles de los marcadores en los embarazos con síndrome de
Down y en los embarazos no afectados.
La estimación cuantitativa del riesgo de
síndrome de Down puede determinarse obteniendo el índice de la
probabilidad de síndrome de Down utilizando un análisis
multivariante de los niveles determinados de los marcadores de
cribado tanto del primer como del segundo trimestre de embarazo
tomando como base parámetros de distribución obtenidos a partir de
un conjunto de datos de referencia, que puede obtenerse de estudios
existentes o
futuros.
futuros.
Dicho método puede proporcionar un ensayo de
cribado único integrado que es más eficaz para identificar los
embarazos afectados que los ensayos que están basados en muestras
recogidas en una única fase del embarazo, es decir, proporciona un
índice de detección mayor para el mismo índice de falsos positivos o
un índice de falsos positivos menor para un mismo índice de
detección. Por ejemplo, si el riesgo de síndrome de Down se
determina mediante un método que integra la determinación de
translucencia nucal y PAPP-A en el primer trimestre
y el "ensayo cuádruple" utilizando AFP, uE_{3}, hCG e
inhibina-A como marcadores en el segundo trimestre,
se estima que para un índice de detección del 80%, el índice de
falsos positivos se disminuirá por debajo del 1%. Esto representa
una mejora considerable respecto al índice de falsos positivos del
5% obtenido con el "ensayo combinado" solo. Esto significa que
se clasificarán menos embarazos no afectados como positivos en el
cribado. Además, con un índice de detección del 80%, si el gasto de
las determinaciones de cribado adicionales es, por ejemplo,
EEUU\textdollar100, no existirá un gasto global extra debido a que
los costes de los cribados adicionales se compensarán con el ahorro
que supone realizar un número sustancialmente menor de ensayos
diagnósticos invasivos.
La presente invención utiliza el hecho de que la
capacidad de los diferentes marcadores de cribado para discriminar
entre los embarazos con síndrome de Down y los embarazos no
afectados varía según la fase del embarazo. Por ejemplo, el
marcador de cribado PAPP-A es más útil antes de 14
semanas, pero no después, y viceversa con el marcador de cribado
inhibina-A, como se resume en Wald NJ, Kennard A,
Hackshaw A, McGuire A. (1997); Antenatal screening for Down's
syndrome. J Med Screen 4, 181-246.
La presente invención también puede proporcionar
la ventaja importante de permitir la utilización de la AFP del
suero materno para cribar defectos abiertos del tubo neural (que es
mejor realizar antes de 15 semanas de embarazo) así como utilizar
los resultados más tempranos del ensayo para el cribado del síndrome
de Down.
El procesamiento de las determinaciones de los
niveles de los marcadores de cribado puede conseguirse mediante un
sistema procesador de datos como, de manera adecuada, un ordenador
de uso común ejecutando un programa apropiado. Por lo tanto, según
un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un
programa de ordenador que cuando se ejecuta en un ordenador hace
que el ordenador lleve a cabo un proceso para determinar el riesgo
de una mujer embarazada de tener un feto con síndrome de Down,
proceso que comprende las etapas de:
introducir una determinación del nivel de al
menos un marcador de cribado del primer trimestre de embarazo
obtenido mediante:
(i) el ensayo de una muestra obtenida de una
mujer embarazada en dicho primer trimestre de embarazo para al menos
un marcador bioquímico de cribado; y/o
(ii) la determinación de al menos un marcador de
ultrasonidos de cribado a partir de un escaneo con ultrasonidos
realizado en dicho primer trimestre de embarazo;
introducir una determinación del nivel de al
menos un marcador de cribado del segundo trimestre de embarazo
obtenido mediante:
(i) el ensayo de una muestra obtenida de una
mujer embarazada en dicho segundo trimestre de embarazo para al
menos un marcador bioquímico de cribado; y/o
(ii) la determinación de al menos un marcador de
ultrasonidos de cribado a partir de un escaneo con ultrasonidos
realizado en dicho segundo trimestre de embarazo; y
determinar una estimación cuantitativa del
riesgo de síndrome de Down comparando los niveles introducidos
tanto del al menos un marcador de cribado del primer trimestre de
embarazo como del al menos un marcador de cribado del segundo
trimestre de embarazo con las distribuciones de frecuencia relativas
observadas de los niveles de los marcadores en los embarazos con
síndrome de Down y en los embarazos no afectados.
Para permitir una mejor comprensión, se
proporciona la descripción siguiente de un método y de un aparato
para el cribado el síndrome de Down fetal según la presente
invención mediante un ejemplo no limitativo con referencia a los
dibujos en los que:
Las Fig. 1, 2, 3 y 4 muestran las distribuciones
del riesgo en (a) embarazos con síndrome de Down y (b) embarazos no
afectados utilizando diferentes conjuntos de marcadores en dos fases
del embarazo;
La Fig. 5 es una diagrama de flujo que ilustra
un método específico según la presente invención, en particular, un
ensayo de cribado que implica obtener una estimación del riesgo a
partir de las determinaciones realizadas en muestras bioquímicas y/o
imágenes de ultrasonidos recogidas en diferentes fases del
embarazo;
La Fig. 6 es un diagrama de flujo que ilustra el
proceso para calcular múltiplos de la mediana (MoM) para los
marcadores bioquímicos y de ultrasonidos;
La Fig. 7 es un diagrama de flujo que ilustra el
proceso para ajustar los valores de MoM para tener en cuenta otros
factores, además de la edad gestacional, que pueden afectar los
niveles de los marcadores bioquímicos;
La Fig. 8 es un diagrama de flujo que ilustra el
proceso para seleccionar los parámetros apropiados de las
distribuciones de los marcadores de cribado en embarazos afectados y
no afectados; y
La Fig 9. es un diagrama de flujo que ilustra el
proceso para calcular el riesgo de síndrome de Down específico de la
edad.
Las determinaciones realizadas en muestras
bioquímicas pueden incluir el ensayo de uno o más de los marcadores
bioquímicos del síndrome de Down siguientes en el suero o plasma
materno, entre otros:
- -
- alfa feto-proteína (AFP)
- -
- estriol sin conjugar (uE_{3})
- -
- gonadotropina coriónica humana (hCG)
- -
- subunidad alfa libre de hCG (\alpha-hCG libre)
- -
- subunidad beta libre de hCG (\beta-hCG libre)
- -
- inhibina, preferiblemente inhibina-A dimérica (inhibina-A)
- -
- proteína A plasmática asociada al embarazo (PAPP-A).
Las determinaciones realizadas en muestras
bioquímicas también pueden incluir el ensayo de uno o más de los
marcadores bioquímicos del síndrome de Down siguientes en la orina
materna, entre otros:
- -
- beta hCG
- -
- estriol total.
Las determinaciones realizadas en imágenes de
ultrasonidos pueden incluir uno o más de los marcadores de
ultrasonidos del síndrome de Down siguientes, entre otros:
- -
- espesor de la translucencia nucal (NT), pliegue nucal
- -
- longitud del fémur
- -
- longitud del húmero
- -
- intestino hiperecogénico
- -
- pielectasia renal
- -
- latido cardiaco fetal
- -
- determinadas anormalidades cardiacas.
La utilización de los marcadores de cribado
anteriores y de otros en una única fase del embarazo es conocida
por lo que no es necesario describir en la presente memoria las
técnicas específicas mediante las que se obtienen las
determinaciones. En los métodos conocidos los niveles de los
marcadores bioquímicos y de ultrasonidos se interpretan en
combinación con la edad materna para obtener una estimación del
riesgo. La estimación del riesgo se lleva a cabo utilizando
técnicas estadísticas estándar. Por ejemplo, se describen métodos
conocidos en Wald NJ, Cuckle HS, Densem JW, et al (1988);
Maternal serum screening for Down's syndrome in early pregnancy.
BMJ 297, 883-887 y en Royston P, Thompson SG (1992);
Model-based screening by risk with application to
Down's syndrome. Stat Med 11, 256-268.
En el presente método se obtiene una estimación
única del riesgo a partir de determinaciones de los niveles de
marcadores en muestras bioquímicas (por ejemplo, suero o plasma u
orina o células) y/o de imágenes de ultrasonido que se obtienen de
manera secuencial en dos o más fases diferentes del embarazo. Por lo
tanto, el cálculo puede integrarse como un único ensayo en una
fase. Las determinaciones individuales se obtienen utilizando
métodos conocidos. Puede utilizarse uno o más marcadores de cribado
de cada una de las fases del embarazo. Puede seleccionarse
cualquier marcador que sea eficaz en cada fase particular. Por
ejemplo, en una realización de esta invención, los marcadores del
primer trimestre entre 8 y 13 semanas de embarazo son los marcadores
del "ensayo combinado" (NT, \beta-hCG libre y
PAPP-A) y los marcadores del segundo trimestre entre
14 y 22 semanas son los marcadores del "ensayo cuádruple" AFP,
uE_{3}, hCG total e inhibina-A. Preferiblemente,
no se utilizarán juntas \beta-hCG libre del primer
trimestre y hCG total del segundo trimestre debido a la alta
correlación esperada entre estos marcadores. Por lo tanto, la
realización preferida es utilizar NT y PAPP-A del
primer trimestre y los marcadores del "ensayo cuádruple" del
segundo trimestre. En las Tablas 4a y 4b siguientes se muestran
otras posibles combinaciones de marcadores. En la práctica, puede
ser necesario omitir la utilización de NT en algunos centros de
ensayo que no tienen experiencia en su determinación u omitir la
utilización de inhibina-A en algunos centros de
ensayo que prefieren mantener la utilización actual de los
marcadores del "ensayo triple" en lugar de los marcadores del
"ensayo cuádruple".
Los niveles determinados de los marcadores se
utilizan en combinación, preferiblemente conjuntamente con la edad
materna, para obtener una estimación del riesgo de tener un embarazo
afectado.
Se sabe que los niveles de la mayoría de los
marcadores de cribado varían con la edad gestacional. Para tener en
cuenta esta variación cada nivel del marcador puede expresarse como
un múltiplo del nivel de la mediana (MoM) para embarazos no
afectados de la misma edad gestacional. Especialmente, en el caso de
los marcadores obtenidos de escaneos con ultrasonidos, la
determinación de la longitud craneocaudal (CRL) o del diámetro
biparietal (BPD) son determinaciones alternativas de la edad
gestacional. Los MoM pueden ajustarse de una manera conocida para
tener en cuenta los factores que se sabe que afectan los niveles de
los marcadores, tales como peso materno, grupo étnico, estado
diabético de la madre y número de fetos.
Cuando se utilizan varios marcadores en
combinación para el cribado de un trastorno particular, es deseable
tener en cuenta la correlación entre los marcadores. Si dos
marcadores se correlacionan perfectamente, uno no aporta nada al
otro en cuanto a la evaluación del riesgo de tener el trastorno,
mientras que si no se correlacionan, cada uno proporciona una
determinación del riesgo independiente. Si se correlacionan
parcialmente, cada uno proporcionará una información independiente.
Las correlaciones entre marcadores que se sabe son adecuados para
utilizarse en la misma fase del embarazo son conocidas, por ejemplo,
como se resume en la Tabla 1 siguiente para los marcadores
preferidos.
En el presente método, se asume que los
marcadores de diferentes fases del embarazo son independientes entre
sí entre los embarazos afectados y no afectados. Puede existir
algún grado de correlación entre estos marcadores pero esto es
improbable que tenga un efecto material en el rendimiento estimado
del cribado. En cualquier caso, si se requiere, dichos coeficientes
de correlación pueden incorporarse en el cálculo de las estimaciones
del riesgo de la misma manera que se utilizan los coeficientes de
correlación en el presente método.
El cálculo del riesgo a partir de los niveles
determinados de los marcadores se basa en la distribución de la
frecuencia relativa observada del nivel del marcador en (a)
embarazos con síndrome de Down y (b) embarazos no afectados. Puede
utilizarse cualquiera de las técnicas estadísticas conocidas.
Preferiblemente, se utiliza el modelo Gaussiano multivariante, que
resulta apropiado cuando las distribuciones observadas son
razonablemente Gaussianas. Dicho análisis Gaussiano multivariante
es conocido, por ejemplo, a partir de Wald NJ, Cuckle HS, Densem
JW, et al (1988) y Royston P, Thompson SG (1992) a los que se
ha hecho referencia anteriormente. Por lo tanto, no es necesaria
una discusión detallada aunque se proporciona un resumen a
continuación.
Si se utiliza una representación en matriz, la
altura H de la distribución Gaussiana para un determinado conjunto
de niveles determinados la proporciona la ecuación:
en la que p es el número de
marcadores, \pi (\sigma) es el producto de las desviaciones
estándar para cada distribución, Z es una matriz que
contiene el nivel determinado de cada marcador expresado en unidades
de desviación estándar, es decir, ((nivel determinado -
media)/desviación estándar), y R es una matriz que contiene
las correlaciones entre los
ensayos.
Para cada ensayo se calculan dos alturas
Gaussianas, (a) una para la distribución del síndrome de Down y (b)
la otra para la distribución no afectada. Para este cálculo los
parámetros necesarios de la distribución estadística que
especifican la distribución Gaussiana son la media, desviación
estándar y correlaciones para las dos distribuciones. Éstos son
conocidos, pueden obtenerse a partir de distribuciones observadas y
se proporcionan para algunos marcadores, por ejemplo, en Wald NJ,
Hackshaw AK (1997); Combining ultrasound and biochemistry in
first-trimester screening for Down's syndrome.
Prenat Diagn 17, 821-829; en Wald NJ, Densem JW,
George L, Muttukrishna S, Knight PG (1996); Prenatal screening for
Down's syndrome using inhibin-A as a serum marker.
Prenat Diagn 16, 143-153; y en Wald NJ, Densem JW,
George L, Muttukrishna S, Knight PG (1997) Inhibin-A
in Down's syndrome pregnancies: revised estimate of standard
deviation. Prenat Diagn 17, 285-290, como se resume
en la Tabla 1 siguiente para los marcadores preferidos. Los
parámetros de la distribución se almacenan como datos de referencia
para utilizarse en el análisis.
| Embarazos no afectados | Embarazos con síndrome de Down | ||
| Desviaciones estándar | |||
| Translucencia nucal | 0,1717 | 0,2396 | |
| PAPP-A | 0,2659 | 0,3471 | |
| \beta-hCG libre | 0,2833 | 0,2870 | |
| AFP | 0,1789 | 0,1821 | |
| uE_{3} | 0,1102 | 0,1210 | |
| hCG total | 0,2239 | 0,2520 | |
| Inhibina-A | 0,2154 | 0,1986 | |
| Coeficientes de correlación | |||
| Translucencia nucal | PAPP-A | 0,0000 | 0,0000 |
| PAPP-A | \beta-hCG libre | 0,1407 | 0,0648 |
| \beta-hCG libre | Translucencia nucal | 0,0000 | 0,0000 |
| AFP | uE_{3} | 0,0901 | 0,1770 |
| AFP | hCG total | 0,0596 | 0,2148 |
| AFP | Inhibina-A | 0,0780 | 0,1045 |
| uE_{3} | hCG total | -0,0586 | -0,0474 |
| uE_{3} | Inhibina-A | 0,0175 | -0,1024 |
| hCG total | Inhibina-A | 0,1882 | 0,2493 |
| Medias | |||
| Translucencia nucal | 0,0000 | 0,3118 | |
| PAPP-A | 0,0000 | -0,3704 | |
| \beta-hCG libre | 0,0000 | 0,2540 | |
| AFP | 0,0000 | -0,1427 | |
| uE_{3} | 0,0000 | -0,1411 | |
| hCG total | 0,0000 | 0,3023 | |
| Inhibina-A | 0,0000 | 0,2522 |
La proporción de las dos alturas Gaussianas
proporciona el índice de probabilidad. El índice de probabilidad es
una medida del riesgo incrementado de tener un trastorno para una
combinación dada de resultados del ensayo, comparada con el riesgo
basal (es decir, el riesgo en ausencia de los resultados del
ensayo).
El índice de probabilidad se multiplica por el
riesgo basal conocido, que es preferiblemente el riesgo específico
de la edad, para calcular la estimación mejorada del riesgo. El
riesgo específico de la edad puede calcularse utilizando la
distribución de la edad materna de Inglaterra y Gales para
1984-1988 (obtenida a partir de Office of
Population Censuses and Surveys (1985-1990); Birth
Statistics, Serie FM1, Nos, 11, 12, 15-17, Londres:
HMSO) y la proporción de síndrome de Down en nacidos vivos (obtenida
a partir de Cuckle HS, Wald NJ, Thompson SG (1987); Estimating a
woman's risk of having a pregnancy associated with Down's syndrome
using her age and serum alpha-fetoprotein level, Br
J Obstet Gynaecol 94, 387-402).
El riesgo estimado se clasifica como cribado
positivo o cribado negativo tomando como base una comparación con
un punto de corte predeterminado. El valor del punto de corte puede
alterarse para variar el índice de detección y el índice de falsos
positivos.
Se han estimado los índices de detección y los
índices de falsos positivos esperados del síndrome de Down
utilizando la presente invención. Estos muestran un rendimiento
mejorado respecto a los ensayos en una única fase del embarazo. Las
Tablas 2, 3 y 4 ilustran este rendimiento mejorado. El rendimiento
se muestra en las Tablas 2a, 3a y 4a en términos del índice de
detección conseguido para índices especificados de falsos positivos
y en las Tablas 2b, 3b y 4b en términos del índice de falsos
positivos conseguido para índices especificados de detección. Las
estimaciones se basan en una estimación de la edad gestacional
utilizando un escaneo con ultrasonidos, ajustando los marcadores
séricos en función del peso materno. Las Tablas 2a y 2b muestran el
rendimiento de diferentes ensayos de cribado realizados actualmente
entre las semanas 10 y 13 de embarazo. Las Tablas 3a y 3b muestran
el rendimiento de diferentes ensayos de cribado realizados
actualmente entre las semanas 14 y 22 de embarazo. Las Tablas 4a y
4b muestran el rendimiento de cuatro ensayos de cribado diferentes
integrados según la presente invención. Las Tablas 5a y 5b muestran
el rendimiento de la realización preferida (utilizando NT y
PAPP-A del primer trimestre y los marcadores del
"ensayo cuádruple" del segundo trimestre), y también con la
omisión de inhibina-A, NT y ambos.
Puede apreciarse que el rendimiento de los
ensayos integrados del presente método es superior, debido a que
para cada índice de falsos positivos el índice de detección del
presente método es mayor que el de cada uno de los ensayos
disponibles actualmente que se basan en una única fase del embarazo,
y para cada índice de detección el índice de falsos positivos del
presente método es menor que el de los ensayos disponibles
actualmente. Como se muestra en las Tablas 5a y 5b, incluso cuando
se omite inhibina-A, NT o ambos, resulta ventajoso
integrar los marcadores del primer y segundo trimestres en un único
ensayo de cribado.
| Índice de detección (%). Edad materna con: | ||||
| Índice de falsos | AFP y hCG total | AFP, uE_{3} y hCG total | AFP, uE_{3}, \alpha-hCG | AFP, uE_{3}, hCG total |
| positivos (%) | libre y \beta-hCG libre | e inhibina-A | ||
| 1 | 35 | 46 | 53 | 54 |
| 2 | 44 | 55 | 61 | 64 |
| 3 | 50 | 62 | 66 | 69 |
| 4 | 55 | 66 | 70 | 73 |
| 5 | 59 | 69 | 73 | 76 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Ínrlce de falsos positivos (%). Edad materna con: | ||||
| Índice de | AFP y hCG total | AFP, uE_{3} y hCG total | AFP, uE_{3}, \alpha-hCG | AFP, uE_{3}, hCG total |
| detección (%) | libre y \beta-hCG libre | e inhibina-A | ||
| 55 | 4,0 | 1,9 | 1,2 | 1,1 |
| 60 | 5,4 | 2,7 | 1,8 | 1,6 |
| 65 | 7,1 | 3,8 | 2,7 | 2,2 |
| 70 | 9,4 | 5,2 | 4,0 | 3,2 |
| 75 | 12 | 7,3 | 5,9 | 4,5 |
| 80 | 17 | 10 | 8,9 | 6,6 |
| 85 | 22 | 15 | 14 | 9,8 |
| 90 | 30 | 22 | 22 | 15 |
| 95 | 45 | 35 | 37 | 26 |
| Índice de detección (%). Edad materna con: | |||
| Índice de falsos positivos (%) | NT | \beta-hCG libre y PAPP-A | NT, \beta-hCG libre y PAPP-A |
| 1 | 43 | 40 | 62 |
| 2 | 51 | 49 | 70 |
| 3 | 56 | 55 | 75 |
| 4 | 59 | 59 | 78 |
| 5 | 63 | 62 | 80 |
| Índice de falsos positivos (%). Edad materna con: | |||
| Índice de detección (%) | NT | \beta-hCG libre y PAPP-A | NT, \beta-hCG libre y PAPP-A |
| 55 | 2,8 | 3,1 | 0,5 |
| 60 | 4,2 | 4,4 | 0,8 |
| 65 | 5,9 | 6,2 | 1,3 |
| 70 | 8,7 | 8,6 | 2,0 |
| 75 | 13 | 12 | 3,1 |
| 80 | 18 | 17 | 5,0 |
| 85 | 26 | 23 | 8,1 |
| 90 | 37 | 34 | 14 |
| 95 | 58 | 51 | 27 |
| Índice de detección (%). Edad materna con: | ||||
| Índice de falsos | A las 10-13 | PAPP-A y | NT y PAPP-A | NT, PAPP-A y |
| positivos (%) | semanas: | \beta-hCG libre | \beta-hCG libre | |
| PAPP-A | ||||
| A las 14-22 | AFP, uE_{3} e | AFP, uE_{3}, hCG | AFP, uE_{3} e | |
| semanas: AFP, | inhibina-A | total e inhibina-A | inhibina-A | |
| uE_{3}, hCG total e | ||||
| inhibina-A | ||||
| 1 | 66 | 65 | 81 | 80 |
| 2 | 75 | 74 | 86 | 86 |
| 3 | 79 | 78 | 89 | 89 |
| 4 | 82 | 81 | 91 | 91 |
| 5 | 85 | 84 | 92 | 92 |
| Índice de falsos positivos (%). Edad materna con: | ||||
| Índice de | A las 10-13 | PAPP-A y | NT y PAPP-A | NT, PAPP-A y |
| detección (%) | semanas: | \beta-hCG libre | \beta-hCG libre | |
| PAPP-A | ||||
| A las 14-22 | AFP, uE_{3} e | AFP, uE_{3},hCG | AFP, uE_{3} e | |
| semanas: AFP, | inhibina-A | total e inhibina-A | inhibina-A | |
| uE_{3}, hCG total e | ||||
| inhibina-A | ||||
| 55 | 0,4 | 0,4 | 0,1 | 0,1 |
| 60 | 0,6 | 0,6 | 0,1 | 0,1 |
| 65 | 0,9 | 1,0 | 0,2 | 0,2 |
| 70 | 1,4 | 1,5 | 0,3 | 0,3 |
| 75 | 2,1 | 2,3 | 0,5 | 0,6 |
| 80 | 3,2 | 3,5 | 0,9 | 1,0 |
| 85 | 5,1 | 5,6 | 1,7 | 1,9 |
| 90 | 8,8 | 9,5 | 3,4 | 3,7 |
| 95 | 17 | 18 | 8,2 | 8,8 |
| Índice de detección (%). Edad materna con: | ||||
| Índice de falsos | Realización | Omitiendo | Omitiendo NT | Omitiendo NT e |
| positivos (%) | preferida | inhibina-A | inhibina-A | |
| 1 | 81 | 76 | 66 | 60 |
| 3 | 89 | 86 | 79 | 74 |
| 5 | 92 | 90 | 85 | 80 |
| 7 | 94 | 92 | 88 | 84 |
| Índice de falsos positivos (%). Edad materna con: | ||||
| Índice de | Realización | Omitiendo | Omitiendo NT | Omitiendo NT e |
| detección (%) | preferida | inhibina-A | inhibina-A | |
| 60 | 0,1 | 0,2 | 0,6 | 1,0 |
| 70 | 0,3 | 0,5 | 1,4 | 2,2 |
| 80 | 0,9 | 1,5 | 3,2 | 5,0 |
| 90 | 3,4 | 5,0 | 8,8 | 12,6 |
Las Fig. 1 a 4 muestran las distribuciones del
riesgo estimado de un embarazo con síndrome de Down en embarazos no
afectados y en embarazos con síndrome de Down utilizando diferentes
marcadores según la presente invención. En estas figuras, las
líneas verticales ilustran el índice de detección (que corresponde
al área bajo la curva de distribución del síndrome de Down a la
derecha de la línea vertical) que se puede conseguir con un índice
de falsos positivos del 5% (que corresponde al área bajo la curva de
distribución no afectada a la derecha de la línea vertical). Las
líneas de puntos indican incertidumbres en las estimaciones precisas
del riesgo.
La Fig. 1 muestra las distribuciones cuando se
utiliza PAPP-A entre las semanas 10 y 13 y AFP,
uE_{3} e inhibina-A entre las semanas 14 y 22.
La Fig. 2 muestra las distribuciones cuando se
utiliza PAPP-A y \beta-hCG libre
entre las semanas 10 y 13 y AFP, uE_{3} e
inhibina-A entre las semanas 14 y 22.
La Fig. 3 muestra las distribuciones cuando se
utiliza NT y PAPP-A entre las semanas 10 y 13 y AFP,
uE_{3}, inhibina-A y hCG total entre las semanas
14 y 22.
La Fig. 4 muestra las distribuciones cuando se
utiliza NT, PAPP-A y \beta-hCG
libre entre las semanas 10 y 13 y AFP, uE_{3} e
inhibina-A entre las semanas 14 y 22.
Como alternativa, puede llevarse a cabo un
ensayo secuencial. En este caso, el riesgo se determina inicialmente
tomando únicamente como base los niveles de los marcadores en la
primera fase del embarazo. Esta primera estimación del riesgo se
compara con un punto de corte del riesgo predeterminado como se
conoce para una clasificación inicial como cribado positivo o
cribado negativo. Las mujeres con un resultado de cribado positivo
se someten a un ensayo diagnóstico y pueden no someterse a ensayo
para determinar los niveles de marcadores de cribado en la segunda
fase del embarazo.
Las mujeres clasificadas inicialmente como
cribado negativo se vuelven a someter a ensayo para determinar los
marcadores en la segunda fase del embarazo. El riesgo del síndrome
de Down se determina de nuevo utilizando los marcadores tanto de la
primera como de la segunda fase del embarazo. Para determinar el
riesgo, el índice de la probabilidad puede calcularse de la misma
manera que en el ensayo no secuencial descrito anteriormente. De
nuevo, es deseable tener en cuenta cualquier correlación entre los
marcadores.
Las Fig. 5 a 9 son diagramas de flujo que
ilustran un método específico según la presente invención que se
explica con detalle a continuación.
En el primer trimestre aproximadamente en las
semanas 8 a 13, o preferiblemente aproximadamente en las semanas 10
a 13 se obtiene un escaneo con ultrasonidos en la etapa 1 y en la
etapa 2 se determinan y registran el marcador de la translucencia
nucal (NT) y la longitud craneocaudal (CRL). En la misma fase, se
toma una muestra de sangre en la etapa 3, y el suero separado se
refrigera en la etapa 4, después de lo cual no se hace nada durante
una espera en la etapa 5 hasta que se toma una segunda muestra en el
segundo trimestre. El escaneo con ultrasonidos 1 y la muestra de
sangre 3 pueden realizarse como alternativas o conjuntamente
dependiendo de si se desea utilizar marcadores de ultrasonidos,
marcadores bioquímicos, o ambos.
En el segundo trimestre aproximadamente a las 14
a 22 semanas, se toma una segunda muestra de sangre en la etapa 6.
Posteriormente, en la etapa 7 se ensayan la primera y segunda
muestras para los marcadores bioquímicos respectivos
seleccionados.
El procesamiento de las determinaciones de las
etapas 2 y 7 se describe a continuación y se ilustra en los bloques
con el número 8 y números mayores en las Fig. 5 a 8. Este
procesamiento se lleva a cabo en un ordenador programado
apropiadamente. Por lo tanto, los bloques con el número 8 y mayores
también ilustran elementos del programa de ordenador o métodos de
programación que realizan el procesamiento. En particular, los
bloques del proceso representan el procesamiento realizado por el
procesador del ordenador. Los bloques de entrada de datos
representan el procesamiento de la entrada de datos que puede
realizarse utilizando los campos de entrada de datos apropiados
mostrados en un monitor en el que pueden introducirse los datos
mediante el teclado del ordenador. Los bloques de los números de
los datos representan datos utilizados por el programa. Los bloques
de datos almacenados representan datos de referencia almacenados que
pueden almacenarse en la memoria del ordenador en archivos con
referencia asignada por el programa del ordenador.
Los medios de entrada de datos se utilizan para
introducir las concentraciones (niveles) de los marcadores séricos
en la etapa 8 y el nivel del marcador NT y la determinación de CRL
en la etapa 9. Si los niveles del primer trimestre se introducen
inmediatamente después de la determinación puede generarse
automáticamente un mensaje y mostrarse en un momento apropiado del
segundo trimestre para recordar al usuario que deben realizarse las
determinaciones a partir de una segunda muestra.
En la etapa 10, cada nivel de los marcadores se
vuelve a expresar como múltiplo del nivel de la mediana (MoM) para
los embarazos no afectados de la misma edad gestacional y se genera
como dato número 11.
\vskip1.000000\baselineskip
La etapa 10 se ilustra con más detalle en la
Fig. 6. El dato almacenado LMP 27 y el escaneo 28 específicos de
los métodos respectivos para estimar la edad gestacional se utilizan
para seleccionar una ecuación que estima las concentraciones medias
esperadas para las diferentes edades gestacionales de cada marcador
en la etapa 29. El dato LMP 27 es específico para la estimación de
la edad gestacional tomando como base el primer día del último
periodo menstrual. El dato del escaneo 28 es específico para estimar
la edad gestacional a partir de una determinación con ultrasonidos
del feto, habitualmente BPD o CRL. Las ecuaciones seleccionadas
basadas en el dato almacenado 27 ó 88 pueden ser ecuaciones lineales
simples o pueden ser más complicadas. Por ejemplo, en el caso de la
inhibina-A en el segundo trimestre. Como los niveles
de inhibina-A disminuyen al comienzo del segundo
trimestre, y empiezan a subir de nuevo después de 17 semanas de
gestación, es preferible utilizar una regresión
log-cuadrática para calcular el nivel de la mediana
de inhibina-A en diferentes edades gestacionales.
La ecuación siguiente se sugiere en Watt HC, Wald NJ, Huttly WJ
(1998); The pattern of maternal serum inhibin-A
concentrations in the second trimester of pregnancy. Pregnat Diagn
18, 846-848:
log_{10} \ I =
k + \text{0,0001864} \ x \ (a -
120)^{2}
en la que I es la concentración de
inhibina-A, a es la edad gestacional en días y el
coeficiente k se obtiene de manera independiente en cada centro de
cribado.
Tomando como base una entrada en la etapa 30 de
la edad gestacional en la fecha de la muestra, para cada marcador
en la etapa 31 los niveles medios esperados en embarazos no
afectados de la misma edad gestacional se calculan utilizando la
ecuación seleccionada en la etapa 29. En la etapa 32, cada entrada
del nivel del marcador en la etapa 8 se divide por la mediana
esperada para ese marcador para generar MoM como dato número 11.
En la etapa 12, el marcador NT se vuelve a
expresar como un MoM y se genera como dato número 13. El cálculo
específico de la etapa 12 se ilustra en la Fig. 6 y se corresponde
con el cálculo de MoM para los marcadores bioquímicos, salvo que la
entrada de la determinación de CRL en la etapa 9 se utiliza como la
estimación de la edad gestacional. El dato 33 almacenado representa
las medianas de NT para diferentes determinaciones de CRL,
preferiblemente como una ecuación.
Puede existir una variación sistemática
considerable en las determinaciones de la translucencia nucal (NT)
de un ultrasonógrafo a otro. Por lo tanto, el dato 33 almacenado
puede representar, opcionalmente, las medianas de NT que son
específicas del ultrasonógrafo en los casos en los que ha sido
posible basar este dato en un número de determinaciones lo
suficientemente grande obtenido a partir de ultrasonógrafos
individuales. En la etapa 34 el dato 33 almacenado se utiliza para
calcular los niveles esperados de la mediana de NT en embarazos no
afectados de la misma CRL, es decir, de la misma edad. En la etapa
35, la entrada de la determinación de NT de la etapa 9 se divide
por la mediana esperada de NT para proporcionar el MoM de NT que se
genera como dato número 13.
Opcionalmente, los MoM 11 para los marcadores
bioquímicos pueden ajustarse en la etapa 14 que se ilustra con
detalle en la Fig. 7. Tomando como base una entrada de uno
cualquiera o más de peso materno, grupo étnico, estado diabético y
número de fetos en las etapas 36 a 39, respectivamente, en la etapa
44 se utilizan para ajustar los MoM 11 las ecuaciones de ajuste del
peso almacenadas 40, los ajustes del grupo étnico 41, los factores
de corrección de la diabetes 42 y los factores de corrección de
nacimientos múltiples 43. Los MoM ajustados se generan como dato
número 15.
En la etapa 16, se realiza un análisis Gaussiano
multivariante del MoM para todos los marcadores de cada fase del
embarazo. Para utilizarse en este análisis, los parámetros de
distribución 18 se seleccionan en la etapa 17 que se describe con
mayor detalle en la Fig. 8. Para cada marcador, los parámetros de la
distribución se almacenan como datos de referencia 45 a 48 para
diferentes métodos de estimación de la edad gestacional (LMP o
escaneo) y tomando como base si MoM ha sido ajustado o no en función
del peso materno. En la etapa 49, los parámetros de la distribución
apropiados se seleccionan y generan como dato número 18.
El análisis Gaussiano multivariante 16 genera un
índice de probabilidad como dato número 19. Éste necesita
multiplicarse por un riesgo basal para obtener el riesgo estimado de
síndrome de Down. Aunque puede utilizarse un riesgo global de la
población, el presente método utiliza riesgos específicos de la edad
calculados en la etapa 20 que se describe con mayor detalle en la
Fig. 9. La edad gestacional de la entrada de la muestra en la etapa
50 (ó 30) y la fecha de la entrada de la muestra en la etapa 51 se
utilizan para calcular la fecha de parto esperada (EDD) en la etapa
52. La fecha de nacimiento materna se introduce en la etapa 53 y se
combina con la EDD para calcular la edad en la EDD como dato número
56. Esto se utiliza en la ecuación almacenada del riesgo específico
de la edad 57 para generar el riesgo específico de la edad como dato
número 21. El índice de probabilidad 19 y el riesgo específico de
la edad 21 se multiplican en la etapa 22 para generar el riesgo
estimado de síndrome de Down como dato número 23. El riesgo estimado
23 se compara con un punto de corte predeterminado en la etapa 24
para producir un resultado de cribado positivo 25 cuando el riesgo
es igual a o mayor que el punto de corte, o por el contrario un
resultado de cribado negativo 26.
El aparato puede configurarse para proporcionar
estimaciones del rendimiento esperado del cribado (es decir, el
índice de detección, índice de falsos positivos y las probabilidades
de que se vean afectados con un resultado positivo), teniendo en
cuenta la distribución de la edad de la población sometida a
cribado, la combinación utilizada de los marcadores de cribado, el
punto de corte de riesgo utilizado y otros factores. El rendimiento
observado en la práctica puede compararse entonces con el
rendimiento esperado como soporte a la monitorización.
Los valores de los datos almacenados utilizados
en el método descrito anteriormente dependen de qué marcadores de
las dos fases del embarazo se han seleccionado para utilizarse. Los
valores apropiados de los datos para cada marcador se conocen, por
ejemplo, a partir de las referencias.
Claims (20)
1. Un método para determinar si una mujer
embarazada presenta un riesgo incrementado de tener un feto con
síndrome de Down, método que comprende las etapas de:
medir el nivel de al menos un marcador de
cribado del primer trimestre de embarazo mediante:
(i) el ensayo de una muestra obtenida de una
mujer embarazada en dicho primer trimestre de embarazo para al menos
un marcador bioquímico de cribado; y/o
(ii) la determinación de al menos un marcador de
ultrasonidos de cribado a partir de un escaneo con ultrasonidos
obtenido en dicho primer trimestre de embarazo;
medir el nivel de al menos un marcador de
cribado del segundo trimestre de embarazo mediante:
(i) el ensayo de una muestra obtenida de una
mujer embarazada en dicho segundo trimestre de embarazo para al
menos un marcador bioquímico de cribado; y/o
(ii) la determinación de al menos un marcador de
ultrasonidos de cribado a partir de un escaneo con ultrasonidos
obtenido en dicho segundo trimestre de embarazo; y
determinar, utilizando un programa de ordenador
ejecutado en un ordenador, una estimación cuantitativa del riesgo
de síndrome de Down comparando los niveles determinados tanto del al
menos un marcador de cribado del primer trimestre de embarazo como
del al menos un marcador de cribado del segundo trimestre de
embarazo con las distribuciones de frecuencia relativas observadas
de los niveles de los marcadores en los embarazos con síndrome de
Down y en los embarazos no afectados.
2. Un método según la reivindicación 1, en el
que la etapa de determinar una estimación cuantitativa del riesgo
de síndrome de Down comprende obtener el índice de la probabilidad
de síndrome de Down utilizando un análisis multivariante de los
niveles determinados de los marcadores de cribado tanto del primer
como del segundo trimestre de embarazo tomando como base los
parámetros de distribución obtenidos a partir de un conjunto de
datos de
referencia.
referencia.
3. Un método según la reivindicación 2, en el
que dicho análisis multivariante es un análisis Gaussiano
multivariante.
4. Un método según cualquiera de las
reivindicaciones 2 ó 3, en el que la etapa de determinar una
estimación cuantitativa del riesgo de síndrome de Down comprende
además multiplicar el índice de la probabilidad por un riesgo
específico de la edad.
5. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, que comprende además la etapa de
volver a expresar cada nivel determinado de un marcador de cribado
como un múltiplo del nivel de la mediana del marcador de cribado
respectivo en embarazos no afectados de la misma edad gestacional
que la del feto de la mujer
embarazada.
embarazada.
6. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que dicha etapa de medir el
nivel de al menos un marcador de cribado del primer trimestre de
embarazo incluye ensayar una muestra de suero obtenida de la mujer
embarazada en dicho primer trimestre de embarazo para determinar
PAPP-A, \beta-hCG libre o
ambos.
7. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que dicha etapa de medir el
nivel de al menos un marcador de cribado del segundo trimestre de
embarazo incluye ensayar una muestra de suero obtenida de la mujer
embarazada en dicho segundo trimestre de embarazo para determinar
AFP, uE_{3}, inhibina-A,
\beta-hCG libre, \alpha-hCG
libre hCG total o cualquier combinación de éstos.
8. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que dicha etapa de medir el
nivel de al menos un marcador de cribado del segundo trimestre de
embarazo incluye ensayar una muestra de orina obtenida de la mujer
embarazada en dicho segundo trimestre de embarazo para determinar
\beta-hCG o estriol total o ambos.
9. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que al menos una de dichas
etapas de medir el nivel de al menos un marcador de cribado del
primer trimestre de embarazo incluye ensayar una muestra de células
obtenida de la mujer embarazada para determinar al menos un marcador
bioquímico de cribado.
10. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, que comprende además ajustar
cualquiera o todos los niveles determinados de los marcadores de
cribado para tener en cuenta uno o más factores seleccionados del
grupo de raza materna, peso materno, parto múltiple y estado
diabético.
\newpage
11. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que
se obtiene una primera muestra de la mujer
embarazada en dicho primer trimestre de embarazo;
se almacena la primera muestra en frío; y
se obtiene una segunda muestra de la mujer
embarazada en dicho segundo trimestre de embarazo, y
en el que la primera y segunda muestras se
ensayan al mismo tiempo.
12. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, que comprende además medir el nivel
de al menos un marcador de cribado adicional de al menos una fase
más del embarazo y adicionalmente comparar el nivel determinado de
dicho al menos un marcador de cribado adicional con las
distribuciones de frecuencia relativa observadas de los niveles del
marcador en embarazos con síndrome de Down y en embarazos no
afectados en dicha etapa de determinar una estimación cuantitativa
del riesgo de síndrome de Down.
13. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, que comprende además comparar la
estimación cuantitativa del riesgo de síndrome de Down con un punto
de corte predeterminado para clasificar a la mujer embarazada como
cribado positivo o cribado negativo tomando como base la
comparación.
14. Un programa de ordenador que cuando se
ejecuta en un ordenador hace que el ordenador lleve a cabo un
proceso para determinar el riesgo de una mujer embarazada de tener
un feto con síndrome de Down, proceso que comprende las etapas
de:
introducir una determinación del nivel de al
menos un marcador de cribado del primer trimestre de embarazo
obtenido mediante:
(i) el ensayo de una muestra obtenida de la
mujer embarazada en dicho primer trimestre de embarazo para al
menos un marcador bioquímico de cribado; y/o
(ii) la determinación de al menos un marcador de
ultrasonidos de cribado a partir de un escaneo con ultrasonidos
obtenido en dicho primer trimestre de embarazo;
introducir una determinación del nivel de al
menos un marcador de cribado del segundo trimestre de embarazo
obtenido mediante:
(i) el ensayo de una muestra obtenida de la
mujer embarazada en dicho segundo trimestre de embarazo para al
menos un marcador bioquímico de cribado; y/o
(ii) la determinación de al menos un marcador de
ultrasonidos de cribado a partir de un escaneo con ultrasonidos
obtenido en dicho segundo trimestre de embarazo; y
determinar una estimación cuantitativa del
riesgo de síndrome de Down comparando los niveles introducidos
tanto del al menos un marcador de cribado del primer trimestre de
embarazo como del al menos un marcador de cribado del segundo
trimestre de embarazo con las distribuciones de frecuencia relativas
observadas de los niveles del marcador en los embarazos con
síndrome de Down y en los embarazos no afectados.
15. Un programa de ordenador según la
reivindicación 14, en el que dicha determinación de la estimación
cuantitativa del riesgo de síndrome de Down se realiza obteniendo
el índice de la probabilidad de síndrome de Down mediante la
utilización de un análisis multivariante de los niveles determinados
de los marcadores de cribado tanto del primer como del segundo
trimestre de embarazo tomando como base los parámetros de
distribución obtenidos a partir de un conjunto de datos de
referencia.
16. Un programa de ordenador según la
reivindicación 15, en el que dicho análisis multivariante es un
análisis Gaussiano multivariante.
17. Un programa de ordenador según una
cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en el que el proceso
comprende además la etapa de volver a expresar cada entrada del
nivel de un marcador de cribado como un múltiplo del nivel de la
mediana del marcador de cribado respectivo en embarazos no afectados
de la misma edad gestacional que la del feto de la mujer
embarazada, utilizándose el nivel reexpresado del marcador de
cribado en dicha determinación del riesgo de síndrome de Down.
18. Un programa de ordenador según una
cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, en el que el proceso
comprende además introducir una determinación del nivel de al menos
un marcador de cribado adicional de al menos una fase más del
embarazo y en el que dicha determinación del riesgo de síndrome de
Down se realiza adicionalmente comparando el nivel introducido de
dicho al menos un marcador de cribado adicional con las
distribuciones de frecuencia relativa de los niveles del marcador
en embarazos con síndrome de Down y en embarazos no afectados.
19. Un programa de ordenador según una
cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, en el que el proceso
comprende además la etapa de comparar la estimación cuantitativa
del riesgo con un nivel de punto de corte predeterminado para
clasificar a la mujer embarazada como cribado positivo o cribado
negativo tomando como base la comparación.
20. Un soporte de registro de un programa de
ordenador que almacena un programa de ordenador según una cualquiera
de las reivindicaciones 14 a 19.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9809209 | 1998-04-29 | ||
| GBGB9809209.1A GB9809209D0 (en) | 1998-04-29 | 1998-04-29 | Antenatal screening for down's syndrome |
| GB9813905 | 1998-06-26 | ||
| GBGB9813905.8A GB9813905D0 (en) | 1998-04-29 | 1998-06-26 | Antenatal screening for down's syndrome |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2262319T3 true ES2262319T3 (es) | 2006-11-16 |
Family
ID=26313564
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99918188T Expired - Lifetime ES2262319T3 (es) | 1998-04-29 | 1999-04-29 | Cribado prenatal para sindrome de down. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6573103B1 (es) |
| EP (1) | EP1076824B1 (es) |
| AT (1) | ATE330226T1 (es) |
| AU (1) | AU763171B2 (es) |
| CA (1) | CA2330538C (es) |
| DE (1) | DE69931910T2 (es) |
| DK (1) | DK1076824T3 (es) |
| ES (1) | ES2262319T3 (es) |
| IL (1) | IL139302A (es) |
| PT (1) | PT1076824E (es) |
| WO (1) | WO1999056132A1 (es) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003012445A1 (en) | 2001-07-30 | 2003-02-13 | Quest Diagnostics Investments Incorporated | Methods and kits for detecting ita in a biological sample |
| US6627457B2 (en) | 2001-07-30 | 2003-09-30 | Quest Diagnostics Investments Incorporated | Methods for detecting pregnancy |
| WO2004056271A2 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Method for determining normal measurements for a patient |
| GB0317476D0 (en) | 2003-07-25 | 2003-08-27 | Wright David E | Methods and apparatus for screening for chromosomal abnormalities |
| US7244233B2 (en) * | 2003-07-29 | 2007-07-17 | Ntd Laboratories, Inc. | System and method for utilizing shape analysis to assess fetal abnormality |
| US7315787B2 (en) * | 2003-10-07 | 2008-01-01 | Ntd Laboratories, Inc. | Multi-marker screening protocol for fetal abnormalities |
| US8700338B2 (en) | 2011-01-25 | 2014-04-15 | Ariosa Diagnosis, Inc. | Risk calculation for evaluation of fetal aneuploidy |
| US11203786B2 (en) | 2010-08-06 | 2021-12-21 | Ariosa Diagnostics, Inc. | Detection of target nucleic acids using hybridization |
| US20120034603A1 (en) | 2010-08-06 | 2012-02-09 | Tandem Diagnostics, Inc. | Ligation-based detection of genetic variants |
| US20140342940A1 (en) | 2011-01-25 | 2014-11-20 | Ariosa Diagnostics, Inc. | Detection of Target Nucleic Acids using Hybridization |
| US10167508B2 (en) | 2010-08-06 | 2019-01-01 | Ariosa Diagnostics, Inc. | Detection of genetic abnormalities |
| US10533223B2 (en) | 2010-08-06 | 2020-01-14 | Ariosa Diagnostics, Inc. | Detection of target nucleic acids using hybridization |
| US11031095B2 (en) | 2010-08-06 | 2021-06-08 | Ariosa Diagnostics, Inc. | Assay systems for determination of fetal copy number variation |
| US20130261003A1 (en) | 2010-08-06 | 2013-10-03 | Ariosa Diagnostics, In. | Ligation-based detection of genetic variants |
| US20130040375A1 (en) | 2011-08-08 | 2013-02-14 | Tandem Diagnotics, Inc. | Assay systems for genetic analysis |
| US9994897B2 (en) | 2013-03-08 | 2018-06-12 | Ariosa Diagnostics, Inc. | Non-invasive fetal sex determination |
| US8756020B2 (en) | 2011-01-25 | 2014-06-17 | Ariosa Diagnostics, Inc. | Enhanced risk probabilities using biomolecule estimations |
| US10131947B2 (en) | 2011-01-25 | 2018-11-20 | Ariosa Diagnostics, Inc. | Noninvasive detection of fetal aneuploidy in egg donor pregnancies |
| US11270781B2 (en) | 2011-01-25 | 2022-03-08 | Ariosa Diagnostics, Inc. | Statistical analysis for non-invasive sex chromosome aneuploidy determination |
| WO2012103031A2 (en) | 2011-01-25 | 2012-08-02 | Ariosa Diagnostics, Inc. | Detection of genetic abnormalities |
| US20130018700A1 (en) * | 2011-07-14 | 2013-01-17 | International Business Machines Corporation | Optimizing product portfolios under customer choice |
| US8712697B2 (en) | 2011-09-07 | 2014-04-29 | Ariosa Diagnostics, Inc. | Determination of copy number variations using binomial probability calculations |
| US10289800B2 (en) | 2012-05-21 | 2019-05-14 | Ariosa Diagnostics, Inc. | Processes for calculating phased fetal genomic sequences |
| US10368782B2 (en) * | 2012-06-09 | 2019-08-06 | Ondine Tech Inc. | Electro-medical system for neuro-muscular paralysis assessment |
| CA2878280A1 (en) | 2012-07-19 | 2014-01-23 | Ariosa Diagnostics, Inc. | Multiplexed sequential ligation-based detection of genetic variants |
| US20140222512A1 (en) * | 2013-02-01 | 2014-08-07 | Goodsnitch, Inc. | Receiving, tracking and analyzing business intelligence data |
| US20140343982A1 (en) * | 2013-05-14 | 2014-11-20 | Landmark Graphics Corporation | Methods and systems related to workflow mentoring |
| US10133996B2 (en) * | 2014-04-22 | 2018-11-20 | International Business Machines Corporation | Object lifecycle analysis tool |
| EP2977912A1 (de) * | 2014-07-25 | 2016-01-27 | Franz-Peter Dr. Liebel | Automatisierte Diagnostik |
| WO2016034767A1 (en) | 2014-09-02 | 2016-03-10 | Wallac Oy | Method for determining risk of pre-eclampsia |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4874693A (en) | 1986-10-10 | 1989-10-17 | Mark Bogart | Method for assessing placental dysfunction |
| US5506150A (en) | 1987-07-09 | 1996-04-09 | 3I Research Exploitation Limited | Prenatal screening for down's syndrome |
| ATE136121T1 (de) | 1989-01-17 | 1996-04-15 | James N Macri | Downsyndrom-screening-methode |
| US5258907A (en) | 1989-01-17 | 1993-11-02 | Macri James N | Method and apparatus for detecting down syndrome by non-invasive maternal blood screening |
| US5316953A (en) | 1989-01-17 | 1994-05-31 | Macri James N | Screening method for detecting fetal chromosal abnormalities |
| GB9224965D0 (en) | 1992-11-28 | 1993-01-20 | Kodak Ltd | Antenatal screening for chromosomal abnormalities |
| GB2291059B (en) | 1993-03-19 | 1997-09-24 | North Sydney Area Health Serv | Papp-a,its immunodetection and uses |
| GB9306354D0 (en) | 1993-03-26 | 1993-05-19 | Kodak Ltd | Antenatal screening for chromosomal abnormalities |
| GB9410345D0 (en) | 1994-05-24 | 1994-07-13 | Univ Oxford Brookes | Method of genetic testing |
| US5716853A (en) | 1995-07-07 | 1998-02-10 | Chiron Diagnostics Corporation | Prenatal down syndrome screening with assays specific for UGP |
-
1999
- 1999-04-29 AU AU36213/99A patent/AU763171B2/en not_active Ceased
- 1999-04-29 DE DE69931910T patent/DE69931910T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-29 PT PT99918188T patent/PT1076824E/pt unknown
- 1999-04-29 WO PCT/GB1999/001341 patent/WO1999056132A1/en active IP Right Grant
- 1999-04-29 DK DK99918188T patent/DK1076824T3/da active
- 1999-04-29 AT AT99918188T patent/ATE330226T1/de active
- 1999-04-29 EP EP99918188A patent/EP1076824B1/en not_active Revoked
- 1999-04-29 CA CA002330538A patent/CA2330538C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-29 ES ES99918188T patent/ES2262319T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-29 IL IL13930299A patent/IL139302A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-29 US US09/301,621 patent/US6573103B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-03-18 US US10/389,968 patent/US20030175981A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20030175981A1 (en) | 2003-09-18 |
| ATE330226T1 (de) | 2006-07-15 |
| AU3621399A (en) | 1999-11-16 |
| EP1076824B1 (en) | 2006-06-14 |
| DE69931910D1 (en) | 2006-07-27 |
| CA2330538A1 (en) | 1999-11-04 |
| US6573103B1 (en) | 2003-06-03 |
| DE69931910T2 (de) | 2007-06-06 |
| EP1076824A1 (en) | 2001-02-21 |
| WO1999056132A1 (en) | 1999-11-04 |
| DK1076824T3 (da) | 2006-09-18 |
| IL139302A0 (en) | 2001-11-25 |
| AU763171B2 (en) | 2003-07-17 |
| CA2330538C (en) | 2007-09-11 |
| PT1076824E (pt) | 2006-10-31 |
| IL139302A (en) | 2005-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2262319T3 (es) | Cribado prenatal para sindrome de down. | |
| Krantz et al. | First-trimester Down syndrome screening using dried blood biochemistry and nuchal translucency | |
| Bindra et al. | One‐stop clinic for assessment of risk for trisomy 21 at 11–14 weeks: a prospective study of 15 030 pregnancies | |
| Stenhouse et al. | First‐trimester combined ultrasound and biochemical screening for Down syndrome in routine clinical practice | |
| Pandya et al. | Maternal serum placental growth factor in prospective screening for aneuploidies at 8–13 weeks’ gestation | |
| Morssink et al. | Maternal serum levels of free β‐hCG and PAPP‐A in the first trimester of pregnancy are not associated with subsequent fetal growth retardation or preterm delivery | |
| Audibert et al. | Screening for Down syndrome using first‐trimester ultrasound and second‐trimester maternal serum markers in a low‐risk population: a prospective longitudinal study | |
| Wald et al. | 8 Recent advances in screening for neural tube defects and Down's syndrome | |
| Lan et al. | Excessive gestational weight gain in the first trimester is associated with risk of gestational diabetes mellitus: a prospective study from Southwest China | |
| Ghidini et al. | Isolated fetal choroid plexus cysts: role of ultrasonography in establishment of the risk of trisomy 18 | |
| Cuckle1 et al. | Maternal serum screening for chromosomal abnormalities and neural tube defects | |
| Wong et al. | Comparison of placental three-dimensional power Doppler indices and volume in the first and the second trimesters of pregnancy complicated by gestational diabetes mellitus | |
| Huttly et al. | Second‐trimester prenatal screening markers for Down syndrome in women with insulin‐dependent diabetes mellitus | |
| US20110246077A1 (en) | Methods and Apparatus for Screening for Chromosomal Abnormalities | |
| JPH03502483A (ja) | 胎児のダウン症候群を検出する方法およびその装置 | |
| Li et al. | AI aided analysis on saliva crystallization of pregnant women for accurate estimation of delivery date and fetal status | |
| Wapner | First trimester screening: the BUN study | |
| US5834317A (en) | Method for antenatal risk assessment for fetal abnormalities using gestational age discrepancy | |
| Wee et al. | Automated risk calculation for trisomy 21 based on maternal serum markers using trivariate lognormal distribution | |
| EP0800085B1 (en) | Prenatal screening for Down Syndrome | |
| Akbas et al. | Maternal Serum Screening for Downs Syndrome, Open Neural Tube Defects and Trisomy 18 | |
| ES2908615T3 (es) | Método para determinar el riesgo de parto prematuro | |
| Cuckle | Rational Down syndrome screening policy. | |
| Mueller et al. | The effect of fetal gender on the false‐positive rate of Down syndrome by maternal serum screening | |
| JP3440138B2 (ja) | 染色体異常について妊娠期間中にスクリーニングするための方法および装置 |