DE69737099T2

DE69737099T2 - Hilfsvorrichtung zur erstellung des befundes bei akutem myokard-infarkt

Info

Publication number: DE69737099T2
Application number: DE69737099T
Authority: DE
Inventors: Torgny Groth; Johan Ellenius
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1996-06-20
Filing date: 1997-06-19
Publication date: 2007-07-12
Anticipated expiration: 2017-06-20
Also published as: WO1997048327A1; AU3366897A; US5690103A; EP0925014B1; DE69737099D1; EP0925014A1

Description

Technisches Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft das Management von Patienten, bei denen ein Myokardinfarkt oder Schaden vermutet wird und insbesondere Verfahren und Apparate für einen frühen Nachweis/Ausschluss von AMI, für eine frühe Vorhersage der Infarktgröße, eine Schätzung der Zeitspanne nach Ausbruch des Infarkts und eine Bewertung von geringfügigeren Myokardschäden.
Hintergrund der Erfindung
Eine frühe Diagnose innerhalb der ersten Stunden nach dem Beginn der Symptome ist für eine optimale Behandlung von Patienten mit einem akuten Myokardinfarkt (AMI) essentiell, wie beispielsweise dokumentiert von National Heart Attack Alert Program Coordinating Committee, 60 minutes to Treatment Working Group (in Ann Emerg Med 1994; 23:311-329). Bei Patienten mit einer ST-Hebung in der ursprünglichen EKG-Aufzeichnung bei Einlieferung ist die Diagnose eindeutig. Weiterhin ergibt die Gesamtsumme der ST-Hebung in allen EKG-Kanälen eine gute Schätzung des risikobehafteten Myokards. Bei mindestens 40% der Patienten mit AMI ist das 12-Kanal-EKG bei der Einlieferung jedoch nicht diagnostisch. Bei diesen Patienten wurde die Diagnose auf klinischen Daten und Messungen biochemischer Marker basiert, was gegenwärtig ein zeitaufwendiges Verfahren ist, das zu einer Verzögerung des Beginns der Behandlung führt. Eine frühe und verlässliche Vorhersage der Infarktgröße ist bei dieser Gruppe von Patienten ebenfalls schwierig. Bei der heterogenen Gruppe von Patienten, die aufgrund von Brustschmerzen in ein Krankenhaus eingeliefert werden, könnten bemerkenswerte ökonomische Gewinne durch eine frühe Identifizierung dieser Patienten erreicht werden (ungefähr 60 bis 70%), die ein ausreichend niedriges AMI-Risiko und der Komplikationen davon aufweisen, so dass sie in eine allgemeine Station außerhalb der Herzstation (CCU) übertragen werden können. Unter den Patienten mit instabiler Angina haben 30 bis 50% geringfügigere Erhöhungen der empfindlichen biochemischen Marker wie z.B. Creatinkinase MB und Troponin-T. Die Bezeichnung geringfügiger Myokardschaden (MMD) wurde für diese geringfügigeren Erhöhungen vorgeschlagen. Da MMD ein erhöhtes Risiko für zukünftige Ereignisse am Herzen anzeigt, scheint es wichtig, nicht nur AMI nachzuweisen, sondern auch MMD und zwar so früh wie möglich.
So gibt es bei dem frühen Management von Patienten mit akuten Brustschmerzen etliche wichtige Punkte, die angesprochen werden müssen. Hat der Patient AMI? Wenn dies so ist, wird die schließliche Infarktgröße groß oder klein sein? Wie ist das Timing des Infarkts? Wenn der Patient kein AMI aufweist: Gibt es für den Patienten ein hohes oder niedriges Risiko für darauffolgende Ereignisse am Herzen? Der Arzt in der Klinik muss die Geschichte des Patienten und seinen physikalischen Zustand, die Ergebnisse des EKGs und Bluttests usw. mit in die Betrachtung einbeziehen. Dieser Prozess für das Treffen einer Entscheidung kann sehr zeitaufwendig sein und hängt deutlich von den Kenntnissen und der Erfahrung des behandelnden Klinikarztes ab.
Etliche unterschiedliche Verfahren wurden vorgeschlagen, um diese Entscheidungen zu unterstützen, z.B. die Verwendung diagnostischer Algorithmen, basierend auf klinischen Daten und die Messungen neuer biochemischer Marker eines Myokardschadens. In einer Studie von Lindahl et al. in Coronary Artery Disease 1995; 6:321-328 wurde ein früher Nachweis und ein Ausschluss von AMI unter Verwendung von Myoglobin, Creatinkinase MB und Troponin-T und einfachen empirischen Regeln durchgeführt. Computerverfahren unter Verwendung künstlicher neuraler Netzwerke wurden für ein AMI-Nachweis, basierend auf klinischen Daten und biochemischen Markern angewandt:
Die Studie von Furlong et at., berichtet in Am J Clin Pathol 1991; 96:134-141, basierte auf einem Panel von zehn Enzymen: CK, CK-MM, CK-MB, CK-BB, LDH, LDH-1--5, wobei an zwei unterschiedlichen Zeitpunkten, die 48 Stunden oder weniger voneinander entfernt lagen, gemessen wurde.
Repräsentative Beispiele in Furlong's Artikel zeigen deutlich, dass das Zeitintervall zwischen den beiden Messungen so groß ist (z.B. Δt = 7,4; 23,7; 36,5 Stunden), so dass das Verfahren eindeutig nicht zu einer Verwendung bei einer klinischen Anwendung für einen frühen Nachweis von AMI beabsichtigt ist.
Eine Illustration von Forsström et al. in Scand J Clin Lab Invest 1995; 55 (suppl 222):75-81 basierte auf "Messungen der Creatinkinase bei Einlieferung, nach 6 Stunden und 12 Stunden nach der Einlieferung und der Lactatdehydrogenase nach 6 Stunden und 12 Stunden nach der Einlieferung". Eine Bewertung der Messergebnisse kann jedoch nicht durchgeführt werden, bis die letzte Messung 12 Stunden nach der Einlieferung durchgeführt wurde.
In einem kürzlichen Artikel (Clin Chem 1996; 42(4):604-612 und 613-617) untersuchten Jörgensen et al. die diagnostische Leistung neuraler Netzwerke, die auf verschiedene Kombinationen von EKG-Daten trainiert waren wie auch von Serumkonzentrationen von CKB, LD1 und Kalium, und zwar bei Einlieferung, 12 und 24 Stunden nach Einlieferung.
Kurz gefasst haben sich die neuralen Netzwerkanwendungen von Furlong et al., Forsström et al. und Jörgensen et al. nicht mit dem Problem eines frühen Nachweises von AMI beschäftigt.
Es ist weiterhin wichtig zu verstehen, dass etliche Stunden nach der Einlieferung die Muster der Markerkonzentrationen allgemein so ausgeprägt sind, dass die Klinikärzte selbst einfach AMI daraus bewerten können, ohne eine neurale Netzwerkunterstützung zu verwenden. Außerdem hat sich der potenzielle Nutzen einer thrombolytischen Behandlung 12 Stunden nach der Einlieferung auf ein sehr niedriges Niveau vermindert.
Biochemische Marker werden seit vielen Jahren bei der späten Diagnose/dem Ausschluss von AMI und für eine Schätzung der Infarktgröße verwendet. In den letzten Jahren hat sich das Interesse auf eine "schnellere biochemische Diagnose des Myokardinfarkts" fokussiert, wie diskutiert in einem Editorial in Clin Chem 1993; 39/8:1561567-1569.
Es gibt wichtige Unterschiede in den Eigenschaften der heutigen Marker, z.B. Myoglobin, CK-MB und Herz-Troponin-T. Ein Anstieg der Myoglobin-Massekonzentration kann im Plasma schon 1 bis 2 Stunden nach dem Infarktausbruch gemessen werden, während CK-MB und Troponin-T nach 3 bis 4 Stunden anzusteigen beginnen. Troponin-T bleibt bis zu drei Wochen nach einem AMI erhöht, während CK-MB 2 bis 3 Tage und Myoglobin einen Tag erhöht bleibt. Für alle drei Marker ist die diagnostische Sensibilität für AMI hoch. Eine geringfügige Erhöhung von Troponin-T und CK-MB, die einen geringeren Myokardschaden anzeigen, kann bei mindestens 30% aller Patienten mit einer Diagnose einer instabilen Angina gemäß konventionellen Kriterien nachgewiesen werden. Myoglobin hat eine schlechte diagnostische Spezifität, da Myoglobin auch aus beschädigten Skelettmuskeln freigesetzt wird.
Zusammenfassung der Erfindung
Ein früher Nachweis/Ausschluss eines akuten Myokardinfarkts (AMI) ist für die Versorgung und das Management von Patienten, von denen vermutet wird, dass sie AMI haben, essentiell. Für viele Patienten ist das EKG nicht diagnostisch bei der Einlieferung und andere Verfahren, basierend auf klinischen und/oder biochemischen Daten müssen verwendet werden. Die klinische Anwendung früher biochemischer Marker wird jedoch eine weitere Entwicklung benötigen, wie von Newby et al. in einem Editorial in Clin Chem 1995; 41(9):1263-1265 gefolgert.
Eine Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Verbesserung des Managements und genauer gesagt des frühen Managements von Patienten mit vermutetem Myokardinfarkt oder Schaden, basierend auf Messungen der biochemischen Marker von AMI.
Eine wichtige Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von Verfahren und Apparaten für einen frühen, d.h. allgemein innerhalb von 3 Stunden nach Einlieferung des Patienten oder innerhalb von 3 bis 6 Stunden nach Beginn des Infarkts, Nachweis/Ausschluss eines akuten Myokardinfarkts.
Weiterhin ist eine weitere wichtige Aufgabe der Erfindung die frühe Vorhersage der Infarktgröße. Eine frühe Infarktgrößenvorhersage ist von entscheidender Bedeutung, da der potenzielle Nutzen einer thrombolytischen Behandlung des Patienten zu der Infarktgröße in Beziehung steht.
Noch eine weitere Aufgabe der Erfindung ist eine Schätzung des Timings des Infarkts und dadurch die Bereitstellung einer "zweiten Meinung" gegenüber der eigenen subjektiven Schätzung des Patienten hinsichtlich der Zeit seit Beginn der Symptome des Infarkts.
Wenn ein akuter Myokardinfarkt ausgeschlossen werden konnte, ist es eine weitere Aufgabe der Erfindung, eine Bewertung vorzunehmen, ob der Patient ein hohes oder niedriges Risiko für zukünftige Ereignisse am Herzen aufweist.
Noch eine wichtige Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von Verfahren und Apparaten, die zwei oder mehr der folgenden technischen Merkmale integrieren:

– Nachweis/Ausschluss eines akuten Myokardinfarkts;
– Vorhersage der Infarktgröße;
– Schätzung des Timings des Infarkts und
– Bewertung/Ausschluss von geringfügigen Myokardschäden.

Eine Ausführungsform eines Verfahrens zum Nachweis eines akuten Myokardinfarkts gemäß der vorliegenden Erfindung ist durch den Umfang des beigefügten unabhängigen Anspruchs 1 definiert.
Unterschiedliche bevorzugte Ausführungsformen des Verfahrens werden in den korrespondierenden abhängigen Ansprüchen definiert.
Es ist wichtig zu verstehen, dass die Erfindung eine Entscheidungsunterstützung für das Management von Patienten mit vermutetem akutem Myokardinfarkt betrifft. Genauer gesagt werden die Indikationen, Vorhersagen, Schätzungen und Bewertungen, die gemäß der Erfindung erzeugt werden, als Entscheidungsunterstützung für einen Kliniker bei der Diagnose eines Patienten verwendet.
Die von der vorliegenden Erfindung bereitgestellten Vorteile werden erkannt werden, wenn man die unten stehende Beschreibung der Ausführungsformen der Erfindung liest.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Die neuen Merkmale, von denen angenommen wird, dass sie für die Erfindung kennzeichnend sind, werden in den beigefügten Ansprüchen dargestellt. Die Erfindung selbst wie auch andere Merkmale und Vorteile davon werden jedoch durch Bezugnahme auf die detaillierte Beschreibung der spezifischen Ausführungsformen, die hier folgen, gelesen, zusammen mit den begleitenden Zeichnungen am besten verstanden werden, worin:
1 ein schematisches Flussdiagramm ist, das das gesamte Verfahren gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung illustriert;
2 ein schematisches Flussdiagramm eines Verfahrens zum Nachweis von AMI und eine Infarktgrößenvorhersage gemäß einem ersten Hauptaspekt der Erfindung ist;
3 ist ein schematisches Flussdiagramm eines Verfahrens zum Ausschluss von AMI und einer Bewertung/Ausschluss von MMD gemäß einem zweiten Hauptaspekt der Erfindung;
4 ist ein Top-Level-Datenflussdiagramm, wobei die rechnerischen Prozesse und die Datenflüsse angegeben sind;
5 ist ein Kind-Daten-Flussdiagramm des Moduls P1;
6 ist ein schematisches Diagramm einer stückweisen (piece-wise) linearen Fuzzifizierungsfunktion;
7 illustriert die Struktur der vier einlagigen Perceptrons, die in dem Modul P1 verwendet werden;
8 ist ein Kinder-Daten-Flussdiagramm des Moduls P2;
9 illustriert ein Elman-neurales Netzwerk;
10 ist ein Kinder-Daten-Flussdiagramm des Prozesses P3;
11 illustriert das einlagige Perceptron, das für die Infarktgrößenvorhersage verwendet wird;
12 ist ein Kinder-Daten-Flussdiagramm des Moduls P4;
13 illustriert die Struktur von einlagigen Perceptrons, die verwendet werden, um die Zeit nach Beginn der Symptome zu schätzen;
14 ist ein Kind-Daten-Flussdiagramm des Moduls P5;
15 ist ein schematisches Blockdiagramm eines Apparats zum Nachweis von AMI gemäß einem Aspekt der Erfindung;
16 ist ein schematisches Blockdiagramm eines Apparats zum Nachweis von AMI gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung;
17 ist ein schematisches Blockdiagramm eines Apparats zum Nachweis von AMI gemäß noch einem weiteren Aspekt der Erfindung und
18 ist ein schematisches Blockdiagramm eines Apparats zum Nachweis von AMI und für eine frühe Infarktgrößenvorhersage.
Detaillierte Beschreibung der Ausführungsformen
Die gesamte Erfindung betrifft eine Entscheidungshilfe für die Kategorisierung von Patienten, bei denen ein akuter Myokardinfarkt (AMI) vermutet wird, im Hinblick auf:

– AMI/nicht-AMI;
– Infarktgröße (z.B. Major/Minor);
– Zeit seit Beginn des Infarkts;
– non-AMI mit/ohne geringfügigeren Myokardschaden (MMD).

Allgemein basiert die obige Kategorisierung auf häufigen zeitabgestimmten Blutentnahmen und die Messung gewählter Marker von AMI mit unterschiedlichen Auftrittsraten im Blutkreislauf. Rechnungen, die auf diesen Messungen basieren, werden unter Verwendung spezifisch entworfener künstlicher neuraler Netzwerke durchgeführt, die hiernach als "neurale Netzwerke" bezeichnet werden. Ein neurales Netzwerk wird als eine Art rechnerische Struktur angesehen, die im Hinblick auf einen repräsentativen Satz vorher klassifizierter Beispielsfälle trainierbar ist, um unbekannte Fälle zu klassifizieren. Bei der Verwendung wird das neurale Netzwerk mit den repräsentativen Fällen vor der Anwendung für die Klassifizierung unbekannter Fälle trainiert. Zusätzlichen Hintergrund im Hinblick auf eine neurale Netzwerkklassifizierung kann durch Betrachtung von Ripley B.D. in J R Statist Soc B 1994; 56(3):409-456 erhalten werden.
Teile der gesamten Erfindung sind in getrennte Ausführungsformen von Verfahren und Apparaten gemäß unterschiedlichen Aspekten der Erfindung extrahiert worden, wie unten beschrieben werden wird.
Zunächst werden jedoch die Hauptprinzipien der gesamten Erfindung in Verbindung mit 1 beschrieben.
1 ist ein schematisches Flussdiagramm, das das gesamte Verfahren gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung illustriert. In Schritt 1 werden Konzentrationsniveaus von mindestens zwei biochemischen Markern von AMI im Plasma eines Patienten gemessen. Vorzugsweise wird die erste Messung der Konzentrationsniveaus bei der Einlieferung des Patienten durchgeführt. Es sollte verstanden werden, dass hiernach die Bezeichnung Messung von Konzentrationen von biochemischen Markern allgemein das gesamte Verfahren der Entnahme von Blutproben und der Analyse der Proben zur Bestimmung der Konzentrationsniveaus der biochemischen AMI-Marker bedeutet. Beispiele für biochemische AMI-Marker sind Myoglobin, Creatinkinase und Herz-Troponine-I und T. Die gemäß der Erfindung verwendeten biochemischen Marker werden so gewählt, dass sie unterschiedliche Erscheinungsraten im Plasma bei AMI aufweisen. In Schritt 2 wird eine Indikation einer AMI/non-Diagnose durch Herstellung eines Vergleichs erzeugt, basierend auf den gemessenen Konzentrationsniveaus und ersten empirischen Daten, umfassend Konzentrationsniveaus, die von früheren Patienten mit AMI/non-AMI erhalten wurden und einer Präklassifizierung der Gegenwart/Abwesenheit von AMI bei diesen früheren Patienten. Genauer gesagt wird in Schritt 2 entweder eine Anzeige von AMI oder eine Anzeige einer non-Diagnose erzeugt. Die non-Diagnoseanzeige wird ebenfalls bezeichnet als [?].
Schritt 3 ist ein einfacher Test, ob eine AMI-Anzeige erzeugt wurde oder nicht. Wenn eine Anzeige von AMI erzeugt wurde (YES) wird eine zusätzliche Messung der Konzentrationsniveaus in Schritt 4 durchgeführt und eine Vorhersage der Infarktgröße folgt in Schritt 5 sowie ebenfalls eine Schätzung der Zeitspanne nach Beginn des Infarkts in Schritt 6.
Wenn keine Anzeige von AMI erzeugt wurde (NO) dann wird ein Test (Schritt 7) durchgeführt, um zu überprüfen, ob die Nicht-Diagnoseanzeige für eine bestimmte Zeitspanne erzeugt wurde, z.B. 3 Stunden nach der anfänglichen Messung.
Falls in Schritt 7 NO ist, beginnt das Verfahren wieder mit Schritt 1 mit einer weiteren Messung der Konzentrationsniveaus. Nun wird Schritt 2 unter Verwendung dieser neuen Konzentrationsniveaus durchgeführt oder alternativ mit einem akkumulierenden Satz von Konzentrationsniveaus, umfassend die anfänglichen Konzentrationsniveaus und die Konzentrationsniveaus, die von der weiteren Messung erhalten wurden usw. Im allgemeinen wird ein erster vorherbestimmter Satz all der Konzentrationsniveaus verwendet, die während des gesamten Messverfahrens gemessen wurden (einschließlich Schritt 1 und Schritt 4), um die Anzeige von AMI/non-Diagnose in Schritt 2 zu erzeugen. Das Gesamt-Messverfahren wird mit einem vorherbestimmten Timing durchgeführt und liegt allgemein innerhalb von 3 Stunden nach Einlieferung des Patienten.
Falls in Schritt 7 YES erzeugt wird, dann wird AMI ausgeschlossen (Schritt 8) und ein möglicher geringfügigerer Myokardschaden bei dem Patienten wird bewertet/ausgeschlossen und zwar in Schritt 9.
Die Vorhersage der Infarktgröße in Schritt 5 wird durchgeführt, indem ein Vergleich erstellt wird, basierend auf einem zweiten vorherbestimmten Satz all der Konzentrationsniveaus, die während des gesamten Messverfahrens erhalten wurden und zweiter empirischer Daten, umfassend Konzentrationsniveaus, erhalten von vorherigen Patienten mit unterschiedlichen Infarktgrößen und einer Präklassifizierung der Infarktgrößen dieser vorherigen Patienten. Vorzugsweise umfasst der zweiten vorherbestimmte Satz die Konzentrationsniveaus, die von der letzten Messung von Schritt 1 erhalten wurden und die Konzentrationsniveaus, die in Schritt 4 gemessen wurden.
Die Erzeugung einer Schätzung, die eine Zeitspanne repräsentiert, innerhalb derer der Beginn des Infarkts auftrat, wird in Schritt 6 durchgeführt, indem ein Vergleich erstellt wird, basierend auf einem dritten vorbestimmten Satz all der Konzentrationsniveaus, die während des gesamten Messverfahrens erhalten wurden und dritten empirischen Daten, umfassend Konzentrationsniveaus, erhalten von früheren Patienten in unterschiedlichen Zuständen im Hinblick auf die Zeit nach Beginn des Infarkts und einer Präklassifizierung der Zeiten nach Beginn bei den früheren Patienten. Allgemein sind die zweiten und dritten vorbestimmten Sätze an Konzentrationsniveaus identisch.
Im allgemeinen wird AMI ausgeschlossen, wenn keine AMI-Anzeige erzeugt wurde und die Anzeige einer non-Diagnose für eine bestimmte Zeitspanne erzeugt wurde (siehe Schritt 3, 7, 8). Unter der Voraussetzung, dass AMI ausgeschlossen wurde, wird ein geringfügigerer Myokardschaden (MMD) bewertet/ausgeschlossen, indem ein Vergleich durchgeführt wird, basierend auf einem vierten vorherbestimmten Satz all der Konzentrationsniveaus, die während des gesamten Messverfahrens erhalten wurden und vierten empirischen Daten, umfassend Konzentrationsniveaus, erhalten von früheren Patienten mit MMD/ohne MMD und einer Präklassifizierung der Gegenwart/Abwesenheit von MMD bei den früheren Patienten (Schritt 9). Vorzugsweise umfasst der vierte vorbestimmte Satz all die Konzentrationsniveaus, die während des gesamten Messverfahrens gemessen wurden.
Vorzugsweise werden alle Vergleichsverfahren unter Verwendung der neuralen Netzwerkmethoden durchgeführt, deren Details unten beschrieben werden.
Normalerweise werden die Messungen mit gleichen Zeitintervallen durchgeführt, wie z.B. alle 15 oder 30 Minuten, jedoch ist im allgemeinen die exakte Festsetzung der vorherbestimmten Messabstände nicht von grundlegender Bedeutung. Vorzugsweise entspricht das vorherbestimmte Timing jedoch allgemein dem Timing, mit dem die Konzentrationsniveaus der empirischen Daten gemessen oder erhalten wurden.
Es wird angenommen, dass die Verwendung von drei biochemischen Markern unterschiedlicher Erscheinungsraten den besten Kompromiss zwischen Implementationskomplexität und der benötigten Zeit, um eine verlässliche Anzeige eines akuten Myokardinfarkts zu erzeugen, ergibt. Vorzugsweise werden biochemische Marker mit signifikant unterschiedlichen Erscheinungsraten verwendet, da die Markermuster von AMI in der Regel in deutlicherer Weise hervortreten, wenn diese Raten sich deutlich voneinander unterscheiden.
In einer alternativen Ausführungsform ist Schritt 4 für die Vorhersage der Infarktgröße und die Schätzung des Timings des Infarkts nicht notwendig. Wenn Messungen von Konzentrationsniveaus an zwei oder mehr Zeitpunkten in Schritt 1 durchgeführt wurden ist es dann möglich, die erhaltenen Konzentrationsniveaus in den beiden letzten Messungen zu verwenden, um die Infarktgröße vorherzusagen und die Zeit nach Beginn des Infarkts zu schätzen.
Wie aus der detaillierteren Beschreibung, die unten angegeben wird, deutlich werden wird, zeigen die Ergebnisse, dass es möglich ist, eine AMI-Anzeige für einen Patienten mit AMI zu erzeugen, basierend auf den anfänglich gemessenen Konzentrationsniveaus der biochemischen Marker. In diesem Fall umfasst der erste vorherbestimmte Satz die Konzentrationsniveaus, die von der anfänglichen Messung erhalten wurden. Wenn es für individuelle Patienten mit AMI nicht möglich ist, eine AMI-Anzeige basierend auf der anfänglichen Messung der Marker zu erzeugen, dann werden zusätzliche Messungen durchgeführt, bis AMI nachgewiesen wird.
In dem Flussdiagramm von 1 zeigen sich zwei getrennte Spuren. Die erste Spur betrifft den Nachweis von AMI, die Infarktgrößenvorhersage und Zeitschätzung, während die andere Spur den Ausschluss von AMI und die Bewertung/den Ausschluss von MMD betrifft. Diese Spuren schließen sich gegenseitig aus, betreffen jedoch dieselbe Erfindung.
2 ist ein schematisches Flussdiagramm eines Nachweisverfahrens für AMI und einer Infarktgrößenvorhersage gemäß einem ersten Hauptaspekt der Erfindung. In Schritt 11 werden die Konzentrationsniveaus von mindestens zwei biochemischen Markern von AMI im Plasma eines Patienten gemessen. In Schritt 12 wird eine Anzeige von AMI, basierend auf den gemessenen Konzentrationsniveaus und ersten empirischen Daten, umfassend Konzentrationsniveaus, die von früheren Patienten mit AMI/non-AMI erhalten wurden und einer Präklassifizierung der Gegenwart/Abwesenheit von AMI bei diesen früheren Patienten erzeugt. In Schritt 13 wird eine zusätzliche Messung von Konzentrationsniveaus der biochemischen AMI-Marker durchgeführt. Als nächstes wird in Schritt 14 die Infarktgröße vorhergesagt, basierend auf den Konzentrationsniveaus, erhalten von der letzten Messung von Schritt 11 und der zusätzlichen Messung von Schritt 13 und zweiten empirischen Daten, umfassend Konzentrationsniveaus, erhalten von früheren Patienten mit unterschiedlichen Infarktgrößen und einer Präklassifizierung der Infarktgrößen der vorherigen Patienten.
Wenn Messungen der Konzentrationsniveaus jedoch zu zwei oder mehr Zeitpunkten in Schritt 11 durchgeführt wurden ist es dann möglich, die Konzentrationsniveaus zu verwenden, die in den beiden letzten Messungen von Schritt 11 erhalten wurden, um die Infarktgröße vorherzusagen. Daher wird in dieser alternativen Ausführungsform Schritt 13 weggelassen.
Wenn eine Anzeige eines akuten Myokardinfarkts bei einem Patienten zusammen mit einer Vorhersage der Größe des Infarkts als Entscheidungsstütze für eine mögliche thrombolytische Behandlung verwendet werden soll, dann muss der anzeigende Nachweis und die Vorhersage allgemein innerhalb der ersten Stunden nach Einlieferung des Patienten abgeschlossen sein (das exakte Timing des Verlaufs hängt natürlich von dem individuellen Patienten ab). Aus diesem Grund und gemäß dem ersten Hauptaspekt der Erfindung werden die Konzentrationsniveaus zu mindestens zwei unterschiedlichen Zeitpunkten innerhalb von drei Stunden nach Einlieferung des Patienten gemessen.
3 ist ein schematisches Flussdiagramm eines Ausschlussverfahrens für AMI und eine Bewertung/Ausschluss von MMD gemäß einem zweiten Hauptaspekt der Erfindung. In Schritt 21 werden Konzentrationsniveaus von mindestens zwei biochemischen Markern von AMI im Plasma eines Patienten gemessen. In Schritt 22 wird eine Anzeige einer non-Diagnose erzeugt, basierend auf den gemessenen Konzentrationsniveaus und ersten empirischen Daten, umfassend Konzentrationsniveaus, erhalten von früheren Patienten mit AMI/non-AMI und einer Präklassifizierung der Gegenwart/Abwesenheit von AMI bei diesen früheren Patienten. Ein Test (Schritt 23) wird durchgeführt um zu überprüfen, ob die non-Diagnose-Anzeige für eine bestimmte Zeitspanne, z.B. 3 Stunden nach der anfänglichen Messung, erzeugt wurde. Die Länge der vorherbestimmten Zeitspanne, die in dem Test von Schritt 23 verwendet wird, wird basierend auf empirischen Kenntnissen über die vorhersagenden Werte für die non-AMI-Bewertung festgesetzt, so dass eine verlässliche non-AMI-Bewertung mit einem gegebenen Signifikanzniveau durchgeführt werden kann. Wenn in Schritt 23 NO erscheint, beginnt das Verfahren wieder bei Schritt 21 mit einer weiteren Messung der Konzentrationsniveaus gemäß dem vorherbestimmten Messtiming. Nun wird Schritt 22 unter Verwendung dieser neuen Konzentrationsniveaus durchgeführt oder alternativ mit einem akkumulativen Satz von Konzentrationsniveaus, umfassend die anfänglichen Konzentrationsniveaus und die Konzentrationsniveaus, die durch die weitere Messung erhalten wurden usw. Wenn in Schritt 23 YES erscheint, dann wird AMI ausgeschlossen (Schritt 24) und ein möglicher geringfügiger Myokardschaden beim Patienten wird in Schritt 25 bewertet/ausgeschlossen.
Es ist klar, dass optional Schritt 25 weggelassen werden kann, so dass ein Verfahren, das nur auf einen Ausschluss von AMI gerichtet ist, bereitgestellt wird.
Dieselben allgemeinen Prinzipien wie für das Gesamtverfahren, das im Zusammenhang mit 1 beschrieben wird, treffen auch auf die Verfahren gemäß dem ersten und zweiten Hauptaspekt der Erfindung zu.
Der Ausdruck "Nachweis von AMI" bedeutet allgemein einen anzeigenden Nachweis von AMI oder einen einfachen Nachweis von AMI.
Für ein besseres Verständnis der vorliegenden Erfindung und ihrer Vorteile wird nun eine detaillierte Implementation einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beschrieben.
Bevorzugte Ausführungsform
Eine erste bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung verwendet eine Kombination von zeitabgestimmten seriellen Messungen der Konzentration von Myoglobin, CK-MB und Herz-Troponin-T im Plasma. Das Verfahren wird im wesentlichen in einem Computersystem, das in modulärer Weise entworfen wurde, implementiert, wobei jedes Modul eine spezifische rechnerische Aufgabe durchführt. 4 ist ein Top-Level-Datenflussdiagramm, worin die Computerprozesse und die Datenflüsse angegeben sind. Der am weitesten links dargestellte Prozess 30 repräsentiert zeitabgestimmte Messungen von Infarktmarkern in Plasmaproben von dem Patienten. Diese Messungen können durch Verwendung von kommerziell erhältlichen dezentralisierten Instrumenten mit ausreichend kurzer Turnaroundzeit für die Analyse, vorzugsweise weniger als 20 Minuten durchgeführt werden (z.B. der Opus-Analyzer von Behringwerke). Das Ergebnis dieser Messungen, die Plasmamasse-Konzentrationswerte von Myoglobin, CK-MB und Troponin-T werden als Eingabe an die Module genommen, die für den anzeigenden Nachweis von AMI verwendet werden. Unterschiedliche rechnerische Verfahren werden verwendet, abhängig davon, ob die Messung die erste ist, in Modul P1/34, von diesem Patienten oder nicht, in Modul P2/36. Wenn AMI nachgewiesen wird, erstellt das System eine Vorhersage über die Infarktgröße in Modul P3/40 und eine Schätzung der Zeit, die seit Beginn des Infarkts verstrichen ist, in Modul P4/42. Wenn jedoch AMI nach einer spezifizierten optimierten Zeitspanne der Überwachung 38 nicht nachgewiesen wird, wird AMI ausgeschlossen. In diesem Fall ist die verbleibende Aufgabe des Systems die Herstellung einer Bewertung, ob der Patient an einem geringfügigen Myokardschaden (MMD) leidet. Diese Bewertung wird in Modul P5/44 durchgeführt.
Die Plasma-Konzentrationswerte der biochemischen Marker, gemessen in μg/l werden anfänglich mit einer Vergleichsskala normalisiert, indem die gemessenen Werte durch die korrespondierenden oberen Referenzgrenzen (URL = Mittel + 2 Standardabweichungen (SD) von den Referenzwerten für eine Referenzprobengruppe von gesunden Individuen) geteilt werden: Myo = Myo _ meas/URL CKMB = CKMB _ meas/URL TnT = TnT _ meas/URL (1-3)
Die URLs entsprechen 90 μg/l (männlich) und 57 μg/l (weiblich) für Myoglobin; 8,0 μg/l für CKMB und 0,2 μg/l für TnT.
Modul P1: Bewertung von AMI bei der anfänglichen Messung unter Verwendung von multiplen einlagigen Perceptrons
5 ist ein Kinder-Datenflussdiagramm von Modul P1 4: 34). Es ist durch einen Satz spezialisierter Perceptrons implementiert, repräsentiert durch die Submodule P12-P15 48, 50, 52, 54, die so trainiert sind, dass sie Fälle von AMI nachweisen, wie sie auftreten innerhalb von vier unterschiedlichen Zeitperioden nach Beginn der Symptome. Der Sinn hinter dieser Zeitstruktur des P1-Moduls (4: 34) ist die Tatsache, dass die finanziellen und Gesundheitskosten und Gewinne von tatsächlichen und falschen AMI-Klassifizierungen sehr stark während der ersten 12 Stunden nach Beginn des Infarkts zeitbezogen sind. Weiterhin sind die relativen Veränderungen der Markerkonzentration auch während derselben Zeitspanne sehr ausgeprägt. In der bevorzugten Ausführungsform werden die folgenden Zeitspannen verwendet: t ≤ 5 Stunden; 5 < t ≤ 7 Stunden; 7 < t ≤ 9 Stunden; t > 9 Stunden. Die Eingabevariablen (Var: Myo, CKMB, TnT) werden zunächst im Modul P11/46 unter Verwendung von stückweisen linearen Funktionen fuzzifiziert, die die Werte auf den Bereich [0, 1] transformieren. 6 ist ein schematisches Diagramm einer solchen stückweisen linearen Funktion. Die Funktion in 6 ist wie folgt definiert:
worin α und β in Tabelle 1 angegeben werden.
Tabelle 1: Die Konstanten, die bei der Fuzzifizierung von Eingabevariablen an die neuralen Netzwerke verwendet werden.
Die Werte der Konstanten wurden manuell eingestellt, um eine Trennung zwischen den präklassifizierten Beispielfällen im Trainingssatz zu erreichen. Als nächstes werden die fuzzifizierten Werte als Eingabe an die vier Perceptrons gegeben (5: 48, 50, 52, 54). Die Struktur der vier einlagigen Perceptrons ist in 7 illustriert. Das einlagige Perceptron umfasst drei Eingabeeinheiten 59, 60, 61 und eine Ausgabeeinheit 62. Die Ausgabe 64 von jedem der Perceptrons (i = 1, 4) wird wie folgt angegeben: yi = F[wi1Myo_fuzz + wi2CKMB_fuzz + wi3TnT_fuzz + bi] i = 1, 2, 3, 4 (7a)wobei die Transferfunktion der Ausgabeeinheit 62 wie folgt gegeben wird:
w_i1, w_i2, w_i3 und b_i (i = 1, 2, 3, 4) repräsentieren die numerischen Gewichte 63 und die jeweiligen regelmäßigen Fehler für die vier einlagigen Perceptrons. Theoretisch könnte man nur das Perceptron verwenden, das auf Datensätze trainiert ist, die zu der angegebenen Zeit nach Beginn der Symptome korrespondieren. Unter Betrachtung jedoch der Ungenauigkeit der angegebenen Zeitschätzung durch den Patienten ist die Strategie die Verwendung aller Perceptrons parallel. Wenn die Ausgabe von irgendeinem dieser Perceptrons ein AMI angeben sollte, sollte dies als aktueller Zustand genommen werden, und wir erhalten gleichzeitig eine Anzeige der Genauigkeit der angegebenen Zeit nach Beginn. Die Entscheidungsregel für die Bewertung von AMI (5: 56) ist wie folgt definiert:
wobei y = max {v1, y2, y3y4} (8b)
Modul 2: Bewertung von AMI an seriellen Messungen
Wenn AMI in dem anfänglichen Satz von Messungen nicht nachgewiesen wird, müssen weitere Überwachungen der Infarktmarker durchgeführt werden, bevor AMI von der Liste der möglichen Indikationen ausgeschlossen werden kann. Diese fortgesetzten Messungen von Infarktmarkern werden einen Satz von Zeitreihen bilden. Um die Dimension der Zeit, die dadurch eingeführt wird, mit in die Betrachtung einzubeziehen, wird ein neuer Satz von rechnerischen Verfahren hervorgerufen.
8 ist ein Kinder-Datenflussdiagramm von Modul P2 (4: 36). Zunächst wird eine Fuzzifizierung in Submodul P21/66 gemäß den Gleichungen 4-6 und Tabelle 1, wie oben angegeben, durchgeführt. Als zweites werden die fuzzifizierten Werte als Eingabe in einen Klassifikator von Submodul P22/68 eingegeben, wobei ein neurales Netzwerk mit einer Rückkopplungsverbindung, z.B. ein Elman-Netzwerk verwendet wird. Elman-Netzwerke sind zweilagige Rückpropagierungsnetzwerke, mit der Zugabe einer Rückkopplungsverbindung von der Ausgabe der verborgenen Lage zur Eingabe. Zusätzliche Informationen können aus dem Artikel von J. L. Elman on "Finding structure in time" (Cognitive Science 1990; 14:179-211) erhalten werden. Dieser Rückkopplungspfad ermöglicht es Elman-Netzwerken, das Erkennen von Zeitmustern zu erlernen. 9 illustriert ein Elman-Netzwerk mit einer Eingabelage 70, einer verborgenen Mittellage 72 und einer Ausgabeeinheit 74. Die Eingabelage 70 beinhaltet 10 Rückkopplungseinheiten 76-85 zusätzlich zu drei Markereingabeeinheiten: Myo_fuzz 86, CKMB_fuzz 88 und TnT_fuzz 90.
Der als Ausgabe aus der i:ten-Einheit u_i(n) (für die n:te-Messung) der verborgenen Mittellage 72 des Elman-Netzwerkes berechnete Wert wird durch die folgende Rekursionsausgleichung (n = 1, 2, ...) angegeben:
worin n die laufende Zahl des Satzes der Messungen ist und die Transferfunktion der zehn Einheiten in der Mittellage 72 angegeben ist durch: F1(x) = tanh(x) (9c)w_ik und b_i (i = 1, 10; k = 1, 13) sind die numerischen Gewichte 71 und die jeweiligen regelmäßigen Fehler der Mittellage 72. Der Ausgabewert 92 aus dem Netzwerk ist
wobei die Transferfunktion der Ausgabeeinheit 74 angegeben ist durch F2(x) = x (9e)w_i (i = 1, 10) und b sind die numerischen Gewichte 73 und der regelmäßige Fehler der Ausgabeeinheit 74. Das Netzwerk wurde auf eine Ausgabe "1" in Fällen von AMI und "0" in Fällen von non-AMI trainiert. Die Entscheidungsregel für die Messung n ist
das heißt, ein positives Testergebnis (δ(y(n)) = 1) wird als Nachweis von AMI interpretiert, während ein negatives Testergebnis (δ(y(n)) = 0) anzeigt, dass weitere Messungen benötigt werden, folgend einem vorherbestimmten Plan.
Typischerweise werden Messungen von Infarktmarkern alle 30 Minuten durchgeführt. Zu einem bestimmten Zeitpunkt (z.B. 2 oder 3 Stunden nach der ersten Probe) wird der Überwachungsprozess beendet (4: 38). Wenn das Netzwerk immer noch [?] ausgibt, wird dies als Anzeige von Non-AMI angenommen, d.h. AMI wird als mögliche Indikation ausgeschlossen. Wenn der Überprüfungsprozess zu einem Nachweis von AMI führen sollte, dann setzt sich das rechnerische Verfahren mit Sub-Modulen P3 (4: 40) und P4 (4: 42) fort, um die Infarktgröße vorherzusagen und die Zeit nach Ausbruch des Infarkts zu schätzen. Sollte jedoch das Ergebnis [Non-AMI] sein, werden zusätzliche Verfahren verwendet, um das mögliche Auftreten von geringfügigem Myokardschaden nachzuweisen (4: 44).
Modul P3: Vorhersage der Infarktgröße
Die Aufgabe für dieses Modul (4: 40) ist eine frühe Vorhersage der Infarktgröße als entweder "Major" oder "Minor", was nicht mehr als eine zusätzliche Messung der relevanten Infarktmarker nach dem Nachweis von AMI nötig macht. 10 ist ein Kinder-Datenflussdiagramm des Prozesses P3. AMI wurde als "Major" definiert, wenn der gemessene Peak-Wert von CK-MB 80 mg/l überschreitet (10 normalisierte Einheiten). Wenn daher der gegenwärtig gemessene Wert von CK-MB größer ist als 10 normalisierte Einheiten in Test 94, wird AMI als "Major" klassifiziert.
Andererseits wird eine zusätzliche Messung in Submodul P31/96 durchgeführt. Wenn beide gemessenen Werte von CK-MB niedriger als 10 in Test 98 sind, wird das Submodul P32/100 eingebunden, um eine Vorhersage der Infarktgröße zu treffen.
11 illustriert das einlagige Perceptron, das verwendet wird, um die Infarktgröße vorherzusagen. Es hat 6 Eingabeeinheiten 104, 106, 108, 110, 112, 114, die 2 konsekutive Sätze von Messungen der Infarktmarker nötig machen. Drei der Eingabeeinheiten 104, 106, 108 erhalten die normalisierten (jedoch nicht fuzzifizierten) Werte der gemessenen Marker, während die verbleibenden drei Einheiten 110, 112, 114 ihre jeweiligen 2-Punkt-Derivate zu diesem Zeitpunkt erhalten (angenähert durch die Differenz von zwei konsekutiven Werten der Marker).
Die Ausgabe 118 von dem Perceptron wird angegeben durch y = F[w1Myo + w2CKMB + w3TnT + w4ΔMyo + w5ΔCKMB + w6ΔTnT + b] (11a)worin w_i (i = 1, 6) und b die numerischen Gewichte 115 und der jeweilige Fehler sind und die Transferfunktion der Ausgabeeinheit 116 ist angegeben durch:
Die Entscheidungsregel ist definiert durch:
Modul P4: Schätzung der Zeit nach Beginn des Infarkts
Zusammen mit einer Schätzung der Infarktgröße ist die Zeit, die nach Beginn des Infarkts verstrichen ist, ein wichtiges Informationsstück, worauf der Kliniker eine Entscheidung einer eventuellen Therapie basieren kann. Unter Betrachtung des Umstands, dass die eigenen Schätzungen der Patienten hinsichtlich der Zeit des Beginns von Symptomen oft unsicher sein können, wird ein weiterer Satz von drei einlagigen Perceptrons angewandt, um die Zeit nach Beginn des Infarkts objektiver unter Verwendung der gemessenen Infarktmarker zu schätzen ("zweite Meinung"). 12 ist das Kinder-Datenflussdiagramm des Moduls P4 (4: 42), worin diese Funktionalität implementiert ist. Es umfasst drei einlagige Perceptrons, repräsentiert durch die Submodule P42-44/122, 124, 126, die so trainiert sind, dass sie die Zeit nach Beginn des Infarkts als: weniger/mehr als 5 Stunden; weniger/mehr als 6 Stunden und weniger/mehr als 7 Stunden klassifizieren. Unter Betrachtung dieses Verfahrens als Tripeltest werden die Ausgaben aus der konklusiven Bewertung, durchgeführt in Submodul P45/128 als [weniger als 5 Stunden], [weniger als 6 Stunden], [weniger als 7 Stunden], [mehr als 7 Stunden] bzw. [unsicher] definiert.
13 illustriert die Struktur von jedem der einlagigen Perceptrons, die für diesen Zweck verwendet werden. Es gibt zwei Eingabeeinheiten 132, 134 in der ersten Lage mit den normalisierten und fuzzifizierten Werten von Myo und CKMB als Eingabevariablen. Die Fuzzifizierung (12: 120) wird durch stückweise lineare Funktionen erreicht, die die individuellen Eingabevariablen auf den Bereich [0, 1] gemäß Gleichung (4-6), wie oben angegeben und Tabelle 2 unten transformieren:
Tabelle 2: Die bei der Fuzzifizierung der Eingabevariablen an die neuralen Netzwerke verwendeten Konstanten.
Die Ausgabe 146 von dem i:ten Perceptron wird angegeben durch: yi = F[wi1Myo_fuzz + wi2CKMB_fuzz + bi] i = 1, 2, 3 (17a)wobei die Transferfunktion der Ausgabeeinheit 144
ist und w_i1, w_i2 und b_i (i = 1, 2, 3) sind die numerischen Gewichte bzw. regelmäßigen Fehler der Perceptrons. Die Entscheidungsregeln des Moduls P45 (12: 128) werden definiert durch:
X₁ = 5 Stunden, X₂ = 6 Stunden und X₃ = 7 Stunden und Tabelle 3. Die endgültige Schätzung wird durch die unten angegebene Entscheidungstabelle erzeugt.
Tabelle 3: Entscheidungstabelle in Submodul P45.
Wie von dem Fachmann auf dem Gebiet verstanden werden wird, wird ein weiterer biochemischer Marker, z.B. Troponin-T, einfach in dieses Modul inkorporiert. In einer solchen Ausführungsform wird die Struktur der einlagigen Perceptrons 3 Eingabeeinheiten in der ersten Lage anstelle von 2 aufweisen.
Modul P5: Bewertung von geringfügigem Myokardschaden
Wenn AMI ausgeschlossen wird, ist eine verbleibende Aufgabe für eine Entscheidung der Nachweis einer möglichen Gegenwart von geringfügigem Myokardschaden, MMD. Etliche Messungen der Marker wurden während des Überwachungsprozesses gesammelt; die optimale Zahl erwies sich als 7. Das rechnerische Modul P5 (4: 44) verwendet ein Elman-rekurrentes neurales Netzwerk, das so trainiert ist, dass es typische Markermuster von geringfügigem Myokardschaden nachweist. 14 ist das Kinder-Datenflussdiagramm des Moduls P5, bestehend aus einem Prozess für die Fuzzifizierung 148 und einem anderen für die Bewertung von Non-MMD/MMD 150.
Die Struktur des Elman-Netzwerkes ist identisch zu dem Netzwerk, das für den Nachweis von AMI in P22 verwendet wird (siehe 9). Die Eingabelage des Elman-Netzwerkes 70 hat drei Eingaben 86, 88, 90 für die Marker (Myoglobin, CK-MB, Tn-T) und 10 Rückkopplungseinheiten 76-85. Das Netzwerk ist so trainiert, dass es "1" ausgibt, wenn MMD vorliegt und "0" im Fall von Non-MMD. Die Zeitreihen der Infarktmarker werden zunächst in Submodul P51 (14: 148) auf einen Bereich [0, 1] unter Verwendung der Gleichung 4-6 und Tabelle 1, wie oben angegeben, fuzzifiziert und dann als Eingabe an das Elman-Netzwerk des Submoduls P52/150 gegeben. Die Ausgabe y(n) (9: 92) aus dem Netzwerk wird durch die Gleichungen 9a-9e definiert.
Die Entscheidungsregel ist definiert durch:
Die offenbarten neuralen Netzwerke erzeugen Ausgabesignale (siehe die Gleichungen 8b, 9d, 11a, 17a), die durch die geeigneten Entscheidungsregeln (siehe Regeln 8a, 10, 12, 18 und 19) als Anzeigen von AMI, Vorhersagen einer Infarktgröße, Schätzungen einer Zeit nach Beginn und Anzeigen von MMD/non-MMD interpretierbar sind. Es ist wichtig zu verstehen, dass die neuralen Netzwerke selbst nicht eine Diagnose etablieren sondern statt dessen als Entscheidungsstütze verwendet werden, die Interim-Ergebnisse ergibt, die unter Verwendung von Entscheidungsregeln interpretiert werden müssen, die von dem Kliniker oder einem Betreiber eines Entscheidungsunterstützungssystems aufgestellt werden. Alternativ können die Ergebnisse der neuralen Netzwerke direkt vom Kliniker interpretiert werden.
Training der einlagigen Perceptrons und der Elman-Rekursionsneuralen Netzwerke
Hardware und Software
Das System wurde auf einem Macintosh IIfx/a Power Macintosh 7200/90 unter Verwendung der Matlab^®-Software Package Version 4.2 zusammen mit dem "Neural Network Toolbox v2.0" implementiert. Etliche Algorithmen (implementiert als "m-files") zum Training der Netzwerke wurden in der Toolbox modifiziert, um eine neue Objektfunktion der Minimierung und verbesserte Kriterien zur Bestimmung der optimalen Zahl von Trainingsepochen beim Lernprozess zu entsprechen.
Objektfunktion:
Das Training eines neuralen Netzwerkes wird durch Optimieren einer Objektfunktion erreicht, die ein Maß der Abweichung zwischen der neuralen Netzwerkklassifizierung und der "goldenen Standard"-Präklassifizierung einer Zahl von repräsentativen Beispielsfällen in einem Trainingssatz bereitstellt. Eine Standardwahl einer solchen Funktion ist die "Sum of squared residuals", die während des Trainings minimiert wird. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird der Nettogewinn an gewichteten echten und falschen Klassifizierungen als Objektfunktion verwendet: Nettogewinn = TP·Gewinn TP + TN·Gewinn TN – FP·Kosten·FP – FN·Kosten FN (20)wobei TP, TN, FP und FN die Zahl von "echt Positiven", "echt Negativen", "falsch Positiven" bzw. "falsch Negativen" darstellen. Die Kosten und Gewinne sind die jeweiligen Gewichte, die einer solchen Klassifizierung zugeteilt werden. Sie können im Hinblick auf Verlust und Gewinn einer Lebenserwartung oder in relativen Einheiten ausgedrückt werden.
Die Netto-Gewinnfunktion kann ausgedrückt werden als:
wobei n die Zahl von Fällen im Trainingssatz ist; f(d_i, y_i) ist eine Funktion, die das Ausmaß bestimmt, in der die neurale Netzwerk-y_i-Ausgabe zur goldenen Standardklassifizierung d_i des i:ten Falles im Trainingssatz korrespondiert. Sie wird angegeben durch den Ausdruck: f(di,yi) = (1 – 2yi)(1 – 2di) –1 ≤ f(di, yi) ≤ 1 (22)worin
und
y_i wird durch die verschiedenen Ausdrücke gegeben, die die Ausgabefunktionen definieren, d.h. die Gleichungen 7a, 9d, 11a, 17a.
Die Gewinne und Kosten, die mit einer Klassifizierung eines Trainingsfalls als entweder positiv (y > 0,5) oder negativ (y ≤ 0,5) assoziiert sind, unter der goldenen Standardklassifizierung d, werden in einem Satz von Tabellen des folgenden Typs definiert, für spezifizierte Zeitintervalle nach Beginn des Infarkts:
Tabelle 4: Die Kosten-/Gewinnfunktion cd(d, y, t), definiert als Matrix mit konstanten numerischen Gewichten.
Der Rückpropagationsalgorithmus wird angewandt, der eine Regel für das Updating des j:ten Gewichts der i:ten Einheit und ihres regelmäfligen Fehlers während des Trainingsverfahrens ergibt:
worin k die Zahl der gegenwärtigen Iteration im Trainingssatz ist.
Alternative Wege zur Ausführung der Erfindung
Obwohl drei spezifische AMI-Marker in der ersten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung verwendet werden, ist der Umfang der Erfindung nicht hierauf begrenzt. Es ist möglich, nur zwei biochemische Marker von AMI zu verwenden. Tatsächlich ist es ein allgemeines Erfordernis, mindestens zwei AMI-Marker zu verwenden. Daher können vier Marker oder mehr ebenfalls verwendet werden. Zusätzlich können andere biochemische Marker von AMI als die oben erwähnten, wie z.B. allgemein Herzproteine, möglicherweise verwendet werden.
Spezifische Beispiele für alternative AMI-Marker sind die Lactatdehydrogenase, Glycogenphosphorylase BB und Herz-Typ-Fettsäurebindungsprotein (h-FABP).
Die Messungen der Konzentrationsniveaus der biochemischen Marker müssen nicht in gleich beabstandeten Zeitintervallen durchgeführt werden sondern können beispielsweise gemäß dem folgenden Timingbeispiel durchgeführt werden: 0, 15, 30, 60, 120, 180 (Minuten nach Einlieferung).
Gemäß der allgemeinen Idee hinter der neuralen Netzwerkstruktur des Moduls P1 sollte das Netzwerk mindestens zwei Perceptrons umfassen, wobei jedes so trainiert ist, dass es AMI innerhalb einer bestimmten Zeit nach Beginn der Symptome nachweist.
Gemäß einer ersten alternativen Ausführungsform wird die Netzwerkstruktur des Moduls P1 nicht nur für die anfänglich gemessenen Konzentrationsniveaus der biochemischen Marker verwendet, sondern für Konzentrationsniveaus, die in jedem darauffolgenden Zeitintervall des vorherbestimmten Messplans gemessen werden. In dieser ersten alternativen Ausführungsform wird das neurale Netzwerk des Moduls P2, d.h. das Elman-Netzwerk, gar nicht verwendet oder das P1-neurale Netzwerk und das P2-neurale Netzwerk werden parallel verwendet.
Wenn es zu einer MMD-Bewertung kommt, werden in der bevorzugten Ausführungsform alle Sätze der Messungen der Markerkonzentrationen zu dem Elman-Netzwerk von Modul P5 gesandt. Um jedoch die Zeit zu reduzieren, die für die Bewertung von MMD/non-MMD benötigt wird, kann eine geringere Zahl von Meßsätzen verwendet werden. Daher gibt es einen Kompromiss zwischen Verlässlichkeit und benötigter Zeit.
Das Elman-Netzwerk für Modul P2 und P5 wird verwendet, um Zeitmuster zu erkennen, jedoch sind auch andere geeignete zweilagige neurale Netzwerke mit einer Rückkopplungsverbindung zur Verwendung für diesen Zweck möglich.
Im Hinblick auf die Schätzung einer Zeitspanne, innerhalb derer der Beginn auftrat, ist die allgemeine Idee die Verwendung von mindestens einem einlagigen Perceptron, das so trainiert ist, dass es die Zeit nach Beginn klassifiziert. Vorzugsweise wird jedoch mehr als ein Perceptron verwendet und jedes dieser Perceptrons erzeugt eine individuelle Zeitschätzung. Als nächstes werden die individuellen Zeitschätzungen zu einer Entscheidungstabelle zur Erzeugung einer endgültigen Schätzung einer Zeitspanne, innerhalb derer der Beginn des Infarkts auftrat, gesandt.
Die Vorverarbeitung, d.h. die Normalisierung und/oder die Fuzzifizierung der bestimmten Konzentrationsniveaus der biochemischen Marker, wie oben im Zusammenhang mit der bevorzugten Ausführungsform angegeben, sollen den Umfang der Erfindung nicht begrenzen und können modifiziert werden. Tatsächlich wird in einer alternativen Ausführungsform der Erfindung die Vorverarbeitung der Konzentrationsniveaus weggelassen und stattdessen werden ein oder mehr versteckte Lagen den neuralen Netzwerkstrukturen zugefügt. Die tatsächliche Zahl von Einheiten in der versteckten Lage wird durch empirisches Testen gewählt. Eine einzelne zusätzliche versteckte Lage kann jede kontinuierliche Funktion, wie in dem Buch Introduction to the Theory of Neural Computation by Hertz, Krogh und Palmer, Addison-Wesley (1991) beschrieben, annähern. Diese Lösung mit einer weiteren versteckten Lage wird jedoch auf Kosten einer erhöhten neuralen Komplexität und im allgemeinen auch reduzierter Verlässlichkeit realisiert.
Wie der Fachmann verstehen sollte, können unterschiedliche Kombinationen außer den oben explizit angegebenen der in der detaillierten Beschreibung der Ausführungsformen angegebenen technischen Merkmale realisiert werden. Beispielsweise können der Nachweis von AMI, die Vorhersage der Infarktgröße und die Zeitschätzung kombiniert werden.
Weiterhin können die erfinderische Verfahrensweise und die neuralen Netzwerkanordnungen für die Vorhersage der Infarktgröße, die Schätzung der Zeit nach Beginn des Infarkts und die Bewertung von MMD/non-MMD unabhängig voneinander und unabhängig von dem AMI-Nachweis/Ausschluss verwendet werden.
AMI-Nachweisvorrichtungen
Im folgenden werden vier schematische Blockdiagramme von Apparaten zum Nachweis von AMI gemäß unterschiedlichen Aspekten der Erfindung beschrieben.
15 ist ein schematisches Blockdiagramm einer Vorrichtung zum Nachweis von AMI gemäß einem Aspekt der Erfindung. Die Nachweisvorrichtung 200 umfasst eine mess- und signalerzeugende (MSG) Einheit 202, eine erste neurale Netzwerkstruktur 204 und eine endgültige Anzeigeeinheit 208. Der Messteil der MSG-Einheit 202 analysiert Blutproben, die von einem Patienten entnommen wurden und bestimmt die Konzentrationsniveaus von mindestens zwei, vorzugsweise drei biochemischen Markern. Der Messteil der MSG-Einheit 202 wird vorzugsweise wie oben im Zusammenhang mit der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung beschrieben implementiert. Es soll beispielsweise angenommen werden, dass Konzentrationsniveaus von Myoglobin, CK-MB und Troponin-T gemessen werden. Diese Konzentrationsniveaus werden allgemein gemäß der oben beschriebenen Gleichung 1-3 normalisiert und gemäß Gleichung 4-6 fuzzifiziert. Die Normalisierung und Fuzzifizierung werden in dem Software-implementierten Signalerzeugungsteil der MSG-Einheit 202 ausgeführt. Die Ausgabesignale der MSG-Einheit 202 sind Konzentrationsniveaus repräsentierende Signale. Wenn die Niveaus der drei Marker gemessen sind, dann werden drei Ausgabesignale erzeugt. Die Ausgabesignale der MSG-Einheit 202 werden zu der ersten neuralen Netzwerkstruktur 204 gesandt. Die erste neurale Netzwerkstruktur (NNS1) 204 ist mit empirischen Daten trainiert worden, umfassend Konzentrationsniveaus, die von früheren Patienten mit AMI/non-AMI erhalten wurden und einer Präklassifizierung der Gegenwart/Abwesenheit von AMI bei den früheren Patienten, um Markermuster von AMI nachzuweisen. Die erste neurale Netzwerkstruktur 204 umfasst allgemein mindestens zwei neurale Netzwerke. Es soll aus Gründen der Einfachheit angenommen werden, dass NNS1 204 zwei neurale Netzwerke 205, 206 umfasst. Jedes neurale Netzwerk 205/206 ist so trainiert, dass es AMI innerhalb einer individuell definierten Zeitspanne nach Beginn der Symptome des Infarkts nachweist, zur Erzeugung einer individuellen Anzeige von AMI/non-Diagnose. Beispiele für individuell definierte Zeitperioden sind 0-5 Stunden und 5-7 Stunden. Vorzugsweise ist NNS1 204 ähnlich oder identisch zu dem im Modul P1 der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung verwendeten (5) und die neuralen Netzwerke 205, 206 sind einlagige Perceptrons, ähnlich wie die in 7. Als nächstes werden die individuellen Anzeigen von AMI/non-Diagnose, erzeugt durch NNS1 204, zu der endgültigen anzeigenden Einheit 208 gesandt, die eine endgültige Anzeige von AMI, basierend auf den individuellen Anzeigen erzeugt. Im allgemeinen wird die endgültige AMI-Anzeige gemäß den Gleichungen 8a-b, wie oben beschrieben, erzeugt.
In einer weiteren Ausführungsform umfasst die Nachweisvorrichtung 200 weiterhin eine Vorrichtung 209 zur Erzeugung einer Schätzung, die eine Zeitspanne repräsentiert, innerhalb derer der Beginn des Infarkts auftrat, basierend auf individuell definierten Zeitspannen und den individuellen Anzeigen von AMI/non-Diagnose. Wenn beispielsweise das neurale Netzwerk, das trainiert ist, um AMI innerhalb einer Zeitspanne von 5-7 Stunden nachzuweisen, eine Anzeige von AMI erzeugt, während das andere neurale Netzwerk, das so trainiert ist, dass es AMI innerhalb einer Zeitspanne von 0-5 Stunden nachweist, eine Anzeige einer non-Diagnose erzeugt, wird dies als Zeichen genommen, dass der Beginn des Infarkts innerhalb von 5 bis 7 Stunden nach Beginn der Symptome des Infarkts auftrat.
16 ist ein schematisches Blockdiagramm einer Vorrichtung zum frühen Nachweis von AMI gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung. Die Vorrichtung 210 umfasst eine mess- und signalerzeugende (MSG) Einheit 212 und eine zweite neurale Netzwerkstruktur (NNS2) 214. Vorzugsweise ist die MSG-Einheit 212 identisch zu der MSG-Einheit 202 von 15. Die zweite neurale Netzwerkstruktur 214 ist ein zweilagiges Rückpropagierungs-neurales Netzwerk mit einer Rückkopplungsverbindung, vorzugsweise ein Elman-rekurrentes neurales Netzwerk, wie das im Zusammenhang mit 9 beschriebene. Die zweite neurale Netzwerkstruktur 214 oder das Elman-Netzwerk wurde mit empirischen Daten trainiert, umfassend Konzentrationsniveaus, erhalten von früheren Patienten mit AMI/non-AMI und einer Präklassifizierung der Gegenwart/Abwesenheit von AMI bei den früheren Patienten, um Markermuster von AMI nachzuweisen. Die Konzentrationsniveau repräsentierenden Signale der MSG-Einheit 212 werden an das Elman-Netzwerk 214 gesandt. Das Elman-Netzwerk 214 erzeugt eine Anzeige von AMI, wenn es ein Zeitkonzentrationsniveaumuster erkennt, das für einen akuten Myokardinfarkt charakteristisch ist.
17 ist ein schematisches Blockdiagramm einer Vorrichtung zum Nachweis von AMI gemäß noch einem weiteren Aspekt der Erfindung. Die Nachweisvorrichtung 220 umfasst eine mess- und signalerzeugende (MSG) Einheit 222, eine erste neurale Netzwerkstruktur (NNS1) 224, eine schließlich anzeigende Einheit 226 und eine zweite neurale Netzwerkstruktur (NNS2) 228. Im allgemeinen sind die MSG-Einheit 222, die erste neurale Netzwerkstruktur 224 und die schließlich anzeigende Einheit 226 identisch oder ähnlich zu den Einheiten von 15 und die zweite neurale Netzwerkstruktur 228 ist identisch oder ähnlich zu derjenigen von 16. Die erste neurale Netzwerkstruktur 224 reagiert auf die anfänglichen Konzentrationsniveaus repräsentierenden Signale der MSG-Einheit 222. Diese Signale repräsentieren die anfänglich gemessenen Konzentrationsniveaus der biochemischen Marker. Die erste neurale Netzwerkstruktur 224 zusammen mit der schließlich anzeigenden Einheit 226 erzeugt eine erste Anzeige von AMI/non-Diagnose. Wenn eine AMI-Anzeige erzeugt wird, wird AMI nachgewiesen und der Prozess ist abgeschlossen. Wenn jedoch eine non-Diagnoseanzeige erzeugt wird, dann wird die zweite neurale Netzwerkstruktur 228 aktiviert (eine Rückkopplungsverbindung von der schließlich anzeigenden Einheit 226 versieht die MSG-Einheit 222 mit Information einer non-Diagnoseanzeige). Die zweite neurale Netzwerkstruktur 228 erzeugt eine zweite Anzeige von AMI, wenn sie ein Zeitkonzentrationsniveaumuster erkennt, das für AMI charakteristisch ist.
18 ist ein schematisches Blockdiagramm einer Vorrichtung zum Nachweis von AMI und für eine frühe Infarktgrößenvorhersage. Die Nachweis- und Vorhersagevorrichtung 230 umfasst eine Messeinheit 232 und eine neurale Netzwerkstruktur 234 zum Nachweis von AMI und eine Vorrichtung zur Vorhersage der Infarktgröße 236. Die Messeinheit 232 analysiert Blutproben, die einem Patienten entnommen wurden und bestimmt die Konzentrationsniveaus von mindestens zwei, vorzugsweise drei biochemischen Markern und ist vorzugsweise, wie oben im Zusammenhang mit der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung beschrieben, implementiert. Die neurale Netzwerkstruktur 234 erzeugt eine Anzeige von AMI, basierend auf einem ersten vorbestimmten Satz der Konzentrationsniveaus, gemessen durch die Messeinheit 232 und ersten empirischen Daten, umfassend Konzentrationsniveaus, erhalten von früheren Patienten mit AMI/non-AMI und einer Präklassifizierung der Gegenwart/Abwesenheit von AMI bei diesen früheren Patienten. Die neurale Netzwerkstruktur 234 ist mit den ersten empirischen Daten so trainiert, dass sie Markermuster von AMI nachweist. Die Infarktgrößenvorhersagevorrichtung 236 erstellt eine Vorhersage der Infarktgröße, basierend auf einem zweiten vorbestimmten Satz der Konzentrationsniveaus und zweiten empirischen Daten, umfassend Konzentrationsniveaus, erhalten von früheren Patienten mit unterschiedlichen Infarktgrößen und einer Präklassifizierung der Infarktgrößen der früheren Patienten. Vorzugsweise ist der Infarktgrößenvorhersager 236 durch eine weitere neurale Netzwerkstruktur implementiert, die mit den zweiten empirischen Daten trainiert wurde, um Markermuster unterschiedlicher Infarktgrößen nachzuweisen.
Optional umfasst die Messeinheit 232 weiterhin eine Einheit zur Vorverarbeitung der bestimmten Konzentrationsniveaus. Die Vorverarbeitung beinhaltet allgemein eine Normalisierung und Fuzzifizierung, wie oben beschrieben. Wenn die Konzentrationsniveaus vorverarbeitet werden, wird dann eine gute Wahl für die neuralen Netzwerkimplementierungen im folgenden gegeben: beispielsweise ist die neurale Netzwerkstruktur 234 identisch zu derjenigen, die in Modul P1 der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung verwendet wird und die weitere neurale Netzwerkstruktur 236 ist identisch zu derjenigen, die in Modul P3 der bevorzugten Ausführungsform verwendet wird.
Wenn keine Vorverarbeitung durchgeführt wird, werden die neuralen Netzwerkstrukturen mit weiteren verborgenen Lagen versehen, so dass die Vorverarbeitungsfunktionalität implizit durch die neuralen Netzwerkstrukturen selbst durchgeführt wird.
In alternativen Ausführungsformen werden die in den 15 bis 18 offenbarten neuralen Netzwerkstrukturen in Vorrichtungen verwendet, die auf Signale reagieren, die Konzentrationsniveaus biochemischer Marker von AMI im Plasma repräsentieren. Die Vorrichtungen erzeugen Anzeigen von AMI bzw. Vorhersagen der Infarktgröße. Diese Vorrichtungen beinhalten nicht notwendigerweise irgendwelche mess- und signalerzeugenden Einheiten.
Ergebnisse und Diskussion
Die Implikationen des Ansatzes und der Verfahren der vorliegenden Erfindung werden in den Tabellen 5-9 dargestellt. Die Ergebnisse wurden von einer Bewertung von Patienten erhalten, die für die CCU-Population repräsentativ sind, außer dass Kandidaten für eine thrombolytische Behandlung gemäß den gegenwärtigen Kriterien ausgeschlossen wurden. Detailliertere Informationen über das Patientenmaterial kann dem Artikel von B Lindahl et al. in Coronary Artery Disease 1995; 6:321-328 entnommen werden.
Die Validität des Computerverfahrens wurde durch Berechnung der diagnostischen Sensibilität, Spezifität und positiven und negativen Vorhersagewerte für den Nachweis jedes Zustandes (AMI, MMD und Non-AMI) gegenüber den anderen bewertet und für die Fälle von AMI, den Nachweis von "Major AMI" gegenüber "Minor AMI". Zusätzlich wurde die Leistung des Computerverfahrens mit der Leistung von drei erfahrenen Klinikern verglichen.
Obwohl das Patientenmaterial mit der frühen häufigen Blutprobenentnahme einzigartig ist, ist die Zahl von Patienten begrenzt, sowohl in den Lern- als auch in den Testsätzen. Die Ergebnisse sind jedoch für den potenziellen Nutzen der vorliegenden Erfindung beim frühen Management von Patienten mit akuten Brustschmerzen indikativ.
Nachweis von AMI
Das Computerverfahren (P1, P2) wies AMI früher als die Kliniker nach (Tabelle 5). Eine durchschnittliche Zeit von 6 Minuten wurde von dem Computerverfahren benötigt, während die Kliniker im Durchschnitt 20 Minuten benötigten. Sensibilität, Spezifität und Vorhersagewerte für den Nachweis von AMI unterscheiden sich für das Computerverfahren nicht signifikant von den Klinikern (Tabelle 6). Die Sensibilität für sowohl das Computerverfahren als auch die Kliniker betrug 1,00, d.h. AMI wurde in allen Fällen korrekt diagnostiziert. Positive und negative Vorhersagewerte für sowohl das Computerverfahren als auch die Kliniker sind hoch.
Nachweis von Non-AMI mit MMD
Das Computerverfahren (P5) wies MMD schneller und mit höherer Sensibilität nach und mit höheren positiven Vorhersagewerten als die Kliniker. Das Computerverfahren benötigte im Durchschnitt 180 Minuten, um eine korrekte Bewertung zu erstellen, während die Kliniker 573 Minuten benötigten (Tabelle 5). Das Computerverfahren bewertete MMD bei 5 von 8 Patienten korrekt, während das beste Einzelergebnis bei den Klinikern bei 3 korrekten Bewertungen von MMD aus einer Gesamtzahl von 8 Patienten lag. Der positive vorhersagende Wert für das Computerverfahren betrug 1,00 und für die Kliniker 0,83 im Mittel (Tabelle 6).
Nachweis von Non-AMI ohne MND-Ausschluss von AMI und MMD
Die Kliniker schlossen AMI und MMD etwas schneller aus als das Computerverfahren (130 Minuten für die Kliniker im Durchschnitt und 180 Minuten für das Computerverfahren). Die Spezifitäts- und positiven Vorhersagewerte für das Computerverfahren waren jedoch höher als für die Kliniker (Tabelle 6). Das Computerverfahren bewertete Non-AMI ohne MMD für einen Patienten, der an MMD litt, nicht richtig, während die Kliniker bei derselben Aufgabe zwischen 3 und 5 Patienten falsch einschätzten, die alle an MMD litten.
Vorhersage der Infarktgröße
Das Computerverfahren (P3) führte eine korrekte Vorhersage von einer Major/Minor-Infarktgröße früher als die Kliniker durch (Tabelle 7). Das Computerverfahren benötigte ungefähr eine halbe Stunde einer Überwachungszeit, um eine korrekte Vorhersage zu treffen, während die Kliniker 2 bis 4 Stunden im Mittel benötigten, um eine korrekte Vorhersage für Major- bzw. Minor-Infarkte zu erreichen. Das Computerverfahren und die Kliniker unterschieden sich nicht signifikant im Hinblick auf Empfindlichkeit, Spezifität und positive und negative Vorhersagewerte (Tabelle 8).
Schätzung der Zeit nach Beginn des Infarkts
Das Computerverfahren (P4) schätzt die Zeit nach Beginn des Infarkts, basierend nur auf der Zeitreihe der gemessenen biochemischen Marker, wie oben beschrieben. Sensibilität, Spezifität und Vorhersagewerte für das Computerverfahren sind in Tabelle 9 dargestellt. Die positiven Vorhersagewerte sind hoch, 0,92/0,90/0,81 für die Tests "<5 Stunden ?"/"<6 Stunden ?"/"<7 Stunden ?", was nahe legt, dass die positiven Testergebnisse in diesen Tests eine hohe Wahrscheinlichkeit haben, richtig zu sein und daher bei der klinischen Entscheidungsfindung betrachtet werden können. Die negativen Vorhersagewerte sind allgemein niedrig mit Ausnahme für den Test "<7 Stunden ?".
Unsere Ergebnisse zeigen, dass durch die Verwendung von wiederholten zeitabgestimmten Blutproben und die Messung von Myoglobin, CK-MB und Troponin-T während der ersten Stunden nach der Einlieferung es für das Computerverfahren möglich ist, nicht nur verlässlich die Gegenwart von AMI anzuzeigen, sondern auch die Infarktgröße vorherzusagen und die Zeit nach "Beginn des Infarkts" zu schätzen. Dieser kombinierte Ansatz ist von besonderer klinischer Relevanz:

– Die Bedeutung des frühen Nachweises von AMI wird durch die berichteten beeindruckenden Ergebnisse einer Reperfusion durch Thrombolyse oder PTCA auf eine Reduktion der Morbidität und Mortalität unterstrichen (berichtet von ISIS-2 (zweite internationale Studie von Infarct Survival) Collaborative Group in Lancet 1988; 1:349-360 und Grines et al. in N Engl J Med 1993; 328(10):673-679).
– Die Bedeutung eines adäquaten Timings des Infarkts wird durch die kritische Rolle der Zeit nach Beginn der Symptome bis zur Reperfusion auf die Wirkungen der Behandlung unterstrichen, wie berichtet von "Fibrinolytic Therapy Trialists" (FTT) Collaborative Group in Lancet 1994; 343(8893):311-322.
– Die Bedeutung der Infarktgrößenvorhersage wird durch die Tatsache betont, dass der potenzielle Nutzen der thrombolytischen Behandlung zu der Infarktgröße in Beziehung steht, während das Risiko einer Thrombolyse dies nicht tut, wie berichtet von Mauri et al. in Am J Cardiol 1989; 63:1291-1295.

Einige Patienten haben Schwierigkeiten, den Zeitpunkt des Beginns der Brustschmerzen anzugeben und die Zeit nach Beginn der Brustschmerzen kann eine unsichere Schätzung für den Beginn des Infarkts bei dem individuellen Patienten darstellen. Daher kann eine "zweite Meinung" von dem Computer, basierend auf dem Muster der biochemischen Marker, wenn auch nur grob, von Wert für eine Entscheidung sein, ob der Patient eine Thrombolyse erhalten soll oder nicht. Obwohl eine thrombolytische Behandlung nur als günstig für Patienten mit einer ST-Hebung oder einem Bundle-Branch-Block im EKG bei Einlieferung bewiesen wurde, könnte es auch bei bestimmten Untergruppen von Patienten mit nicht-diagnostischen EKGs von Nutzen sein, z.B. Patienten mit kurzen Verzögerungen und einem bevorstehenden großen Infarkt. Wenn die Möglichkeit gegeben ist, solche Subgruppen zu selektieren, z.B. durch Verwendung von einer neuralen Netzwerkverfahrensweise, wird dies ein wichtiger Bereich der Forschung sein, um den Wert der Thrombolyse bei diesen Subgruppen zu erhellen.
Es gab keine großen Unterschiede zwischen dem Computerverfahren und den Klinikern bei der Fähigkeit, eine korrekte Bewertung zu erreichen (außer bei MMD). Die von den Doktoren benötigte Zeit zum Etablieren einer Diagnose unterschied sich jedoch von der Zeit, die die neuralen Netzwerke benötigten, um eine Anzeige zu erzeugen. Die mittlere Zeit war bei den neuralen Netzwerken (Computersystem) kürzer und die Variation kleiner. Wenn die AMI-Anzeige und die Infarktgrößenvorhersage von irgendeinem Wert für eine Entscheidung sein sollten, wie der Patient behandelt werden soll, müssen sie schnell durchgeführt werden. Die Variation in der Zeit, die zur Erzeugung einer Anzeige von AMI und Erstellung einer Infarktvorhersage benötigt wurde, war für das Computersystem tatsächlich sehr gering, während die Variation bei den Klinikern aufgrund sowohl Inter-Patient- als auch Inter-Kliniker-Variation sehr groß war. So ist ein anderer möglicher Vorteil des Computerverfahrens die Bereitstellung einer Entscheidungsstütze, um die Wirkungen der Unterschiede in individuellen klinischen Kenntnissen und Erfahrungen zu minimieren.
Es sollte verstanden werden, dass die offenbarten neuralen Netzwerke an repräsentativen präklassifizierten Beispielsfällen trainierbar sind, um unbekannte Fälle zu klassifizieren. Bei der Verwendung wird ein neurales Netzwerk an den repräsentativen präklassifizierten Fällen trainiert, bevor es für die Klassifizierung unbekannter Fälle angewandt wird. Dies bedeutet, dass die neuralen Netzwerke durch den Hersteller, die zur Verfügung stellende Stelle oder den Zuführer trainiert werden können und vortrainiert und fertig für die Verwendung zugeführt werden kann. Es ist jedoch auch möglich, dass der Hersteller die neuralen Netzwerke untrainiert zur Verfügung stellt und den Verwender die neuralen Netzwerke lokal trainieren läßt, bevor die Netzwerke für die Klassifizierung angewandt werden.
Die oben beschriebenen Ausführungsformen werden nur als Beispiele gegeben und es sollte verstanden werden, dass die Erfindung nicht hierauf begrenzt ist. Weitere Modifikationen und Verbesserungen, die die zugrundeliegenden Grundprinzipien, die hier offenbart oder beansprucht werden, beibehalten, liegen im Umfang der vorliegenden Erfindung.
Tabelle 5: Zeitverzögerung für eine korrekte Bewertung
Die mittlere Zeitverzögerung (ausgedrückt als Zahl der Messungen und Minuten nach Beginn der Messung) bis eine korrekte Bewertung von AMI, Non-AMI mit MMD und Non-AMI ohne MMD durchgeführt werden kann. Die Aufenthaltszeit für die Laboranalyse ist nicht beinhaltet. Der Bereich ist in Klammern angegeben.
Tabelle 6: Statistische Messungen der diagnostischen Leistungen
Diagnostische Sensibilität, Spezifität und positive und negative Vorhersagewerte für Computerverfahren und die Bewertung durch die Kliniker, für die korrekte Bewertung von Patienten mit AMI, Non-AMI mit MMD oder Non-AMI ohne MMD. Die Ergebnisse sind als Mittel und als Bereich (in Klammern angegeben), ausgedrückt.
Tabelle 7: Zeitverzögerung für die Vorhersage der Infarktgröße
Die mittlere Zeitverzögerung, ausgedrückt als Zahl von Messungen und Minuten nach Beginn der Messung, bis eine korrekte Vorhersage der Infarktgröße (major AMI oder minor AMI) erreicht wurde. Die Aufenthaltszeit für die Laboranalyse ist nicht beinhaltet.
Tabelle 8: Statistische Messungen der diagnostischen Leistung der Infarktgrößevorhersage
Diagnostische Sensibilität, Spezifität und positive und negative Vorhersagewerte für die Infarktgrößenvorhersage durch das Computerverfahren und die Vorhersage durch Kliniker; major AMI = positives Testergebnis, minor AMI = negatives Testergebnis. Der Bereich ist in Klammern angegeben.
Tabelle 9: Statistische Messungen der diagnostischen Leistung der Bewertung der "Zeit nach Beginn"
Diagnostische Sensibilität, Spezifität und positive und negative Vorhersagewerte des Computerverfahrens für die korrekte Bewertung von Patienten mit AMI mit einer Zeit nach Beginn des Infarkts von weniger als (positives Testergebnis)/mehr als (negatives Testergebnis von 5, 6 bzw. 7 Stunden.

*) Die Vorhersagewerte werden gemäß den Prävalenzen des UUH/CCU 1994-Materials berechnet.

Anhang P12-P15, Gleichung 7a (4 einlagige Perceptrons mit 3 Eingabeeinheiten und 1 Ausgabeeinheit)
P22, Gleichung 9a (Elman-Netzwerk mit 3 Eingabeeinheiten, 10 Rückkopplungseinheiten und einer Ausgabeeinheit)
P22, Gleichung 9d
P32, Gleichung 11a (einlagiges Perceptron mit 6 Eingabeeinheiten und 1 Ausgabeeinheit)
P43, Gleichung 17a (einlagiges Perceptron mit 2 Eingabeeinheiten und 3 Ausgabeeinheiten)
P52, Gleichung 9a (Elman-Netzwerk mit 3 Eingabeeinheiten, 10 Rückkopplungseinheiten und 1 Ausgabeeinheit)
P52, Gleichung 9d

Claims

Verfahren zur Aufbereitung von Konzentrationsniveaus biochemischer Marker des akuten Myokardinfarkts (AMI) im Plasma eines Patienten unter Verwendung von zeitabgestimmten Messungen (1) von Konzentrationsniveaus von mindestens zwei biochemischen Markern von AMI im Plasma des Patienten, wobei die mindestens zwei biochemischen Marker unterschiedliche Raten eines Erscheinens im Plasma bei AMI aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass die zeitabgestimmten Messungen zu mindestens einem Zeitpunkt durchgeführt werden, der innerhalb von 3 Stunden nach der Einlieferung des Patienten durchgeführt wird, und dass das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: – Erhalt von mindestens einer der zeitabgestimmten Messungen von Konzentrationsniveaus der mindestens zwei biochemischen Marker von AMI und Erzeugung von mindestens einem ersten Satz der Konzentrationsniveaus; und – Erzeugung (2) unter Verwendung einer neuralen Netzwerkstruktur, einer frühen Anzeige von AMI, basierend auf dem ersten Satz der Konzentrationsniveaus, erhalten von der zeitabgestimmten Messung und ersten empirischen Daten, umfassend Konzentrationsniveaus biochemischer Marker von AMI, erhalten von früheren Patienten mit AMI/non-AMI und einer Präklassifizierung der Gegenwart/Abwesenheit von AMI bei den früheren Patienten, wobei die neurale Netzwerkstruktur mit den ersten empirischen Daten trainiert wurde, um Markermuster von AMI nachzuweisen, wodurch eine Entscheidungsstütze für eine frühe Bewertung von AMI bei dem Patienten bereitgestellt wird.
Verfahren gemäss Anspruch 1, wobei der Schritt des Erhalts von Konzentrationsniveaus weiterhin umfasst: – Erhalt (11) von mindestens zwei der genannten zeitabgestimmten Messungen von Konzentrationsniveaus der mindestens zwei biochemischen Marker von AMI, wobei die beiden Messungen an mindestens zwei unterschiedlichen Zeitpunkten genommen werden, die innerhalb von 3 Stunden nach Einlieferung des Patienten liegen, wodurch mindestens ein erster und ein zweiter Satz der Konzentrationsniveaus erzeugt wird; und der Schritt der Erzeugung weiterhin umfasst: – Erzeugung (5, 14) unter Verwendung der neuralen Netzwerkstruktur einer Vorhersage der Infarktgrösse, basierend auf dem zweiten Satz der Konzentrationsniveaus und zweiten empirischen Daten, umfassend Konzentrationsniveaus, die von früheren Patienten mit unterschiedlichen Infarktgrössen erhalten wurden, und einer Präklassifizierung der Infarktgrössen der früheren Patienten, wobei die neurale Netzwerkstruktur mit den zweiten empirischen Daten trainiert wurde, wodurch eine frühe Infarktgrössenvorhersage erzeugt wird.
Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 oder 2, wobei die neurale Netzwerkstruktur mindestens zwei neurale Netzwerke umfasst, wobei jedes davon so trainiert wurde, um einen AMI innerhalb einer individuell definierten Zeitspanne nach Beginn der Symptome des Infarkts nachzuweisen, zur Erzeugung einer individuellen Anzeige von AMI/non-AMI, wobei die individuellen Anzeigen verwendet werden, um die Anzeige von AMI zu erzeugen.
Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, wobei die zeitabgestimmten Messungen zu bestimmten Zeitpunkten durchgeführt werden, wodurch sich mindestens ein vorherbestimmter Satz und ein zweiter vorherbestimmter Satz der Konzentrationsniveaus ergibt.
Verfahren gemäss Anspruch 4, wobei der erste vorherbestimmte Satz Konzentrationsniveaus umfasst, gemessen an mindestens einem der mindestens zwei Zeitpunkte, und wobei der zweite vorherbestimmte Satz Konzentrationsniveaus umfasst, die zu mehr als einem der mindestens zwei Zeitpunkte gemessen wurden.
Verfahren gemäss Anspruch 4, wobei die mindestens zwei biochemischen Marker gewählt sind aus der folgenden Gruppe, bestehend aus: Myoglobin, Kreatininkinase MB, Troponin-T, Troponin-I, Glycogenphosphorylase BB, Lactatdehydrogenase und heart type-fatty acid-Bindungsprotein (h-FABP).
Verfahren gemäss Anspruch 4, wobei die vorherbestimmte Zeitabstimmung allgemein zu der Zeitabstimmung korrespondiert, mit der die Konzentrationsniveaus der ersten und zweiten empirischen Daten erhalten wurden.
Verfahren gemäss Anspruch 1, wobei die zeitabgestimmten Messungen an mindestens zwei vorherbestimmten Zeitpunkten durchgeführt werden, wodurch sich mindestens ein erster vorherbestimmter Satz ergibt, wobei die neurale Netzwerkstruktur eine Feedback-Verbindung zur Erkennung von Zeitmustern der Konzentrationsniveaus des ersten vorherbestimmten Satzes umfasst.
Verfahren gemäss Anspruch 4, wobei die neurale Netzwerkstruktur weiterhin so angepasst ist, dass sie Markermuster von Zeiten nach dem Beginn des Infarkts nachweist, basierend auf einem dritten Satz der Konzentrationsniveaus und dritten empirischen Daten, umfassend Konzentrationsniveaus, erhalten von früheren Patienten in unterschiedlichen Stadien im Hinblick auf die Zeit nach Beginn des Infarkts und einer Präklassifizierung der Zeiten nach dem Beginn für die früheren Patienten, wobei die neurale Netzwerkstruktur mit den dritten empirischen Daten trainiert wurde und wobei die Erzeugungsschritte weiterhin den Schritt der Erzeugung (6) von mindestens einer Zeitschätzung umfasst, die eine Zeitperiode repräsentiert, innerhalb derer der Beginn des Infarkts auftrat, wobei die neurale Netzwerkstruktur, die mit den dritten empirischen Daten trainiert wurde, verwendet wird, wodurch mindestens eine Zeitschätzung erzeugt wird, die eine Zeitspanne repräsentiert, in der der Beginn des Infarkts auftrat.
Verfahren gemäss Anspruch 9, worin mindestens zwei Schätzungen erzeugt werden, wobei das Verfahren weiterhin den Schritt umfasst, in dem mindestens zwei Zeitschätzungen zu einer Entscheidungstabelle zur Erzeugung einer Endschätzung einer Zeitspanne gesandt werden, zu der der Beginn des Infarkts auftrat.
Verfahren gemäss Anspruch 4, wobei die Schritte der Erzeugung einer Anzeige von AMI weiterhin den Schritt der Vorverarbeitung der Konzentrationsniveaus umfasst und wobei die vorverarbeiteten Konzentrationsniveaus durch die neurale Netzwerkstruktur verarbeitet werden.
Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 11, weiterhin umfassend den Schritt des: – Ausschlusses von AMI unter der Voraussetzung, dass die Anzeige von AMI für eine bestimmte Zeitspanne nicht erzeugt wurde.
Verfahren gemäss Anspruch 12, wobei die neurale Netzwerkstruktur weiterhin so angepasst ist, dass sie geringere Myokardschäden (MMD), basierend auf dem Satz der Konzentrationsniveaus und vierten empirischen Daten bewerten/ausschliessen kann, umfassend Konzentrationsniveaus, erhalten von früheren Patienten mit MMD/ohne MMD, und einer Präklassifizierung der Gegenwart/Abwesenheit von MMD bei den früheren Patienten, unter der Voraussetzung, dass AMI ausgeschlossen wurde, wobei die neurale Netzwerkstruktur mit den vierten empirischen Daten trainiert wurde, und wobei die neurale Netzwerkstruktur weiterhin eine Feedback-Verbindung zur Erkennung von Zeitmustern des Satzes der Konzentrationsniveaus umfasst; und wobei die Erzeugungsschritte weiterhin den Schritt der Bewertung/des Ausschlusses (9) von geringfügigem MMD umfassen, wobei die neurale Netzwerkstruktur verwendet wird, die mit den vierten empirischen Daten trainiert wurde.
Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei die neurale Netzwerkstruktur trainiert wird, indem der Nettogewinn der gewichteten richtigen und falschen Klassifizierungen maximiert wird.
Computerprogrammprodukt, direkt in den internen Speicher eines Verarbeitungsmittels innerhalb eines Apparats zur Bewertung von AMI ladbar, umfassend das Softwarecodierungsmittel, angepasst zur Kontrolle der Schritte von irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14.
Computerprogrammprodukt, gespeichert auf einem Computerverwendbaren Medium, umfassend einen lesbaren Programmcode, angepasst zur Auslösung eines Verarbeitungsmittels in einer Verarbeitungseinheit eines Apparats zur Bewertung von AMI, eine Ausführung der Schritte gemäss einem der Ansprüche 1 bis 14 zu steuern.