DE69718282T2

DE69718282T2 - Neue Epoxiden, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für die Herstellung von Riechstoff-Bestandteilen

Info

Publication number: DE69718282T2
Application number: DE69718282T
Authority: DE
Inventors: Charles Fehr
Original assignee: Firmenich SA
Current assignee: Firmenich SA
Priority date: 1996-11-07
Filing date: 1997-10-25
Publication date: 2003-11-27
Anticipated expiration: 2017-10-26
Also published as: EP0841331A3; ES2190501T3; JPH10147579A; DE69718282D1; US5962706A; US6177589B1; EP0841331B1; JP4294746B2; EP0841331A2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der organischen Synthese. Sie betrifft insbesondere Epoxide, die als Ausgangsprodukte für die Herstellung von sehr geschätzten Riechstoffen nützlich sind, darunter den Isomeren von Hédione® (3- Oxo-2-pentyl-1-cyclopentanessigsäuremethylester; Herkunft: Firmenich SA, Genf, Schweiz), die in olfaktorischer Hinsicht bevorzugt sind.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Epoxid der Formel
mit einer (1R)-Cyclankonfiguration, wobei die Gruppe in Position 2 in einer trans-Konfiguration und die Epoxidgruppe in einer cis-Konfiguration bezüglich derjenigen in der Position 1 des Rings vorliegt, und in der R für einen niederen Alkylrest steht und R¹ für einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht.
Unter einem niederen Alkylrest ist vorliegend ein geradkettiger oder verzweigter C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest, und insbesondere der Methyl- oder Ethylrest zu verstehen.
Die Epoxide der Formel (1) sind Verbindungen mit einer neuartigen Struktur.
Die Internationale Patentanmeldung WO 95/33735, veröffentlicht am 14.12.1995, beschreibt Epoxide der Formel
in der Ra für eine Alkylgruppe mit von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht und Rb eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist. Dort ist jedoch keinerlei Beschreibung oder Erwähnung der genauen Stereochemie der Verbindungen (A) zu entnehmen. Bei dem Versuch, das in dieser Schrift beschriebene Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen nachzuarbeiten, haben wir aber gefunden, daß es nur die Herstellung einer Mischung von Diastereomeren des Epoxids der Formel (A) gestattete, in der Ra ein Pentylrest und Rb ein Methylrest ist. Wir haben festgestellt, daß das in der WO 95/33735 beschriebene Verfahren zur Herstellung der Epoxide (A) nicht diastereoselektiv war, wobei die Reaktion überdies mit einer sehr niedrigen Konversionsrate in der Größenordnung von 25% ablief.
Wir haben darüber hinaus entdeckt, anders als in der WO 95/33735 angegeben, daß die Überführung des derart hergestellten Epoxids unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen, d. h. der Wärmebehandlung des Epoxids in Gegenwart einer katalytischen Menge von Lithiumiodid, tatsächlich zur Bildung eines von dem gewünschten Keton völlig verschiedenen Produktes führte. So haben wir bei der Anwendung des in der WO 95/33735 beeschriebenen Verfahrens auf das Epoxid der Formel (A) mit Ra = Pentyl und Rb = CH&sub3; anstelle des gemäß der Beschreibung dieser Schrift zu erwartenden 3-Oxo-2-pentyl-1-cyclopentanessigsäuremethylesters ein völlig verschiedenes Lakton erhalten, das durch seine spektroskopischen Daten als die Struktur
aufweisend identifiziert wurde, nämlich cis-Perhydro-6a-pentyl-2- cyclopenta[b]furanon.
Es handelt sich in der Tat um ein Lakton, das in unseren Laboratorien seit langem bekannt ist und einen wäßrig-metallischen, chemischen, auch etwas animalischen Geruch besitzt. In diesem Produkt war andererseits keine Spur des gewünschten cyclischen Ketons zu entdecken. Das gleiche Ergebnis war in dem Fall festzustellen, in dem Ra = Hexyl und Rb = Methyl oder Ethyl.
Zusammenfassend ergibt sich aus dem oben gesagten, daß das genannte Dokument des Standes der Technik kein Verfahren beschreibt, mit dem sich die Epoxide der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung herstellen oder auch überführen ließen, und aufgrunddessen kein irgendwie geartetes Interesse an den Verbindungen mit der besonderen angegebenen Stereochemie, welche Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, erkannt hat. Wir haben nun herausgefunden, daß sich die Verbindungen (I) als von großer Nützlichkeit als Ausgangsprodukte für die Herstellung im Reinzustand von optisch aktiven Riechstoffen, die von Parfümeuren insbesondere geschätzt sind, herausstellen.
Es ist des weiteren anzumerken, daß, wie aus den weiter unten dargestellten Vergleichsbeispielen hervorgeht, das Dokument des genannten Standes der Teechnik auch nicht die reinen Racemate beschreibt, die den Epoxiden (I) entsprechen, nämlich den Epoxiden der Formel
in der die Epoxy- und Carboxy-Substituentengruppen eine relativ strenge cis- Relativkonfiguration aufweisen und die Symbole R und R¹ die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben. Diese Verbindungen, bei denen es sich um äquimolare Mischungen eines Epoxids (I) und seines jeweiligen Enantiomers handelt, sind somit ebenfalls Verbindungen mit einer neuen Struktur. Es erweist sich, daß sie für die Herstellung der entsprechenden Ketone nützlich sind, welche eine strenge cyclanische cis-Konfiguration besitzen, für die das für die Parfümherstellung interessanteste Beispiel cis-Hédione® bzw. cis-3-Oxo-2-pentyl-1cyclopentanessigsäuremethylester ist.
Gemäß der Erfindung sind die optisch aktiven Epoxide der Formel (I) bevorzugte Verbindungen, wobei als insbesondere bevorzugt (+)-(1R,2S,3R)-2,3- Epoxy-2-pentyl-1-cyclopentanessigsäuremethylester zu nennen ist. Die Überführung dieser Verbindung gemäß dem nachstehend beschriebenen, originalen Verfahren gestattet die Herstellung von (+)-cis-Hédione® bzw. (+)-(1R)-cis-3-Oxo-2-pentyl-1- cyclopentanessigsäuremethylester, d. h. des Isomers, von dem bekannt ist, daß es die Geruchscharakteristiken, die für dieses berühmte cyclische Keton typisch sind, insbesondere die jasminähnliche Note, am besten besitzt.
Somit betrifft die Erfindung auch die Verwendung der Epoxide der Formel (I) für die Herstellung der entsprechenden cyclischen Ketone der Formel
mit einer cyclanischen (IR)-cis-Konfiguration gemäß einem originalen Verfahren zur Überführung, gekennzeichnet durch die Behandlung des Epoxids in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem sauren Mittel, welches aus einer geeigneten Lewis-Säure oder einer sauren Tonerde besteht.
Wir haben mit Überraschung entdeckt, daß diese Reaktionsbedingungen es ermöglichten, die optisch aktiven Ketone der Formel (II) auf selektive Weise und mit ausgezeichneten Ausbeuten zu erhalten, wie aus den weiter unten dargestellten Beispielen hervorgeht. Dieses Resultat ist entgegengesetzt zu demjenigen, das bei dem in dem oben genannten Dokument beschriebenen Verfahren des Standes der Technik zu beobachten war, gmeäß dem das Epoxid einer Wärmebehandlung in Gegenwart eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzes einer Säure mit einem niedrigen Molekulargewicht unterzogen wurde.
Die Reaktion, die das erfindungsgemäße Verfahren kennzeichnet, findet bei sehr unterschiedlichen Temperaturen statt, die von den verwendeten Reagenzien und insbesondere von der Reaktivität des sauren Mittels abhängt. Somit, und anders als bei dem in der WO 95/33735 beschriebenen Verfahren, gestattet das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung die Verwendung von gemäßigten Temperaturbedingungen von typischerweise weniger als 120ºC.
Als für das erfindungsgemäße Verfahren geeignete Lewis-Säure sind insbesondere gegebenenfalls (z. B. als Etherat) komplexiertes Bortrifluorid, Aluminiumtrichlorid und Magnesiumiodid zu nennen.
Als saure Tonerden können Tone auf Basis von Aluminosilicaten verwendet werden, die zu der unter der Bezeichnung FILTROL® (Herkunft: Harshaw/Filtrol) bekannten Produktfamilie gehören, solche, die unter Bezeichnungen wie GK (Herkunft: Georgia Kaolin Co.) erhältlich sind, die unter der Bezeichnung Katalysatoren bekannten Montmorillonite, z. B. K10, KP10, KSF und KSF/O (Herkunft: Süd-Chemie AG), Bentonite, oder auch jegliche andere derzeit gebräuchliche saure Tonerde. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird beispielsweise Filtrol® G24 verwrendet.
Der Anteil bezogen auf das Ausgangsepoxid, in dem das saure Mittel eingesetzt werden kann, variiert in einem sehr breiten Bereich von Konzentrationen. Wir haben beobachtet, daß das Verhältnis zwischen den beiden Reagenzien beispielsweise stöchiometrisch sein kannte, daß aber auch durchaus brauchbare Ergebnisse mit katalytischen Mengen von saurem Mittel bezogen auf das Epoxid erzielt wurden.
Als erfindungsgemäß verwendbares Lösungsmittel kann ein gebräuchliches Lösungsmittel eingesetzt werden, das unter den Bedingungen der Reaktion inert ist. Insbesondere sind cyclische oder acyclische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Cyclohexan, Xylol und Toluol, Ether wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, oder auch chlorhaltige Lösungsmittel, insbesondere Dichlormethan zu nennen. Ganz besonders nützliche Resultate wurden mit Toluol oder Dichlormethan erzielt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsweise des Verfahrens wird als Ausgangsprodukt (+)-(1R,2S,3R)-2,3-Epoxy-2-pentyl-1- cyclopentanessigsäuremethylester verwendet. Diese Ausführungsweise erweist sich als insbesondere vorteilhaft, denn wie obenstehend erwähnt gestattet es die Herstellung des bevorzugten Isomers von Hédione®, nämlich (+)-(1R)-cis-3-Oxo-2- pentyl-1-cyclopentanessigsäuremethylester.
Wohlgemerkt erhält man, wenn man gemäß dem obenstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren ein racemisches Epoxids der obenstehend definierten Formel (I') verwendet, die entsprechenden racemischen cyclischen Ketone, welche die racemischen Äquivalente mit der strengen cyclanischen cis-Konfiguration der Ketone der Formel (III) sind. Somit erhält man, beispielsweise unter Verwendung von c-2,3-Epoxy-2-pentyl-r-1-cyclopentanessigsäuremethylester, erfindungsgmeäß racemisches cis-Hédione® im Reinzustand.
Die Erfindung betrifft des weiteren ein Verfahren zur Herstellung der Epoxide der obenstehend definierten Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß ein Ester der Formel
mit einer (1R)-Cyclankonfiguration, in der die Symbole R und R¹ die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit einer starken Persäure in einem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt wird.
Die optisch aktiven Ester der Formel (III) sind neue Verbindungen, die gemäß einem weiter unten beschriebenen, originalen Verfahren hergestellt werden. Obgleich aus dem Artikel von T. Kitahara et al. in Agric. Biol. Chem. 50, 1867 (1986) der racemische 2-Pentyl-2-cyclopenten-1-essigsäuremethylester bekannt ist, findet sich in diesem Artikel keinerlei Erwähnung des einen oder anderen der in dieser racemischen Verbindung vorliegenden Enantiomere, insbesondere desjenigen mit der (1R)-Konfiguration gemäß der Formel (III). Wie nun weiter unten zu sehen ist, stellt die vorliegende Erfindung ein originales Verfahren für die Herstellung der gewünschten Enantiomere der Formel (III) mit der absoluten (1R)-Konfiguration, und insbesondere von (+)-(1R)-2-Pentyl-2-cyclopenten-1-essigsäuremethylester zur Verfügung.
Als erfindungsgemäß bei der Herstellung der Epoxide der Formel (I) verwendete starke Persäure können stark elektronenanziehende Persäuren verwendet werden, die unter den bei Oxidationsreaktionen gebräuchlichen Peroxiden ausgewählt sind (s. z. B. Kapitel III in Org. Chem., 5, ed. W. S. Trahanovsky, Academic Press, 1978). In diesem Zusammenhant sind bevorzugt Permalein-, Perphthal-, m-Chlorperbenzoesäure oder auch die Säuren der Formel CX&sub3;CO&sub2;OH zu nennen, wobei X typischerweise für ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Fluor steht. Vorzugsweise wird Permaleinsäure oder Trifluorperessigsäure verwendet.
Als geeignetes Lösungsmittel bei diesem Verfahren wird vorzugsweise ein chlorhaltiges Lösungsmittel verwendet. Sehr nützliche Resultate wur·den insbesondere mit Dichlormethan erzielt.
Die bei dem oben beschriebenen Verfahren als Ausgangsprodukte verwendeten Ester der Formel (III) sind neue Verbindungen, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Unter diesen Estern ist insbesondere (+)-(1R)-2-Pentyl-2- cyclopenten-1-essigsäuremethylester zu nennen, dessen Überführung gemäß der Erfindung die Herstellung des bevorzugten Isomers von Hédione® ermöglicht.
Die Erfindung betrifft des weiteren ein originales Verfahren zur Herstellung der Ester der Formel (III) ausgehend von im Handel verfügbaren oder mittels gängiger Reaktionen herstellbaren Produkten. Die Reaktionen, welche das Verfahren zur Herstellung der Ester (III) kennzeichnen, sind nachfolgend schematisch dargestellt:
Erfindungsgemäß besteht die erste Reaktion in diesem Schema aus einer enantioselektiven Reduktion des Ausgangs-Cyclopentenons, durchgeführt mit Hilfe eines Systems vom Typ Oxazaborolidin-Boran, das bezogen auf das Substrat in stöchiometrischen oder katalytischen Mengen eingesetzt werden kann. Es handelt sich um ein System zur enantioselektiven Reduktion von Ketonen, das in mehreren Veröffentlichungen (s. z. B. E. J. Corey et al., J. Amer. Chem. Soc. 1987, 109, 7925; S. Itsuno et al., Bull. Chem. Soc. Jpn, 1987, 60, 395; D. J. Mathre et al., J. Org. Chem. 1991, 56, 751; V. K. Singh, Synthesis 1992, 605) beschrieben ist, jedoch unseren Wissens noch nie bei der Reduktion von Cyclopentenonen wie oben genannt eingesetzt worden ist. Es umfaßt die Verwendung von Oxazaborolidin der Formel
oder (S)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1H,3H-pyrrolo[1,2- c][1,3,2]oxazaborol als Reduktionskatalysator, wobei die Reduktion mit Hilfe von BH&sub3; (in komplexleiter Form) durchgeführt wird. Die Reduktionsreaktion erzeugt neben dem gewünschten Alkohol (IV) (S)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinmethanol, das wiedergewonnen und auf an sich bekannte Weise (s. D. J. Mathre, a.a.O.) in das genannte Oxazaborolidin rücküberführt werden kann.
Gemäß einer vorteilhafteren Ausführungsweise wird das genannte Oxazaborolidin in katalytischen Mengen bezogen auf das Cyclopentenon (V) eingesetzt, um Alkohole (IV) mit einer optischen Reinheit von mindestens 90% Enantionmerenüberschuß zu liefern. Die Reaktionsbedingungen dieser Reaktionen sind weiter unten im Detail beschrieben.
Es ist uns des weiteren gelungene, ein neues Katalysatorsystem für die erwähnte Reduktion herzustellen gemäß der folgenden Formel:
in der, bezogen auf die Katalysatoren vom Typ der bekannten und vorausgehend beschriebenen Oxazaborolidine, eine der Phenylgruppen durch ein Wasserstoffatom ersetzt wird. In der obenstehenden Formel kann das substituierende Aryl eine substituierte oder nicht substituierte Phenylgruppe wie z. B. Toluol, Xylol, Di-tert-butylbenzol oder Mesitylen, oder auch eine kondensierte Arylgruppe wie Naphthalin sein.
Das neue Katalysatorsystem kann durch eine Reaktion synthetisiert werden, die analog zur der für die Herstellung der bekannten Oxazaborolidin-Katalysatoren ist, welche zwei Phenylgruppen tragen, wobei diese Reaktion als Ausgangsprodukt den Aminoalkohol der Formel
verwendet, in der Ar die oben angegebene Bedeutung hat. Die Aminoalkohole werden gemäß einem bekannten Verfahren (s. A. Ookawa, K. Soai, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1987, 1465) bereitet und anschließend mit Trimethylboroxin (BOMe)&sub3; umgesetzt, um den gewünschten Katalysator zu erhalten.
Diese Katalysatoren sind neue chemische Gebilde, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
Unter Verwendung des neuen Katalysatorsystems, in dem Ar = Phenyl, nämlich (S)-Tetrahydro-1-methyl-3-phenyl-1H,3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol bei der enantioselektiven Reduktion der vorliegenden Erfindung, haben wir Resultate erzielt, die ebensogut wie die mit den oben genannten bekannten Oxazaborolidinen erhaltenen waren. Wie diese letzteren können die neuen Katalysatoren in stöchiometrischen oder katalytischen Mengen bezogen auf die Cyclopentenone (V) eingesetzt werden.
Ein weiterer Syntheseweg für eine enantioselektive Reduktion der Cyclopentenone der Formel (V) in Alkohole (IV) umfaßt einen Biotechnologie- Schritt. Die Ketone können auf herkömmliche Weise in die entsprechenden racemischen Acetate umgesetzt werden, und diese unter Verwendung einer Lipase enantioselektiv zu den gewünschten und optisch aktiven Alkoholen (IV) verseift werden.
Für eine Verwendung in diesem Reaktionsschritt geeignete Lipasen sind dem Fachmann bekannt und umfassen beispielsweise Candida antarctica, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas Amano, Humicola lang., Candida cylindracea, Mucor Miehei, Chromabacterium viscosum, Aspergillus niger, Mucor javanicus und Rhisopus arrhizus.
Die Überführung der Ketonfunktion in eine Acetatgruppe kann unter Verwendung von Mitteln durchgeführt werden, deren Verwendung auf diesem Fachgebiet gängig ist. In diesem Zusammenhang ist das System LiAlH&sub4;/Essigsäureanhydrid zu nennen, jedoch können auch weitere Systeme verwendet werden. Desgleichen können andere Ester als das Acetat in dem Verfahren verwendet werden.
Die Claisen-Umlagerung der allylischen Alkohole (III) ermöglichte die Herstellung der Ester der Formel (III) unter vollständiger Beibehaltung der Enantiomerenkonfiguration. Es handelt sich hierbei um ein ziemlich überraschendes Ergebnis, da über die reversible Dehydrierung, begünstigt durch die sauren Bedingungen und die erhöhten Temperaturbedingungen des Reaktionsmilieus, ein beträchtlicher Racemisierungsgrad des Ausgangs-Cyclopentenols zu erwarten war. Wir haben nun praktisch keinerlei Verlust (weniger als 1% Racemisierung) bei der optischen Reinheit des hergestellten Produktes in bezug auf diejenige des Ausgangs- Pentenols beobachtet.
Die Bedingungen dieser Veresterungsreaktionen sind weiter unten im Detail beschrieben.
Zusammenfassend gestattet die vorliegende Erfindung die Herstellung von neuen Epoxiden, die wiederum für die Herstellung von wertvollen Riechstoffen nützlich sind und deren Herstellung mit sehr nützlichen Ausbeuten und einer ausgezeichneten diastereochemischen und enantiomerischen Reinheit gestatten, und zwar überdies unter Verwendung auf Reaktionen, die im industriellen Maßstab anwendbar sind, ohne Risiko und Gefahr für die Umwelt.
Die Erfindung wird nun mit Hilfe der nachfolgenden Beispiel ausführlicher beschrieben, in denen die Temperaturen in Grad Celsius angegeben sind, und die Abkürzungen die auf diesem Fachgebiet übliche Bedeutung besitzen.

Beispiel 1

Herstellung von (+)-(1 R)-2-Pentyl-1-cyclopenten-1-ol

Eine Lösung von 2-Pentyl-2-cyclopenten-1-on (9,12 g, 60 mMol) in 140 ml Tetrahydrofuran (THF) wurde mit dem oben dargestellten Oxazaborolidin, nämlich (S)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1H,3H-pyrrol [1,2-c][1,3,2] oxazaborol (16,7 ml; 0,36 M in Toluol, 6,0 mMol; s. D. J. Mathre, a.a.O.), behandelt. Bei 0º wurde eine Lösung von BH&sub3;·S(CH&sub3;)&sub2; (3,30 ml = 2,64 g, 34,8 mMol) in THF (60 ml) über 1 h zugetropft. Die Reaktion wurde mit 3 ml Methanol (Freisetzung von H&sub2;) angehalten, gefolgt von Ethylether und HCl 5%. Die organische Phase wurde abgetrennt, zur Neutralität gewaschen (2x mit Wasser und einmal mit Salzlösung) und eingeengt. Man erhielt 9,5 g Rohprodukt, das im Kugelofen (Ofentemperatur 60º/11 Pa) destilliert wurde, wodurch 8,1 g (+)-(1R)-2-Pentyl-2-cyclopenten-1-ol erhalten wurden (Ausbeute 89%).
Diese Verbindung wies die folgenden Analysedaten auf.
[α]²&sup0;D = + 28,3 (c = 2,7; CHCl&sub3;)
Enantionmerenüberschuß = 91% (gemessen auf einer chiralen Säule vom Typ Megadex®5 oder CD-Chirasil® DEX CB auf der Grundlage des entsprechenden Trimethylsilylethers)
NMR (¹H, 360 MHz): 0,89(t, J = 7, 3H); 1,20-1,40(m, 4H); 1,40-1,57(m, 3H; mit D&sub2;O = 2H); 1,69(m, 1H); 2,02-2,47(m, 5H); 4,64(breit, 1H); 5,53(breites s, 1H) δ ppm.
NMR (¹³C): 146,7(s); 126,9(s); 78,9(d); 34,1(t); 31,9(t); 29,7(t); 28,1(t); 27,5(t); 22,6(t); 14,1 (q) δ ppm.
MS: 154(M&spplus;, 2), 97(30), 83(100), 79(12), 67(7), 55(11), 41(9).
Unter Verwendung eines weiteren Oxazaborolidins, nämlich (S)-Tetrahydro-1- methyl-3phenyl-1H,3H-pyrrolo-[1,2-c][1,3,2]oxazaborol (s. Beispiel 7) als Katalysator bei der asymmetrischen Reduktion, und in einem Verhältnis von 10% bezogen auf das Substrat, wurde das gleiche chirale Cyclopentenol mit einer Ausbeute von 68% und einem Enantionmerenüberschuß von 90% erhalten.

Beispiel 2

Herstellung von (+)-(1R)-2-Pentyl-1-cyclopenten-1-essigsäureethylester

Eine Mischung des gemäß Beispiel 1 hergestellten Cyclopentenols (5 g, 32,5 mMol) mit Orthoessigsäuretriethylester (47,2 ml = 42,1 g, 260 mMol, 8 Äq.) wurde unter Stickstoffstrom auf 145º erhitzt (Ölbadtemperatur 160º), in einem Reaktor, der mit einer Vigreux-Kolonne und einer Kondensiereinrichtung ausgerüstet war, während über 4 h kontinuierlich Pivalinsäure (232 mg, 2,28 mMol, 7 Mol-%) in Orthoessigsäuretriethylester (5,9 ml = 5,26 g, 32,5 mMol, 1 Äq.) zugegeben wurde. Während der Reaktion wurde das freigesetzte Ethanol wie auch Ethylacetat und ein wenig Orthoacetat mittels Destillation entnommen. Die Reaktionsmischung wurde 1 h lang erhitzt, daraufhin auf 20º gekühlt, mit Hilfe von verdünntem wäßrigen NaHCO&sub3; hydrolysiert, und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, und eingeengt, wodurch 15,4 g Rohprodukt erhalten wurden. Nach Destillieren der Köpfe (6,6 g, 50º/1,1 · 10² Pa) wurden 5,30 g (95º11,1 · 10² Pa) (+)- (1R)-2-Pentyl-2-cyclopenten-1-essigsäureethylester (Ausbeute 73%) mit einer enantiomerischen Reinheit von 90% Enantionmerenüberschuß (chirale Kolonne vom Typ Megadex® 5) erhalten.
[a]²&sup0;D = + 23,6 (c = 3,9; CHCl&sub3;)
NMR (¹H 360 MHz): 0,89(t, J = 7, 31-1); 1,26(t, J = 7,3H); 1,22-1,63(m, 7H); 1,86-2,36(m, 6H); 2,53(dd, J = 15 und 4,1H); 2,95(breit, 1H); 4,14(q, J = 7, 2H); 5,37(breit, s, 1H) δ ppm.
RMN(¹³C): 14,1(q); 14,3(q); 22,6(t); 27,4(t); 28,9(t); 30,4(t); 30,5(t); 31,8(t); 38,8(t); 43,7(d); 60,2(t); 124,3(d); 146,3(s); 173,4(s) δ ppm.
MS: 224(M&spplus;, 24), 176(5), 150(31), 136(68), 121(20), 107(30), 93(56), 80(100), 79(92), 67(58); 55(18), 41(46), 29(63).

Beispiel 3

Herstellung von (+)-(1R)-2-Pentyl-2-cyclopenten-1-essigsäuremethylester

Das beschriebene Cyclopentenol wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, vorausgehend jedoch unter Verwendung von Orthoessigsäuretrimethylester (27 Äq.) und 10 Mol-% Pivalinsäure umgesetzt. Die Reaktion wurde bei einer Temperatur von ca. 115º mit einer Dauer von ca. 6 h durchgeführt. Nach der üblichen Behandlung wurde der gewünschte (+)-(1R)-2- Pentyl-2-cyclopenten-1-essigsäuremethylester mit 43% Ausbeute und einer enantiomerischen Reinheit von 90% Enantiomerenüberschuß (chirale Kolonne Megadex® 5) erhalten.
Es wies die folgenden Analysedaten auf:
[α]²&sup0;D = + 25,3 (c = 3,6; CHCl&sub3;)
NMR (¹H 360 MHz): 0,89(t, J = 7, 3H); 1,20-1,60(m, 7H); 1,85-2,35(m, 6H); 2,54(dd, J = 15 und 4, 1H); 2,93 (breit, 1H); 3,67(s, 3H); 5,37(breites s, 1H) δ ppm.
RMN(¹³C): 14,1 (q); 22,6(t); 27,4(t); 28,9(t); 30,4(t); 30,5(t); 31,8(t); 38,5(t); 43,6(d); 51,5(q); 124,4(d); 146,2(s); 173,8(s) δ ppm.
MS: 210(M&spplus;, 32), 178(3), 150(16), 136(59), 121(13), 107(23), 93(43), 80(100), 67(42), 41(36), 29(31).
Dieser Ester wurde ebenfalls mit einer identischen chemischen und optischen Reinheit mittels Transesterifizierung seines in Beispiel 2 beschriebenen Homologs hergestellt (Ausbeute 85%), oder Verseifung des gleichen Homologs zum Bilden der entsprechenden Säure, die anschließend verestert wurde (Ausbeute global 85%; herkömmliche Bedingungen).
Die intermediäre (+)-(1R)-2-Pentyl-2-cyclopenten-1-essigsäure (Ausbeute 89%) wies eine enantiomerische Reinheit von 90% Enantionmerenüberschuß sowie die folgenden Analysedaten auf
[a]²&sup0;D = + 32,5 (c = 6,0; CHCl&sub3;)
NMR (¹H 360 MHz): 0,89(t, J = 7, 3H); 1,20-1,65(m, 7H); 1,86-2,36(m, 6H); 2,60(dd, J = 15,5 und 4, 1H), 2,95(breit, 1H); 5,39(breit s, 1H); -10,3-11,3 (breit, 1H) δ ppm.
NMR (¹³C): 14,1(q); 22,6(t); 27,4(t); 28,9(t); 30,4(t); 30,5(t); 31,8(t); 38,5(t); 43,4(d); 124,6(d); 146,0(s); 180,2(s) δ ppm.
MS: 196(M&spplus;, 31), 136(56), 125(10), 121(12), 107(20); 93(49), 91(41), 79(100), 77(62), 67(40); 53(21), 41(48), 29(39).

Beispiel 4

Herstellung von (+ )-(1R,2S,3R)-2,3-Epoxy-2-pentyl-1-cyclopentanmethylessigsäureester

Eine Lösung des in Beispiel 3 beschriebenen Esters (2,10 g, 10,0 mMol) und Maleinsäureanhydrid (1,46 g, 15,0 mMol, 1,5 Äq.) in CH&sub2;Cl&sub2; (15 ml) wurde tropfenweise bei 10º mit 70%igem H&sub2;O&sub2; behandelt (0,58 g, 12 mMol, 1,2 Äq.). Nach 4 h bei 10º wurde die Reaktionsmischung auf eine gesättigte wäßrige Lösung von NaHCO&sub3; gegossen. Das Produkt wurde mit Ether extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und evapore, um 2,35 g Rohprodukt zu erhalten. Destillation im Kugelofen (Ofentemperatur 70º18 Pa) lieferte das Titelepoxid im Reinzustand (1,95 g, 86%) mit einem Diastereomerenüberschuß von 100% und einer enantiomerischen Reinheit von 90% Enantionmerenüberschuß (Megadex® 5-Kolonne).
Ein identisches Resultat wurde erhalten, wenn 70%iges H&sub2;O&sub2; (360 mg, 7,5 mMol) verwendet wurde, das einer Lösung von (CF&sub3;CO)&sub2;O (2,31 g = 1,53 ml, 11,0 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) bei 0º zugegeben wurde. Nach 30 min wurde diese Lösung bei -50º in eine Suspension des in Beispiel 3 beschriebenen Ethers (1,05 g, 5,0 mMol) und von Na&sub2;CO&sub3; (1,59 g, 15 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) eingetropft. Nach beendeter Zugabe (15 min) war die Reaktion abgeschlossen. Die Lösung wurde wie obenstehend beschrieben behandelt und das Produkt destilliert, wodurch 863 mg (Ausbeute 76%) reiner (+ )-(1R,2S,3R)-2,3-Epoxy-2-pentyl-1-cyclopentanessigsäuremethylester erhalten wurde, welcher die gleichen Merkmale wie die oben beschriebenen aufwies.
[α]²&sup0;D = + 13,3 (c = 3,7; CHCl&sub3;)
NMR (¹H 360 MHz): 0,89(t, J = 7, 31-1); 1,11(m, 1H); 1,22-1,40(m, 6H); 1,48- 1,66(rn, 2H); 1,76-1,91(m, 2H); 1,95(dd, J = 14 und 8, 1H); 2,22-2,38(m, 2H); 2,60(dd, 15,5 und 4, 1H); 3,29(s, 1H); 3,66(s, 3H) δ ppm.
NMR (¹³C): 14,0(q); 22,6(t); 24,7(t); 26,5(t); 26,7(t), 29,2(t); 31,9(t); 34,5(t); 37,6(d); 51,6(q); 62,6(d); 68,3(s); 173,6(s) δ ppm.
MS: 226(M&spplus;, 3), 211(12), 183(26), 167(35), 152(42), 138(22), 123(37), 109(51), 96(89), 81(100), 67(56), 55(72), 41(88), 29(49).
Darüber hinaus wurden auch noch andere Reaktionsbedingungen angewendet. Die nachfolgende Tabelle faßt die obenstehend beschriebenen Resultate zusammen und vergleicht sie mit denjenigen, die unter Variieren der Epoxidierungsbedingungen erhalten wurden. Die verschiedenen, im Reaktionsprodukt (Gew.-%) vorliegenden Verbindungen (absolute Konfigurationen) sowie ihre Haltezeit auf einer Kolonne vom Typ DB-WAX [100º (3 min), daraufhin 30º/min] sind in der Tabelle angegeben. TABELLE I

Beispiel 5

Herstellung von (+)-(1R,2S,3R)-2-Epoxy-2-pentyl-1- cyclopentanessigsäureethylester

Dieses Epoxid wurde unter ähnlichen Bedingungen wie den in Beispiel 4 beschriebenen hergestellt, jedoch ausgehend von dem in Beispiel 2 beschriebenen Ester. Die nachfolgende Tabelle faßt die bei den verschiedenen Reaktionsbedingungen erhaltenen Resultate zusammen. TABELLE II

Beispiel 6

Herstellung von (+)-(1R)-cis-3-Oxo-2-pentyl-1- cyclopentanessigsäuremethylesteroder (+)-(1R)-cis-Hédione®

Eine Mischung des in Beispiel 4 beschriebenen Epoxids (1,0 g, 4,42 mMol), 4 Å-Molekularsiebe (0,50 g) und Toluol (10 ml) wurde bei 23º mit Trifluorboretherat BF&sub3;·OEt&sub2; (56 ul= 63 mg, 0,44 mMol, 0,1 Äq.) behandelt. Nach 8 min bei 20-25º wurde die Reaktion durch Zugabe einer gesättigten wäßrigen Lösung von geeistem Natriumbicarbonat angehalten und das Produkt mit Ether extrahiert, zweimal in Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt, wodurch 1,09 g Rohprodukt erhalten wurden. Dessen Destillation im Kugelofen (Ofentemperatur 60-85º/7 · 10² Pa) lieferte 824 g (+)-(1R)-cis-Hédione®, das zu 80% rein war (Ausbeute 66%, 87% Diastereomerenüberschuß, 90% Enantionmerenüberschuß). Eine zweite fraktionierte Destillation lieferte (+)-(1R)- cis-Hédione®, das 5 Gew.-% des Isomers mit der (-)-(1 S)-trans-Konfiguration enthielt, sowie 5 Gew.-% eines sekundären Diens, nämlich (2-Pentyl-2-cyclopenten- 1-yliden)essigsäuremethylester.
Bei Verwendung stöchiometrischer Mengen BF&sub3;·OEt&sub2; gemäß dem gleichen Verfahren wurde (+)-(1R)-cis-Hédione® erhalten, das zu 90% (90% Diastereomerenüberschuß, 90% Enantionmerenüberschuß) rein war, mit einer Ausbeute von 70%.
Des weiteren wurde auf analoge Weise vorgegangen, jedoch unter Verwendung von Reaktionen, die von den oben erwähnten verschieden waren. Die nachfolgende Tabelle faßt die genannten Ergebnisse zusammen und vergleicht sie mit denjenigen, die mit anderen Reaktionsbedingungen erhalten wurden. Die verschiedenen Verbindungen (Absolutkonfigurationen), die im Reaktionsprodukt vorhanden waren (Gew.-%), sowie ihre Rückhaltezeit auf einer Kolonne vom Typ DB-WAX (100º (3 min), daraufhin 30º/min) sind in der Tabelle angegeben. TABELLE III

Beispiel 7

Herstellung von (Si-Tetrahydro-1-methyl-3-phenyl-1H,3H-pyrrol[1,2- c][1,3]oxazaborol

Eine Lösung von (1R,2'S)-1-Phenyl-2'-pyrrolidinmethanol (hergestellt gemäß Ookawa et al., a.a.O.) (0,554 g, 3,1 mMol) und Trimethylboroxin (0,226 g, 2,1 mMol) in Toluol wurde bei 25ºC gerührt. Nach 45 min wurde die Lösung langsam 2 h am Rückfluß erhitzt, und gebildetes Wasser und Borsäure wurden mittels azeotroper Destillation mit Toluol entfernt. Nach Einengen der Mischung auf die Hälfte wurde frisches Toluol (ca. S ml) zugegeben (während der Reaktion war es nötig, 3 oder 4 Volumen Toluol zuzugeben). Man ließ die Reaktionsmischung über Nacht auf Umgebungstemperatur abkühlen, und die gewünschte Lösung von Oxazaborolidin (5,2 ml, ca. 0,59 M) wurde unter Verwendung einer Spritze in eine Flasche übertragen und unter Argon gelagert. Die Lösung konnte in den vorausgehend beschriebenene Reduktionsreaktionen unverändert eingesetzt werden.
MS: 201(M&spplus;, 100), 200(94), 186(12), 172(92), 158(20), 130(42), 104(19), 91(78), 77(18), 70(18), 67(18), 51(13), 39(15).

Vergleichsbeispiel

In der WO 95/33735 beschriebenes Verfahren

A. Die Epoxidierung von 2-Pentyl-2-cyclopenten-1-essigsäuxemethylester wurde unter den in dem oben genannten Dokument beschriebenen Bedingungen, Beispiel 1 (Na&sub2;SO&sub4;, HCOOH, HCOONa, H&sub2;O&sub2; 70%, 40º, 6 h) vorgenommen. Nach Extrahieren mit Ether und Destillation im Kugelofen des Reaktionsproduktes wurde im wesentlichen der Ausgangsester erhalten, wie er der weiter oben gegebenen Tabelle I zu entnehmen ist (s. Versuch 4), wobei die Ausbeute an gewünschtem Epoxid nur ca. ~20% beträgt.
B. Der c-2,3-Epoxy-2-pentyl-r-1-cyclopentanessigsäuremethylester (analog zu der in Beispiel 4 beschriebenen Weise hergestellt, jedoch ausgehend von racemischer 2-Pentyl-2-cyclopenten-1-essigsäuremethylester) wurde analog zu der in Beispiel 2 der WO 95/33735 beschriebenen Weise überführt.
Eine Mischung von 400 mg dieses Epoxids (1,80 mMol) und 19 mg LiI (0,14 mMol) wurde in einem Kugelofen angeordnet, der auf 190º vorgeheizt worden war. Nach 10 min wurde die schwarze Mischung unter Vakuum (8 Pa) destilliert. Das Destillat (277 mg) bestand im wesentlichen aus dem Ausgangsepoxid (82% rein). Es wurde erneut mit dem Rückstand (68 mg) kombiniert und 30 min lang bei 190º erhitzt, gekühlt, und im Kugelofen destilliert (Ofentemperatur 90º/8 Pa), um 110 mg Destillat zu erhalten. Redistillation dieses Produktes (Ofentemperatur 110º/11 Pa) lieferte 85 mg eines zu 90% reinen Produktes, welches die folgenden Analysedaten aufwies:
IR (rein): 2950, 2920, 2855, 1760, ~1735 (Absatz), ~1705 (Absatz), 1450, 1215, 1185 cm&supmin;¹.
NMR (¹H 360 MHz): 0,87(t, J = 7, 3H); -1,2-1,8(m, 12H); 1,90(m, 1H); 2,05(m, 1H); 2,28(dd, J = 17,5 und 3,5, 1H); 2,51 (m, 1H); 2,85(dd, J = 17,5 und 10, 1H) δ ppm.
NMR (¹³C): 177,5(s); 98,3(s); 42,1(d); 39,4(t); 38,1(t); 37,1(t); 34,4(t); 32,1(t); 24,0(t); 23,9(t); 22,5(t); 14,0(q) δ ppm.
MS: 196(M&spplus;, 6), 167(6), 153(10), 140(17), 125(100), 97(70), 81(18), 71(26), 69(30), 55(50), 41(69).
Diese Spektraldaten entsprechen dem Lakton mit der weiter oben im Text genannten Struktur.

Claims

1. Epoxid der Formel

mit einer (1R)-Cyclankonfiguration, wobei die Gruppe in Position 2 in einer trans-Konfiguration und die Epoxidgruppe in einer cis-Konfiguration bezüglich derjenigen in der Position 1 des Rings vorliegt, und in der R für einen geradkettigen oder verzweigten C&sub1;- C&sub4;-Alkylrest steht und R¹ für einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht.

2. (+ )-(1R,2S,3R)-2,3-Epoxy-2-pentyl-1-cyclcopentanessigsäuremethylester.

3. Verwendung eines Epoxids nach Anspruch 1 zur Herstellung eines cyclischen Ketons der Formel

mit einer (1R)-cis-Cyclankonfiguration, in der die Symbole R und R¹ die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß das Epoxid in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem sauren Mittel behandelt wird, das aus einer geeigneten Lewis-Säüre oder einer sauren Tonerde besteht.

4. Verwendung nach Anspruch 3 von (+)-(1R,2S,3R)-2,3- Epoxy-2-pentyl-1-cyclopentanessigsäuremethylester für die Herstellung von (+)-(1R)-cis-3-Oxo-2-pentyl-1- cyclopentanessigsäuremethylester.

5. Verwendung nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß das saure Mittel Trifluorboretherat oder Aluminiumtrichlorid ist.

6. Verfahren zur Herstellung eines Epoxids nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ester der Formel

mit einer (1R)-Cyclankonfiguration, in der die Symbole R und R¹ die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit einer starken Persäure in einem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Ester der Formel (III) mittels eines Verfahrens hergestellt wird, das die Reduktion eines Ketons der Formel

umfaßt, in der R¹ die in Formel (III) angegebene Bedeutung hat, mit Hilfe von BH&sub3; in Gegenwart eines chirälen Oxazaborolidins, um ein Cyclopentenol mit der Konfiguration (1R) der Formel

zu erhalten, das anschließend mit einem geeigneten Orthoessigsäurealkylester unter Reaktionsbedingungen umgesetzt wird, die für eine Claisen-Umlagerung günstig sind, um den gewünschten Ester zu liefern.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Keton unter Verwendung eines Oxazaborolidins der Formel

umgesetzt wird, in der Ar für eine Phenylgruppe oder substituierte Phenylgruppe, die in der aus Toluol, Xylol, Di-tert-butylbenzol, Mesitylen bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder eine kondensierte Arylgruppe steht.

9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß (+ )-(1R)-2-Pentyl-2-cyclopenten-1-essigsäuremethylester umgesetzt wird, um (+)-(1R,2S,3R)-2,3- Epoxy-2-pentyl-1-cyclöpentanessigsäuremethylester zu erhalten.

10. Verfahren nach Anspruch 6 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß die starke Persäure Permaleinsäure oder Trifluorperessigsäure ist.

11. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Pentyl-2-cyclopenten-1-on reduziert wird, um (+)-(1R)-2-Pentyl-2-cyclopenten-1-ol zu bilden.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Cyclopentenol mit Orthoessigsäuremethylester in Gegenwart von Pivalinsäure umgesetzt wird, um (+)- (1R)-2-Pentyl-2-cyclopenten-1-essigsäuremethylester zu erhalten.

13. Ester der Formel

mit einer (1R)-Cyclankonfiguration, in der das Symbol R für einen geradkettigen oder verzweigten C&sub1;-C&sub4;- Alkylrest steht und das Symbol R¹ für einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht.

14. (+ )-(1R)-2-Pentyl-2-cyclopenten-1-essigsäuremethylester.

15. Epoxid der Formel

in der die Epoxy- und Carboxy-Substituentengruppen eine strenge cis-Relativkonfiguration aufweisen, R für einen geradkettigen oder verzweigten C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest steht, und R¹ für einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht.