JPH1019889A - 胎児の異常についての出生前スクリーニング方法およびそのための装置 - Google Patents
胎児の異常についての出生前スクリーニング方法およびそのための装置Info
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- JPH1019889A JPH1019889A JP9070171A JP7017197A JPH1019889A JP H1019889 A JPH1019889 A JP H1019889A JP 9070171 A JP9070171 A JP 9070171A JP 7017197 A JP7017197 A JP 7017197A JP H1019889 A JPH1019889 A JP H1019889A
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- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
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- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
- G01N33/76—Human chorionic gonadotropin including luteinising hormone, follicle stimulating hormone, thyroid stimulating hormone or their receptors
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 補正により被検者間変動の影響が除去できる
出生前スクリーニング方法およびその装置を提供するこ
とである。 【解決手段】 体液を使った胎児の異常についての出生
前スクリーニング方法であって、前記体液は妊娠の或る
時期（第Ａ期）では異常のある妊娠と正常な妊娠との間
でマーカーの平均値または中央値の差が20％未満である
が別の時期（第Ｂ期）ではそのような差が異常のある妊
娠と正常な妊娠の間で50％より大きいようなマーカーを
含有し、第Ａ期と第Ｂ期の間には少なくとも３週間の期
間があり、個々の妊婦についての前記マーカーの濃度の
測定を第Ａ期と第Ｂ期に実施し、そしてそれらの濃度を
比較して標準化濃度を与え、そうして測定された標準化
濃度を前記胎児の異常のある妊婦の集団と正常な妊婦の
集団について同様に測定された標準化濃度と比較するこ
とを特徴とする方法、並びにその装置。
出生前スクリーニング方法およびその装置を提供するこ
とである。 【解決手段】 体液を使った胎児の異常についての出生
前スクリーニング方法であって、前記体液は妊娠の或る
時期（第Ａ期）では異常のある妊娠と正常な妊娠との間
でマーカーの平均値または中央値の差が20％未満である
が別の時期（第Ｂ期）ではそのような差が異常のある妊
娠と正常な妊娠の間で50％より大きいようなマーカーを
含有し、第Ａ期と第Ｂ期の間には少なくとも３週間の期
間があり、個々の妊婦についての前記マーカーの濃度の
測定を第Ａ期と第Ｂ期に実施し、そしてそれらの濃度を
比較して標準化濃度を与え、そうして測定された標準化
濃度を前記胎児の異常のある妊婦の集団と正常な妊婦の
集団について同様に測定された標準化濃度と比較するこ
とを特徴とする方法、並びにその装置。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、胎児の異常につい
ての出生前スクリーニングのための方法と装置に関す
る。
ての出生前スクリーニングのための方法と装置に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】多くの胎児の異常の危険度（リスク）は
母体の高齢と関係があることが知られており、この要因
は長年に渡り更に詳しい検査のための最大危険度の妊婦
の選択基準として使われていた。更に詳しい検査は胎児
細胞を単離するための羊水穿刺による羊水のサンプリン
グを含み、単離された胎児細胞は次いで核型決定によっ
て染色体異常について検査することができる。これは、
母体と胎児の両方に対する危険度を完全には無くせない
手順である。この手順の結果としての自然流産の危険度
は0.5 ％から1.0 ％のオーダーであると推定される。
母体の高齢と関係があることが知られており、この要因
は長年に渡り更に詳しい検査のための最大危険度の妊婦
の選択基準として使われていた。更に詳しい検査は胎児
細胞を単離するための羊水穿刺による羊水のサンプリン
グを含み、単離された胎児細胞は次いで核型決定によっ
て染色体異常について検査することができる。これは、
母体と胎児の両方に対する危険度を完全には無くせない
手順である。この手順の結果としての自然流産の危険度
は0.5 ％から1.0 ％のオーダーであると推定される。
【０００３】同じく胎児異常の危険度が高い妊婦を選択
するのに用いることができる別の危険因子が同定されて
いる。例えば、Wald他はヨーロッパ特許第362294 B1 号
において、妊娠の第２期（第13週〜第26週）に取ったα
−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、ヒト絨毛性ゴナドトロ
ピン（ｈＣＧ）および未抱合型エストリオール（ＵＥ
３）の母体血清濃度を使ってダウン症候群の子供が生ま
れてくる個々の妊婦の危険度を算出する方法を記載して
いる。Macri はヨーロッパ特許第409956A 号明細書の中
で、ｈＣＧの遊離型βサブユニットの測定値をどのよう
に胎児のダウン症候群のマーカーとして使うことができ
るかを記載している。本出願人らはヨーロッパ特許第62
7032号明細書において、遊離型βｈＣＧと妊娠関連胎盤
性タンパクＡ（ＰＡＰＰ−Ａ）の組合せをどんなふうに
して妊娠の第１期（第１トリメスター）において胎児異
常の危険度を予想するのに使うことができるかを記載し
ている。
するのに用いることができる別の危険因子が同定されて
いる。例えば、Wald他はヨーロッパ特許第362294 B1 号
において、妊娠の第２期（第13週〜第26週）に取ったα
−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、ヒト絨毛性ゴナドトロ
ピン（ｈＣＧ）および未抱合型エストリオール（ＵＥ
３）の母体血清濃度を使ってダウン症候群の子供が生ま
れてくる個々の妊婦の危険度を算出する方法を記載して
いる。Macri はヨーロッパ特許第409956A 号明細書の中
で、ｈＣＧの遊離型βサブユニットの測定値をどのよう
に胎児のダウン症候群のマーカーとして使うことができ
るかを記載している。本出願人らはヨーロッパ特許第62
7032号明細書において、遊離型βｈＣＧと妊娠関連胎盤
性タンパクＡ（ＰＡＰＰ−Ａ）の組合せをどんなふうに
して妊娠の第１期（第１トリメスター）において胎児異
常の危険度を予想するのに使うことができるかを記載し
ている。
【０００４】全ての母体血清マーカーは、異常妊娠の時
に見られる濃度が正常妊娠の時のものと異なるというこ
とに基づいて同定されている。現在の学説では、異常妊
娠と正常妊娠の間で濃度差を示さない母体血清中の物質
は母体血清マーカーとして有用でないと規定している。
幾つかの母体血清マーカーは妊娠の或る時期にだけしか
明白に役立たない。例えばＰＡＰＰ−Ａ濃度は、胎児が
ダウン症候群を有する場合に妊娠の第１期により低くな
ることが知られているが、妊娠の第２期には差を示さな
い。逆に、母体血清ｈＣＧは第１期のうちはあまり有効
な胎児のダウン症候群のマーカーでないことが示されて
いる。Macintosh M.C.M. & Chard T., Fetal. Mat. Me
d. Rev. 5: 181-190, 1993 ; Wald N.J., Kennard A. &
Smith D., Ann. Med., 26: 23-29, 1994。従って、現
在の学説は、妊娠第２期のＰＡＰＰ−Ａまたは妊娠第１
期のｈＣＧの測定は胎児のダウン症候群についてのスク
リーニングに全く役に立たないだろうということを示し
ている。
に見られる濃度が正常妊娠の時のものと異なるというこ
とに基づいて同定されている。現在の学説では、異常妊
娠と正常妊娠の間で濃度差を示さない母体血清中の物質
は母体血清マーカーとして有用でないと規定している。
幾つかの母体血清マーカーは妊娠の或る時期にだけしか
明白に役立たない。例えばＰＡＰＰ−Ａ濃度は、胎児が
ダウン症候群を有する場合に妊娠の第１期により低くな
ることが知られているが、妊娠の第２期には差を示さな
い。逆に、母体血清ｈＣＧは第１期のうちはあまり有効
な胎児のダウン症候群のマーカーでないことが示されて
いる。Macintosh M.C.M. & Chard T., Fetal. Mat. Me
d. Rev. 5: 181-190, 1993 ; Wald N.J., Kennard A. &
Smith D., Ann. Med., 26: 23-29, 1994。従って、現
在の学説は、妊娠第２期のＰＡＰＰ−Ａまたは妊娠第１
期のｈＣＧの測定は胎児のダウン症候群についてのスク
リーニングに全く役に立たないだろうということを示し
ている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】補正によって被検者間
変動の影響を取り除くことができる出生前スクリーニン
グの方法を開発することは望ましい。
変動の影響を取り除くことができる出生前スクリーニン
グの方法を開発することは望ましい。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、体液、
例えば血清マーカーおよび／または前記血清マーカーの
前駆体もしくは代謝物を使った胎児の異常についての出
生前スクリーニング方法であって、前記マーカーは妊娠
の或る時期（第Ａ期）では異常のある妊娠と正常な妊娠
との間で、必要ならば妊娠年齢について補正したマーカ
ーの平均値または中間値の差が20％未満であるが、別の
時期（第Ｂ期）ではそのような差が異常のある妊娠と正
常な妊娠の間で50％より大きいようなマーカーを含有
し、第Ａ期と第Ｂ期の間には少なくとも３週間の期間が
あり、個々の妊婦についての前記マーカーの濃度測定を
第Ａ期と第Ｂ期に実施し、そしてそれらの濃度を比較し
て標準化濃度を与え、そうして測定された標準化濃度を
前記胎児の異常のある妊婦の集団と異常のない妊婦の集
団について同様に測定された標準化濃度と比較すること
を特徴とする方法が提供される。
例えば血清マーカーおよび／または前記血清マーカーの
前駆体もしくは代謝物を使った胎児の異常についての出
生前スクリーニング方法であって、前記マーカーは妊娠
の或る時期（第Ａ期）では異常のある妊娠と正常な妊娠
との間で、必要ならば妊娠年齢について補正したマーカ
ーの平均値または中間値の差が20％未満であるが、別の
時期（第Ｂ期）ではそのような差が異常のある妊娠と正
常な妊娠の間で50％より大きいようなマーカーを含有
し、第Ａ期と第Ｂ期の間には少なくとも３週間の期間が
あり、個々の妊婦についての前記マーカーの濃度測定を
第Ａ期と第Ｂ期に実施し、そしてそれらの濃度を比較し
て標準化濃度を与え、そうして測定された標準化濃度を
前記胎児の異常のある妊婦の集団と異常のない妊婦の集
団について同様に測定された標準化濃度と比較すること
を特徴とする方法が提供される。
【０００７】更に本発明によれば、胎児の異常について
の出生前スクリーニングのための装置であって、 ａ）妊婦の体液中の血清マーカーおよび／または前記マ
ーカーの前駆体もしくは代謝物の濃度の測定値を収容す
るように改造された手段であって、前記マーカーは妊娠
の或る時期（第Ａ期）では異常のある妊娠と正常な妊娠
との間で、必要ならば妊娠年齢について補正したマーカ
ーの平均値または中間値の差が20％未満であるが、別の
時期（第Ｂ期）ではそのような差が異常のある妊娠と正
常な妊娠の間で50％以上であるものであり、第Ａ期と第
Ｂ期の間には少なくとも３週間の期間がある、前記手
段；および ｂ）それらの濃度の測定値を互いにおよび参照値のセッ
トと比較して胎児の異常を決定するためのコンピュータ
ー手段であって、第Ａ期と第Ｂ期に行った個々の妊婦に
ついての前記マーカーの濃度を比較して標準化濃度を与
え、そうして測定された標準化濃度を前記胎児の異常の
ある妊婦の集団と異常のない妊婦の集団について同様に
測定された標準化濃度と比較することができることを特
徴とする前記コンピューター手段を含んで成る装置が提
供される。
の出生前スクリーニングのための装置であって、 ａ）妊婦の体液中の血清マーカーおよび／または前記マ
ーカーの前駆体もしくは代謝物の濃度の測定値を収容す
るように改造された手段であって、前記マーカーは妊娠
の或る時期（第Ａ期）では異常のある妊娠と正常な妊娠
との間で、必要ならば妊娠年齢について補正したマーカ
ーの平均値または中間値の差が20％未満であるが、別の
時期（第Ｂ期）ではそのような差が異常のある妊娠と正
常な妊娠の間で50％以上であるものであり、第Ａ期と第
Ｂ期の間には少なくとも３週間の期間がある、前記手
段；および ｂ）それらの濃度の測定値を互いにおよび参照値のセッ
トと比較して胎児の異常を決定するためのコンピュータ
ー手段であって、第Ａ期と第Ｂ期に行った個々の妊婦に
ついての前記マーカーの濃度を比較して標準化濃度を与
え、そうして測定された標準化濃度を前記胎児の異常の
ある妊婦の集団と異常のない妊婦の集団について同様に
測定された標準化濃度と比較することができることを特
徴とする前記コンピューター手段を含んで成る装置が提
供される。
【０００８】大部分の母体血清マーカーの濃度は、胎児
または胎盤の大きさと成熟度の変化の結果として妊娠期
間中変化する。異なる妊娠の時期における濃度間で有効
な比較を行えるようにするために、まず最初に実測値を
その妊娠年齢の妊婦の集団において得られた中央値で割
ることにより標準化しなければならない（中央値の倍数
またはＭｏＭと称する）。中央値は一般に中央からかけ
離れた不適当な数値の影響を避けるために平均値より好
んで使われる。
または胎盤の大きさと成熟度の変化の結果として妊娠期
間中変化する。異なる妊娠の時期における濃度間で有効
な比較を行えるようにするために、まず最初に実測値を
その妊娠年齢の妊婦の集団において得られた中央値で割
ることにより標準化しなければならない（中央値の倍数
またはＭｏＭと称する）。中央値は一般に中央からかけ
離れた不適当な数値の影響を避けるために平均値より好
んで使われる。
【０００９】それらのマーカーは、個別に使ってもまた
は多変量数学的モデルにおいて統計上組み合わせても、
１つも診断に役立たない。異常のある集団と正常な集団
で検出される濃度の分布は著しい重複を示し、２つの集
団の完全な分離が可能でない。
は多変量数学的モデルにおいて統計上組み合わせても、
１つも診断に役立たない。異常のある集団と正常な集団
で検出される濃度の分布は著しい重複を示し、２つの集
団の完全な分離が可能でない。
【００１０】従って、どの母体血清マーカーの有効性
も、異常妊娠の場合と正常妊娠の場合の濃度の分布の平
均値の差により左右されるだけでなく、平均値の周りの
分散（偏差、variance）によっても左右される。分散が
小さければ、分散が大きい時よりも、異常妊娠の集団が
正常集団からより良く分離される。従って、非常に望ま
しいスクリーニングテストの特徴は小さな分散である。
も、異常妊娠の場合と正常妊娠の場合の濃度の分布の平
均値の差により左右されるだけでなく、平均値の周りの
分散（偏差、variance）によっても左右される。分散が
小さければ、分散が大きい時よりも、異常妊娠の集団が
正常集団からより良く分離される。従って、非常に望ま
しいスクリーニングテストの特徴は小さな分散である。
【００１１】観測される母体血清マーカー濃度の分散は
次の２つの主成分から成り立っている： １．異なる妊婦間での濃度の変動；および ２．その時々での個々の妊婦内での変動。
次の２つの主成分から成り立っている： １．異なる妊婦間での濃度の変動；および ２．その時々での個々の妊婦内での変動。
【００１２】ＳＤｂが妊婦間での濃度の変動を表し（標
準偏差として表す）、そしてＳＤｉがその時々での個々
の妊婦内での変動を表す（標準偏差として表す）とすれ
ば、妊婦の集団を調べた時に見られる実測全変動は次の
式により与えられる：
準偏差として表す）、そしてＳＤｉがその時々での個々
の妊婦内での変動を表す（標準偏差として表す）とすれ
ば、妊婦の集団を調べた時に見られる実測全変動は次の
式により与えられる：
【００１３】
【数１】
【００１４】ここでＳＤｔは妊婦の集団についての実測
標準偏差である。
標準偏差である。
【００１５】いずれか１人の妊婦について、その時々で
得られた値は、その個体の恒常性設定値（homeostatic
set point ）濃度を中心とした被検者内変動により限定
される境界内でのみ異なるであろう。恒常性設定値は、
日変化が観測され得る個々の妊婦において得られた平均
値である。観測される集団全体の変動は被検者内変動よ
りもずっと大きいだろう。これは妊婦間での各個体の恒
常性設定値の位置の差により追加の変動が引き起こされ
るからである。
得られた値は、その個体の恒常性設定値（homeostatic
set point ）濃度を中心とした被検者内変動により限定
される境界内でのみ異なるであろう。恒常性設定値は、
日変化が観測され得る個々の妊婦において得られた平均
値である。観測される集団全体の変動は被検者内変動よ
りもずっと大きいだろう。これは妊婦間での各個体の恒
常性設定値の位置の差により追加の変動が引き起こされ
るからである。
【００１６】被検者間変動に帰することができる変動の
要素を取り除くことができれば、母体血清マーカー濃度
の分布の分離度が増大し、スクリーニングテストの正常
妊娠と異常妊娠を識別する能力の増加をもたらすだろ
う。
要素を取り除くことができれば、母体血清マーカー濃度
の分布の分離度が増大し、スクリーニングテストの正常
妊娠と異常妊娠を識別する能力の増加をもたらすだろ
う。
【００１７】本発明は、被検者間変動の影響を取り除く
かまたは減少させる補正を提供する。
かまたは減少させる補正を提供する。
【００１８】或る母体血清マーカーは、異なる妊娠時期
で、異常妊娠と正常妊娠とを識別する能力を全く示さな
い。言い換えれば、両集団間の平均値に殆どまたは全く
差がない。
で、異常妊娠と正常妊娠とを識別する能力を全く示さな
い。言い換えれば、両集団間の平均値に殆どまたは全く
差がない。
【００１９】そのような妊娠時期での母体血清マーカー
の濃度の測定は、その妊婦についての恒常性設定値の推
定を提供する（濃度Ａ）。
の濃度の測定は、その妊婦についての恒常性設定値の推
定を提供する（濃度Ａ）。
【００２０】母体血清マーカーが異常妊娠と正常妊娠の
間で良好な識別を示さない時にも試料をとる（濃度
Ｂ）。
間で良好な識別を示さない時にも試料をとる（濃度
Ｂ）。
【００２１】２つの濃度ＡとＢの比較は、例えば単純に
ＢをＡで割ることによって、標準化濃度（Ｃ）を決定す
ることを可能にする。集団全体についての標準化濃度Ｃ
は濃度ＡまたはＢの集団分布に見られるよりもずっと小
さい変動を示すだろう。何故なら、今この標準化手順に
より被検者間変動が除外されたからである。
ＢをＡで割ることによって、標準化濃度（Ｃ）を決定す
ることを可能にする。集団全体についての標準化濃度Ｃ
は濃度ＡまたはＢの集団分布に見られるよりもずっと小
さい変動を示すだろう。何故なら、今この標準化手順に
より被検者間変動が除外されたからである。
【００２２】本発明の方法では、研究中の血清マーカー
の濃度を、それがマーカーとして有効に機能しない時、
即ち異常妊娠と正常妊娠の間で20％未満だけ異なる時に
測定する。この測定値をＡ値と呼ぶことにする。また、
血清マーカーがマーカーとして有効に機能する時、即ち
異常妊娠と正常妊娠とを50％より大きく識別する時にも
該マーカーの濃度を測定する。この測定値をＢ値と呼ぶ
ことにする。
の濃度を、それがマーカーとして有効に機能しない時、
即ち異常妊娠と正常妊娠の間で20％未満だけ異なる時に
測定する。この測定値をＡ値と呼ぶことにする。また、
血清マーカーがマーカーとして有効に機能する時、即ち
異常妊娠と正常妊娠とを50％より大きく識別する時にも
該マーカーの濃度を測定する。この測定値をＢ値と呼ぶ
ことにする。
【００２３】Ａ値とＢ値を与えるマーカーの測定は、少
なくとも３週間、例えば４〜８週間の期間だけ離れてい
る。好ましくは、Ａ値とＢ値を生じる測定は異なる妊娠
期（トリメスター）に行われ、例えば第一の試料は妊娠
の第８週でとり、第二の試料は妊娠の第16週にとること
ができる。
なくとも３週間、例えば４〜８週間の期間だけ離れてい
る。好ましくは、Ａ値とＢ値を生じる測定は異なる妊娠
期（トリメスター）に行われ、例えば第一の試料は妊娠
の第８週でとり、第二の試料は妊娠の第16週にとること
ができる。
【００２４】それらの測定後、適当な方法により、唯一
の方法ではないが好ましくは割り算により、Ａ値とＢ値
を比較してＣ値を与える。
の方法ではないが好ましくは割り算により、Ａ値とＢ値
を比較してＣ値を与える。
【００２５】測定および比較を各妊婦について行い、そ
の結果を多数の妊婦の測定から誘導したＣ値に関する図
に基づいた演算法が備えられているコンピューターに入
力する。Ｃ値についての分布曲線を作成することがで
き、この曲線は輪郭がシャープであり、他の値について
の分布曲線よりも平均値を中心とした変動が小さく、従
って異常のない妊娠についての分布と胎児異常がある妊
娠についての分布との間により一層大きな分離を与え
る。コンピューターを使うと、どんなやり方で個々の妊
婦について測定されたＣ値を全集団についてのＣ値、即
ち一般曲線と比較するかを確かめることが可能である。
の結果を多数の妊婦の測定から誘導したＣ値に関する図
に基づいた演算法が備えられているコンピューターに入
力する。Ｃ値についての分布曲線を作成することがで
き、この曲線は輪郭がシャープであり、他の値について
の分布曲線よりも平均値を中心とした変動が小さく、従
って異常のない妊娠についての分布と胎児異常がある妊
娠についての分布との間により一層大きな分離を与え
る。コンピューターを使うと、どんなやり方で個々の妊
婦について測定されたＣ値を全集団についてのＣ値、即
ち一般曲線と比較するかを確かめることが可能である。
【００２６】本発明は、妊娠の１時期（第Ａ期）には研
究中の異常がある妊娠と異常のない妊娠とを20％未満だ
け識別しそして別の時期（第Ｂ期）にはそのような異常
のある妊娠と異常のない妊娠とを50％より多く識別する
任意のマーカーを使って適用することができる。特に本
発明は、マーカーとして完全なｈＣＧまたはｈＣＧの遊
離のαもしくはβサブユニットを使って非常に適切に用
いることができる。その他の適当なマーカーとしては、
ＡＦＰ、ＰＡＰＰ−Ａ、二量形インヒビン（インヒビン
Ａ）およびSchwangerschaft （妊娠）タンパク１（妊娠
特異的Ｘ糖タンパク１、ＳＰ１）が挙げられる。
究中の異常がある妊娠と異常のない妊娠とを20％未満だ
け識別しそして別の時期（第Ｂ期）にはそのような異常
のある妊娠と異常のない妊娠とを50％より多く識別する
任意のマーカーを使って適用することができる。特に本
発明は、マーカーとして完全なｈＣＧまたはｈＣＧの遊
離のαもしくはβサブユニットを使って非常に適切に用
いることができる。その他の適当なマーカーとしては、
ＡＦＰ、ＰＡＰＰ−Ａ、二量形インヒビン（インヒビン
Ａ）およびSchwangerschaft （妊娠）タンパク１（妊娠
特異的Ｘ糖タンパク１、ＳＰ１）が挙げられる。
【００２７】本発明の方法と装置は、本発明に従って測
定されたマーカーを１または複数の別のマーカーの測定
と組み合わせると非常に適当である。ここで前記別のマ
ーカーは従来通りかまたは適当ならば本発明に従っての
いずれかで測定される。そのような別のマーカーとして
は、二量形インヒビン、完全なｈＣＧ、ｈＣＧの遊離の
αまたはβサブユニット、ＡＦＰ、ＵＥ３、ＰＡＰＰ−
ＡおよびSchwangerschaft タンパク１が挙げられる。
定されたマーカーを１または複数の別のマーカーの測定
と組み合わせると非常に適当である。ここで前記別のマ
ーカーは従来通りかまたは適当ならば本発明に従っての
いずれかで測定される。そのような別のマーカーとして
は、二量形インヒビン、完全なｈＣＧ、ｈＣＧの遊離の
αまたはβサブユニット、ＡＦＰ、ＵＥ３、ＰＡＰＰ−
ＡおよびSchwangerschaft タンパク１が挙げられる。
【００２８】測定が行われる母体の体液としては例えば
唾液、尿、羊水および特には血液が挙げられる。
唾液、尿、羊水および特には血液が挙げられる。
【００２９】本発明の方法および装置は、広範囲の妊娠
異常についての出生前スクリーニングに用いることがで
きる。その例としては、子宮外妊娠、神経管閉鎖不全、
腹側壁欠損および特に胎児の染色体異常といった異常が
挙げられる。最も重要で且つ頻発する染色体異常はダウ
ン症候群（21トリソミー）である。本発明を使ってスク
リーニングすることができる他のそういった異常として
は、エドワーズ症候群（18トリソミー）、パトー症候群
（13トリソミー）、ターナー症候群、Ｘモノソミーおよ
びクラインフェルター症候群が挙げられる。本発明は、
個別の異常についてスクリーニングするのにまたは異常
のグループを一緒にスクリーニングするのに使うことが
でき、例えば、ダウン症候群とエドワーズ症候群の両方
をスクリーニングするのに用いることができる。
異常についての出生前スクリーニングに用いることがで
きる。その例としては、子宮外妊娠、神経管閉鎖不全、
腹側壁欠損および特に胎児の染色体異常といった異常が
挙げられる。最も重要で且つ頻発する染色体異常はダウ
ン症候群（21トリソミー）である。本発明を使ってスク
リーニングすることができる他のそういった異常として
は、エドワーズ症候群（18トリソミー）、パトー症候群
（13トリソミー）、ターナー症候群、Ｘモノソミーおよ
びクラインフェルター症候群が挙げられる。本発明は、
個別の異常についてスクリーニングするのにまたは異常
のグループを一緒にスクリーニングするのに使うことが
でき、例えば、ダウン症候群とエドワーズ症候群の両方
をスクリーニングするのに用いることができる。
【００３０】妊娠の適当な期間の間に採取した試料に対
して本発明の方法を使って測定を実施しそして解析す
る。好ましくは、測定は妊娠の第１期および第２期、し
ばしば妊娠の第８週の初めと第２期の終わりの間の時期
に採取した試料に対して測定を行う。個々の血清マーカ
ーについてのその妊婦の標準化した血清値を、同一妊娠
年齢の正常な妊娠を有する妊婦に見られる標準化した期
待中央値で割り、中央値の倍数（ＭｏＭ）を得る。試験
した血清マーカーの組合せについての（ＭｏＭ）値が正
常な妊娠に見られる値の多変量分布に属する確率を計算
する。この計算は、数値の各組合せが異常妊娠に見られ
る多変量分布の一部となる確率に対する照合により行わ
れる。２つの確率の比は、個々の妊婦が異常妊娠を有す
るか否かの尤度を示す尤度比（ＬＲ）と呼ばれる。異常
妊娠についての多変量分布と正常妊娠についての多変量
分布の間の分離の程度は妊娠年齢により変化し、即ち、
妊娠年齢に依存して確率の計算方法に連続した変化があ
る。この連続変化は、計算に用いる演算法の中に組み込
むことができる。
して本発明の方法を使って測定を実施しそして解析す
る。好ましくは、測定は妊娠の第１期および第２期、し
ばしば妊娠の第８週の初めと第２期の終わりの間の時期
に採取した試料に対して測定を行う。個々の血清マーカ
ーについてのその妊婦の標準化した血清値を、同一妊娠
年齢の正常な妊娠を有する妊婦に見られる標準化した期
待中央値で割り、中央値の倍数（ＭｏＭ）を得る。試験
した血清マーカーの組合せについての（ＭｏＭ）値が正
常な妊娠に見られる値の多変量分布に属する確率を計算
する。この計算は、数値の各組合せが異常妊娠に見られ
る多変量分布の一部となる確率に対する照合により行わ
れる。２つの確率の比は、個々の妊婦が異常妊娠を有す
るか否かの尤度を示す尤度比（ＬＲ）と呼ばれる。異常
妊娠についての多変量分布と正常妊娠についての多変量
分布の間の分離の程度は妊娠年齢により変化し、即ち、
妊娠年齢に依存して確率の計算方法に連続した変化があ
る。この連続変化は、計算に用いる演算法の中に組み込
むことができる。
【００３１】個々の妊婦は、母体血清マーカー濃度に無
関係である事前の年齢関連危険度を有する。Bayes の定
理により、妊婦の年齢関連危険度に、前に得られた尤度
比（ＬＲ）を掛けることにより、組合せ危険度を引き出
す。次いでこの組合せ危険度を利用して、その後の侵害
的な診断手順に伴う流産の危険度に対立するものとし
て、異常の相対危険度について妊婦に助言することがで
きる。
関係である事前の年齢関連危険度を有する。Bayes の定
理により、妊婦の年齢関連危険度に、前に得られた尤度
比（ＬＲ）を掛けることにより、組合せ危険度を引き出
す。次いでこの組合せ危険度を利用して、その後の侵害
的な診断手順に伴う流産の危険度に対立するものとし
て、異常の相対危険度について妊婦に助言することがで
きる。
【００３２】例として、図１中の線（ａ）は、妊娠年齢
の様々な週数における正常集団についてＭｏＭとして表
した中央値ｈＣＧのＭｏＭ値を表す。定義により、これ
は全ての妊娠年齢で1.0 ＭｏＭである。線（ｂ）は、正
常妊娠を有する妊婦についての、ＭｏＭとして表したｈ
ＣＧの濃度を示す。妊娠後の数値の変動はランダムであ
るが2.0 ＭｏＭの恒常性平均値を中心としている。第２
期の試料（第13〜26週）が検査した唯一の試料であるな
ら、そのような妊婦は高ｈＣＧ濃度のために胎児ダウン
症候群の危険度が高いと見なされるだろう。ｈＣＧがダ
ウン症候群の有効なマーカーでないような妊娠の時期に
採取した第一の試料も同じく高ｈＣＧであるという所見
は、高ｈＣＧである理由が胎児ダウン症候群のためとい
うよりむしろ高い恒常性設定値のためであることを示
す。線（ｃ）は、第二の試料の高ｈＣＧ ＭｏＭ値と第
一の試料の中央値の恒常性設定値に基づいて高危険度で
あると正しく見極められるであろう、ダウン症候群の異
常妊娠を有する妊婦の値を示す。対照的に線（ｄ）は、
第二の試料だけの正常なｈＣＧ結果に基づくと胎児ダウ
ン症候群が低危険度であると見なされるだろうが、第一
の試料が非常に低い恒常性設定値を有する所見があると
すれば高危険度と見なされるだろう、ダウン症候群の異
常妊娠を有する妊婦の値を示す。
の様々な週数における正常集団についてＭｏＭとして表
した中央値ｈＣＧのＭｏＭ値を表す。定義により、これ
は全ての妊娠年齢で1.0 ＭｏＭである。線（ｂ）は、正
常妊娠を有する妊婦についての、ＭｏＭとして表したｈ
ＣＧの濃度を示す。妊娠後の数値の変動はランダムであ
るが2.0 ＭｏＭの恒常性平均値を中心としている。第２
期の試料（第13〜26週）が検査した唯一の試料であるな
ら、そのような妊婦は高ｈＣＧ濃度のために胎児ダウン
症候群の危険度が高いと見なされるだろう。ｈＣＧがダ
ウン症候群の有効なマーカーでないような妊娠の時期に
採取した第一の試料も同じく高ｈＣＧであるという所見
は、高ｈＣＧである理由が胎児ダウン症候群のためとい
うよりむしろ高い恒常性設定値のためであることを示
す。線（ｃ）は、第二の試料の高ｈＣＧ ＭｏＭ値と第
一の試料の中央値の恒常性設定値に基づいて高危険度で
あると正しく見極められるであろう、ダウン症候群の異
常妊娠を有する妊婦の値を示す。対照的に線（ｄ）は、
第二の試料だけの正常なｈＣＧ結果に基づくと胎児ダウ
ン症候群が低危険度であると見なされるだろうが、第一
の試料が非常に低い恒常性設定値を有する所見があると
すれば高危険度と見なされるだろう、ダウン症候群の異
常妊娠を有する妊婦の値を示す。
【００３３】第一および第二の試料の結果を組み合わせ
る１つのやり方は、マーカーがその２つの集団を識別す
るのに有効である時の濃度を、マーカーが有効でない時
の濃度で割ることである。理論上は、マーカーの絶対有
効性および絶対無効性は要求されず、単に個々の妊婦に
ついての恒常性設定値の周辺での標準化を遂行できるよ
うにするのに十分な位に有効性が異なるべきであること
だけが要求される。
る１つのやり方は、マーカーがその２つの集団を識別す
るのに有効である時の濃度を、マーカーが有効でない時
の濃度で割ることである。理論上は、マーカーの絶対有
効性および絶対無効性は要求されず、単に個々の妊婦に
ついての恒常性設定値の周辺での標準化を遂行できるよ
うにするのに十分な位に有効性が異なるべきであること
だけが要求される。
【００３４】
【実施例】例として、表１は、正常な妊娠を有する2765
人の妊婦と胎児がダウン症候群を有する126 人の妊婦に
実施した臨床試験からの、自然対数〔ｌｎ（ＭｏＭ）〕
として表した、正常集団のｈＣＧの中央値の倍数の平均
と標準偏差（ｓｄ）を示す。全ての試料は妊娠の第15週
〜第20週に採取した。
人の妊婦と胎児がダウン症候群を有する126 人の妊婦に
実施した臨床試験からの、自然対数〔ｌｎ（ＭｏＭ）〕
として表した、正常集団のｈＣＧの中央値の倍数の平均
と標準偏差（ｓｄ）を示す。全ての試料は妊娠の第15週
〜第20週に採取した。
【００３５】
【表１】
【００３６】170 人の妊婦を含む更なる臨床試験を実施
し、この試験ではｈＣＧがダウン症候群のマーカーとな
らない妊娠の或る時期、即ち妊娠第９〜13週に試料を採
取し、そしてその３〜６週間後、ｈＣＧがダウン症候群
のマーカーであることが知られている妊娠の時期、即ち
妊娠第15〜18週にもう１つの試料を採取した。
し、この試験ではｈＣＧがダウン症候群のマーカーとな
らない妊娠の或る時期、即ち妊娠第９〜13週に試料を採
取し、そしてその３〜６週間後、ｈＣＧがダウン症候群
のマーカーであることが知られている妊娠の時期、即ち
妊娠第15〜18週にもう１つの試料を採取した。
【００３７】各患者の２回目の試料（第二の試料）を次
の式により標準化した：
の式により標準化した：
【００３８】（第二の試料についてのｈＣＧ ＭｏＭ）
／（第一の試料についてのｈＣＧ ＭｏＭ）＝標準化ｈ
ＣＧ ＭｏＭ
／（第一の試料についてのｈＣＧ ＭｏＭ）＝標準化ｈ
ＣＧ ＭｏＭ
【００３９】表２は、標準化される前と後の第二の試料
についてのｌｎ（ＭｏＭ）の平均と標準偏差を与える。
についてのｌｎ（ＭｏＭ）の平均と標準偏差を与える。
【００４０】
【表２】
【００４１】第一の試料を使って第二の試料を標準化す
ることにより、変動が相当小さくなる。
ることにより、変動が相当小さくなる。
【００４２】正常な妊娠を有するこの170 人の妊婦の集
団から推定される被検者間分散は、全分散から被検者内
分散を差し引くことにより得ることができる： 被検者間分散＝0.51782 −0.38632 ＝0.1189
団から推定される被検者間分散は、全分散から被検者内
分散を差し引くことにより得ることができる： 被検者間分散＝0.51782 −0.38632 ＝0.1189
【００４３】正常のものおよびダウン症候群を有するも
のに見られる分散（それらの標準偏差は表１に示され
る）から被検者間分散を引き、正常妊娠およびダウン症
候群異常妊娠についての被検者間分散の推定を与えるこ
とができる： 正常妊娠における分散＝0.53492 −0.1189＝0.16728 ダウン症候群異常妊娠における分散＝0.58432 −0.1189
＝0.22251
のに見られる分散（それらの標準偏差は表１に示され
る）から被検者間分散を引き、正常妊娠およびダウン症
候群異常妊娠についての被検者間分散の推定を与えるこ
とができる： 正常妊娠における分散＝0.53492 −0.1189＝0.16728 ダウン症候群異常妊娠における分散＝0.58432 −0.1189
＝0.22251
【００４４】正常妊娠およびダウン症候群異常妊娠につ
いての標準化された標準偏差は、上記のようにして標準
化された分散から次の通り計算することができる： 正常妊娠における標準偏差＝√0.16728 ＝0.4089 ダウン症候群異常妊娠における標準偏差＝√0.22251 ＝
0.4717
いての標準化された標準偏差は、上記のようにして標準
化された分散から次の通り計算することができる： 正常妊娠における標準偏差＝√0.16728 ＝0.4089 ダウン症候群異常妊娠における標準偏差＝√0.22251 ＝
0.4717
【００４５】被検者間分散についての標準化の後のｌｎ
（ｈＣＧ ＭｏＭ）の分布は、正常妊娠とダウン症候群
異常妊娠の間のオーバーラップが相当小さい。オーバー
ラップの減少は図２から明らかに見て取ることができ
る。
（ｈＣＧ ＭｏＭ）の分布は、正常妊娠とダウン症候群
異常妊娠の間のオーバーラップが相当小さい。オーバー
ラップの減少は図２から明らかに見て取ることができ
る。
【００４６】胎児のダウン症候群についてのスクリーニ
ングテストの有効性の面から見た、この異常妊娠と正常
妊娠の間のオーバーラップの減少の有益性は、異常妊娠
と正常妊娠についての２つの対数ガウス分布から得るこ
とができる。
ングテストの有効性の面から見た、この異常妊娠と正常
妊娠の間のオーバーラップの減少の有益性は、異常妊娠
と正常妊娠についての２つの対数ガウス分布から得るこ
とができる。
【００４７】表３は、標準化したｈＣＧ ＭｏＭおよび
比較のための標準化してないｈＣＧＭｏＭレベルの区域
よりも高い異常妊娠の率（検出率）および正常妊娠の率
（偽陽性率）を示す。２％のスクリーニング陽性率につ
いて、検出率は25％から38％に上昇し（標準化してない
ものから標準化したものに）、そして５％のスクリーニ
ング陽性率についての該当する数字は37％から48％であ
る。
比較のための標準化してないｈＣＧＭｏＭレベルの区域
よりも高い異常妊娠の率（検出率）および正常妊娠の率
（偽陽性率）を示す。２％のスクリーニング陽性率につ
いて、検出率は25％から38％に上昇し（標準化してない
ものから標準化したものに）、そして５％のスクリーニ
ング陽性率についての該当する数字は37％から48％であ
る。
【００４８】
【表３】
【００４９】表３は、本発明を使ってスクリーニング有
効性に顕著な改善が得られることを明らかに証明する。
効性に顕著な改善が得られることを明らかに証明する。
【００５０】日常業務では、標準化ｈＣＧ ＭｏＭ情報
は母体年齢による事前確率と組み合わされるだろう。そ
れらの手順は当業者に周知である。
は母体年齢による事前確率と組み合わされるだろう。そ
れらの手順は当業者に周知である。
【００５１】加えて、該スクリーニングテストからの情
報は、被検者内変動について標準化されたものかまたは
標準化されていないもののいずれかのダウン症候群の別
の母体血清マーカーと組み合わせることもできる。
報は、被検者内変動について標準化されたものかまたは
標準化されていないもののいずれかのダウン症候群の別
の母体血清マーカーと組み合わせることもできる。
【００５２】本発明はｈＣＧに限定されるのではなく、
もちろん異なる妊娠の時期でそれらの識別能力に変化を
示す他の母体血清マーカー、例えばＰＡＰＰ−Ａにも利
用できる。マーカーにはいずれかの妊娠時期で識別能力
の完全な欠失を示すという絶対的必要条件もいらない。
妊娠の特定時期に減少した識別を示す母体血清マーカ
ー、例えば第２期では貧弱な識別能力を有するが第１期
には良好な識別能力を有するSchwangerschaft タンパク
１（妊娠特異的Ｘ−糖タンパク１、ＳＰ１）にも同じ原
理を適用できる。
もちろん異なる妊娠の時期でそれらの識別能力に変化を
示す他の母体血清マーカー、例えばＰＡＰＰ−Ａにも利
用できる。マーカーにはいずれかの妊娠時期で識別能力
の完全な欠失を示すという絶対的必要条件もいらない。
妊娠の特定時期に減少した識別を示す母体血清マーカ
ー、例えば第２期では貧弱な識別能力を有するが第１期
には良好な識別能力を有するSchwangerschaft タンパク
１（妊娠特異的Ｘ−糖タンパク１、ＳＰ１）にも同じ原
理を適用できる。
【００５３】被検者間変動についての補正は、単に第２
期（ｈＣＧが胎児のダウン症候群の有効なマーカーであ
る時）のｈＣＧ ＭｏＭ値を、第１期（ｈＣＧが胎児の
ダウン症候群のマーカーでない時）のｈＣＧ ＭｏＭ値
で割ることにより達成された。
期（ｈＣＧが胎児のダウン症候群の有効なマーカーであ
る時）のｈＣＧ ＭｏＭ値を、第１期（ｈＣＧが胎児の
ダウン症候群のマーカーでない時）のｈＣＧ ＭｏＭ値
で割ることにより達成された。
【００５４】被検者間変動について補正するのに別の計
算方法を使ってもよく、例えば、異なる母体血清マーカ
ーの組合せについて現在行われているように〔Reynolds
およびPenney, Annals of Clinical Biochemistry (199
0), 27, 452-458, 1990 〕、二変数確率密度関数を使っ
て２つの試験を一緒に組み合わせてもよい。
算方法を使ってもよく、例えば、異なる母体血清マーカ
ーの組合せについて現在行われているように〔Reynolds
およびPenney, Annals of Clinical Biochemistry (199
0), 27, 452-458, 1990 〕、二変数確率密度関数を使っ
て２つの試験を一緒に組み合わせてもよい。
【図１】図１は、マーカーとしてｈＣＧを使った妊娠年
齢（週数）に対する中央値ＭｏＭのグラフである。
齢（週数）に対する中央値ＭｏＭのグラフである。
【図２】図２は、本発明の方法に従って被検者間分散に
ついて補正したおよび補正してないｈＣＧ妊娠の頻度分
布におけるオーバーラップの減少を示すグラフである。
ついて補正したおよび補正してないｈＣＧ妊娠の頻度分
布におけるオーバーラップの減少を示すグラフである。
Claims (10)
- 【請求項１】 体液を使った胎児の異常についての出生
前スクリーニング方法であって、前記体液は妊娠の或る
時期（第Ａ期）では異常のある妊娠と正常な妊娠との間
でマーカーの平均値または中央値の差が20％未満である
が別の時期（第Ｂ期）ではそのような差が異常のある妊
娠と正常な妊娠の間で50％より大きいようなマーカーを
含有し、第Ａ期と第Ｂ期の間には少なくとも３週間の期
間があり、個々の妊婦についての前記マーカーの濃度の
測定を第Ａ期と第Ｂ期に実施し、そしてそれらの濃度を
比較して標準化濃度を与え、そうして測定された標準化
濃度を前記胎児の異常のある妊婦の集団と正常な妊婦の
集団について同様に測定された標準化濃度と比較するこ
とを特徴とする方法。 - 【請求項２】 前記第Ａ期と第Ｂ期の間の期間が４〜８
週間であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 前記値を割り算により標準化することを
特徴とする、請求項１または請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】 前記血清マーカーがｈＣＧの完全形であ
ることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記
載の方法。 - 【請求項５】 前記血清マーカーがｈＣＧのβサブユニ
ットであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか
一項に記載の方法。 - 【請求項６】 前記マーカーの測定を少なくとも１つの
別のマーカーの測定と組み合わせることを特徴とし、こ
こで前記別のマーカーの測定は従来の方法かまたは本発
明の方法のいずれかにより行われる、請求項１〜５のい
ずれか一項に記載の方法。 - 【請求項７】 前記胎児の異常がダウン症候群であるこ
とを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の
方法。 - 【請求項８】 前記胎児の異常が子宮外妊娠、開放二分
脊椎、神経管閉鎖不全、腹側壁欠損、エドワーズ症候
群、パトー症候群、ターナー症候群、Ｘモノソミーまた
はクラインフェルター症候群であることを特徴とする、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項９】 胎児の異常についての出生前スクリーニ
ングのための装置であって、ａ）妊婦の体液中の血清マ
ーカーおよび／または前記マーカーの前駆体もしくは代
謝物の濃度の測定値を収容するのに適した手段であっ
て、前記マーカーは妊娠の或る時期（第Ａ期）では異常
のある妊娠と正常な妊娠との間でマーカーの平均値また
は中央値の差が20％未満であるが別の時期（第Ｂ期）で
はそのような差が異常のある妊娠と正常な妊娠の間で50
％より大きいものであり、第Ａ期と第Ｂ期の間には少な
くとも３週間の期間がある、前記手段；およびｂ）それ
らの濃度の測定値を互いにおよび参照値のセットと比較
して胎児の異常を決定するためのコンピューター手段で
あって、第Ａ期と第Ｂ期に行った個々の妊婦についての
前記マーカーの濃度を比較して標準化濃度を与え、そう
して測定された標準化濃度を前記胎児の異常のある妊婦
の集団と正常な妊婦の集団について同様に測定された標
準化濃度と関連する参照値と比較することができること
を特徴とする前記コンピューター手段を含んで成る装
置。 - 【請求項１０】 前記標準化濃度が請求項１〜８のいず
れか一項に記載の方法により引き出されることを特徴と
する、請求項９に記載の装置。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9606261.7A GB9606261D0 (en) | 1996-03-25 | 1996-03-25 | Prenatal screening for fetal abnormalities |
| GB9606261:7 | 1996-03-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1019889A true JPH1019889A (ja) | 1998-01-23 |
Family
ID=10790985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9070171A Pending JPH1019889A (ja) | 1996-03-25 | 1997-03-24 | 胎児の異常についての出生前スクリーニング方法およびそのための装置 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5906944A (ja) |
| EP (1) | EP0800085B1 (ja) |
| JP (1) | JPH1019889A (ja) |
| AT (1) | ATE240525T1 (ja) |
| AU (1) | AU723148B2 (ja) |
| DE (1) | DE69721889T2 (ja) |
| DK (1) | DK0800085T3 (ja) |
| ES (1) | ES2198532T3 (ja) |
| GB (1) | GB9606261D0 (ja) |
| PT (1) | PT800085E (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0317476D0 (en) * | 2003-07-25 | 2003-08-27 | Wright David E | Methods and apparatus for screening for chromosomal abnormalities |
| US7315787B2 (en) * | 2003-10-07 | 2008-01-01 | Ntd Laboratories, Inc. | Multi-marker screening protocol for fetal abnormalities |
| US20060046274A1 (en) * | 2004-08-31 | 2006-03-02 | Repromedix Corporation And Shimon Segal | Inhibin-A: a marker for differentiation, diagnosing and screening abnormal pregnancies |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4454232A (en) * | 1982-06-07 | 1984-06-12 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Estriol assay |
| WO1987005702A1 (en) * | 1986-03-13 | 1987-09-24 | Biotechnology Australia Pty. Ltd. | Method of assay of inhibin |
| US4874693A (en) * | 1986-10-10 | 1989-10-17 | Mark Bogart | Method for assessing placental dysfunction |
| US5506150A (en) * | 1987-07-09 | 1996-04-09 | 3I Research Exploitation Limited | Prenatal screening for down's syndrome |
| EP0362294B1 (en) * | 1987-07-09 | 1993-06-30 | 3i RESEARCH EXPLOITATION LIMITED | Antenatal screening for down's syndrome |
| JP2643968B2 (ja) * | 1988-02-03 | 1997-08-25 | サントリー株式会社 | Ｋｅｘ２エンドプロテアーゼ及びその製造方法 |
| US5258907A (en) * | 1989-01-17 | 1993-11-02 | Macri James N | Method and apparatus for detecting down syndrome by non-invasive maternal blood screening |
| US5316953A (en) * | 1989-01-17 | 1994-05-31 | Macri James N | Screening method for detecting fetal chromosal abnormalities |
| EP0666477B1 (en) * | 1989-01-17 | 2003-10-15 | JN Macri Technologies LLC, Inc. | Apparatus for detecting Down syndrome by non-invasive maternal blood screening |
| US5252489A (en) * | 1989-01-17 | 1993-10-12 | Macri James N | Down syndrome screening method utilizing dried blood samples |
| US5324667A (en) * | 1989-01-17 | 1994-06-28 | Macri James N | Method for detecting down sydrown by non-invasive maternal blood screening |
| US5100806A (en) * | 1989-03-24 | 1992-03-31 | Macri James N | Method for detecting Edwards syndrome |
| GB9224965D0 (en) * | 1992-11-28 | 1993-01-20 | Kodak Ltd | Antenatal screening for chromosomal abnormalities |
| GB2291059B (en) * | 1993-03-19 | 1997-09-24 | North Sydney Area Health Serv | Papp-a,its immunodetection and uses |
| GB9306354D0 (en) * | 1993-03-26 | 1993-05-19 | Kodak Ltd | Antenatal screening for chromosomal abnormalities |
| GB9315230D0 (en) * | 1993-07-22 | 1993-09-08 | Kodak Ltd | Antenatal screening for chromosomal abnormalities |
| GB9416415D0 (en) * | 1994-08-13 | 1994-10-05 | Kodak Ltd | Antenatel screening for pregnacy abnormalities |
| US5716853A (en) * | 1995-07-07 | 1998-02-10 | Chiron Diagnostics Corporation | Prenatal down syndrome screening with assays specific for UGP |
-
1996
- 1996-03-25 GB GBGB9606261.7A patent/GB9606261D0/en active Pending
-
1997
- 1997-03-21 US US08/822,441 patent/US5906944A/en not_active Expired - Lifetime
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- 1997-03-24 DE DE69721889T patent/DE69721889T2/de not_active Expired - Lifetime
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