DE69718811T2

DE69718811T2 - Verfahren zur schnellen in-situ analyse ausgewählter bestandteile von homogenen festen zusammensetzungen, insbesondere pharmazeutischen zusammensetzungen

Info

Publication number: DE69718811T2
Application number: DE69718811T
Authority: DE
Inventors: F. Bussiere; Mohamad Sabsabi
Original assignee: National Research Council of Canada
Current assignee: National Research Council of Canada
Priority date: 1996-11-05
Filing date: 1997-11-04
Publication date: 2003-07-10
Anticipated expiration: 2017-11-05
Also published as: CA2268901C; CA2268901A1; EP0937239B1; WO1998020325A1; EP0937239A1; DE69718811D1; JP2001504217A; US5781289A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Bereich der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein spektroskopisches Verfahren und eine Vorrichtung zur Analyse von im wesentlichen homogenen chemischen Zusammensetzungen oder Produkten, insbesondere von pharmazeutischen Zusammensetzungen, zur Bestimmung der Konzentration eines wirksamen oder unwirksamen Bestandteils oder des Vorhandenseins und der Konzentration von unerwünschten Elementen, beispielsweise von Spurenelementen, in diesen Zusammensetzungen.

Stand der Technik

Die pharmazeutische Industrie ist bestrebt, die Reinheit und Wirksamkeit ihrer Produkte zu gewährleisten. Durch Vorschriften gebunden, muß die Industrie Medikamentenstoffe vor der Verwendung durch Verbraucher kennzeichnen. Während die organischen Komponenten sehr hervorgehoben werden, werden auch Spurenmetallkonzentrationen in Medikamenten zunehmend wichtig. Die Reinheit der Medikamente, katalytische und metallische Rückstände aus Herstellungsanlagen, Validierungen der Reinigung, Homogenität und Kontrolle der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe in Tabletten sind alle von Bedeutung.
Die pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe, um deren Menge es innerhalb bekannter Genauigkeit gehen muß, macht oft nur einen kleinen Anteil, typischerweise 5%, der Tablettenmasse aus. Der größte Teil der Tablettenmasse besteht gewöhnlich aus Zellulose, Lactose und einem Bindeelement (Magnesiumstearat) und aus inerten Stoffen, die zum leichteren Pressen der Tabletten und zur leichteren Aufnahme des Medikaments durch den Patienten verwendet werden. Die Kontrolle des aktiven Wirkstoffs erfolgt gewöhnlich außerhalb der Anlage, so daß ein sehr großer zeitlicher Abstand zwischen dem Beginn des Verfahrensproblems und dessen Erkennung bestehen kann.
Die Analyse von Medikamenten ist eine der gewissenhaften Aufgaben für den Analysenspektroskopiker. Bei den meisten Verfahren, ob sie nun auf der Atomspektroskopie oder der Flüssigkeitschromatographie beruhen, muß die Probe aufgelöst werden. Durch diesen Auflöseschritt nehmen Kosten und Zeit für die Analyse zu; er macht es auch wahrscheinlicher, daß Verschmutzung eintritt und die Resultate ungenau sind.
Die Flüssigkeitschromatographie gilt im allgemeinen als das empfindlichste Verfahren zur Analyse von Medikamenten. Bei diesem wird eine Mischung in ihre Komponenten getrennt, indem sie in eine flüssige bewegliche Phase eingebracht wird, das eine ortsfeste Phase durchläuft, die aus gewöhnlich in eine Kolonne gepackten festen Teilchen besteht. Verschiedene Komponenten der Mischung reagieren in verschiedener Weise mit den Phasen. Abhängig von der jeweiligen Stärke der Wechselwirkungen zwischen der festen Phase und der beweglichen Phase benötigen bestimmte Komponenten der Mischung mehr Zeit zum Durchlaufen der ortsfesten Phase als andere. Sobald eine Trennung erfolgt ist, können die verschiedenen Komponenten erfaßt und quantitativ gemessen werden. Meist erfolgt die heute vorgenommene Flüssigkeitschromatographie unter hohem Druck, um die Analyse zu beschleunigen, und ist als HPLC oder Hochdruckflüssigkeitschromatographie bekannt. Zur Analyse von Medikamenten mit diesem Verfahren muß sich die Probe in Lösung befinden. Das Auflösen des aktiven Wirkstoffs ist oft eine schwierige Aufgabe und kann umfassende Probenvorbereitung und längere Extraktion in einem organischen Lösungsmittel erfordern. Durch diesen Schritt der Probenvorbereitung wird es wahrscheinlicher, daß die Probe verschmutzt. Abhängig von der Art des aktiven Wirkstoffs und seiner Auflösung liegt die Zeit für die Analyse im Bereich von einer Stunde, wodurch dieses Verfahren uneffektiv für die prozeßgekoppelte Analyse von Medikamenten wird.
Bei der optischen Emissionsspektroskopie mit induktiv gekoppeltem Plasma (ICP-OES) wird das zu analysierende Material als Aerosol hergestellt, das mit einem Strom von Argon-Gas in einen induktiv beheizten Plasmabrenner eingeblasen wird. Im Mittelteil dieses ortsfesten Plasmas herrschen Temperaturen im Bereich von 6 000 bis 8 000 K. Bei diesen Temperaturen werden die Aerosole wirksam zerstäubt und befinden sich in Erregungszuständen. Dann wird die optische Emission mit einem Polychromator beobachtet, um die Analyse auf mehrere Elemente hin auszuführen. Für Spurenelemente von Schwermetallen wie Quecksilber, Blei oder Zinn in Medikamentenlösungen wird das ICP-Verfahren verwendet. Für die Analyse mit diesem Verfahren muß die Probe aufgelöst werden. Wie oben erläutert, eignet sich dieses Verfahren, weil die Probe aufgelöst wird, nicht zu einer raschen Analyse, und es kann nicht für prozeßgekoppelte Messung verwendet werden.
Bei der Atomabsorptionsspektroskopie im Graphitrohrofen (GF-AAS) werden die spezifischen Absorptionsmerkmale von Elementen genutzt. Der zu analysierende Stoff wird aufgelöst, und ein Tröpfchen der erhaltenen Lösung wird in einen Graphitrohrofen eingebracht. In dem elektrisch beheizten Ofen wird das Tröpfchen zu einer Wolke von Atomen zerstäubt. Zum Bestimmen der Konzentration dieses Elements wird die Aufnahme der Strahlung von einer elementspezifischen Lampe längs der Achse des Ofens beobachtet.
Die genannten herkömmlichen Verfahren werden überwiegend in Labors verwendet, die von der Produktionsanlage getrennt sind. Des weiteren sind sie auf Grund der langen Zeit, die zur Vorbereitung und zur Analyse der Probe erforderlich ist, auch laborintensiv.
Im USA-Patent Nr. 4,986,658 von Kim wird eine Sonde zur Analyse von Metallschmelzen beschrieben. Die Sonde enthält einen hoch gepulsten Laserstrahl mit einer dreieckigen Impulswellenform. Wenn die Sonde in die Metallschmelze getaucht wird, wird ein Teil des geschmolzenen Metalls durch den gepulsten Laserstrahl verdampft, um ein Plasma mit einer Elementenzusammensetzung zu erzeugen, die die Zusammensetzung des geschmolzenen Metalls darstellt. In der Sonde ist ein Paar von Spektrographen mit jeweils einem Beugungsgitter vorgesehen, das mit einer Aufreihung von verstärkten angesteuerten Photodioden verbunden ist. Die spektroskopische Atomemission des Plasmas wird analysiert und während der Lebensdauer des Plasmas unter Verwendung zweier parallelgeschalteter Spektrometer für zwei getrennte Zeitfenster erfaßt. Die Zeitfenster befinden sich im ersten Zeitraum von 50-200 ns und 1 bis 5 us nach dem Laserimpuls.
Buchel et al. beschreiben in dem Deutschen Patent Nr. DE 40 04 627 A1 eine auf der laserinduzierten Plasmaspektroskopie basierenden Vorrichtung zur Bestimmung der Materialhomogenität von polymeren Materialien, beispielsweise von Kunststoffen und Gummi, auf der Basis von Messungen der Konzentrationsverteilung bei der Herstellung oder Endbearbeitung. Das Verfahren von Buchel et al. ermöglicht Feststellungen zum Grad der Gesamthomogenität (Mischungsgrad) und zum Grad der Dispergierung ausgewählter Materialbestandteile. Entsprechend den von verschiedenen, nacheinander kontrollierten Meßpunkten erhaltenen Informationen läßt sich eine Konzentrationswertkurve von ausgewählten Elementen erhalten. Buchel et al. befassen sich mit polymeren Materialien und verwenden Molekülbänder.
In dem USA-Patent Nr. 5,379,103 von Zigler wird ein mobiles Labor zum In-Situ-Erfassen von organischen und von Schwermetall-Verunreinigungen im Grundwasser beschrieben. Über faseroptische Medien wird gepulste Laserenergie zugeführt, um einen Laserfunken auf einer entfernt gelegenen Analyseprobe zu erzeugen. Das System wirkt in zwei Betriebsarten; eine basiert auf der laserinduzierten Plasmaspektroskopie und die andere auf der laserinduzierten Fluoreszenz. In der ersten Betriebsart wird der von der Lichtleitfaser geführte Laserstrahl durch eine Linse auf die Probe fokussiert, um ein Plasma zu erzeugen. Das emittierte Spektrum wird analysiert und zum Erfassen von Schwermetallen verwendet. In der zweiten Betriebsart wird die fokussierende Laserenergie weggenommen, wodurch der Laserstrahl über die Faseroptik die Probe bestrahlen kann, so daß die organischen Moleküle mit einer aromatischen Struktur die aufgenommene Ultraviolett- Energie als Fluoreszenz emittieren. Das emittierte Fluoreszenzlicht wird über faseroptische Medien zwecks weiterer Analyse weitergeleitet. Die gemessene Wellenlänge und die Zeiteigenschaften der Fluoreszenz lassen sich vorbestimmten Eigenschaften gegenüberstellen, um die organischen Stoffe in der Analysenprobe zu identifizieren. Zigler et al. analysieren Spurenmengen von Molekülen wie auch Atomen im Grundwasser. Bei Molekülen werden die Molekülspektren mit Hilfe der Fluoreszenz analysiert.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Wie oben erläutert, wird die laserinduzierte Plasmaspektroskopie in verschiedenen wissenschaftlichen und industriellen Anwendungsbereichen und insbesondere in Materialbearbeitung, Umweltbereichen und bei Metallschmelzen verwendet. Jedoch wird die laserinduzierte Plasmaspektroskopie nicht zur Analyse von Medikamenten verwendet, und es wird nichts über das Markieren eines atomar spezifizierten Elements gemäß der vorliegenden Erfindung erwähnt. Außerdem beruhen alle bestehenden Verfahren zum Messen des prozentualen Anteils an dem aktiven Bestandteil auf der Molekularstruktur und nicht auf dem Markieren mit einem spezifischen Atom oder mit Atomen.
Bei industriellen pharmazeutischen Verfahren besteht ein hoher Bedarf an der prozeßgekoppelten und der nicht prozeßgekoppelten Steuerung der Konzentration von aktiven Wirkstoffen in Tabletten und an der prozeßgekoppelten Mischungseinheitlichkeit der verschiedenen Bestandteile in Mischern und Beschickungstrichtern.
Davon ausgehend liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren und eine neue Vorrichtung für die transiente spektroskopische In-Situ-Analyse von festen Zusammensetzungen mit einer durch die gesamte Zusammensetzung hindurch dispergierte molekularen Komponente zu schaffen, d. h. von pharmazeutischen Produkten wie Pulvern und Tabletten, die frei von den Problemen nach dem Stand der Technik ist und eine genaue und reproduzierbare Angabe zur Konzentration der Komponente, beispielsweise eines aktiven Bestandteils (eines Medikaments) in dem pharmazeutischen Produkt während eines kurzen Zeitraums in der Größenordnung von Sekunden liefert.
Der Erfindung liegt die weitere Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren und eine neue Vorrichtung nach der obigen Anmerkung zu schaffen, mit dem/der die Konzentration von unerwünschten Spurenelementen in solchen Zusammensetzungen nach der obigen Definition schnell erhalten werden kann.
Diese und weitere Aufgaben werden erfindungsgemäß erfüllt durch die Schaffung eines Verfahrens und einer Vorrichtung zum In-Situ-Messen des Inhalts einer vorbestimmten molekularen Komponente einer festen chemischen Zusammensetzung, wobei die molekulare Komponente im wesentlichen homogen in einer Matrix dispergiert ist, wobei das Verfahren folgendes umfaßt:
das Aussenden von Laserimpulsen aus einem Laserenergieemitter;
das Fokussieren der Impulse auf eine Probe der festen Zusammensetzung, um eine aus getrennten chemischen Elementen der molekularen Komponente abgeleitete, Plasma enthaltende Elementarstrahlung zu erzeugen;
das Messen der Strahlungsintensität, die ein vorgewähltes chemisches Element darstellt, das in der molekularen Komponente in einer anderen Konzentration als in der Matrix der Zusammensetzung vorhanden ist; und
das Bestimmen des Gehalts an der vorbestimmten Komponente in der Zusammensetzung als Funktion der Strahlungsintensität.
Vorzugsweise ist das vorgewählte chemische Element derart, daß es in der Matrix fehlt. Im allgemeinen ist jedoch das Verfahren gemäß der Erfindung dort ausführbar, wo der Konzentrationsunterschied zwischen der molekularen Komponente und der Matrix sehr groß ist.
Die die gewählte chemische Komponente darstellende Strahlungsintensität oder Markierung wird zeitabhängig gemessen, um die spektrochemische Analyse zu optimieren.
Der aktive Wirkstoff in der Tablette kann mit bestimmten Elementen, beispielsweise mit Phosphor, Natrium, Schwefel oder anderen Elementen, markiert werden, die nicht in dem die Matrix des Medikaments darstellenden inaktiven Füllstoff (typischerweise Lactose, Cellulose usw.) vorhanden sind und stellvertretend für die tatsächliche Erfassung von Linieneigenschaften der Molekularstruktur des aktiven Bestandteils erfaßt werden. Mit anderen Worten, anstatt das Molekularspektrum des aktiven Bestandteils zu erfassen, wird die Linie des atomaren Markierungselements gemessen und auf eine Kohlenstoff-Referenzlinie bezogen.
Mit Laserfokussienmg wird für eine sehr gute räumliche Auflösung gesorgt, wodurch die räumliche Homogenität von aktiven Medikamentekomponenten oder Spurenelementen auf der Oberfläche oder in der Masse von pharmazeutischen Produkten untersucht werden kann.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Die Erfindung wird in der folgenden Beschreibung ausführlicher beschrieben, wobei auf die Zeichnungen verwiesen wird, in denen:
Fig. 1 ein Gesamt-Blockschaltbild der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist,
Fig. 2 eine mit einem Q-geschalteten Nd-YAG-Laser erhaltene optische Spektralemission eines pharmazeutischen Produkts mit einem Phosphor als Markierungselement enthaltenden, aktiven Bestandteil zeigt, und
Fig. 3 einen Vergleich zwischen den mit der Hochdruckchromatographie erhaltenen Resultaten und den mit der laserinduzierten Plasmaspektroskopie erhaltenen zeigt.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

Bei dem Verfahren und der Vorrichtung gemäß der Erfindung werden leistungsstarke Laserimpulse zum Bestrahlen einer repräsentativen Menge einer Medikamentenprobe und zur Bildung eines Mikroplasmas oder Funkens auf einer Probe verwendet. Auf Grund des erzeugten Hochtemperaturplasmas wird eine kleine Menge des Material verdampft und ionisiert, es werden Moleküle aufgelöst, und Atome und Ionen befinden sich in erregten Zuständen und ermöglichen mithin, daß die Emission von Spezies in dem Plasma durch spektrale und zeitliche Auflösung des Funkenlichts erkannt wird.
Fig. 1 zeigt ein schematisches Schaltbild der erfindungsgemäßen Vorrichtung. Ein Nd:YAG-Laser 10 ist so angeordnet, daß er Energieimpulse durch eine Linse 12, wahlweise durch eine Lichtleitfaser 14 und einen dichroitischen Spiegel 16 zum Erzeugen eines Plasmas an eine Probe 18 absetzt. Das von dem Plasma emittierte Licht wird von einem optischen System, das aus einer Linse 20 und einer Lichtleitfaser 22 besteht, am Eingang eines optischen Spektrometers 24 gesammelt, wo es in der Brennebene mit Hilfe eines optischen Mehrkanalanalysators mit hoher zeitlicher Auflösung (im Mikrosekundenbereich) erfaßt wird. Die zeitliche Auflösung des emittierten Lichts dient zur Verminderung von Interferenzen und des Hintergrunds.
Das Spektrometer ist mit einem Beugungsgitter ausgestattet, das mit einem Detektor 26 mit einer Aufreihung von angesteuerten verstärkten Photodioden oder einem anderen Mittel verbunden ist, um gleichzeitig und während einer festgelegten Zeit die elementspezifische Linie für mehrere in der Molekularkomponente der Probe vorgefundenen spezifischen Elemente zu erfassen. In dem System ist ein Verzögerungsgenerator 28 installiert, um das frühe Stadium der Plasmabildung in der im folgenden beschriebenen Weise auszutasten. Ein schneller Computer 30 wertet die gemessenen Spektren aus und berechnet die Konzentration der Elemente über Eichungsverfahren.
In der Lebensdauer des transienten Plasmas lassen sich drei Phasen unterscheiden, die von der Art des Plasmas abhängen.
Zum Zeitpunkt des anfänglichen Zerfalls und während des Impulses wird das Plasma zu einem elektronenreichen Milieu. Die in dem Brennebenenvolumen vorhandene, anfänglich durchsichtige Substanz wird lichtundurchlässig, wenn sie den Laserstrahl aufnimmt. Das Plasma ist durch hohe Elektronendichte und hohe Temperatur gekennzeichnet. Die Linien sind sehr breit, und das Kontinuum ist sehr stark.
Am Ende des Laserimpulses fallen Temperatur und Elektronendichte während dieses Zeitraums sehr schnell von ihrem bis zum Ende des Laserimpulses erreichten Maximum ab. Rekombination und Aberregung beginnen vorzuherrschen, und das Zerfallsmaterial kehrt zu atomaren und molekularen Grundzustandsspezies zurück. Die Kinetik während dieser Zwischenzeit läßt sich als Fast-Gleichgewichtszustand beschreiben, und es werden relativ geringe Temperaturänderungen über einen Zeitbereich von Mikrosekunden beobachtet (siehe M. Sabsabi et P. Cielo, Appl. Spectrosc., 49, 499, 1995).
Während des letzten Endstadiums in der Lebensdauer des Plasmas kehren der Inhalt des Plasmavolumens und dessen örtlicher Druck zu Umgebungsbedingungen zurück (siehe M. Sabsabi et al., XXII ICPIG Proc., New Jersey, August 1995). Unter diesen Bedingungen geht das umgebende Puffergas in das Plasmavolumen ein. Dadurch nimmt die Inhomogenität des Plasmas zu und vermindern sich Reproduzierbarkeit, Stabilität und Signal-Rausch-Verhältnis.
Die zweite Phase der Lebensdauer des Plasmas ist für die spektrochemische Analyse gemäß der Erfindung vorteilhaft. Durch Austasten des früheren Teils des Plasmas kann man das Signal-Rausch-Verhältnis verbessern, die Linien sind schmal und gut aufgelöst.
Ein beispielhaftes Spektrum, das bei den vorliegenden Experimenten erhalten wird, ist in Fig. 2 gezeigt. Es wird durch Austasten einer frühen Phase der Plasmaentwicklung in der hier erläuterten Weise erzeugt.
Unmittelbar nach dem Laserimpuls besteht die Emission des Plasmas aus einem intensiven Kontinuum, und das emittierte Licht besteht anfänglich aus sehr breiten Linien, die auf hohe Elektronendichte zurückzuführen sind (Linien von 100 und 200 ns). Typischerweise vermindert sich 1 ms nach dem Laserimpuls der Stark- Effekt sehr, die Linien sind schmaler und gut aufgelöst, und das Signal-Rausch-Verhältnis hat sich verbessert. Unter diesen Bedingungen ist die Atomisierung vollständig, und das Plasma befindet sich nahe am örtlichen Wärmegleichgewicht und ist für die spektrochemische Analyse günstig. Dadurch werden die nichtlinearen Erscheinungen vermindert, und die Genauigkeit der Messung verbessert sich.
Die optimale Verzögerungszeit sollte experimentell für jede analysierte Verbindung bestimmt werden. Die Verzögerungszeit ist von der Zielverbindung, der Laserenergie, dem umgebenden Gas und dessen Druck abhängig.
Die von dem laserinduzierten Plasma emittierte Strahlung wird deshalb mit einer Zeitverzögerung, die vorzugsweise 1 ms nach dem Laserimpuls beträgt, und während eines Zeitraums von 3 us mit Hilfe eines optischen Ansteuerungssystems gesammelt. Während dieser Zeit werden alle Emissionslinien schmal, besser definiert und gut aufgelöst. Des weiteren ist das Plasma bei den meisten der Nichtresonanzlinien optisch dünn, das ist eine günstige Bedingung für die quantitative Analyse. Das Fenster mit optimaler Dauer ist von den Laserparametern, der Art des Puffergases und den Spurenelementen abhängig.
Die bei der vorliegenden Erfindung angewandte spektroskopische Analyse kann als "Laserinduzierte Plasmaspektroskopie" (LIPS) bezeichnet werden.
Bei zur Validierung der Erfindung ausgeführten Tests wurde Alendronat- Natrium, eine pharmazeutische Zusammensetzung (gattungsmäßiger Name Bisphosphonat, Handelsbezeichnung FOSAMAX) als aktive Verbindung verwendet. Die Konzentration des Phosphors und die aktive Verbindung in den Tabletten sind in Tabelle 1 angegeben. Die Matrix der Tablette wurde hauptsächlich von Kohlenstoff (annähernd 90%), Sauerstoff, Stickstoff und Magnesiumstearat gebildet. Der verwendete Laser war ein Nd:YAG-Laser, der 250 mJ in 7 ns mit einer Geschwindigkeit von 10 Impulsen pro Sekunde liefern konnte und mit 1 064 nm funktionierte.
Der Laser braucht kein Hochleistungs-Laser zu sein, muß jedoch eine Leistung mit hoher Spitze erzeugen, die auf etwa 2,109 W/cm² fokussiert werden kann. Eine andere Wahlmöglichkeit ist ein CO&sub2;-Laser oder ein Excimer-Laser Die Impulse werden durch eine Linse auf die Tablette fokussiert, um schnelle Verdampfung, Auflösung des aktiven Wirkstoffs und Erregung der Atomhüllenniveaus durch Erzeugung eines Plasmas bei hoher Temperatur hervorzurufen.
Das Spektrometer war ein Mc-Pherson-Spektrograph mit 0,67 m Brennweite und 2 400 Riefen pro mm.
Das erzeugte Plasma bringt eine Strahlung hervor, die für die in der Probe enthaltenen Elemente charakteristisch ist und zu dem Spektrometer geführt wird. In letzterem wird die Plasmastrahlung mit Hilfe eines Gitters zu einem Spektrum dispergiert und registriert und von einem Dioden-Liniendetektor in Form von einzelnen Spektrallinien zeitverzögert. Als Alternative kann man eine Aufreihung von Photovervielfachern oder anderen geeigneten Detektoren verwenden. Nach der Abgabe eines Laserstrahls wird die Detektoreinheit nach einer Zeitverzögerung von 1 us mindestens 3 us lang erleuchtet. Dann wird das digitalisierte Spektrum zwecks Speicherung und Analyse zu dem Computer geführt.
Damit sich das Plasma zur Bestimmung von aktiven Wirkstoffen in pharmazeutischen Zusammensetzungen eignet, muß es die Zusammensetzung der Probe darstellen, und die sich auf das Plasma auswirkenden Parameter müssen gesteuert werden.
Sowohl der aktive Wirkstoff als auch die Matrix bestehen im allgemeinen aus Pulvern, die zu dem Zweck gemischt werden, eine homogene Mischung zu erzeugen, die dann zu einzelnen Tabletten mit einer gleichmäßigen Konzentration des aktiven Bestandteils gepreßt werden kann. Da die Teilchengröße von Medikament und Matrix im allgemeinen zwischen 10 und 20 mm schwankt, ist es erforderlich, als Probe ein Volumen zu nehmen, das eine große Anzahl von Teilchen umfaßt, um auftretende Ungenauigkeiten bei einer Probennahme zu vermeiden, die in einem zu kleinen räumlichen Bereich vorgenommen wird. Mithin wird, um zu gewährleisten, daß die Plasmawolke eine die Konzentration des Medikaments in einer Tablette darstellende Zusammensetzung aufweist, der Q-geschaltete Laser gemäß der vorliegenden Erfindung mit der genannten Leistungsdichte von ~2 · 10&sup9; W/cm² mit einem Brennfleck mit einer Fläche von 1-4 mm² auf die Oberfläche der Tablette gerichtet. Diese Bedingungen sollten beispielsweise von einem Nd-YAG-Laserimpuls von 6 ns mit einer Energie von 250 mJ erfüllt werden, der mit einem Fleck von 2 mm Durchmesser auf die Probe fokussiert wird. Die Größe des Flecks reicht aus, um den Einfluß der räumlichen Inhomogenität der Probe zu minimieren und dabei ausreichende Energiedichte aufzuweisen, um die erregten Niveaus der vorgewählten "Spurenelemente" oder Elemente des aktiven Wirkstoffs in pharmazeutischen oder anderen Zusammensetzungen zu besetzen.
Das in den in Tabelle 1 gezeigten Proben verwendete Molekül aktiven Wirkstoffs enthält 2 Phosphoratome. Die durch die LIPS vorgenommene Analyse gründet sich vor allem auf die Atomemissionsspektroskopie, weil die Atomspektren gut dokumentiert sind und weniger kompliziert als die Molekülspektren sind. Auch ist das Molekülspektrum des neuen aktiven Wirkstoffs im allgemeinen nicht bekannt.
Durch Messung der Phosphorkonzentration kann die Konzentration des aktiven Wirkstoffs gemessen werden.
In den Beispielen wurden mehrere Linien für Phosphor und für Kohlenstoff identifiziert. Zum Herleiten der Konzentration des aktiven Wirkstoffs haben wir folgende Atomlinien gewählt: P 253,56 nm und C 247,86 nm. Fig. 2 zeigt ein typisches Spektrum, das an dem 2,5 Gew.-% ausmachenden Medikament in der Tablette erhalten wurde. Diese Linien weisen ähnliche erregte Energieniveaus auf, so daß ihr Intensitätsverhältnis nur von Veränderungen der Plasmatemperatur leicht beeinflußt wird. Außerdem werden sie zur gleichen Zeit in dem gleichen Spektralfenster erfaßt, und mithin werden Schwankungen der relativen Intensität von Schußmasse zu Schußmasse vermieden. Gemäß dem Boltzmannschen Gesetz steht das Verhältnis P/C in direkter Beziehung zum Konzentrationsverhältnis dieser Elemente und ist unabhängig von den Schwankungen der Laserintensität. Mithin kann eine Eichkurve beispielsweise für die in Tabelle 1 genannten Proben erhalten werden, indem das Intensitätsverhältnis der P/C-Linien auf die Medikamentenkonzentration in der Probe ins Verhältnis bezogen wird. Die Tablette enthält mehr als 90% Kohlenstoff, der ausreichend homogene Verteilung zur inneren Standardisierung aufwies. Die Intensität der Kohlenstofflinie von 247,9 nm wurde als Bezugslinie für die innere Standardisierung verwendet. Da das Spektrum der Kohlenstoffmatrix, beispielsweise im Vergleich zu einer metallischen Matrix, nicht sehr reichhaltig ist, benötigt das Spektrometer bei diesen Bedingungen keine Hochleistungsauflösung.
Bei der verwendeten Verbindung Alendronat-Natrium und den in Tabelle 1 beschriebenen Proben war es möglich, das Intensitätsverhältnis der P/C-Linien auf die Medikamentenkonzentration in den Tabletten zu beziehen. Durch Beziehen der experimentellen Werte des Intensitätsverhältnisses der P/C-Linien auf die Medikamentenkonzentration kann man eine Eichkurve ähnlich der von Fig. 3 erhalten. Das mathematische Verhältnis kann beispielsweise in einem Computerspeicher gespeichert werden. Das Intensitätsverhältnis der P/C-Linien unbekannter Proben kann mithin gemessen werden, um mit Hilfe der Eichkurve die Konzentrationen zu bestimmen.
Es besteht gute Übereinstimmung zwischen den durch die Erfindung erhaltenen Werten und den durch die Hochdruckflüssigkeitschromatographie gegebenen, die in Fig. 3 gezeigt sind. Die Kurve ist für den Bereich der in den Proben verfügbaren Konzentrationen linear. Die maximale Abweichung zwischen den durch beide Verfahren vorgegebenen Werten beträgt weniger als die 5%-ige Abweichung, die die Industrie für den pharmazeutischen Wirkstoff in der Tablette toleriert.
In der pharmazeutischen Industrie kann die Erfindung in verschiedener Weise verwendet werden. Eine Möglichkeit besteht darin, jede Tablette als Probe zu nehmen; eine andere ist, eine Tablette für eine vorgegebene, zu analysierende Anzahl auszuwählen. Diese Vorgehensweisen sind von der Analysezeit der Erfindung abhängig, die durch die Laserfrequenz beschränkt ist. Es ist möglich, jede Tablette unter Verwendung eines YAG-Lasers von 100 Hz auf der Basis einer einzigen Schußmassenmessung zu analysieren. Das ist von der tolerierten Abweichung der Medikamentenkonzentration und dem Probenahmeverfahren sowie von der Oberfläche abhängig, die die Masse darstellen soll. Wird eine aus einer vorgegebenen Anzahl ausgewählte Tablette als Probe genommen, können wir 1 200 Messungen in Abständen von einer Minute mit einem YAG-Laser von 20 Hz ausführen (d. h. 1 200 Messungen entsprechen Abständen von einer Minute). Die räumliche Elementenverteilung und die Konzentration des aktiven Wirkstoffs lassen sich messen. In jeder von beiden Situationen wird die Ausschußrate auf ein Mindestmaß gesenkt, weil die erhaltenen Resultate schnell mit anderen bekannten Analyseverfahren verglichen werden. Beispielsweise erfordert die Bestimmung außerhalb des Prozesses durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie eine Aufbereitung und Analyse der Probe, die eine Stunde oder länger dauert. Mithin kann die Ausschußrate durch die vorliegende Erfindung von der Produktion von einer Stunde auf diejenige von einer Minute minimiert werden.
Als Alternative kann die räumliche Verteilung des vorgewählten Elements prozeßgekoppelt im Beschickungstrichter gemessen werden. Die Zusammensetzung der Elemente und die Homogenität des Matrixmaterials des Medikaments kann während des Mischvorgangs häufig überwacht werden. In dem Beschickungstrichter kann man eine Sonde verwenden, beispielsweise eine Röhre, durch die der Laser auf das Medikament fokussiert wird. Tabelle 1: Phosphorkonzentration [Gew.-%] in der Tablette
Messung von P (%) mit herkömmlichen Verfahren.
Alle Prozentwerte sind Gewichtsprozente.
Ein Vorteil der Erfindung ist, daß die Analyse an einer Probe mit fester Phase ausgeführt wird. Das Zusammenwirken des Lasers mit einer Flüssigkeit unterscheidet sich von dem Zusammenwirken mit einem Feststoff, da kein Schmelzprozeß vorhanden ist und sich die Transporteigenschaften und die optische Remission zwischen den zwei Phasen und Materialien stark verändern. Die experimentellen Bedingungen für die Analyse der Metallschmelze sind anders als die in dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung, wo nur ein Spektrometer verwendet wird.

Claims

Verfahren zum In-Situ-Messen des Inhalts einer vorbestimmten molekularen Komponente einer festen chemischen Zusammensetzung, wobei die molekulare Komponente im wesentlichen homogen in einer Matrix dispergiert ist, wobei das Verfahren folgendes umfaßt:

das Aussenden von Laserimpulsen aus einem Laserenergieemitter;

das Fokussieren der Impulse auf eine Probe der Zusammensetzung, um eine aus getrennten chemischen Elementen der molekularen Komponente abgeleitete, Plasma enthaltende Elementarstrahlung zu erzeugen;

das Messen der Strahlungsintensität, die ein ausgewähltes chemisches Element darstellt, das in der molekularen Komponente in einer anderen Konzentration als in der Matrix der Zusammensetzung vorhanden ist;

das Bestimmen des Gehalts an der vorbestimmten Komponente in der Zusammensetzung als Funktion der Strahlungsintensität.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die vorbestimmte Komponente ein aktiver Wirkstoff einer pharmazeutischen Zusammensetzung ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei der Gehalt an der Komponente durch Vergleichen der Strahlungsintensität mit einer bekannten Strahlungsintensität des chemischen Elements bestimmt wird.
4. Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei die Strahlungsintensität zu einem Zeitpunkt gemessen wird, der der im wesentlichen vollständigen Atomisierung des Plasmas entspricht.
5. Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei die Impulse auf die Probe auf einer Stelle fokussiert werden, die eine ausreichende Größe aufweist, um Aufschluß über die räumliche Varianz der Homogenität der molekularen Komponente in der gesamten Matrix zu geben.
6. Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei das ausgewählte chemische Element nicht in der Matrix der Zusammensetzung vorhanden ist.