DE69619543T2

DE69619543T2 - Carbonyleisen-tablette durch direktverpressung

Info

Publication number: DE69619543T2
Application number: DE69619543T
Authority: DE
Inventors: Antonio Tiongson
Original assignee: GlaxoSmithKline LLC; SmithKline Beecham Corp
Current assignee: Meda AB
Priority date: 1995-12-21
Filing date: 1996-12-20
Publication date: 2002-10-31
Anticipated expiration: 2016-12-21
Also published as: ES2173340T3; JP2000502338A; DE69619543D1; CA2239808A1; WO1997022336A1; EP0868172A1; EP0868172B1; EP0868172A4; US6077535A; ATE213638T1

Description

Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur Verwendung als Tablettierungsmittel zur Direktverpressung für eine Carbonyleisen enthaltende Tablette und das Verfahren zu ihrer Herstellung. Insbesondere betrifft diese Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung für ein Tablettierungsmittel zur Direktverpressung, umfassend eine pharmakologisch wirksame Menge Carbonyleisen und Sorbit als Träger. Die sofort verpreßbare Carbonyleisenzusammensetzung räumt die Nachteile aus, die mit dem direkten Verpressen von Carbonyleisentabletten verbunden sind. Die erfindungsgemäße Carbonyleisen-Tablettenzusammensetzung ist nützlich zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Zuständen, in denen Eisen indiziert ist, z. B. als diätetische Ergänzung zur Linderung von Anämie oder als Nahrungsergänzungsmittel.

Hintergrund der Erfindung

Als feste Arzneiform ist die Tablette die beliebteste und nützlichste Form der oralen Medikation zur Abgabe von Wirkstoffen wie Pharmazeutika, Vitaminen und Mineralien. Die verpreßte Tablette bietet gegenüber anderen festen Arzneiformen verschiedene Vorteile. Diese Vorteile schließen die größere Genauigkeit der Dosierung, eine angenehmere Verabreichung, eine erhöhte Haltbarkeit und Stabilität während der Lagerung, eine kürze Produktionszeit sowie Wirtschaftlichkeit und Effizienz bei der Lagerung, Verpackung und Versendung ein.
Tabletten können unter Verwendung verschiedener anerkannter Verfahren hergestellt werden, wie Naßgranulierung, Trockengranulierung und Direktverpressung. Das am meisten erwünschte Verfahren in Hinsicht auf die Verarbeitungsverfahren, die Ausrüstung und die Stoffe ist das Direktverpressungsverfahren. Dieses Verfahren erhöht die Effizienz des Tablettierbetriebs und reduziert die Kosten, indem die geringste Menge an Raum und Arbeit erforderlich ist.
In einem trockenen Direktverpressungsverfahren werden die Bestandteile einfach trocken vermischt und dann verpreßt. Es gibt keine Granulierungsstufe. Es ist wesentlich, daß jede Komponente gleichförmig innerhalb der Mischung dispergiert wird. Jede Tendenz für eine Segregation der Komponenten muß minimiert werden um sicherzustellen, daß jede Tablette eine genaue reproduzierbare Dosierung enthält. Zusätzlich muß die Mischung bestimmte Rieseleigenschaften besitzen, um einen genauen und zweckmäßigen Transport zuzulassen, und muß nach dem Verpressen zusammenhaften. Zur Reduzierung der Segregationstendenzen sollten die Teilchengrößenverteilung, Form und Dichte aller Bestandteile ähnlich sein. Es sind nur wenige Substanzen in Formen erhältlich, die direkt ohne weitere Behandlung verpreßt werden können. Falls diese Eigenschaften der Bestandteile nicht vorhanden sind, dann sollte wahrscheinlich eines der Granulierungsverfahren verwendet werden.
Es gibt einige Beschränkungen für die Verwendung des Tablettierens durch Direktverpressen. Während das Verpressen einiger Komponenten Tabletten erzeugen kann, die nicht zerfallen, können zunächst andere Komponenten der Tablette die Verpreßbarkeit der Tablettenzusammensetzung beeinflussen und so die Brauchbarkeit dieses Verfahrens vermindern. Zweitens besitzen die meisten Stoffe eine relativ schwache intermolekulare Anziehung, wodurch das Kompaktieren der Bestandteile zu Tabletten beeinflußt wird. Drittens ist bei einigen Formulierungen der Prozentanteil des Wirkstoffs so gering, daß das Direktverpressen unpraktisch und unwirtschaftlich wäre. In diesem Fall kann jedoch ein inerter verpreßbarer Verdünnungsstoff verwendet werden, um das Volumen zu erhöhen, um eine Tablette mit praktikabler Größe für das Verpressen zu bilden.
Das Direktverpressungsverfahren ist im Vergleich mit dem komplizierteren und zeitaufwendigeren Naßverarbeitungsverfahren ein ziemlich einfaches Verfahren. Relativ kostengünstige und unreaktive Chemikalien werden üblicherweise als Hauptkomponente in direktverpreßbaren Formulierungen verwendet. Jedoch besitzt nur eine sehr beschränkte Anzahl von Stoffen die notwendige Kohäsionskraft und Rieselfähigkeit, um das Direktverpressen ohne Erfordernis der Granulierung zu erlauben. Eine Modifizierung ist häufig erforderlich, entweder durch Behandeln des Stoffes in einer gewissen Weise während der früheren Stufen der Herstellung, oder durch Zugabe eines Bindemittels oder Exzipienten, das/der den Wirkstoff umhüllen oder überziehen wird, wodurch ein leicht verpreßbarer Exzipient gebildet wird. Die mit dem Direktverpressungsverfahren verbundenen Beschränkungen sind besonders zu berücksichtigen, wenn ein Wirkstoff wie Carbonyleisen tablettiert wird. Daher ist eine Zusammensetzung und ein Verfahren zur Tablettierung von Carbonyleisen durch die Direktverpressungstechnik eine wichtige Entwicklung auf diesem Gebiet.
Die Druckschrift aus der Datenbank WPI, Abschnitt CH, Woche 9344, Derwent Publications Ltd., London, GB, Klasse B05, AN 93-347355, entsprechend dem Patent HU-B-208085 (REANAL FINOMVEGYSZERGYAR), offenbart Zusammensetzungen, die auf schwammartige Glucose aufgetragenes Carbonyleisen umfassen.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine gleichförmige, niedrig dosierte, pharmazeutisch akzeptable Carbonyleisen-Tablettenzusammensetzung, die durch das Direktverpressungsverfahren formuliert ist. Das Verfahren der Tablettierung unter Verwendung der Zusammensetzung wird ebenfalls beschrieben. Carbonyleisen, eine Form von Eisen, die nicht toxisch ist und selbst in hohen Dosen vertragen wird, ist eine hochgereinigte elementare Form von Eisen, die durch die Zersetzung von Eisenpentacarbonyl als dunkelgraues Pulver erzeugt wird. Carbonyleisen hat einen Eisengehalt von minimal 98%. Was Carbonyleisen unterscheidet, ist seine feine kugelförmige Größe von 2 um, was eine Größenordnung kleiner als die anderer handelsüblicher Eisenformen ist. Carbonyleisen ist kommerziell in pharmazeutischer/Nahrungsmittelqualität von ISP unter der Handelsbezeichnung FERRONYL®-Eisen erhältlich (nachfolgend Carbonyleisen).
Man würde erwarten, daß die Verwendung des Direktverpressungsverfahrens beim Tablettieren von Carbonyleisen viele Probleme und Beschränkungen aufgrund bestimmter, dem Carbonyleisen innewohnender Eigenschaften aufwerfen würde. Da Carbonyleisen eine hohe Dichte hat, neigt es z. B. auf den Boden einer typischen Tablettenmischung zu fallen, die Carbonyleisen als Träger sowie Exzipienten umfaßt, wodurch eine nicht homogene Mischung geschaffen wird. Zusätzlich besitzt Carbonyleisen schlechte Verpressungseigenschaften und besitzt deshalb keine Neigung beim Kompaktieren, eine Tablette zu bilden. Aufgrund seiner Feuchtigkeitsempfindlichkeit ist Carbonyleisen ferner anfällig für den chemischen Abbau oder Veränderung (z. B. Oxidation) bei Kontakt mit Feuchtigkeit. Diese Eigenschaft würde von der Verwendung eines Naßgranulierungsverfahrens für das Tablettieren von Carbonyleisen enthaltenden Produkten abhalten. Darüber hinaus besitzt Carbonyleisen eine Tendenz, an der für das Tablettieren verwendeten Ausrüstung anzuhaften, was letztlich die Gleichförmigkeit der Mischung und die Stärke der Endformulierung beeinflußt.
Ein zusätzlicher, bei der Formulierung von Carbonyleisen zu einer Tablette unter Verwendung des erfindungsgemäßen Direktverpressungsverfahrens auszuräumender Faktor war die Tatsache, daß bekannte Verdünnungsstoffe zum Direktverpressen, z. B. Sorbit, Lactose, Stärke, mikrokristalline Cellulose, Dicalciumphosphat und Tricalciumphosphat, gegenüber Carbonyleisen sehr unterschiedliche Dichteprofil haben. Dies stellte ein Problem bei der Verwendung des. Direktverpressungsverfahrens dar, da man typischerweise, wenn zwei Stoffe mit sehr unterschiedlichen Dichteprofilen miteinander vermischt werden, keine gleichförmige Mischung als Ergebnis erwarten würde, da eine Segregation der zwei Stoffe auftreten wird, wobei der dichtere Stoff aus der Mischung fällt.
Trotz des Dichteunterschiedes zwischen Sorbit und Carbonyleisen (ca. 0,5 gegenüber 4,2) ermöglichte jedoch die Verwendung von Sorbit als Träger in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung unerwartet die Bildung einer gleichförmig vermischten Carbonyleisentablette, die durch das Direktverpressungsverfahren hergestellt wurde. Ohne an eine besondere Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, daß die vorliegende Kombination aus Carbonyleisen und Sorbit wegen des äußerst hohen Adsorptionspotentials von Sorbit für Carbonyleisen und seiner Fähigkeit, die Adsorption zu bewahren, ohne daß Carbonyleisen vom Sorbitträger segregiert, erfolgreich tablettiert wird. Dies tritt trotz der signifikanten Dichteunterschiede zwischen dem Sorbitträger und dem Wirkstoff Carbonyleisen auf. Die durch die vorliegende Erfindung erhaltene Tablette ist hoch gleichförmig, niedrig dosiert und pharmazeutisch akzeptabel, wodurch die bekannten Beschränkungen des Tablettierens von Carbonyleisen, speziell durch das Direktverpressungsverfahren, ausgeräumt wurden.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Eine neue pharmazeutisch akzeptable Zusammensetzung durch Direktverpressungstablettierung wird beschrieben, die dem Wirkstoff Carbonyleisen die gleichförmige Verteilung innerhalb der Tablettenmatrix erlaubt. Der zur Verwendung bei der Herstellung der neuen Zusammensetzung durch Direktverpressungstablettierung geeignete Träger wird ebenfalls beschrieben.
Spezifisch besteht die erfindungsgemäße Zusammensetzung aus Carbonyleisen. In einer bevorzugten Ausführungsform liegt Carbonyleisen in einer Menge von ca. 8,0-9,0% Masse/Masse ("% G/G") der Gesamtzusammensetzung vor. Besonders bevorzugt liegt Carbonyleisen in einer Menge von ca. 8,3-8,6% G/G der Gesamtzusammensetzung vor.
Der zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendete Träger umfaßt Sorbit. Sorbit ist eine handelsübliche Verbindung, die weithin in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet wird. Eine bevorzugte Sorbitqualität zur Verwendung in der vorliegenden Zusammensetzung ist KARION®, entweder von Nahrungsmittelqualität oder pharmazeutischer Qualität, erhältlich von E. Merck, Darmstadt. KARION® ist eine sprühgetrocknete Form von Sorbit. Eine granulierte Form von Sorbit, z. B. NEOSORB®, erhältlich von Roquette Corp., kann ebenfalls in der vorliegenden Zusammensetzung verwendet werden. Sorbit liegt in geeigneter Weise in der vorliegenden Zusammensetzung in einem Bereich von ca. 40 bis 46% G/G der Gesamtzusammensetzung vor. Bevorzugt liegt Sorbit in einem Bereich von ca. 42 bis 45% G/G der Gesamtzusammensetzung vor.
Der vorliegende Träger kann ebenfalls Lactose (kommerziell erhältlich von Sheffield Products) als wasserlöslichen Füllstoff für den Träger enthalten. Falls Lactose als Füllstoff für den Sorbitträger verwendet wird, liegt sie in geeigneter Weise in einer Menge zwischen ca. 40 bis 45% G/G der Gesamtzusammensetzung, bevorzugt von ca. 42 bis ca. 45% G/G, vor.
Andere Exzipienten, allein oder in jeder geeigneten Kombination, die ggf. mit der vorliegenden Zusammensetzung verwendet werden können, sind wie folgt. Geeignet kann Crospovidon als Tablettensprengmittel verwendet werden. Ferner kann ein wasserlösliches Gleitmittel, wie Polyethylenglycol, in der Zusammensetzung vorhanden sein. Weiterhin kann ein wasserunlösliches Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder Stearinsäure, ebenfalls verwendet werden. Zusätzlich können verschiedene Farbstoffe, Geschmacksstoffe und/oder Süßstoffe in der vorliegenden bekannten Zusammensetzung verwendet werden. Wie für den Fachmann ersichtlich, kann die vorliegende direktverpreßte Tablette ebenfalls als kaubare oder schluckbare Tablette formuliert werden. Die Carbonyleisentablette kann in jeder gewünschten Dosierungsform formuliert werden, aber bevorzugt wird eine Dosierungsform mit 50 mg hergestellt.
Es wurde gefunden, daß Sorbit der ideale Träger für eine durch die Direktverpressungstechnik formulierte Carbonyleisentablette ist, beruhend auf experimentellen Daten, die gemäß den folgenden Beispielen erhalten wurden. Eigenschaften verschiedener Exzipienten, die signifikant für die Direktverpressungstablettierung von Carbonyleisen sind, wurden untersucht, was in der Feststellung resultierte, daß die untersuchten Sorbit-Typen die optimalen Träger zur Verwendung in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung waren.

Klopfdichte/Verpreßbarkeits-Untersuchung

Klopf- und Schüttdichten sowie Verpreßbarkeitsverhältnisse aller untersuchten Exzipienten und von Carbonyleisen wurden durch einen Vanderkamp Tap Density Tester in Intervallen von 50 Stößen für insgesamt 500 Stöße bestimmt. Das Verpreßbarkeitsverhältnis ist ein Maß für die Verpreßbarkeit eines Stoffes, d. h. berechnet durch die Formel Klopfdichte minus Schüttdichte geteilt durch Klopfdichte.
Die Ergebnisse der Messungen von Klopfdichte und Verpreßbarkeitsverhältnis können in Tabelle 1 gefunden werden. Da keiner der untersuchten Exzipienten eine mit Carbonyleisen vergleichbare Dichte hatte, wurden Gleichförmigskeitsprobleme in einem Trockenmischverfahren vorhergesehen. Deshalb wurde ein anderes Verfahren zum Mischen, z. B. Adsorption, ausgewertet. Tabelle 1

Adsorptions-Untersuchung

Da keiner der Exzipienten eine mit Carbonyleisen vergleichbare Dichte hatte, wurde die Adsorption von Carbonyleisen auf den Exzipienten ausgewertet. Die Untersuchung wurde durchgeführt, um die auf jedem Exzipienten adsorbierte Menge an Carbonyleisen zu bestimmen, wobei ein Varian-Atomabsorptionsspektrometer verwendet wurde, das elementares Eisen in Mengen von bis herab zu 1 ppm bestimmen kann. Das ausführliche Verfahren ist wie folgt, wobei die Ergebnisse in Tabelle 2 zusammengefaßt sind.
Verfahren: Das befolgte allgemeine Verfahren wird nachfolgend umrissen:

I: Herstellung der Proben:

1. 50 g Carbonyleisen und 150 g Exzipient wurden in einem V-Mischer mit 500 mg Fassungsvermögen für 10 Minuten gemischt.
2. Die Mischung wurde dann durch einen Satz von Standardsieben für 5 Minuten im Vibrationsniveau 2 gesiebt.
3. Die auf jedem der Siebe 20, #40, #60, #100, #200, #325 und auf der Bodenpfanne zurückbehaltenen Fraktionen wurden gesammelt und gewogen.
4. Die #40/60 Fraktion wurde verwendet, um die in allen Exzipienten adsorbierte Menge an Carbonyleisen zu bestimmen.

II. Analyse der Proben:

1. 200 mg der Mischung wurden eingewogen und mit 20 ml 10%iger HCl aufgeschlossen.
2. Geeignete Verdünnungen wurden durchgeführt, um die Konzentration an Carbonyleisen auf ca. 5 ppm einzustellen.
3. Die Proben wurden dann durch ein Atomabsorptionsspektrometer gegen jeweilige Standards analysiert. (Entionisiertes Wasser wurde für den Nullabgleich des Instruments verwendet.)
4. Die Atomabsorptions-Parameter unter Verwendung einer Fe-Lampe waren:
Wellenlänge - 248,3 nm
Schlitzöffnung - 0,2 mm
Lampenstrom - 5 mA
Luftdruck - 60 psi
Acetylendruck - 12 psi Tabelle 2
Da die Stärken die geringste Menge an Carbonyleisen adsorbierten, wurden sie aus der weiteren experimentellen Analyse ausgesondert. Da jedoch Neosorb® und die Karione®, d. h. die Sorbit-Typen, überraschend eine hohe Menge an Carbonyleisen adsorbierten, wurden sie einer weiteren experimentellen Analyse unterzogen, insbesondere der Untersuchung der Oberflächeneigenschaften der Exzipienten.
Da die Ergebnisse der Adsorptionsuntersuchungen einen 25%igen Unterschied zwischen dem Carbonyleisen-Adsorptionsvermögen von Neosorb® und Karion® zeigten, wurde eine rasterelektronenmikroskopische (REM) Untersuchung durchgeführt, um festzustellen, wie dieser Unterschied die Direktverpressungstablettierung von Carbonyleisen beeinflussen könnte.

Verfahren:

1. Eine kleine Probe jedes Exzipienten, vermischt mit Carbonyleisen, wurde auf einen Metallstift geklebt und dann mit Gold und Platin in vier Sätzen mikroplattiert.
2. Die Stifte wurden dann in das REM plaziert und ihre Oberflächenbeschaffenheiten auf einem Bildschirm betrachtet.
3. Polaroid-Momentaufnahmen der Oberflächeneigenschaften wurden in Vergrößerungen aufgenommen, die den Kontrast am besten zeigten. 4. Die Schritte 2 und 3 wurden für jede der Proben wiederholt.

Ergebnisse:

Die Oberfläche von Karion® zeigt haarartige Vorsprünge, die weit häufiger als jene auf Neosorb® sind. Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, scheint es, daß diese haarartigen Vorsprünge vielleicht für die höheren Adsorptionsprofile der Karion®-Sorbit-Typen gegenüber dem Neosorb®-Sorbit sein könnten.

Feuchtigkeitsgehalt-Untersuchung

Ein geringer Feuchtigkeitsgehalt wurde als notwendige Eigenschaft für den mit Carbonyleisen zu vermischenden Exzipienten betrachtet, um die Stabilität des Eisens zu steigern. Daher wurde der Feuchtigkeitsgehalt jedes potenziellen Exzigienten und von Carbonyleisen bestimmt, um den Exzipienten mit der geringsten inhärenten Feuchtigkeit zu finden. Der Feuchtigkeitsgehalt wurde unter Verwendung eines Feuchtigkeitsanalysators Computrac Max-50 bei einer voreingestellten Temperatur von 120ºC gemessen. Die Ergebnisse dieser Untersuchung können in Tabelle 3 gefunden werden.

Schlußfolgerungen:

1. Die Karion®-Typen und Neosorb® (Sorbite) und Lactose haben jeweils einen sehr geringen Feuchtigkeitsgehalt, der sie zu akzeptablen Exzipienten für Carbonyleisen macht.
2. Die mikrokristallinen Cellulosen haben gerade unter 5% Feuchtigkeitsgehalt und wären als Exzipienten für Carbonyleisen akzeptabel, falls sie nicht weitere Feuchtigkeit aufnehmen würden.
3. Die Stärken sind inakzeptabel als Exzipienten für Carbonyleisen wegen ihres hohen Feuchtigkeitsgehalts.
Daher wurde die Feuchtigkeitsaufnahme für alle potenziellen Exzipienten bestimmt, um Daten dahingehend zu sammeln, wie sich die Exzipienten im Verlauf der Zeit verhalten. Zusätzlich wurde die Feuchtigkeitsaufnahme in unterschiedlichen Feuchtigkeitsniveaus beurteilt, um die optimalen Arbeitsfeuchtigkeitsbedingungen festzustellen. Das Ziel war, eine Feuchtigkeitsaufnahme während der Tablettenformulierung zu verhindern. Tabelle 3

Untersuchung zur Feuchtigkeitsaufnahme

Verfahren:

1. Feuchtigkeitskammern wurden mit den relativen Feuchtigkeiten ("RF") bei 25ºC wie in Tabelle 4 gefunden vorbereitet.
2. Ca. 1 g jedes Exzipienten wurde in vier Ansätzen eingewogen und unverzüglich in die vier Feuchtigkeitskammern überführt.
3. Der Gewichtsgewinn oder -verlust in den Tiegeln wurde in zeitlichen Intervallen von 3 Std., 6 Std., 24 Std., 48 Std., 72 Std., 96 Std. und 168 Std. (d. h. 7 Tagen) notiert, was zu einer Dauer der Untersuchung von 7 Tagen führte. Tabelle 4

Ergebnisse:

1. Lactose nahm die geringste Feuchtigkeitsmenge bei 90% RF bis zum Tag 7 auf.
2. Die Sorbitexzipienten nahmen weniger als 3% Feuchtigkeit bei bis zu 66% RF auf. Aber bei 90% RF nahmen die Sorbit-Typen übermäßige Mengen an Feuchtigkeit auf.
3. Die Exzipienten aus mikrokristalliner Cellulose nahmen weniger als 3ºs Feuchtigkeit bei Feuchtigkeiten von bis zu 66% RF und ca. 8% Feuchtigkeit bei 90% RF auf.

Schlußfolgerungen:

Es wurde beschlossen, daß bis zu 66% RF ein akzeptables Feuchtigkeitsniveau war, wenn mit Sorbitexzipienten und Exzipienten aus mikrokristalliner Cellulose gearbeitet wird.

Rieselfähigkeits-Untersuchung

Die Rieseleigenschaften jedes Exzipienten wurden mit und ohne darauf adsorbiertem Carbonyleisen untersucht. Diese Messungen wurden verwendet, um einen Rieselfähigkeitsindex für jeden Exzipienten zu bestimmen, definiert als Durchmesser des kleinsten Ringes, durch den das Pulver dreimal aus drei Versuchen rieselt, bestimmt durch den Flowdex Tester Modell 211.

Verfahren:

1. Ein Ring von Größe 16 wurde unter den Trichter des Instruments plaziert und 50 g Testpulver auf die Spitze gegeben.
2. Die Instrumentenfalle wurde geöffnet, wodurch das Pulver aus dem Trichter durch den Ring in ein Sammelgefäß fließen konnte.
3. Das Verfahren wurde mit dem gleichen Pulver wiederholt, bis ein Ring mit dem kleinsten Durchmesser gefunden wurde, durch den das Pulver dreimal von drei Versuchen ohne Hängen am Ring rieselte.
4. Die Schritte (1) - (4) wurden für alle Pulver wiederholt.
5. Die Schritte (1) - (4) wurden für alle Pulver mit darauf adsorbiertem Carbonyleisen wiederholt.
Die Ergebnisse des obigen Verfahrens sind in Tabelle 5 enthalten. Tabelle 5

Schlußfolgerungen:

1. NuTab® hatte die besten Rieselfähigkeitseigenschaften.
2. Die Sorbitexzipienten wiesen gute Rieseleigenschaften mit und ohne adsorbiertes Carbonyleisen auf.
3. Die Exzipienten aus mikrokristalliner Cellulose und Lactose wiesen angemessene Rieseleigenschaften auf.
4. Die Stärkeexzipienten wiesen schlechte Rieseleigenschaften auf, speziell mit darauf adsorbiertem Carbonyleisen.

Verpreßbarkeits-Untersuchung

Da alle Exzipienten von Qualität zum Direktverpressen waren, wurde für sie eine gute Verpreßbarkeit erwartet. Jedoch waren auf der Basis der Ergebnisse der vorhergehenden Untersuchungen Neosorb®, Karion®, Emcocel® und Avicel® die letztlich für die weitere Untersuchung gewählten Exzipienten. Die verbleibenden Exzipienten wurden als inakzeptabel zur Formulierung mit Carbonyleisen durch das Direktverpressungsverfahren betrachtet. Die untersuchten Tabletten wurden auf einer Tablettenpresse mit Manesty-Instrumentierung verpreßt. Die Härte der Tabletten wurde durch einen KEY-Härtetester bestimmt.

Verfahren:

1. 2 Kilogramm (kg) Carbonyleisen wurden mit jedem der vier Exzipienten gemäß der in Tabelle 6 gefundenen Formulierung hergestellt:

Tabelle 6

Bestandteil % G/G

Exzipient 89,17
Carbonyleisen 8,33
Crospovidon 2,0
Magnesiumstearat 0,5
2. Das Carbonyleisen wurde mit jedem Exzipienten in einem v-Mischer für 10 Minuten vermischt. Eine Mischung aus Crospovidon, Magnesiumstearat und etwas weiterem Exzipienten wurde dann durch die Carbonyleisenmischung geleitet und für weitere 5 Minuten vermischt.
3. Die Mischung wurde zu Tabletten auf einer Tablettenpresse mit Manesty-Instrumentierung verpreßt. Die Verpressungsparameter waren:
a. Preßdruck - 500, 1.000, 1.500 und 2.000 kg
b. Tablettenzielgewicht - 600 mg
c. Form - Kapsel ("Caplet")
4. Die Härte der 15 Tabletten, die jeden Exzipienten bei jedem Preßdruck enthielten, wurde durch den KEY-Härtetester bestimmt.

Ergebnisse:

Die Härte der Tabletten in S. C. U. ist in Tabelle 7 gezeigt: Tabelle 7
1. Avicel® und Emcocel® zeigen ähnliche Verpreßbarkeitsprofile bei Kompressionsdrücken von mehr als 500 kg.
2. Karion® zeigt ein überlegenes Verpreßbarkeitsprofil gegenüber Neosorb®.
Auf der Basis der vorhergehenden Testergebnisse wurden Emcocel® und Karion® (mit überlegenen Adsorptions- und Verpressungseigenschaften) für die Formulierungsentwicklung ausgewählt.

Formulierungsentwicklung

2 kg-Mischungen aus Emcocel® und Karion®, jeweils mit Carbonyleisen, wurden zum Verpressen in Zusammensetzungsmengen wie in Tabelle 8 gezeigt hergestellt. Tabelle 8
1. Karion® wurde mit Carbonyleisen in einem V-Mischer für 5 Minuten gemischt. Emcocel® wurde hinzugegeben, und dann wurde das Mischen für weitere 5 Minuten fortgesetzt.
2. Eine Mischung aus Magnesiumstearat mit Crospovidon und Emcocel® oder nur Emcocel®, gesiebt durch #30, wurde hinzugegeben, und das Mischen wurde für weitere 5 Minuten fortgesetzt.
3. Kapseln ("Caplets") wurden mit Preßdrücken von 500, 1.000, 1.500 und 2.000 kg (?) auf einer Tablettenpresse mit Manesty-Instrumentierung mit den gleichen Kompressionsparametern verpreßt, wie sie in den zuvor diskutierten Verpressungsuntersuchungen verwendet wurden. 4. Die Härte (Durchschnitt) von 15 Kapseln wurde mit einem KEY- Härtetester bestimmt.
5. Die Kapseln wurden auf Gewichtseinheitlichkeit geprüft.

Ergebnisse:

Die Ergebnisse der Verpressungsuntersuchungen zur Formulierungsentwicklung können in Tabelle 9 gefunden werden. Auf der Basis der Ergebnisse scheint es, daß die Formulierung Nr. 2 besser als die Formulierung Nr. 1 verpreßt wurde. Tabelle 9

Zerfalls-Untersuchung

Unter Verwendung von entionisiertem Wasser bei 37ºC in einer automatisierten Zerfallsvorrichtung Erweka wurde die Zerfallsuntersuchung an allen Kapseln durchgeführt, die Karion® und Emcocel® enthielten und bei 2.000 kg verpreßt waren. Da alle Kapseln Zerfallszeiten (siehe Tabelle 10) von innerhalb 10 Minuten haben, war keine Optimierung erforderlich. Tabelle 10

Auflösungs-Untersuchung

Auflösungsuntersuchungen wurden an reinem Carbonyleisen, Carbonyleisen-Kapseln und Zubereitung des Handels wie FeosolTM-Tabletten, FeosolTM-Kapseln und Slow-FeTM-Tabletten durchgeführt. Eine Hanssen- Auflösungsvorrichtung mit einem automatischen Probennehmer VanderKamp wurde verwendet.

Verfahren:

1. Auflösung:

a. Das Auflösungsverfahren wurde mit den folgenden Parametern eingestellt:
Auflösungsmedium - 0,1 N HCl
Temperatur - 37ºC
Menge des Mediums - 900 ml
Typ - USP-Spindel
Rotationsgeschwindigkeit - 100 U/min
Probenvolumen - 5 ml
Probenprotokoll - 5 Min., 15 Min., 30 Min., 45 Min., 60 Min., 120 Min., 180 Min. und 240 Min.
b. Die Proben wurden verdünnt und mit einem Varian- Atomabsorptionsspektrometer gegen bekannte Standards analysiert.

2. Gehaltsanalyse (doppelt):

a. 20 Tabletten wurden zur Bildung eines Verbundes zerquetscht, aus dem das Äquivalent einer Tablette genau abgewogen wurde.
b. Jede Probentablette wurde mit HCl aufgeschlossen, und die geeigneten Verdünnungen wurden durchgeführt.
c. Die Proben wurden mit einem Varian-Atomabsorptionsspektrometer gegen bekannte Standards analysiert.

Ergebnisse:

1. Carbonyleisenpulver selbst löste sich langsam auf.
2. Carbonyleisenkapseln, die mit löslichen Exzipienten, d. h. Karion®, hergestellt wurden, ergaben eine bessere Eisenrückgewinnung als mit unlöslichen Exzipienten wie Emcocel®.
3. Mit der Zunahme des Prozentanteils von Emcocel® in der Formulierung nimmt die Rückgewinnung von Eisen in einem gegebenen Zeitraum ab.
4. Lactose- plus -Karion®-Kapseln zeigen eine 80%ige Eisenrückgewinnung.

Schlußfolgerungen:

1. Lösliche Exzipienten stellen eine bessere Rückgewinnung von Eisen im Vergleich zu unlöslichen Exzipienten bereit.
2. Diese Daten lassen vermuten, daß eine langsam freisetzende Eisenkapsel gemäß dieser Erfindung formuliert werden könnte, indem das Verhältnis von löslichen/wasserunlöslichen oder löslichen/löslichen Exzipienten variiert wird.
Die erfindungsgemäße Carbonyleisentablette kann hergestellt werden, indem zuerst eine Vormischung vorbereitet wird, die aus dem optionalen Tablettensprengmittel und Gleitmittel und einem Anteil des Füllstoffs (Lactose) besteht. In einem separaten Gefäß werden das Sorbit und Carbonyleisen für ca. 5 Minuten vermischt, gefolgt von Zugabe des restlichen Füllstoffs. Diese Carbonyleisenmischung wird dann zur Vormischung hinzugegeben, um eine Endmischung zu bilden. Geschmacksstoffe und andere standardmäßige Tablettenexzipienten können zu diesem Zeitpunkt hinzugegeben werden. Die Endmischung wird dann zu Tabletten durch die Direktverpressungstechnik verpreßt. Die Tabletten können mit standardmäßigen Filmüberzügen umhüllt werden, um den Tabletten ein gefärbtes oder klares Erscheinungsbild zu verleihen.
Erfindungsgemäß kann eine Tablette mit spezifischen Mengen der Bestandteile wie folgt formuliert werden:
** Opadry II YS-22-15039 Red enthält:
Hydroxypropylmethylcellulose
Polydextrose
FD&C Red #40 Aluminiumlack
Titandioxid
Polyethylenglycol
FD&C Yellow #6 Aluminiumlack
FD&C Blue #2 Aluminiumlack
*** Opadry III Y-19-7483 Clear enthält:
Hydroxypropylmethylcellulose
Maltodextrin
Polyethylenglycol

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzung zum Tablettieren durch Direktverpressen, umfassend Carbonyleisen als Wirkstoff und Sorbit als geeigneten Träger.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin Carbonyleisen in einer Menge von ca. 8,0-9,0% Masse/Masse der Gesamtzusammensetzung vorhanden ist.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin Sorbit in einer Menge von ca. 40-46% Masse/Masse der Gesamtzusammensetzung vorhanden ist.