DE69931910T2

DE69931910T2 - Pränatales screening für downs-syndrom

Info

Publication number: DE69931910T2
Application number: DE69931910T
Authority: DE
Inventors: Nicholas John Oxford Wald
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1998-04-29
Filing date: 1999-04-29
Publication date: 2007-06-06
Anticipated expiration: 2019-04-30
Also published as: AU763171B2; WO1999056132A1; PT1076824E; CA2330538A1; AU3621399A; DK1076824T3; US20030175981A1; IL139302A; DE69931910D1; IL139302A0; EP1076824A1; ATE330226T1; ES2262319T3; US6573103B1; EP1076824B1; CA2330538C

Description

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Bestimmen zu Screening-Zwecken, ob eine schwangere Frau einem erhöhten Risiko eines fetalen Down-Syndroms ausgesetzt ist.
Das Down-Syndrom-Risiko in einem Fetus nimmt bekanntlich mit dem Alter der Mutter zu. Zusätzlich werden abnormal hohe oder niedrige Konzentrationen bestimmter Substanzen im mütterlichen Serum (biochemische Marker) und abnormal große oder kleine Messungen bestimmter ultrasonographischer Zeichen (Ultraschall-Marker) bekanntlich mit einem erhöhten Down-Syndrom-Risiko im Fetus assoziiert.
Informationen über einen oder mehrere dieser biochemischen oder Ultraschall-Marker (zusammenfassend Screening-Marker genannt) können mit dem altersbezogenen Down-Syndrom-Risiko kombiniert werden, um die Grundlage eines Screening-Tests zu bilden.
Das Ziel eines Screening-Tests ist es Frauen zu identifizieren, die einem ausreichend hohen Down-Syndrom-Risiko ausgesetzt sind, um einen weiteren Test zu rechtfertigen, welcher für Down-Syndrom diagnostisch ist. Solche weiteren diagnostischen Tests, z.B. Chorion-Zotten-Biopsie oder Amniozentese, umfassen Prozeduren zur Probenentnahme, welche ein bestimmtes Risiko für die Mutter und/oder den Fetus mit sich bringen, wobei die Einleitung einer Fehlgeburt und fetale Körperglieder-Defekte unter den erkannten Gefahren sind. Es besteht daher ein Bedarf für Screening-Tests, welche die Chance zur Identifizierung jener Schwangerschaften mit höchstem Down-Syndrom-Risiko maximieren, so dass weitere diagnostische Tests mit deren begleitenden Risiken gerechtfertigt werden.
Die Effektivität eines Screening-Tests hängt von seiner Fähigkeit ab, zwischen Schwangerschaften mit Down-Syndrom und nicht betroffenen Schwangerschaften zu unterscheiden. Das Unterscheidungsvermögen eines Tests wird üblicherweise hinsichtlich der Detektionsrate spezifiziert, die für eine bestimmte Falsch-Positiv-Rate erzielt wird, oder hinsichtlich der Falsch-Positiv-Rate, die zum Erzielen einer bestimmten Detektionsrate erforderlich ist. Die Detektionsrate ist der Prozentsatz von Down-Syndrom-Schwangerschaften mit einem positiven Ergebnis. Die Falsch-Positiv-Rate ist der Prozentsatz nicht betroffener Schwangerschaften mit einem positiven Ergebnis.
Verschiedene Screening-Marker verleihen einem Screening-Test im Allgemeinen in einem Stadium der Schwangerschaft mehr Unterscheidungsvermögen als in anderen Stadien. Momentan angewandte Screening-Tests beruhen auf bestimmten Kombinationen biochemischer und Ultraschall-Marker, welche als effektiv identifiziert wurden, wenn sie zusammen in einem bestimmten einzelnen Stadium der Schwangerschaft verwendet werden.
Zum Beispiel kann der „kombinierte Test", der ihm ersten Trimester unter Verwendung von Nackentransparenz und freiem β-hCG und PAPP-A als Screening-Marker durchgeführt wird, eine Detektionsrate von 80% mit einer Falsch-Positiv-Rate von 5% erzielen. Der „Triple-Test", der im zweiten Trimester durchgeführt wird, verwendet AFP, uE₃ und hCG als Screening-Marker. Der „Quadrupel-Test", der im zweiten Trimester durchgeführt wird, verwendet die Screening-Marker des „Triple-Tests" plus Inhibin-A. Der „Triple-Test" und der „Quadrupel-Test" können eine Detektionsrate von 80% mit einer Falsch-Positiv-Rate von 10% beziehungsweise 6,6% erzielen. Jedoch wäre ein Screening-Test mit größerem Unterscheidungsvermögen wünschenswert. Eine hohe Falsch-Positiv-Rate bedeutet, dass eine große Zahl von Frauen mit screening-positiven Ergebnissen tatsächlich nicht betroffene Schwangerschaften haben. Für diese nicht betroffenen Frauen könnte das screening-positive Ergebnis, ganz zu schweigen vom Hervorrufen beträchtlicher Ängste, zu einer diagnostischen Prozedur führen, wie beispielsweise Amniozentese oder Chorion-Zotten-Biopsie, welche ein Fehlgeburten-Risiko von etwa 1 in 100 aufweisen.
Die vorliegende Erfindung beruht auf Screening-Markern, die aus zwei oder mehr verschiedenen Schwangerschaftsstadien erhalten werden. Insbesondere wird nach dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Bestimmung, ob eine schwangere Frau einem erhöhten Risiko ausgesetzt ist, einen Fetus mit Down-Syndrom zu bekommen, vorgesehen, wobei das Verfahren die Schritte aufweist:
Messen des Pegels mindestens eines Screening-Markers aus einem ersten Schwangerschaftstrimester durch:

i. Untersuchen einer Probe, die von der schwangeren Frau im ersten Schwangerschaftstrimester erhalten wurde, auf mindestens einen biochemischen Screening-Marker; und/oder
ii. Messen mindestens eines Ultraschall-Screening-Markers aus einem Ultraschall-Scan, der im ersten Schwangerschaftstrimester gemacht wurde;

Messen mindestens eines Screening-Marker-Pegels aus einem zweiten Schwangerschaftstrimester durch:

(i.) Untersuchen einer Probe, die von der schwangeren Frau im zweiten Schwangerschaftstrimester erhalten wurde, auf mindestens einen biochemischen Screening-Marker; und/oder
(ii.) Messen mindestens eines Ultraschall-Screening-Markers aus einem Ultraschall-Scan, der im zweiten Schwangerschaftstrimester gemacht wurde; und

Bestimmen einer quantitativen Schätzung des Down-Syndrom-Risikos unter Verwendung eines mittels eines Computers ausgeführten Computerprogramms durch Vergleichen der gemessenen Pegel sowohl des mindestens einen Screening-Markers aus dem ersten Schwangerschaftstrimester als auch des mindestens einen Screening-Markers aus dem zweiten Schwangerschaftstrimester mit beobachteten relativen Frequenzverteilungen von Marker-Pegeln in Down-Syndrom-Schwangerschaften und in nicht betroffenen Schwangerschaften.
Die quantitative Schätzung des Down-Syndrom-Risikos kann bestimmt werden durch das Herleiten des Wahrscheinlichkeitsverhältnisses des Down-Syndroms unter Verwendung einer multivariaten Analyse der gemessenen Pegel der Screening-Marker aus sowohl dem ersten als auch dem zweiten Schwangerschaftstrimester basierend auf Verteilungsparametern, die aus einem Referenzdatensatz hergeleitet wurden, welcher aus existierenden oder zukünftigen Studien hergeleitet werden kann.
Ein solches Verfahren kann einen einzigen integrierten Screening-Test bereitstellen, der beim Identifizieren betroffener Schwangerschaften effektiver ist als Tests, die auf Proben basieren, welche in einem einzigen Schwangerschaftsstadium eingesammelt wurden, was bedeutet, dass er eine höhere Detektionsrate bei der gleichen Falsch-Positiv-Rate oder eine niedrigere Falsch-Positiv-Rate bei gleicher Detektionsrate erzielt. Falls zum Beispiel das Down-Syndrom-Risiko mittels einer Methode ermittelt wird, die Nackentransparenz-Messung und PAPP-A im ersten Trimester und den „Quadrupel-Test" unter Verwendung von AFP, uE₃, hCG und Inhibin-A als Marker im zweiten Trimester integriert, wird geschätzt, dass bei einer Detektionsrate von 80% die Falsch-Positiv-Rate unter 1% gebracht wird. Dies ist eine beträchtliche Verbesserung gegenüber der Falsch-Positiv-Rate von 5% für den „kombinierten Test" alleine. Dies bedeutet, dass weniger nicht betroffene Schwangerschaften als screening-positiv klassifiziert werden. Des Weiteren wären bei einer Detektionsrate von 80%, falls sich die Ausgaben für zusätzliche Screening-Messungen auf beispielsweise 100 US $ belaufen, insgesamt keine zusätzlichen Ausgaben vorhanden, da die zusätzlichen Screening-Kosten durch Einsparungen aus dem Durchführen wesentlich weniger invasiver diagnostischer Tests aufgewogen würden.
Die vorliegende Erfindung nutzt die Tatsache, dass die Fähigkeit unterschiedlicher Screening-Marker zur Unterscheidung zwischen Down-Syndrom-Schwangerschaften und nicht betroffenen Schwangerschaften dem Schwangerschaftsstadium entsprechend variiert. Zum Beispiel ist der Screening-Marker PAPP-A am nützlichsten vor der 14. Woche, aber nicht danach, und umgekehrt bei dem Screening-Marker Inhibin-A, wie in Wald NJ, Kennard A, Hackshaw A, McGuire A. (1997); Antenatal screening for Down's syndrome. J Med Screen 4,181–246 zusammengefasst.
Die vorliegende Erfindung kann auch den wichtigen Vorteil bereitstellen, die Verwendung des mütterlichen Serums AFP zum Screenen offener Neuralrohr-Defekte (was am besten nach 15 Schwangerschaftswochen gemacht wird) zu erlauben sowie die Verwendung früherer Testergebnisse für das Down-Syndrom-Screening.
Die Verarbeitung der Messungen der Screening-Marker-Pegel kann mittels eines Datenverarbeitungssystems implementiert werden, geeignetermaßen ein Allzweck-Computer, welcher ein geeignetes Programm ausführt. Daher wird gemäß eines dritten Aspekts der vorliegenden Erfindung ein Computerprogramm vorgesehen, welches bei Ausführung auf einem Computer den Computer dazu bringt, einen Prozess zur Bestimmung des Risikos einer schwangeren Frau, einen Fetus mit Down-Syndrom zu bekommen, durchzuführen, wobei der Prozess die Schritte aufweist:
Eingeben einer Messung des Pegels mindestens eines Screening-Markers aus einem ersten Schwangerschaftstrimester erhalten durch:

(i.) Untersuchen einer Probe, die von der schwangeren Frau im ersten Schwangerschaftstrimester erhalten wurde, auf mindestens einen biochemischen Screening-Marker; und/oder
(ii.) Messen mindestens eines Ultraschall-Screening-Markers aus einem Ultraschall-Scan, der im ersten Schwangerschaftstrimester gemacht wurde;

Um ein besseres Verständnis zu ermöglichen, wird die folgende Beschreibung eines Verfahrens und einer Vorrichtung zum Screenen auf fetales Down-Syndrom gemäß der vorliegenden Erfindung im Wege eines nicht eingrenzend zu verstehenden Beispiels unter Bezugnahme auf die Zeichnungen gegeben, in welchen:
1, 2, 3 und 4 die Risikoverteilungen in (a) Down-Syndrom- und (b) nicht betroffenen Schwangerschaften unter Verwendung verschiedener Sätze von Markern in zwei verschiedenen Schwangerschaftsstadien zeigen;
5 ein Flowchart ist, welches ein spezifisches Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung darstellt, insbesondere einen Screening-Test, der das Herleiten einer Risikoabschätzung aus Messungen beinhaltet, die mit biochemischen Proben und/oder Ultraschall-Bildern gemacht wurden, die in unterschiedlichen Schwangerschaftsstadien gesammelt wurden;
6 ein Flowchart ist, welches die Prozedur zur Berechnung Vielfacher des Medians (MoM) für biochemische und Ultraschall-Marker darstellt;
7 ein Flowchart ist, welches die Prozedur zum Anpassen von MoM-Werten zum Berücksichtigen verschiedener Faktoren, welche nicht das Schwangerschaftsalter sind, die die biochemischen Marker-Pegel beeinflussen können, darstellt;
8 ein Flowchart ist, welches die Prozedur zum Auswählen der geeigneten Parameter der Verteilungen von Screening-Markern in betroffenen und nicht betroffenen Schwangerschaften darstellen; und
9 ein Flowchart ist, welches die Prozedur zum Berechnen des altersspezifischen Down-Syndrom-Risikos darstellt.
Messungen, die an biochemischen Proben durchgeführt werden, können das Untersuchen eines oder mehr der folgenden biochemischen Down-Syndrom-Marker im mütterlichen Serum oder Plasma umfassen, unter anderen:

– Alpha-Feto-Protein (AFP)
– unkonjugiertes Östriol (uE₃)
– menschliches Choriongonadotrophin (hCG)
– freie Alpha-Untereinheit von hCG (freies α-hCG)
– freie Beta-Untereinheit von hCG (freies β-hCG)
– Inhibin, vorzugsweise dimerisches Inhibin-A (Inhibin-A)
– Schwangerschaft-assoziiertes Plasma-Protein A (PAPP-A)

Messungen, die an biochemischen Proben durchgeführt werden, können das Untersuchen eines oder mehr der folgenden biochemischen Down-Syndrom-Marker im mütterlichen Urin umfassen, unter anderen:

– Beta-Core-hCG
– Gesamt-Östriol

Messungen, die an Ultraschall-Bildern durchgeführt werden, können einen oder mehr der folgenden Ultraschall-Down-Syndrom-Marker umfassen, unter anderen:

– Nackentransparenz-Dicke (NT), Nackenfaltendicke
– Femur-Länge
– Humerus-Länge
– Hyperechogener Darm
– Renale Pyelektasie
– Fetale Herzfrequenz
– Bestimmte Herz-Abnormalitäten

Die Verwendung der obigen und anderer Screening-Marker in einem einzigen Stadium der Schwangerschaft ist bekannt, also müssen die spezifischen Techniken, mit denen Messungen erhalten werden, hier nicht im Detail beschrieben werden. In den bekannten Verfahren werden die biochemischen und Ultraschall-Marker-Pegel in Kombination mit dem mütterlichen Alter interpretiert, um eine Risikoabschätzung herzuleiten. Die Abschätzung des Risikos wird unter Verwendung herkömmlicher statistischer Techniken durchgeführt. Zum Beispiel werden bekannte Verfahren in Wald NJ, Cuckle HS, Densem JW, et al(1988); Maternal serum screening for Down's syndrome in early pregnancy. BMJ 297, 883–887 und in Royston P, Thompson SG (1992); Model-based screening by risk with application to Down's syndrome. Stat Med 11, 256–268 beschrieben.
In dem vorliegenden Verfahren wird eine einzige Risikoabschätzung aus Messungen von Marker-Pegeln hergeleitet, die an biochemischen Proben (z.B. Serum oder Plasma oder Urin oder Zellen) und/oder Ultraschall-Bildern durchgeführt werden, welche sequenziell in zwei oder mehr unterschiedlichen Schwangerschaftsstadien erhalten werden. Daher kann die Kalkulation als ein einzelner Test in einem Stadium integriert werden. Die individuellen Messungen werden unter Verwendung bekannter Verfahren erhalten. Ein oder mehr Screening-Marker aus jeder der Schwangerschaftsstadien kann verwendet werden. Jegliche Marker, die in jedem bestimmten Stadium effektiv sind, können ausgewählt werden. Zum Beispiel sind in einer Ausführungsform dieser Erfindung die Marker aus dem ersten Trimester zwischen der 8. bis zur 13. Schwangerschaftswoche die Marker des „kombinierten Tests" (NT, freies β-hCG und PAPP-A) und die Marker aus dem zweiten Trimester zwischen der 14. bis zur 22. Woche sind die Marker des „Quadrupel-Tests" AFP, uE₃, Gesamt-hCG und Inhibin-A. Vorzugsweise würde man aufgrund einer erwarteten hohen Korrelation zwischen diesen Markern nicht sowohl freies β-hCG aus dem ersten Trimester als auch Gesamt-hCG aus dem zweiten Trimester verwenden. Daher ist die bevorzugte Ausführungsform, NT und PAPP-A aus dem ersten Trimester und die „Quadrupel-Test"-Marker aus dem zweiten Trimester zu verwenden. Andere mögliche Marker-Kombinationen sind weiter unten in den Tabellen 4a und 4b dargelegt. In der Praxis könnte es sein, dass man die Verwendung von NT in einigen Test-Zentren, welche keine Erfahrung mit dessen Messung haben, weglassen muss oder man die Verwendung von Inhibin-A in einigen Test-Zentren, welche die Beibehaltung ihrer momentanen Verwendung der „Triple-Test"-Marker anstatt der „Quadrupel-Test"-Marker bevorzugen, weglassen muss.
Die gemessenen Marker-Pegel werden in Kombination verwendet, vorzugsweise zusammen mit dem mütterlichen Alter, um eine Risikoabschätzung, eine betroffene Schwangerschaft zu haben, herzuleiten.
Die meisten Screening-Marker-Pegel variieren bekanntlich mit dem Schwangerschaftsalter. Um diese Variationen zu berücksichtigen, kann jeder Marker-Pegel als ein Vielfaches-des-Median(MoM)-Pegel für nicht betroffene Schwangerschaften des gleichen Schwangerschaftsalters ausgedrückt werden. Insbesondere für Marker, die aus Ultraschall-Scans hergeleitet werden, sind Messungen der Scheitel-Steiß-Länge (CRL) oder des biparietalen Diameters (BPD) alternative Messgrößen für das Schwangerschaftsalter. MoMs können in bekannter Weise angepasst werden, um Faktoren zu berücksichtigen, die bekanntermaßen Marker-Pegel beeinträchtigen, beispielsweise mütterliches Gewicht, ethnische Gruppe, Diabetiker-Status und die Anzahl der ausgetragenen Feten.
Wenn mehrere Marker in Kombination zum Screenen auf eine bestimmte Störung verwendet werden, ist es wünschenswert, eine Korrelation zwischen den Markern zu berücksichtigen. Falls zwei Marker perfekt korreliert sind, fügt einer dem anderen nichts zur Beurteilung des Risikos, eine Störung zu haben, hinzu, wohingegen falls sie vollständig unkorreliert sind, liefert jeder eine unabhängige Messgröße des Risikos. In dem Ausmaß, indem sie teilweise korreliert sein mögen, wird jeder einige unabhängige Information liefern. Die Korrelationen zwischen Markern, die bekanntermaßen zur Verwendung in demselben Schwangerschaftsstadium geeignet sind, sind bekannt, z. B. wie weiter unten für die bevorzugten Marker in Tabelle 1 zusammengefasst.
In dem vorliegenden Verfahren werden die Marker aus verschiedenen Schwangerschaftsstadien als unabhängig voneinander unter betroffenen und nicht betroffenen Schwangerschaften angenommen. Es mag einen gewissen Korrelationsgrad zwischen diesen Markern geben, aber es ist unwahrscheinlich, dass dieser einen materiellen Effekt auf die geschätzten Screening-Leistungen hat. In jedem Falle können solche Korrelations-Koeffizienten falls erforderlich in die Kalkulation der Risikoabschätzung in gleicher Weise aufgenommen werden wie Korrelations-Koeffizienten bereits im vorliegenden Verfahren verwendet werden.
Die Kalkulation des Risikos aus den gemessenen Marker-Pegeln beruht auf der beobachteten relativen Frequenzverteilung des Marker-Pegels in (a) Down-Syndrom- und (b) nicht betroffenen Schwangerschaften. Jegliche der bekannten statistischen Techniken können verwendet werden. Vorzugsweise wird das multivariate Gauss'sche Modell verwendet, welches dort geeignet ist, wo die beobachteten Verteilungen in plausibler Weise Gauss'sche sind. Solche multivariate Gauss'sche Analyse ist als solche bekannt, zum Beispiel aus Wald NJ, Cuckle HS, Densem JW, et al(1988) und Royston P, Thompson SG (1992), auf die oben Bezug genommen wurde. Daher ist keine detaillierte Diskussion notwendig, aber eine Zusammenfassung wird wie folgt gegeben.
Falls eine Matrix-Darstellung wendet wird, wird die Höhe H der Gauss'schen Verteilung für einen vorgegebenen Satz gemessener Pegel durch die Gleichung gegeben:
wobei p die Anzahl der Marker ist, Π(σ) das Produkt der Standardabweichungen für jede Verteilung ist, Z eine Matrix ist, die den gemessenen Pegel jedes Markers, ausgedrückt in Standardabweichung-Einheiten, enthält, nämlich ((gemessener Pegel – Mittelwert)/Standardabweichung), und R eine Matrix ist, die die Korrelationen zwischen den Tests enthält.
Für jeden Test werden zwei Gauss'sche Höhen berechnet, (a) eine für die Down-Syndrom-Verteilung und (b) die andere für die nicht betroffene Verteilung. Für diese Kalkulation sind die notwendigen statistischen Verteilungs-Parameter, welche die Gauss'sche Verteilung beschreiben, der Mittelwert, Standardabweichung und Korrelationen für die beiden Verteilungen. Diese sind bekannt, wobei sie von beobachteten Verteilungen herleitbar sind und für einige Marker zum Beispiel in Wald NJ, Hackshaw AK (1997); Combining ultrasound and biochemistry in firsttrimester screening for Down's syndrome. Prenat Diagn 17, 821–829; in Wald NJ, Densem JW, George L, Muttukrishna S, Knight PG (1996); Prenatal screening for Down's syndrome using inhibin-A as a serum marker. Prenat Diagn 16, 143–153; und in Wald NJ, Densem JW, George L, Muttukrishna S, Knight PG (1997) Inhibin-A in Down's syndrome pregnancies: revised estimate of standard deviation. Prenat Diagn 17, 285–290 angegeben sind, wie weiter unten für die bevorzugten Marker in Tabelle 1 zusammengefasst. Die Verteilungsparameter werden als Referenzdaten zur Verwendung in der Analyse gespeichert. Tabelle 1: Standardabweichungen, Korrelationskoeffizienten und Mittelwerte (log₁₀ MoM) für nicht betroffene und Down-Syndrom-Schwangerschaften für Screening-Marker (basierend auf der Schätzung des Schwangerschaftsalters unter Verwendung einer Ultraschall-Scan-Untersuchung mit Anpassung der Serum-Marker an das mütterliche Gewicht).
Das Verhältnis der zwei Gauss'schen Höhen liefert das Wahrscheinlichkeitsverhältnis. Das Wahrscheinlichkeitsverhältnis ist eine Messgröße des erhöhten Risikos, eine Störung zu haben, vorausgesetzt eine bestimmte Kombination von Testergebnissen liegt vor, verglichen mit dem Hintergrund-Risiko (das heißt, das Risiko beim Fehlen der Testergebnisse).
Das Wahrscheinlichkeitsverhältnis wird mit dem bekannten Hintergrund-Risiko, welches vorzugsweise das altersspezifische Risiko ist, multipliziert, um die verbesserte Abschätzung des Risikos zu berechnen. Das altersspezifische Risiko kann unter Verwendung der mütterlichen Altersverteilung von England und Wales für 1984–1988 (entnommen aus Office of Population Censuses and Surveys (1985-1990); Birth Statistics, Reihe FM1, Nr. 11, 12, 15–17, London: HSMO) und der Geburtenrate des Down-Syndroms in Lebendgeburten (entnommen aus Cuckle HS, Wald NJ, Thompson SG (1987); Estimating a woman's risk of having a pregnancy associated with Down's syndrome using her age and serum alpha-fetoprotein level, Br J Obstet Gynaecol 94, 387–402) berechnet werden.
Das abgeschätzte Risiko wird als screening-positiv oder screening-negativ klassifiziert, basierend auf einem Vergleich mit einer vorbestimmten Abgrenzung. Der Wert der Abgrenzung kann verändert werden, um die Detektionsrate und Falsch-Positiv-Rate zu variieren.
Erwartete Down-Syndrom-Detektionsraten und Falsch-Positiv-Raten wurden unter Verwendung der vorliegenden Erfindung abgeschätzt. Sie zeigen eine verbesserte Leistung gegenüber den Tests aus einem einzelnen Schwangerschaftsstadium. Tabellen 2, 3 und 4 stellen diese verbesserte Leistung dar. Die Leistung wird in den Tabellen 2a, 3a und 4a hinsichtlich der bei bestimmten Falsch-Positiv-Raten erzielten Detektionsrate und in den Tabellen 2b, 3b und 4b hinsichtlich der bei bestimmten Detektionsraten erzielten Falsch-Positiv-Rate gezeigt. Die Schätzungen basieren auf einer Schätzung des Schwangerschaftsalters unter Verwendung eines Ultraschall-Scans mit einer Anpassung der Serum-Marker an das mütterliche Gewicht. Die Tabellen 2a und 2b zeigen die Leistung unterschiedlicher Screening-Tests, die momentan zwischen der 10. und 13. Schwangerschaftswoche durchgeführt werden. Die Tabellen 3a und 3b zeigen die Leistung unterschiedlicher Screening-Tests, die momentan zwischen der 14. und 22. Schwangerschaftswoche durchgeführt werden. Die Tabellen 4a und 4b zeigen die Leistung von vier unterschiedlichen integrierten Screening-Tests gemäß der vorliegenden Erfindung. Die Tabellen 5a und 5b zeigen die Leistung der bevorzugten Ausführungsform (unter Verwendung von NT und PAPP-A aus dem ersten Trimester und den „Quadrupel-Test"-Markern aus dem zweiten Trimester) und ebenso unter Weglassung von Inhibin-A, NT und beiden.
Es kann gesehen werden, dass die Leistung der integrierten Tests des vorliegenden Verfahrens überlegen ist, da bei jeder Falsch-Positiv-Rate die Detektionsrate des vorliegenden Verfahrens höher ist als die der momentan verfügbaren Tests, die auf einem einzigen Schwangerschaftsstadium beruhen, und bei jeder Detektionsrate die Falsch-Positiv-Rate des vorliegenden Verfahrens niedriger ist als die der momentan verfügbaren Tests. Wie in Tabellen 5a und 5b gezeigt, ist es sogar bei Weglassen von Inhibin-A, NT oder beidem von Nutzen, die Marker aus den ersten und zweiten Trimestern in einen einzigen Screening-Test zu integrieren. Tabelle 2a
Tabelle 2b
Tabelle 3a
Tabelle 3b
Tabelle 4a
Tabelle 4b

Tabelle 5a
Tabelle 5b
1 bis 4 zeigen die Verteilungen des abgeschätzten Risikos einer Schwangerschaft von normaler Dauer mit Down-Syndrom in nicht betroffenen Schwangerschaften und in Down-Syndrom-Schwangerschaften unter Verwendung verschiedener Marker gemäß der vorliegenden Erfindung. In diesen Figuren stellen die vertikalen Linien die Detektionsrate dar (korrespondierend mit dem Bereich unter der Down-Syndrom-Verteilungskurve rechts der vertikalen Linie), die bei einer Falsch-Positiv-Rate von 5% erzielbar ist (korrespondierend mit dem Bereich unter der nicht betroffenen Verteilungskurve rechts der vertikalen Linie). Die gestrichelten Linien zeigen die Unsicherheiten in den präzisen Risikoabschätzungen an.
1 zeigt die Verteilungen, wenn PAPP-A zwischen der 10. und 13. Woche und AFP, uE₃ und Inhibin-A zwischen der 14. und 22. Woche verwendet werden.
2 zeigt die Verteilungen, wenn PAPP-A und freies β-hCG zwischen der 10. und 13. Woche und AFP, uE₃ und Inhibin-A zwischen der 14. und 22. Woche verwendet werden.
3 zeigt die Verteilungen, wenn NT und PAPP-A zwischen der 10. und 13. Woche und AFP, uE₃, Inhibin-A und Gesamt-hCG zwischen der 14. und 22. Woche verwendet werden.
4 zeigt die Verteilungen, wenn NT und PAPP-A und freies β-hCG zwischen der 10. und 13. Woche und AFP, uE₃ und Inhibin-A zwischen der 14. und 22. Woche verwendet werden.
Als eine Alternative kann ein sequenzieller Test durchgeführt werden. In diesem Falle wird das Risiko anfänglich lediglich basierend auf den Marker-Pegeln aus dem ersten Schwangerschaftsstadium bestimmt. Diese erste Abschätzung des Risikos wird mit einem vorbestimmten Abgrenzungs-Risiko verglichen, wie es für die anfängliche Klassifikation als screening-positiv oder screening-negativ bekannt ist. Frauen, die ein screening-positives Ergebnis aufweisen, werden für einen diagnostischen Test zurückverwiesen und könnten nicht auf Screening-Marker-Pegel in dem zweiten Schwangerschaftsstadium getestet werden.
Frauen, die anfänglich als screening-negativ klassifiziert werden, werden auf Marker, die in dem zweiten Schwangerschaftsstadium gemessen werden, erneut getestet. Das Down-Syndrom-Risiko wird wiederum unter Verwendung der Marker aus sowohl dem ersten als auch dem zweiten Schwangerschaftsstadium bestimmt. Indem das Risiko bestimmt wird, kann das Wahrscheinlichkeitsverhältnis in gleicher Weise berechnet werden wie in dem zuerst oben beschriebenen nicht-sequenziellen Test. Wiederum ist es wünschenswert, jegliche Korrelation zwischen den Markern zu berücksichtigen.
5 bis 9 sind Flowcharts, die ein spezifisches Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung darstellen, welches unten im Detail erläutert wird.
Im ersten Trimester etwa um die 8. bis 13. Woche oder vorzugsweise etwa um die 10. bis 13. Woche wird in Schritt 1 ein Ultraschall-Scan gemacht und der Nackentransparenz(NT)-Marker und die Scheitel-Steiß-Länge (CRL) werden in Schritt 2 gemessen und aufgezeichnet. Im gleichen Stadium wird in Schritt 3 eine Blutprobe entnommen und das separierte Serum wird in Schritt 4 gekühlt, woraufhin während einer Wartezeit in Schritt 5 keine weitere Handlung unternommen wird bis nachdem eine zweite Probe im zweiten Trimester entnommen wird. Der Ultraschall-Scan 1 und die Blutprobe 3 können als Alternativen oder zusammen durchgeführt werden, abhängig davon, ob es wünschenswert ist, Ultraschall-Marker, biochemische Marker oder beides zu verwenden.
Im zweiten Trimester etwa um die 14. bis 22. Woche wird in Schritt 6 eine zweite Blutprobe entnommen. Nachfolgend werden in Schritt 7 die erste und zweite Probe auf die jeweiligen ausgewählten biochemischen Marker untersucht.
Das Verarbeiten der in den Schritten 2 und 7 gemachten Messungen wird unten beschrieben und in den Blöcken, die mit 8 und höher nummeriert sind, in den 5 bis 8 dargestellt. Dieses Verarbeiten wird in einem geeignetermaßen programmierten Computer implementiert. Daher stellen die mit 8 und höher nummerierten Blöcke auch Elemente des Computerprogramms oder der Programmierverfahren dar, welche das Verarbeiten durchführen. Insbesondere repräsentieren die Prozess-Blöcke eine Verarbeitung, die mittels des Computer-Prozessors durchgeführt wird. Die Dateneingabe-Blöcke repräsentieren eine Dateneingabe-Verarbeitung, welche durch die Verwendung geeigneter auf einem Display angezeigter Dateneingabefelder, in welche Daten von der Tastatur des Computers aus eingegeben werden können, implementiert sein kann. Die Datenelement-Blöcke repräsentieren Daten, die durch das Programm verwendet werden. Die Gespeicherten-Daten-Blöcke repräsentieren gespeicherte Referenzdaten, welche in dem Speicher des Computers in Dateien gespeichert sein können, auf die das Computerprogramm verweist.
Dateneingabemittel werden verwendet, um die Konzentrationen (Pegel) der Serum-Marker in Schritt 8 und den NT-Marker-Pegel und die CRL-Messung in Schritt 9 einzugeben. Falls die Pegel aus dem ersten Trimester sofort nach der Messung eingegeben werden, kann automatisch eine Meldung generiert und zu geeigneter Zeit im zweiten Trimester angezeigt werden, um den Benutzer daran zu erinnern, dass Messungen aus einer zweiten Probe fällig sind.
In Schritt 10 wird jeder Marker-Pegel erneut als ein Vielfaches des Median(MoM)-Pegel für nicht betroffene Schwangerschaften des gleichen Schwangerschaftsalters ausgedrückt und als Datenelement 11 ausgegeben.
Schritt 10 wird in 6 detaillierter dargestellt. Die gespeicherten Daten LMP 27 und Scan 28, die für jeweilige Verfahren zur Schätzung des Schwangerschaftsalters spezifisch sind, werden verwendet, um eine Gleichung auszuwählen, welche in Schritt 29 die erwarteten Median-Konzentrationen für verschiedene Schwangerschaftsalter für jeden Marker abschätzt. Die Daten LMP 27 sind spezifisch für die Abschätzung des Schwangerschaftsalters basierend auf dem ersten Tag der letzten Menstruation. Die Daten Scan 28 sind spezifisch für die Abschätzung des Schwangerschaftsalters aus einer Ultraschall-Messgröße des Fetus, üblicherweise ein BPD oder einer CRL. Die basierend auf den gespeicherten Daten 27 oder 88 ausgewählten Gleichungen können einfache lineare Gleichungen sein oder können komplizierter sein. Zum Beispiel im Falle von Inhibin-A im zweiten Trimester. Da die Inhibin-A-Pegel zu Beginn des zweiten Trimesters abnehmen und nach einer Schwangerschaft von 17 Wochen wieder anzusteigen beginnen, ist es zu bevorzugen, eine log-quadratische Regression zu verwenden, um den Median-Inhibin-A-Pegel bei verschiedenen Schwangerschaftsaltern zu berechnen. Die folgende Gleichung wird vorgeschlagen in Watt HC, Wald NJ, Huttly WJ (1998); The pattern of maternal serum inhibin-A concentrations in the second trimester of pregnancy. Prenat Diagn 18, 846–848: log10 I = k + 0,0001864 × (a – 120)2 wobei I die Inhibin-A-Konzentration ist, a das Schwangerschaftsalter in Tagen ist und der Koeffizient k für jedes Screening-Zentrum getrennt hergeleitet wird.
Basierend auf einer Eingabe des Schwangerschaftsalters beim Datum der Probe in Schritt 30 werden in Schritt 31 für jeden Marker die erwarteten Median-Pegel in nicht betroffenen Schwangerschaften des gleichen Schwangerschaftsalters unter Verwendung der in Schritt 29 ausgewählten Gleichung berechnet. In Schritt 32 wird jede Marker-Pegel-Eingabe in Schritt 8 durch den erwarteten Median für diesen Marker geteilt, um den MoM als Datenelement 11 auszugeben.
In Schritt 12 wird der NT-Marker als ein MoM erneut ausgedrückt und als Datenelement 13 ausgegeben. Die spezifische Kalkulation des Schrittes 12 wird in 6 dargestellt und entspricht der MoM-Kalkulation für die biochemischen Marker, außer dass die CRL-Messungs-Eingabe in Schritt 9 als die Abschätzung des Schwangerschaftsalters verwendet wird. Die gespeicherten Daten 33 repräsentieren die NT-Mediane für unterschiedliche CRL-Messungen, vorzugsweise als eine Gleichung.
Es können beträchtliche systematische Abweichungen bei Nackentransparenz(NT)-Messungen von einem Ultrasonographeur zum anderen bestehen. Daher können die gespeicherten Daten 33 optional NT-Mediane repräsentieren, welche in denjenigen Fällen Ultrasonographeurspezifisch sind, in denen es möglich war, diese Daten auf ausreichend hohe Zahlen von Messungen zu stützen, die von einzelnen Ultrasonographeuren gemacht wurden. In Schritt 34 werden die gespeicherten Daten 33 verwendet, um die erwarteten Median-NT-Pegel in nicht betroffenen Schwangerschaften der gleichen CRL, d.h. des gleichen Alters, zu berechnen. In Schritt 35 wird die NT-Messungs-Eingabe in Schritt 9 durch den erwarteten Median-NT geteilt, um den NT-MoM zu erhalten, welcher als Datenelement 13 ausgegeben wird.
Optional können die MoMs 11 für die biochemischen Marker in Schritt 14 angepasst werden, was im Detail in 7 dargestellt wird. Basierend auf einer Eingabe irgend einer oder mehrerer der Größen mütterliches Gewicht, ethnische Gruppe, Diabetikerstatus und die Anzahl der Feten jeweils in den Schritten 36 bis 39, werden in Schritt 44 gespeicherte Gewichts-Anpassungs-Gleichungen 40, Ethnische-Gruppen-Anpassungen 41, Diabetes-Korrekturfaktoren 42 und Mehrlings-Geburten-Korrekturfaktoren 43 verwendet, um die MoMs 11 anzupassen. Die angepassten MoMs werden als Datenelement 15 ausgegeben.
In Schritt 16 wird eine multivariate Gauss'sche Analyse des MoM für alle Marker aus jedem Schwangerschaftsstadium durchgeführt. Zur Verwendung in dieser Analyse werden in Schritt 17 die Verteilungsparameter 18 ausgewählt, was in 8 detaillierter beschrieben ist. Für jeden Marker werden die Verteilungsparameter als Referenzdaten 45 bis 48 für verschiedene Verfahren der Abschätzung des Schwangerschaftsalters (LMP oder Scan) gespeichert und darauf gestützt, ob der MoM hinsichtlich des mütterlichen Gewichts angepasst wurde oder nicht. In Schritt 49 werden die passenden Verteilungsparameter ausgewählt und als Datenelement 18 ausgegeben.
Die multivariate Gauss'sche Analyse 16 gibt eine Wahrscheinlichkeitsverteilung als Datenelement 19 aus. Diese muss mit einem Hintergrund-Risiko multipliziert werden, um das abgeschätzte Down-Syndrom-Risiko herzuleiten. Während ein Gesamt-Populations-Risiko verwendet werden kann, verwendet das vorliegende Verfahren in Schritt 20 berechnete altersspezifische Risiken, was in 9 detaillierter beschrieben wird. Das Schwangerschaftsalter der Proben-Eingabe in Schritt 50 (oder 30) und das Datum der Proben-Eingabe in Schritt 51 werden verwendet, um in Schritt 52 das erwartete Entbindungsdatum (EDD) zu berechnen. Das mütterliche Geburtsdatum wird in Schritt 53 eingegeben und wird mit dem EDD kombiniert, um das Alter bei EDD als Datenelement 56 zu berechnen. Dieses wird in der gespeicherten altersspezifischen Risiko-Gleichung 57 verwendet, um das altersspezifische Risiko als Datenelement 21 auszugeben. Das Wahrscheinlichkeitsverhältnis 19 und das altersspezifische Risiko 21 werden in Schritt 22 multipliziert, um das abgeschätzte Down-Syndrom-Risiko als Datenelement 23 auszugeben. Das abgeschätzte Risiko 23 wird in Schritt 24 mit einer vorbestimmten Abgrenzung verglichen, um ein screening-positives Ergebnis 25 zu erzeugen, wenn das Risiko gleich oder größer als die Abgrenzung ist, oder andernfalls ein screening-negatives Ergebnis 26.
Die Vorrichtung kann ausgebildet sein, um Abschätzungen der erwarteten Screening-Leistung bereitzustellen (d.h. die Detektionsrate, Falsch-Positiv-Rate und Wahrscheinlichkeiten betroffen zu sein, wenn ein positives Ergebnis vorliegt), wobei die Altersverteilung der gescreenten Population, die Kombination der verwendeten Screening-Marker, die verwendete Risiko-Abgrenzung und andere Faktoren berücksichtigt werden. Die in der Praxis beobachtete Leistung kann dann mit der erwarteten Leistung als Hilfe zur Überwachung verglichen werden.
Die Werte der in dem oben beschriebenen Verfahren verwendeten gespeicherten Daten hängen davon ab, welche Marker aus den zwei Schwangerschaftsstadien zur Verwendung ausgewählt werden. Taugliche Datenwerte für jeden Marker sind bekannt, zum Beispiel aus den Verweisungen.

Claims

Verfahren zur Bestimmung, ob eine schwangere Frau einem erhöhten Risiko ausgesetzt ist, einen Fetus mit Down-Syndrom zu bekommen, wobei das Verfahren die Schritte aufweist: Messen des Pegels mindestens eines Screening-Markers aus einem ersten Schwangerschaftstrimester durch: (i.) Untersuchen einer Probe, die von der schwangeren Frau im ersten Schwangerschaftstrimester erhalten wurde, auf mindestens einen biochemischen Screening-Marker; und/oder (ii.) Messen mindestens eines Ultraschall-Screening-Markers aus einem Ultraschall-Scan, der im ersten Schwangerschaftstrimester gemacht wurde; Messen mindestens eines Screening-Marker-Pegels aus einem zweiten Schwangerschaftstrimester durch: (i.) Untersuchen einer Probe, die von der schwangeren Frau im zweiten Schwangerschaftstrimester erhalten wurde, auf mindestens einen biochemischen Screening-Marker; und/oder (ii.) Messen mindestens eines Ultraschall-Screening-Markers aus einem Ultraschall-Scan, der im zweiten Schwangerschaftstrimester gemacht wurde; und Bestimmen einer quantitativen Schätzung des Down-Syndrom-Risikos unter Verwendung eines auf einem Computer ausgeführten Computerprogramms durch Vergleichen der gemessenen Pegel sowohl des mindestens einen Screening-Markers aus dem ersten Schwangerschaftstrimester als auch des mindestens einen Screening-Markers aus dem zweiten Schwangerschaftstrimester mit beobachteten relativen Frequenzverteilungen von Marker-Pegeln in Down-Syndrom-Schwangerschaften und in nicht betroffenen Schwangerschaften.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Schritt des Bestimmens einer quantitativen Schätzung des Down-Syndrom-Risikos das Herleiten des Wahrscheinlichkeitsverhältnisses des Down-Syndroms unter Verwendung einer multivariaten Analyse der gemessenen Pegel der Screening-Marker aus sowohl dem ersten als auch dem zweiten Schwangerschaftstrimester basierend auf Verteilungsparametern, die aus einem Referenzdatensatz hergeleitet wurden, aufweist.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei die multivariate Analyse eine multivariate Gauss'sche Analyse ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3, wobei der Schritt des Bestimmens einer quantitativen Schätzung des Down-Syndrom-Risikos des Weiteren das Multiplizieren des Wahrscheinlichkeitsverhältnisses mit einem altersspezifischen Risiko aufweist.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, des Weiteren aufweisend den Schritt des erneuten Ausdrückens jedes gemessenen Screening-Marker-Pegels als ein Vielfaches des Median-Pegels des entsprechenden Screening-Markers in nicht betroffenen Schwangerschaften von gleichem Schwangerschaftsalter wie bei dem Fetus der schwangeren Frau.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Schritt des Messens des Pegels mindestens eines Screening-Markers aus einem ersten Schwangerschaftstrimester das Untersuchen einer Serumprobe, die in dem ersten Schwangerschaftstrimester von der schwangeren Frau erhalten wurde, auf PAPP-A, freies β-hCG oder beides einschließt.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Schritt des Messens des Pegels mindestens eines Screening-Markers aus einem zweiten Schwangerschaftstrimester das Untersuchen einer Serumprobe, die in dem zweiten Schwangerschaftstrimester von der schwangeren Frau erhalten wurde, auf AFP, uE₃, Inhibin-A, freies β-hCG, freies α-hCG, Gesamt-hCG oder jegliche Kombination davon einschließt.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Schritt des Messens des Pegels mindestens eines Screening-Marker-Pegels aus einem zweiten Schwangerschaftstrimester das Untersuchen einer Urinprobe, die in dem zweiten Schwangerschaftstrimester von der schwangeren Frau erhalten wurde, auf β-CorehCG, Gesamt-Östriol oder beides einschließt.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei mindestens einer der Schritte des Messens des Pegels mindestens eines Screening-Markers aus einem ersten Schwangerschaftstrimester das Untersuchen einer Zellprobe, die von der schwangeren Frau erhalten wurde, auf mindestens einen biochemischen Screening-Marker einschließt.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, des Weiteren aufweisend das Anpassen irgendeines oder aller der gemessenen Screening-Marker-Pegel, um einen oder mehrere Faktoren, ausgewählt aus der Gruppe von mütterlicher Rasse, mütterlichem Gewicht, Mehrlingsgeburt und Diabetikerstatus, zu berücksichtigen.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei: eine erste Probe von der schwangeren Frau im ersten Schwangerschaftstrimester erhalten wird; Aufbewahren der Probe unter Kühlung; und eine zweite Probe von der schwangeren Frau im zweiten Schwangerschaftstrimester erhalten wird, und wobei die erste und die zweite Probe zur gleichen Zeit untersucht werden.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, des Weiteren aufweisend Messen des Pegels mindestens eines weiteren Screening-Markers aus mindestens einem weiteren Schwangerschaftsstadium und zusätzlich Vergleichen des gemessenen Pegels des mindestens einen weiteren Screening-Markers mit beobachteten relativen Frequenzverteilungen von Marker-Pegeln in Down-Syndrom-Schwangerschaften und in nicht betroffenen Schwangerschaften im Schritt des Bestimmens einer quantitativen Schätzung des Down-Syndrom-Risikos.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, des Weiteren aufweisend Vergleichen der quantitativen Schätzung des Down-Syndrom-Risikos mit einer vorbestimmten Abgrenzung, um die schwangere Frau basierend auf dem Vergleich als screening-positiv oder screening-negativ zu klassifizieren.
Computerprogramm, welches bei Ausführung auf einem Computer den Computer dazu bringt, einen Prozess zur Bestimmung des Risikos einer schwangeren Frau, einen Fetus mit Down-Syndrom zu bekommen, durchzuführen, wobei der Prozess die Schritte aufweist: Eingeben einer Messung des Pegels mindestens eines Screening-Markers aus einem ersten Schwangerschaftstrimester erhalten durch: (i.) Untersuchen einer Probe, die von der schwangeren Frau im ersten Schwangerschaftstrimester erhalten wurde, auf mindestens einen biochemischen Screening-Marker; und/oder (ii.) Messen mindestens eines Ultraschall-Screening-Markers aus einem Ultraschall-Scan, der im ersten Schwangerschaftstrimester gemacht wurde; Eingeben einer Messung des Pegels mindestens eines Screening-Markers aus einem zweiten Schwangerschaftstrimester erhalten durch: (i.) Untersuchen einer Probe, die von der schwangeren Frau im zweiten Schwangerschaftstrimester erhalten wurde, auf mindestens einen biochemischen Screening-Marker; und/oder (ii.) Messen mindestens eines Ultraschall-Screening-Markers aus einem Ultraschall-Scan, der im zweiten Schwangerschaftstrimester gemacht wurde; und Bestimmen einer quantitativen Schätzung des Down-Syndrom-Risikos durch Vergleichen der Eingabepegel sowohl des mindestens einen Screening-Markers aus dem ersten Schwangerschaftstrimester als auch des mindestens einen Screening-Markers aus dem zweiten Schwangerschaftstrimester mit beobachteten relativen Frequenzverteilungen von Marker-Pegeln in Down-Syndrom-Schwangerschaften und in nicht betroffenen Schwangerschaften.
Computerprogramm nach Anspruch 15, wobei die Bestimmung der quantitativen Schätzung des Down-Syndrom-Risikos durchgeführt wird durch Herleiten des Wahrscheinlichkeitsverhältnisses des Down-Syndroms unter Verwendung einer multivariaten Analyse der gemessenen Pegel der Screening-Marker aus sowohl dem ersten als auch dem zweiten Schwangerschaftstrimester basierend auf Verteilungsparametern, die aus einem Referenzdatensatz hergeleitet wurden.
Computerprogramm nach Anspruch 15, wobei die multivariate Analyse eine multivariate Gauss'sche Analyse ist.
Computerprogramm nach einem der Ansprüche 14 bis 16, wobei der Prozess des Weiteren aufweist den Schritt des erneuten Ausdrückens jedes Eingabepegels eines Screening-Markers als ein Vielfaches des Median-Pegels des entsprechenden Screening-Markers in nicht betroffenen Schwangerschaften von gleichem Schwangerschaftsalter wie bei dem Fetus der schwangeren Frau, wobei der erneut ausgedrückte Screening-Marker-Pegel bei der Bestimmung des Down-Syndrom-Risikos verwendet wird.
Computerprogramm nach einem der Ansprüche 14 bis 17, wobei der Prozess des Weiteren aufweist Eingeben einer Messung des Pegels mindestens eines weiteren Screening-Markers aus mindestens einem weiteren Schwangerschaftsstadium und wobei die Bestimmung des Down-Syndrom-Risikos zusätzlich durch Vergleichen des eingegebenen Pegels des mindestens einen weiteren Screening-Markers mit beobachteten relativen Frequenzverteilungen von Marker-Pegeln in Down-Syndrom-Schwangerschaften und in nicht betroffenen Schwangerschaften durchgeführt wird.
Computerprogramm nach einem der Ansprüche 14 bis 18, wobei der Prozess des Weiteren den Schritt aufweist Vergleichen der quantitativen Schätzung des Risikos mit einer vorbestimmten Abgrenzung, um die schwangere Frau basierend auf dem Vergleich als screening-positiv oder screening-negativ zu klassifizieren.
Computerprogrammaufzeichnungsmedium, welches ein Computerprogramm nach einem der Ansprüche 14 bis 19 speichert.