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Stand der Technik
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In der klinisch chemischen Analyse
ist es für
den klinischen Chemiker oder den Benutzer von Instrumenten wichtig,
Referenzlösungen
zu haben, um die ausgeführten
Analysen oder den Analysator zu kalibrieren und um festzustellen,
ob Assays verlässliche
Ergebnisse liefern. Ein Typ dieser Referenzlösungen ist ein Kalibrator,
welcher wenn er im Assay verwendet wird, angewendet wird, um die
Reaktionspegel der Sensoren einzustellen. Eine Kontrolle ist andererseits
eine Lösung,
welche eine bekannte Konzentration eines oder mehrerer Analyten
besitzt, wobei dieser/diese in der gleichen oder ähnlichen
Matrix, in welcher die zu analysierenden Assay vorliegt/vorliegen.
Die Assayergebnisse des Kontrollprodukts werden mit den erwarteten
Assayergebnissen verglichen, um sicherzustellen, dass die Assaytechnik
wie erwartet funktioniert.
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Käuflich
erwerbbare Blutgasanalysesysteme sind seit den sechziger Jahren
des 20. Jahrhunderts erhältlich.
Die ersten Referenzmaterialien waren Gasmischungen in Zylindern
unter Druck, und diese werden bis heute am häufigsten verwendet. In den
siebziger Jahren des 20. Jahrhunderts begann die Entwicklung von Flüssigreferenzlösungen,
was zu Produkten führte,
in welchen Reagenzien in das Gleichgewicht mit Präzisionsgasmischungen
gebracht und in flexible Behältnisse
ohne Gasraum verpackt wurden, wobei diese normalerweise das Einfrieren
verlangen, um die Stabilität
aufrecht zu erhalten, oder auf Berechnungen zurückgreifen, um die Gasinhaltsveränderung
während
der Lagerung zu kompensieren.
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Die meisten Qualitätskontrollmaterialien
für diese
Analysatoren bestehen aus tonometrierten wässrigen Lösungen (eine Lösung, welche
gelöste
Gase enthält)
in Glasampullen. Der typische Gasraum über der Flüssigkeit in diesen Ampullen
stellt eine Reserve für
Sauerstoff gegenüber
jeder potentiell sauerstoffverbrauchenden Reaktion, die während der
Lagerfähigkeit
der Lösung
auftreten kann, dar.
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Falls kein Gasraum in den Behältnissen
vorhanden ist, sind Referenzlösungen
für Sauerstoffbestimmungen
besonders schwierig herzustellen und beständig zu erhalten. Zunächst kann
die Instabilität
auf die Reaktivität
des Sauerstoffes mit den anderen Stoffen des Kalibrators zurückzuführen sein.
Die anderen Stoffe des Kalibrators können entweder mit dem gelösten Sauerstoff
reagieren, wobei seine Konzentration reduziert wird, beziehungsweise
die anderen Verbindungen können
miteinander rea gieren, um Sauerstoff zu bilden, wodurch ebenfalls
die Sauerstoffkonzentration geändert
wird. Zweitens kann die Lösung
mit Mikroorganismen verunreinigt werden, welche aufgrund ihres Metabolismus
den Sauerstoffgehalt ändern
könnten.
Drittens kann der Sauerstoff entweder das Verpackungsmaterial durchdringen
oder mit dem Verpackungsmaterial reagieren, wobei ebenfalls der
Sauerstoffgehalt des Referenzmaterials beeinflusst wird.
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Referenzmaterialien, welche für den Vertrieb
im Handel hergestellt werden, müssen
so hergestellt sein, dass sie den verschiedenen äußeren Bedingungen in der Distributionskette
widerstehen, und sie müssen ausreichend
stabil sein, um eine gute Leistungsfähigkeit während des Zeitraums zu zeigen,
in welchem sie vom Kunden mit großer Wahrscheinlichkeit benutzt
werden, was üblicherweise
für eine
typische Kalibrierungslösung,
die an kommerzielle Laboratorien oder Krankenhäuser geliefert wird, ein Jahr
beträgt.
Außerdem
sollten Referenzlösungen,
wie andere Reagenzien, in Behältnisse
verpackt sein, die leicht zu handhaben, bequem in der Benutzung
sind und außerdem
andere Anforderungen an das Äußere aufgrund
der angedachten Verwendung erfüllen.
Dies trifft insbesondere auf Reagenzien zu, welche in Verbindung
mit verschiedenen analytischen Instrumenten verwendet werden.
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Die Anwender von Instrumenten, welche
den Sauerstoffpartialdruck im Blut oder in anderen Körperflüssigkeiten
bestimmen, haben einen Bedarf für
ein oben beschriebenes Kalibrierungsmaterial und würden von
Sauerstoffreferenzlösungen,
verglichen mit den eher konventionellen Präzisionsgasmischungen in Zylindern
mit Reglern, profitieren, weil sie die gleichzeitige Kalibrierung
von Gas- und Nichtgassensoren gestatten. Darüber hinaus sind sie inhärent weniger
teuer, sicherer und einfacher in der Handhabung als Hochdruckgastanks.
Obwohl Sauerstoffkalibrierungslösungen
in der Vergangenheit hergestellt wurden, haben sie unter der mangelnden
Stabilität
und teueren, komplizierten oder unzuverlässigen Mitteln des Zugangs
zu ihrem Inhalt gelitten. Einige Kalibratoren haben, wenn sie in
Assayinstrumenten verwendet werden, ihren Nutzen dadurch erweitert,
dass das Instrument in der Lage ist, den erwarteten Sauerstoffgehalt
zu berechnen, wobei dieser Sauerstoffgehalt auf der Grundlage des
Alters des Produkts berechenbar ist aufgrund der Tatsache, dass
der Grad der Abnahme des Sauerstoffgehalts aufgrund der vorherigen
Performance vorhergesagt werden kann. Verschiedene Entwickler haben
innere Schichten aus Kunststoffmaterialien eingefügt, die
ausgewählt
wurden aufgrund ihrer Heißsiegelfähigkeit
(
US 5,405510 ,-Betts) oder
ihrer geringen Gasdurchlässigkeit
(
US 4,116,336 -Sörensen)
oder der Gasdichtheit (
US 4,163,734 -Sörensen).
Einige haben offenbart, dass die innere Schicht inert sein sollte,
aber haben nicht mitgeteilt, wie eine solche innere Schicht ausgewählt werden
soll (
US 4,643 ,976-Hoskins)
und/oder waren nicht in der Lage, den Sauerstoff auf einem exakten
Niveau passend für Blutgaszwecke
aufrecht zu erhalten.
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Eine zusätzliche Unzulänglichkeit
bei der Aufrechterhaltung der Unversertheit der Lösung während der Lagerung
war bei bisherigen Vorrichtungen zur Aufbewahrung von Sauerstoff-Kalibrierungsflüssigkeit
die Öffnung
oder das Ventil, die/das benötigt
wird, um Zugang zur Flüssigkeit
für die
Verwendung zu haben. Die Materialien, die für die Ventilkonstruktion zur
Verfügung
stehen, und die Notwendigkeit, die Grenzschicht für den Einbau
des Ventils zu durchbrechen, haben die Flüssigkeitsstabilität beeinträchtigt.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Die Erfindung stellt eine, eine Sauerstoffreferenzlösung beinhaltende
Verpackung umfassend verschiedene laminierte Schichten zur Verfügung, wobei
die laminierten Schichten umfassen:
eine innere Schicht aus
heißsiegelfähigem Polymer;
eine
mittlere Schicht aus Aluminium; und
eine äußere Schicht aus Polyester,
Nylon oder einem Lacküberzug;
und
eine Zugangseinrichtung, welche vollständig innerhalb der Verpackung
angeordnet ist, wobei die Zugangseinrichtung die laminierten Schichten
der Verpackung nicht durchsetzt und den Zugang zur Sauerstoffmaßlösung, welche
in der Verpackung enthalten ist, erlaubt.
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Kurzbeschreibung
der Zeichnungen
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1 zeigt
einen dreilagigen Film, welcher zu einem versiegelten Behälter geformtist,
wobei eine Zugangseinrichtung auf die Wand der Verpackung gesiegelt
ist. 2 zeigt eine vergrößerte Ansicht
der Zugangseinrichtung. 3 zeigt
den Messfühler,
also den Gegenstand, welcher den Film und die Zugangseinrichtung
durchsticht. 4 zeigt
eine Befestigungs- und eine Lokalisierungsvorrichtung, welche mit
dem Beutel und der Zugangseinrichtung verbunden ist. 5 ist ein Arrheniusdiagramm, welches die
vorhergesagte Lagerfähigkeit
einer typischen Formulierung in der neuen Verpackung zeigt.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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Es wurde eine neue flexible Verpackung
für eine
Sauerstoffreferenzlösung
entwickelt. Typische Sauerstoffreferenzlösungen umfassen Natrium-, Kalium-,
und Calciumchloridsalze, pH-Puffer, Natriumbicarbonat, Calciumchelatisierungsreagenzien,
oberflächenaktive
Stoffe und Biozide, welche unter einem partiellen Vakuum im Gleichgewicht
mit einer Kohlenstoffdioxid- und Sauerstoff-Gasmischung vor der
Befüllung
eingestellt sind. Typische Sauerstoffpartialdrücke liegen bei etwa 40 mmHg
(5.3 KPa) bis zu 400 mmHg (53.33 KPa), aber Sauerstoffpartialdrücke von
2000 mmHg (266.67 KPa) (das heißt
größer als
die Umgebung) können
ebenso wie Sauerstoffpartialdrücke
nahe Null (kein Sauerstoff vorhanden) verwendet werden. Diese Verpackung
stabilisiert die Sauerstoffreferenz aufgrund der Verwendung eines
Mehrlagenfilms als Verpackungsmaterial. Zusätzlich umfasst die Verpackung
eine ungewöhnliche
Zugangseinrichtung zur Entfernung der Lösung. Die Einrichtung, als
Zugangseinrichtung bezeichnet, ist nicht der Außenseite des Behälters ausgesetzt.
Stattdessen ist sie innerhalb des Behälters versiegelt, mit der Folge,
dass keine Möglichkeit
besteht, dass um die Siegelstelle ein Leck während der Lagerung vor der
Benutzung auftritt, im Gegensatz zum Vorliegen der Zugangseinrichtung
in der Schweißnaht
oder in der Wand des Behälters,
wo man gewöhnlicherweise
erwarten würde, dass
sie versiegelt ist.
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Film
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Der Film, der für den Behälter verwendet wird, ist mehrlagig
und benutzt vorzugsweise Polypropylen (PP) für die innere Schicht, Aluminiumfolie
für die
mittlere Schicht und Polyester für
die äußere Schicht.
Die äußere Schicht
stellt lediglich einen Schutz für
die Aluminiumschicht gegen Abnützung
und Korrosion dar. Daher sind beispielsweise eine Nylonschicht oder
selbst ein einfacher Lacküberzug
geeignete Varianten. Ein wichtiger Parameter der Aluminiumschicht
ist, dass sie dick genug sein sollte, so dass keine Löcher (pinholes) vorliegen,
wodurch der physikalische Verlust von Sauerstoff verhindert wird,
aber dünn
genug, so dass sie leicht mit automatischen Maschinen zu Beuteln
geformt werden kann, und sie dann, nach der Befüllung, ihren Inhalt ohne zusätzliche
Einwirkung durch bereitwilliges Zusammenfallen abgibt, sobald der
Inhalt entfernt wird.
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Die innere PP-Schicht ist aus verschiedenen
Gründen
wichtig. Erstens muß sie
schmelzen und die Versiegelungsnaht formen, welche die Verpackung
abschließt.
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Zweitens muß sie unreaktiv gegenüber Sauerstoff
sein. Eben dieser zweite Faktor unterscheidet dieses Verpackungsmaterial
von solchen, welche bisher für
diesen Zweck verwendet wurden. Dieses Laminat wurde bisher niemals
kommerziell für
Verpackungsprodukte, welche exakte Maßlösungen mit gelösten Gasen für wissenschaftliche,
medizinische oder analytische Zwecke beinhalten, verwendet. Von
PPlaminiertem Laminat ist nicht bekannt, dass es von anderen als
eine Sauerstoffbarriere für
chemische Produkte verwendet wurde. Ein anderer Hersteller von Sauerstoffkalibratoren
(Mallinckrodt Sensor Systems, Inc. Ann Arbor, MI) verwendet laminierte
Filme, um den Kalibrator zu verpacken, aber es scheint so, dass
sie Polyethylen als innere Versiegelungsschicht verwenden. Das PP-beschichtete
Laminat wurde in der Vergangenheit vor allem für Lebensmittelprodukte verwendet
und wurde aufgrund des hohen Schmelzpunktes der Polypropylenversiegelungsschicht
gewählt,
der das Material für
die Sterilisierung in einem Dampfautoklaven oder ähnlichen
Gerätschaften
tauglich macht.
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Filme verschiedener Hersteller wurden
auf ihre Wirksamkeit bezüglich
der Aufrechterhaltung der gelösten
Gaskonzentrationen darin aufbewahrter Lösungen untersucht. Filme wurden
von Kapak Corp., Minneapolis, MN (Teil Nummer 50703), American National
Can Co., Mount Vernon, OH (Teile Nummer M-8309, M-8359, M-8360),
James River Corp., Cincinnati, OH (Teil Nummern JR 4123, JR 4400),
Technipaq, Inc., Crystal Lake, IL ("Dult Foil Laminate"), Lawson Mardon Flexible, Inc., Shelbyville,
KY (Spezifikationsnummern 13362 und 15392), Smurfit Flexible Packaging,
Schaumburg, IL (LC Flex 70459, 70464), und Rollprint Packaging Products,
Inc., Addison, IL (RPP # 26-1045) bezogen. Vierseitige Taschen wurden
entweder mit drei vorgesiegelten Seiten gekauft oder wurden geformt,
indem ein Impulsheißsiegelgerät von Toss
Machine Components, Inc., Bethlehem , PA, Modell 01617 verwendet
wurde. Die dreiseitig versiegelten Verpackungen wurden mit verschiedenen
Referenzlösungen
befällt
und sofort durch die Flüssigkeit
versiegelt, wobei kein Gasraum innerhalb der Verpackung zugelassen
wurde. In einigen Fällen
wurden für
eine verbesserte Stabilität
des Sauerstoffpartialdruckes der in Beuteln gelagerten Referenzlösung die
gefüllten,
versiegelten Beutel bei erhöhten
Temperaturen zwischen näherungsweise
50°C und
121°C für Zeiten
von 15 Minuten bis zu 7 Tagen, abhängig von der Temperatur, hitzebehandelt.
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Ein typischer Beutel ist in 1 gezeigt, wobei die Ansicht
(a) eine Seitenansicht des versiegelten Beutels 1 darstellt
und eine mögliche
Platzierung der Zugangseinrichtung 5 im Inneren des Beutels
zeigt. Der versiegelte Teil der Verpackung
6 ist ebenfalls
gezeigt. Ansicht (b) zeigt die drei Lagen des Films, die innere Polypropylenschicht 2,
die mittlere Aluminiumschicht 3 und die äußere Polyesterschicht 4.
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Einige gefüllte Verpackungen wurden bei
Raumtemperatur belassen; andere wurden bei erhöhten Temperaturen verschieden
lang gelagert. Um vereinfacht hiervon und von nachfolgenden Versuchen
zu berichten, benutzten wir Lagerung bei 55°C für eine Woche als Grundlage
des Vergleichs. Nach Entnahme der Testbeutel aus dem Inkubator wurden
diese auf Raumtemperatur gekühlt
und auf zwei „critical
care" Analysatoren
(im Allgemeinen gewählt
aus der 200er Serie, hergestellt von Ciba Corning Diagnostics Cor.;
ein 278er wurde oft benutzt mit einem 288er) mit Kontroll-Beuteln
im selben Durchgang untersucht. Insbesondere wurden die pO2 Resultate
in einer Serie von sechs Studien untersucht. Aufgrund von Unterschieden
der Bedingungen wie z. B. Reagenzzusammensetzung und Verpackungsoberfläche zu Volumen-Verhältnissen
sind die pO2 Differenzen nicht direkt vergleichbar. Daher wurden
alle Ergebnisse zu einer relativen Werteskala umgewandelt, wobei
dem stabilsten Laminat ein Wert von 1.00 zugeordnet wurde und alle
anderen Laminate relativ hierzu auf der Basis von ΔpO2 Verhältnissen
bewertet wurden. Unter Verwendung dieser Konvention wurden folgende
Ergebnisse erhalten:
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Die bevorzugten und besonders bevorzugten
Laminate haben eine innere PP-Schicht der unten dargestellten Dicke,
eine mittlere Schicht aus Aluminium wie unten dargestellt und eine äußere Polyester-Schicht. (Die
Dicke und Materialauswahl der äußeren Schicht
ist weniger kritisch und kann daher etwas variieren.) Geeignete
Filmdicken sind ebenfalls dargestellt.
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Näherungsweise
Dicke der Schichten in Mils (1/1000 inch) und Mikrometer:
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Andere geeignete Schichten schließen Polyester
bei 0.5 – 2
mil (12.5–50
Mikrometer) für
die innere Schicht sowie für
die äußere Schicht
entweder Nylon mit einer Dicke von 0.2–2 mil (5–50 Mikrons) oder eine Lackschicht
ein.
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Es sei angemerkt, dass die Dicke
der PP-Schicht außerhalb
des von Betts und Sörensen
angeführten Bereichs
liegt. Darüber
hinaus war die Wahlmöglichkeit
gemäß Betts
begrenzt auf die Auswahl einer inneren Schicht bezogen auf ihre
Versiegelbarkeit; eine Aussage bezüglich der Eigenschaft der Nichtreaktivität wurde nicht
getroffen.
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Darüber hinaus war der von Betts
verpackte Gegenstand ein Sensor, für welchen der Verlust an Sauerstoff
während
des Transports nicht kritisch war, was bedeutet, dass ein Fall vorlag,
in dem eine signifikante Änderung
der Sauerstoffkonzentration akzeptabel war. Es war für Betts
nur von Bedeutung, dass der Sensor feucht blieb.
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Abträgliche Eigenschaften ergeben
sich, falls eine beliebige der Filmschichten zu dick wird. Genauer gesagt
wird das Laminat zu starr, wodurch es schwierig wird, die Form während der
Herstellung auszubilden, zu befüllen
und die flüssigen
Inhaltsstoffe der Tasche/des Beutels bei Benutzung herauszupumpen.
Des Weiteren wird, falls die Aluminiumschicht zu dünn ist,
eine höhere
Wahrscheinlichkeit für
das Vorliegen von Löchern
(pinholes) gegeben sein, was zu Gas-Undichtigkeit führen kann.
Wenn die Siegelschicht zu dünn
ist, kann sie vollständig
im Moment des Heißsiegelns
durch die Versiegelungsnaht bei 40 + PSI (266.8 KPa) Druck, wie
für starke
Versiegelungsnähte nötig, zersetzt
werden, wobei dadurch reines Aluminium freigesetzt würde, welches
mit Sauerstoff reagieren würde.
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Stabilitätstests haben gezeigt, dass
der PP-Laminatfilm gegenüber
dem Polyethylen-Film
bevorzugt ist. Die Arrheniusmethode zur Vorhersage der Haltbarkeit
ist wohl etabliert in der in vitro Diagnostik und in der pharmazeutischen
Industrie (Conner et al, "Chemical
Stability of Pharamceuticals: A Handbond for Pharmacists", NY: Wiley, 1986;
Porterfield & Capone,
MD&DI 45-50,
April 1984; Anderson & Scott,
Clin Chem 37:3, 398-402, 1991; Kirkwood, Biometrics 33, 736-742,
Dezember 1977). Produkte werden bei erhöhten Temperaturen verschieden
lang gelagert, anschließend
auf Umgebungstemperatur gebracht und im Vergleich zu nicht belasteten
Assays zur Kontrolle auf kritische Eigenschaften wie z. B. Aktivität einer
Komponente oder eines gemessenen Analyten geprüft. Die Änderungsrate oder, noch vorteilhafter,
die Zeit bis zum Versagen eines gegebenen Analyten wird für jede Temperatur
bestimmt, oft durch Auftragung von Log (C/Co) gegen die Zeit, was eine
lineare Funktion im Falle der am häufigsten verbreiteten Reaktion
erster Ordnung ist. Basierend auf dem linearen Zusammenhang zwischen
Log (Zeit bis zum Versagen) und dem reziproken der absoluten Temperatur (1/K)
kann eine Auftragung mit den Daten bei erhöhter Temperatur erstellt werden,
wobei die resultierende Gerade bis zur maximal empfohlenen Lagertemperatur
extrahiert werden kann, um die Zeit bis zum Versagen bei dieser
Temperatur vorherzusagen. Auf diese Weise kann die tatsächliche
Haltbarkeit in voraus vorhergesagt werden.
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In einer frühen, auf Vorhersagen basierenden
Haltbarkeitsstudie, unter Benutzung von Polyethylen-beschichteten
Beuteln, wurden fertiggestellte Verpackungen bei 35, 45 und 55°C für Zeiten
zwischen 4 Tagen und 8 Wochen, in Abhängig von der Lagertemperatur – längere Zeiten
mit geringerer Temperatur – verwendet.
Jede Testbedingung schloss 4 Beutel, getestet auf zwei Blutgasanalysatoren
(CCD, 200er-Serie) ein. Die Zeit bis zum Versagen (TTF) wurde definiert
als eine 2%-ige Änderung
von pO2.
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Eine Regressionsanalyse des oben
gegebenen Materials, basierend auf einer Auftragung von Log (ttf) als
Funktion von 1/K, resultiert in einer vorhergesagten Haltbarkeit
bei 25°C
von 3 Monaten. Der Korrelationskoeffizient r ist 0.98.
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Bei der Polypropylen-Studie wurden
gefertigte Verpackungen bei 35, 40, 45 und 50°C für Zeiten zwischen 1 und 9 Wochen
in Abhängigkeit
von der Lagertemperatur, – längere Zeiten
mit niedrigeren Temperaturen – verwendet.
Jede Testbedingung schloss 3 Verpackungen, getestet auf einem oder
zwei Blutgasanalysatoren (CCD, 200er-Serie), ein. Das Modell erster
Ordnung wurde verwendet, um die Zeit bis zum Versagen (TTFs) zu
bestimmen, wobei das Versagen als eine 2%ige Veränderung von pO2 definiert wurde.
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Unter Verwendung der vier TTFs wurde
ein Arrhenius-Plot konstruiert (siehe 5),
wobei die Zeit bis zum Versagen (in Wochen) (TTF) als eine Funktion
der inversen Temperatur dargestellt ist, 1/K (dargestellt als T
in 5). (1/K ist die inverse Temperatur
in Kelvin). Die lineare Extrapolierung auf 25°C ergibt 61 Wochen oder 14 Monate
für eine
durchschnittliche pO2 Änderung
von .066 mmHg/Woche (.0088 kPa/Woche). Die Verlässlichkeit der Vorhersage wird
durch den sehr guten linearen Zusammenhang innerhalb der 4 Punkte
mit einem Korrelationskoeffizienten r von 0.99 bestätigt. Ein
Wert von 1.00 würde
anzeigen, dass alle Punkte auf eine gerade Linie fallen; ein Wert
von 0.00, dass kein Zusammenhang zwischen Log ttf und 1/K besteht.
(Anzumerken ist, dass gefunden wurde, dass die Gleichung des beispielhaft
ermittelten Arrhenius-Plots log y = -19.48 + 6339x ist.)
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Die resultierende vorhergesagte Haltbarkeit
zeigt eine vier- bis fünffache
Verbesserung gegenüber
der Haltbarkeit, welche für
in Polyethylen-beschichteten Beuteln gelagerte Sauerstoffreferenzlösung vorhergesagt wird.
Sie zeigt auch eine nahezu zehnfache Verbesserung gegenüber dem
führenden
Produkt im Stand der Technik, wel ches als "CaIB" von
Mallinckrodt Sensor Systems, Inc., Ann Arbor, MI, bekannt ist. Die
Software im GEM®Premier
Analyzer, von Mallinckrodt verkauft, substrahiert automatisch 0.58
mmHg (.0773 kPa) pO2 vom ursprünglich
erkannten p02 pro Woche, die seit der Herstellung vergangen ist,
um den Cal B Kalibrator für
die erwartete kommerzielle Verwendungszeit anwendbar zu machen.
Wenn es diese Rechnung nicht gäbe, wäre die nützliche
Lebenszeit, unser 2%-Kriterium zugrunde gelegt, nur 7 Wochen, eine
eindeutig zu kurze Zeit für
die kommerzielle Verwendung des Produkts. Darüber hinaus sei angemerkt, dass
die tatsächliche
Haltbarkeit ihres Cal B, 6 Monate, die Haltbarkeit der gesamten
Kartusche auf nur 6 Monate begrenzt, was sicherlich die minimale
Haltbarkeit für
ein in-vitro diagnostisches Produkt ist. Andererseits sind 14 Monate
eindeutig eine akzeptable Haltbarkeit.
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PP-beschichtete Laminate sind darüber hinaus
teurer als die, welche aus Polyethylen hergestellt sind. Falls sie
als dreiseitig versiegelte Beutel gekauft werden, können folgende
Vergleiche gemacht werden:
Individuell Polyethylen-beschichtet
von Technipaq, 3.5 × 7'' (8.75 × 17.5cm) _ $ 0.24 pro Beutel
in Mengen von 1000
Standard Polyethylen-beschichtet von Technipaq,
4 × 5'' (10 × 12.5 cm) = 0.11
Individuell
Polypropylen-beschichtet von Kapak, 3.5 × 11.5'' (8.75 × 28.75
cm) $ 0.69 pro Verpackung in Mengen von 1000
Standard Propylen-beschichtet
von Kapak, 5 × 8'' (12.5 × 20 cm) = 0.40
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Obwohl dieser Vergleich aufgrund
verschiedener Anbieter und verschiedener Verpackungsgrößen Verwirrung
stiftet, ist eindeutig, dass die mit PP beschichteten Laminate,
die dazu neigen, eine dickere Beschichtungsschicht zu haben, mindestens
doppelt so teuer wie Polyethylen-laminierte Laminate sind. Die höheren Kosten
von mit PP beschichteten Laminaten sind ein Grund, warum sie weniger
verbreitet sind als die mit PE beschichteten Laminate.
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Andere Faktoren, welche von der Verwendung
von mit PP beschichteten Laminaten wegführen, sind ihre größere Steifigkeit
und ihre höheren
Schmelzpunkte. Die PP-Durometer-Härte auf
der Shore D-Skala (ASTM Bezug: D 2240-91, American Society for Testing
and Materials, Philadelphia, PA) beträgt 70-80, verglichen mit nur
44-48 für
PE. Steifigkeit verhindert eine großes Oberfläche zu Volumen-Verhältnis, was
die Haltbarkeit verbessert, und gestaltet die Automatisierung auf
Formungs-/Füllungs/Versiegelungsmaschinen schwieriger.
Der höhere
Schmelzpunkt von PP, 171°C
ver glichen mit 137,5° von
PE, erfordert mehr Energie, Zeit oder beides, um die Beutel zu versiegeln.
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Die Zugangseinrichtung
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Die Zugangseinrichtung ist auf der
Innenseite der Tasche angebracht. Die Anbringung kann erreicht werden
durch jede beliebige verfügbare
Technik, wie z. B. die Benutzung von Klebern, Heißkleben,
Ultraschallversiegeln usw. Diese Zugangseinrichtung ist insbesondere
nützlich,
wenn der Inhalt des Behälters über einen Zeitraum
nach einem längerfristigen
Aufbewahrungsabschnitt verwendet wird. In bisherigen Ansätzen wurde ein
Ventil in die Kante oder durch die Wand des Behälters gesiegelt, so dass es
von außen
zugänglich
war. Jedoch ist bei der hier verwendeten Verpackung die Zugangeinrichtung
vollständig
innerhalb der inneren Wand der Verpackung versiegelt und durchbricht
nicht die Versiegelung oder die Wände des Behälters.
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1 zeigt
eine typische Platzierung für
die Zugangseinrichtung. 2 zeigt
das Detail einer typischen Zugangseinrichtung, wobei 7 der Teil
der Zugangseinrichtung ist, welcher auf die Wand des Behälters gesiegelt
wurde, und 8 der äußere Teil
des Zuführungskanals
ist, 9 die innere Position des Zuführungskanals ist und 10 der
gesiegelten Teil des Zuführungskanals,
welcher durch die Sonde durchstoßen wird, wobei dann ein fester
Halt mit dem inneren Teil des Zuführungskanals resultiert, wodurch
eine Leckbildung beim Behälter verhindert
wird. 3 zeigt eine typische
Sonde, welche verwendet wird, um den Beutel und die Zugangseinrichtung
im Beutel zu durchstoßen,
wobei 11 die Sonde und 12 das scharfe Ende der Sonde darstellt,
welches den versiegelten Teil des Zuführungskanals durchstößt. Die
Sonde ist mit einer Klemmeinrichtung 13 vereinigt, welche
eine zirkulare Öffnung 14 hat,
welche über
die hemisphärische
Hinteröffnung
der Zugangseinrichtung 15 passt, wobei die Sonde mit dem
Zuführungskanal
ausgerichtet wird. Die Sonde ist mit anderen Bauteilen verbunden,
welche der Kalibrierungs-Lösung
erlauben, in den Apparat zu fließen, wobei sie in Assays benutzt werden
kann. Wenn die Verpackung durchstoßen wird, durchsticht die Sonde
die Wand und bildet eine feste Dichtung mit dem Zuführungskanal
der Zugangseinrichtung aus. Bevor die Verpackung durchstoßen wird,
ist die Zugangseinrichtung absolut isoliert in den (mehr oder weniger)
undurchlässigen
Wänden
der Verpackung. Dieser Ansatz hat einen Vorteil gegenüber anderen
Ventilen und Zugangseinrichtungen dadurch, dass kein Diffusionsweg
zur äußeren Umgebung
bereitgestellt wird. Offensichtlich kann es Varianten der Gestaltung
der Zugangseinrichtung und der Sonde geben, wobei dies für den Fachmann
offensichtlich sein wird.
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Die Zugangseinrichtung besteht ebenfalls
aus PP, so dass sie mit den Wänden
des Behälters
gut abdichtet. Die Beschreibung der Zugangseinrichtung sollte einige
Veränderungen
der bevorzugten Zugangseinrichtung ermöglichen. Zum Beispiel kann
die Zugangseinrichtung an beiden Wänden der Verpackung versiegelt
sein, um einen zusätzlichen
Beitrag bezüglich
der Stabilisierung der Form zu leisten. Die Zugangseinrichtung kann
an jedem beliebigen Ort innerhalb des Behälters versiegelt sein, z. B.
in einer Ecke (um eine Klammer einfacher anbringen zu können) oder
von einer Ecke des Behälters
entfernt. Des Weiteren muss die Zugangseinrichtung nicht mit dem
Behälter
verbunden werden, wenn eine Technik für die Lokalisierung der Zugangseinrichtung
vorhanden ist. Wenn z. B. die Zugangseinrichtung einen Magneten
beinhalten würde,
könnte die
Anwendung eines äußeren Magneten
dazu verwendet werden, die Position der Zugangseinrichtung zu bestimmen.
Andere Formen (Kegel, Einkerbungen, usw.) könnten als Lokalisierungselement
verwendet werden. Ringe können
in die innere Seite der Wand des Zuführungskanals geformt werden,
um die Dichtung nach dem Durchstechen zu verbessern. Der zur Verfügung stehende
Weg der Sonde kann begrenzt werden, um ein Durchstechen der angrenzenden
Wand des Behälters
zu verhindern.
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Reaktivität von Sauerstoff
mit Polypropylen
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Sauerstoff ist gegenüber PP weniger
reaktiv als gegenüber
Polyethylen. Eben diese geringere Reaktivität macht PP zu einem wünschenswertere
Material zur Verwendung als innere Schicht. In der Vergangenheit
haben sich die Entwickler Gedanken zur Durchlässigkeit der inneren Schicht
gegenüber
Sauerstoff gemacht, aber nichtsdestotrotz stellt sich nun heraus,
dass dies für
diese Art der Referenzlösung
eine weniger wichtige Eigenschaft ist als die Reaktivität.
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Sowohl PP als auch Polyethylen stellen
eine verlässliche
Dichtheit zur Verfügung,
obwohl PP einen höheren
Schmelzpunkt besitzt. Zusätzlich
stellen beide Materialien einen zufriedenstellenden Leckschutz dar. Jedoch
ist die Reaktivität
in Poylethylen zwischen Sauerstoff und Poylmer höher, wobei der Sauerstoffgehalt reduziert
wird. Es ist daher nicht das Durchdringen des Polyethylenfilms,
was größtenteils
für die
Reduzierung des Sauerstoffgehalts verantwortlich war. Dieses Argument
basiert auf Folgendem:
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- 1. Obwohl der pO2 Gehalt in der
Referenzsauerstofflösung
beträchtlich
erscheint, etwa 200 mmHg (26.67 kPa), sind es in molaren Größen nur
0.27 mmol/L. Die Um rechnung von mmHg oder kPa Partialdruck auf mmol/L Sauerstoffkonzentration
ist verhältnismäßig einfach
und direkt möglich,
aber Sauerstoff wird in der Literatur selten in molaren Einheiten
beschrieben. Wenn er nicht in Partialdruckeinheiten wie mmHg oder
kPa angegeben ist, wird er eher in Konzentrationseinheiten wie z.
B. mg/L oder mL/dL gefunden. Trotzdem zeigt uns der Ansatz des Sauerstoffverlustproblems
aus der molekularen Perspektive, dass die Reaktion bei nur 0.005 mmol/L
(2%) zum Produktversagen führen
würde.
Ultraviolett- (UV-) spektroskopische Studien haben ergeben, dass
bei erhöhten
Temperaturen wasserlösliche,
UVabsorbierende Substanzen aus der Versiegelungsschicht in den Inhalt
des Beutels extrahiert werden. Dies trifft sowohl auf PP als auch
PE beschichtete Beutel zu. Zusammenfassend würden, obwohl nur 0.005 mmol/L
Reagenz für
das Versagen des Produkts (durch pO2 Abnahme) benötigt wird,
bei 100 mL Reagenz in einem 4'' × 6'' (10 × 15 cm)
Beutel nur 0.1% eines Zusatzstoffes mit einem Molekulargewicht von
500 in einem 4 mil (100 Mikrometer) PP-Film 0.05 mmol/L oxidierbares
Reagenz, zehnmal die Menge, die benötigt würde, um eine Abnahme von 2%
des pO2-Wertes zu erklären,
zur Verfügung
stellen. Daher ist die Stöchiometrie
vernünftig,
selbst unter der Annahme einer Extraktionseffizienz von nur 10%.
- 2. PP Versiegelungsschichten verschiedener Anbieter unterscheiden
sich merklich in den Veränderungen
bezüglich
pO2 im Sauertoffkalibrator, welcher von ihnen eingeschlossen ist,
wenn sie erhöhten
Temperaturen ausgesetzt werden, wie in obiger Tabelle I gezeigt
ist. Trotzdem kann angenommen werden, dass die Durchlässigkeit
der Polypropylenfolien auf Rollen eines beliebigen der verschiedenen
Anbieter ähnlich
ist, weil es eine Eigenschaft des Massenpolymerisats sein sollte,
wenn es nicht in ein orientiertes Polypropylen geändert wurde.
(Von orientiertem PP ist nicht bekannt, dass es auf Aluminiumfolien
laminiert wird.) Daher ist es unwahrscheinlich, dass Durchlässigkeitsunterschiede
die Unterschiede der in Tabelle 1 gezeigten pO2 Abweichungen erklären können. Da
die verschiedenen PP-Anbieter bekanntermaßen eine erhebliche Vielfalt
von Zusätzen
in Elementar-PP-Harzen verwenden (diese Zusätze sind nahezu immer herstellen-spezifisch),
ist es jedoch ziemlich wahrscheinlich, dass die Unterschiede in
den Zusätzen
zwischen den verschiedenen Harzen einen erheblichen Anteil der Unterschiede
in den pO2 Abweichungen erklären,
weil verschiedene Zusätze,
oder auch die gleichen Zusätze
in verschiedenen Konzentrationen, in mehr oder weniger größerem Ausmaß mit dem Sauerstoff
im Kalibrator reagieren würden.
- 3. Der überzeugenste
Beweis, um die Bedeutung der Reaktivität gegenüber der Durchlässigkeit
zu zeigen, ist das Experiment, das die beiden Effekte isoliert.
Eine einheitliche Zusammensetzung von auf drei Seiten versiegelten
Beuteln wurde mit einer Sauerstoffkalibrierungslösung, eingestellt in der Weise,
dass der Sauerstoffpartialdruck ungefähr 200 mmHg (26.67 kPa) beträgt, befüllt. Eine
Kontrollgruppe von Beuteln wurde normal befüllt und augenblicklich auf
dem Toss-Impuls-Versiegter versiegelt. Zwei Testgruppen umfassten
fünf Stück, die
so zugeschnitten waren, dass sie gerade in die Beutel passten, entweder
aus Polyethylen oder Polypropylen, wobei sie zu den Beuteln direkt
vor der Füllung
und Versiegelung hinzugefügt
wurden. Wie in den Stabilitätstests
oben beschrieben, wurden einige Beutel von allen drei Gruppen bei
Raumtemperatur belassen, während
andere, zufällig
ausgewählt,
bei 55°C
für 1,
2 und 3 Wochen gelagert wurden. Die Beutel wurden auf Raumtemperatur
gekühlt
und für
mindesten 24 Stunden der Equilibrierung überlassen und sodann in der üblichen
Weise getestet, d. h. dreimal auf zwei 200er-Serie Blutgasanalysatoren
(Ciba Corning, Medfield, MA), während
der Durchläufe
jeweils zwischen Kontrolle und Testbedingungen abwechselnd. Folgende
Ergebnisse wurde erhalten:
-
Der Effekt von Polyethylen auf pO2 ist in beiden Fällen sowohl dramatisch, d.
h. eine Größenordnung stärker als
Polypropylen, als auch bedeutsam in Anbetracht der zusätzlichen
29 mmHg (3.87 kPa) Abnahme, welche nahezu so groß ist, wie das Fünffache
der größten Standardabweichung,
6 mmHg (0.8 kPa). Die Durchlässigkeit
kann diese Unterschiede nicht erklären, weil die Plastikfolien
vollständig
innerhalb der Beutel eingeschlossen waren.
-
Die hier beschriebene Verpackung
ist neu. Erstens wurde das Verpackungsmaterial wegen seiner Nichtreaktivität der inneren
Schicht mit Sauerstoff gewählt.
Zweitens unterscheiden sich Dicken ihrer Schichten von denen in
früheren
flexiblen Verpa ckungen. Drittens hat die hier beschriebene Verpackung
ein optionales, neues Ventil oder eine Zugangseinrichtung, was die
Anzahl der undichten Stellen reduziert und die Unversehrtheit des
Inhalts im Behälter
besser aufrecht erhält.
Viertens basierte der ganze Stand der Technik in diesem Technologiebereich
auf vierseitigen Beuteln mit der Sicherheit einer einzigen zusammenhängenden
Versiegelungsnaht rund um den ganzen Umfang der Verpackung; im Gegensatz
dazu offenbaren wir eine dreiseitig zentral versiegelte Tasche,
welche zwei, an anderen Orten vier, Laminatschichten, die zu versiegeln
sind, besitzt und sechs Eckpunkte pro Beutel, wo das Laminat um
360° gefaltet
ist und wo man daher erwarten könnte,
dass sich ein dünner
Kanal, der den Gasaustausch erlaubt, ergeben würde.
-
Obwohl Betts ein Polymerfilmlaminatmaterial
offenbart, das eine innere Schicht besitzt, die heißsiegelbar
ist, ist Polypropylen wegen seiner Siegelbarkeit (siehe Spalten
1-15 ebendort) als mögliche
innere Schicht bestimmt worden. Darüber hinaus wird die Gasimpermeabiliät der Beutel
(Spalten 14, Zeilen 34 ff) als die bedeutendste Eigenschaft diskutiert.
Darüber
hinaus ist die innere Schicht, wie in Betts beschrieben, 0.1 bis
1-1/4 mil (0.25 bis 31.25 Mikrometer) dick, d. h. wesentlich dünner als
die Schicht hier. Die Schichten werden beschrieben (Spalte 14, Zeilen
62 ff und Spalte 15, Zeilen 1,2) in Gewicht pro Flächeneinheiten,
d. h. in Gramm pro Quadratmeter. Diese Einheiten wurden in die eher übliche Einheit
Mikrometer der Dicke umgewandelt, basierend auf den folgenden Dichten:
| Material | Dichte |
| Polyvinylidenechlorid | 1.7
g/ccm |
| Polyester | 1.3 |
| Nylon | 1.1 |
| Polyethylene | 0.9 |
| Polypropylene | 0.9 |
-
Daher ist die minimale Dicke der
inneren kritischen Schicht, zwischen 5 und 25 g/m2 und
45 g/m2 verschieden beschrieben, 0.1 mil
(0.25 Mikrometer) basierend auf 5 g Polyvinlylidenechlorid, während die
maximale Dicke 1-1/4 mil (31.25 Mikrons), bezogen auf 45 g Polypropylene
beträgt.
Die Rechnung hierzu ist unten gezeigt:
(45 g/sq.m), (0.9 g/cc)
= 50 cc/sq.m = 50 cc/sq.cm × 104 = 50 cm × 104 =
50 Mikrometer
-
Andere Variationen des Verpackungsverfahrens
sind möglich.
Beispielsweise würden
andere Formen der Verpackung, welche das Verhältnis von Oberfläche der
Verpackung zum Volumen der Lösung
und des Gases innerhalb der Verpackung (z. B. 2 zirkulare Stücke Film,
die zusammengesiegelt sind) verringern, die Exposition der Lösung und
des Gases gegenüber
dem Film sogar weiter reduzieren, wobei eine weitere Veringerung
der Sauerstoffabnahme resultieren würde. Die Verpackung, die hier
beschrieben ist, ist auch für
den Schutz von tonometrischen Lösungen,
die andere Gase abgesehen von Sauerstoff beinhalten, tauglich. Darüber hinaus
können
verschiedene Verpackungskonfigurationen (z. B. dreiseitig gesiegelt
oder Seitensiegel; vierseitig gesiegelt; Gussverpackungen (gusseted
packages); oder "stehende" Beutel verwendet
werden. (vgl. beispielsweise 1c, die
einen vierseitig versiegelten Beutel zeigt, mit 1d,
die einen dreiseitig versiegelten Beutel zeigt.) Diese Verpackungsvariationen
beeinflussen die Gebrauchsfähigkeit
des Verpackungsverfahrens und sind nicht nur einfach Designalternativen.
Andere Varianten sind für
alle, die in diesem technischen Bereich Erfahrung haben, offensichtlich.
