JP2000502338A - カルボニル鉄錠剤の直接打錠法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はカルボニル鉄を含む直接打錠用薬剤として用いられる医薬組成物およびその製造法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 カルボニル鉄錠剤の直接打錠法発明の分野 本発明は、直接打錠剤として用いる、カルボニル鉄を含有する錠剤用の組成物 およびこれの製造法に関する。より詳細には、本発明は薬理学的に活性な量のカ ルボニル鉄と担体としてソルビトールを含んでなる直接打錠剤用医薬組成物に関 する。本発明の圧縮可能なカルボニル鉄組成物は、直接圧縮カルボニル鉄錠剤に 関連する欠点を克服するものである。本発明のカルボニル鉄錠剤組成物は鉄を必 要とする症状の治療および／または予防、例えば貧血を軽減する補助食品または 栄養強化物としての使用に有用である。発明の背景 固体投与形態として、錠剤は、医薬、ビタミン、およびミネラルなどの活性成 分を分配するための経口医薬のもっとも一般的で有用な形態である。圧縮錠剤は 他の固体投与形態に比べていくつかの利点がある。これらの利点としては、投与 量が非常に正確であること、投与がより簡便であること、貯蔵中の保存性および 安定性が向上していること、生産時間が短いこと、および貯蔵、包装および輸送 における経済性および効率が上げられる。 錠剤は、湿式造粒、乾式造粒、および直接打錠法などのいくつかの確立された 方法を用いて調製できる。製造工程、装置および材料の観点からもっとも望まし い方法は、直接打錠法である。この方法は、最小の空間および労力しか必要とし ないことにより錠剤化操作の効率を向上させ、コストを軽減する。 乾式直接打錠法において、成分は単に乾燥混合され、次に圧縮される。造粒工 程はない。各成分は混合物中に均質に分散されていることが必須である。成分の ばらつきについての傾向を最小にして、各錠剤が正確で再現可能な用量を含有す るようにしなければならない。加えて、混合物は正確かつ簡便な輸送を可能にす るような流動性を有し、圧縮された場合に結合性がなければならない。ばらつき の傾向を軽減するためには、全成分の粒度分布、形状、および密度は類似してい なければならない。さらに処理しないで直接圧縮できる形態で入手できる物質は ほんの少ししかない。これらの成分の特徴が存在しなければ造粒法をおそらく用 いなければならない。 直接打錠法の使用にはいくつかの制限がある。まず、ある成分では圧縮により 崩壊しない錠剤が製造される場合もあれば、錠剤組成物の圧縮性を妨害し、この 方法の有用性を減少させる成分もある。第二に、ほとんどの物質は比較的弱い細 胞間引力を有し、これにより成分の錠剤への圧縮の影響する。第三に、いくつか の処方に関しては、活性成分の割台が非常に少ないので、直接打錠法は非現実的 で、非経済的である。しかし、この場合において、不活性な圧縮可能な希釈剤を 用いて、嵩を増し、錠剤を圧縮できる大きさにすることができる。 直接打錠法は、より複雑で時間のかかる湿式製造法に比べて簡単な方法である 。比較的高価でない、非反応性化学物質を直接圧縮製剤において主要成分として 通常用いる。しかし、造粒を要せずに直接打錠法を可能にするのに必要な結合力 および流動性を有する物質は非常に少ない。調製の早い段階で何らかの方法で材 料を処理するか、あるいは活性成分をつつんだりコートする結合剤または賦形剤 を添加して、容易に圧縮可能な賦形剤を形成することによる修飾が必要とされる ことが多い。直接圧縮法に伴う制限は、カルボニル鉄などの活性成分を錠剤にす る場合に特に問題になる。したがって、直接打錠技術によるカルボニル鉄の錠剤 製造用組成物および方法が当該技術分野において重要な問題である。発明の要約 本発明は、直接打錠法により調製される均質で、低用量の医薬上許容されるカ ルボニル鉄錠剤組成物に関する。該組成物を用いた錠剤製造法も記載する。カル ボニル鉄は、大用量であっても非毒性かつ耐性の高い鉄の形態であるが、暗灰色 粉末のペンタカルボニル鉄の分解により生じる鉄の高度に精製された元素形態で ある。カルボニル鉄は最低９８％の鉄含量を有する。カルボニル鉄の特徴は、他 の市販の鉄の形態よりもすぐれて小さいオーダーである２ミクロンの微小球の大 鉄（以下、カルボニル鉄と称する）で医薬／食品等級で商業的に入手可能である 。 カルボニル鉄の錠剤化における直接打錠法の使用は、カルボニル鉄固有の性質 による多くの問題および制限をもたらすと考えられる。例えば、カルボニル鉄は 高密度を有するので、担体および賦形剤としてカルボニル鉄を含む典型的な錠剤 混合物の底部に沈む傾向があり、これにより不均質な混合物が形成される。加え て、カルボニル鉄は圧縮性が悪いので、圧縮された場合に錠剤を形成する性質を 有しない。さらに、その湿度感受性により、カルボニル鉄は湿度にさらされると 化学的分解および変化（例えば酸化）を受けやすい。この特性から、カルボニル 鉄含有製品の錠剤製造に湿式造粒法は用いられない。さらにカルボニル鉄は錠剤 化に使用する装置に付着する傾向があり、これは最終的に混合物の均質性および 最終処方物の効力に影響する。 本発明にしたがった直接打錠法を用いたカルボニル鉄の錠剤への処方における 問題の克服のさらに別の要因は、公知の直接打錠希釈剤、例えばソルビトール、 ラクトース、でんぷん、微結晶セルロース、リン酸二カルシウムおよびリン酸三 カルシウムはカルボニル鉄と非常に異なる密度特性を有することであった。この ことは、典型的には非常に異なる密度特性を有する２つの物質を混合すると、密 度の高いほうの物質が混合物から分離して２つの物質が分離するので、均質な混 合物を得ることは期待できないので、直接打錠法の使用に問題をもたらす。 しかし、ソルビトールとカルボニル鉄の間の密度の違い（約０．５対４.２） にもかかわらず、本発明の組成物における担体としてのソルビトールの使用は、 思いがけなく直接打錠法により製造された均質に混合されたカルボニル鉄錠剤の 形成を可能にした。特定の理諭に限らず、ソルビトールのカルボニル鉄に対する 非常に高い吸着ポテンシャルおよびソルビトール担体からカルボニル鉄が分離す ることなく吸着性を保持するその能力によりカルボニル鉄とソルビトールのこの 組み合わせはうまく錠剤化されると考えられる。このことは、ソルビトール担体 と活性成分カルボニル鉄間の著しい密度の違いにもかかわらず起こる。本発明に より達成される錠剤は高度に均質で、低用量であり、医薬上許容され、これによ り、特に直接打錠法によるカルボニル鉄の錠剤化の公知の制限を克服する。発明の詳細な記載 新規医薬上許容される直接打錠用組成物であって、活性成分であるカルボニル 鉄の錠剤マトリックス中の均質な分布を可能にするものを記載する。新規直接打 錠用組成物の調製における使用に適した担体も記載する。 特に、本発明の組成物はカルボニル鉄を含む。好ましい具体例において、カル ボニル鉄は適当には全組成物の約８.０−９.０重量％（％ｗ／ｗ）の量で存在す る。より好ましくは、カルボニル鉄は全組成物の約８.３−８.６％ｗ／ｗの量で 存在する。 本発明の組成物の産生に用いる担体はソルビトールを含む。ソルビトールは医 薬組成物に広く用いられる商業的に入手可能な化合物である。本発明の組成物に おける使用について好ましいソルビトールの等級は、イー・メルク（E.Merck, である。カリオンはソルビトールの噴霧乾燥形態である。ソルビトールの顆粒形 態、例えばロケット・コーポレイション(RoquetteCorp.)から入手可能なネオ は本発明の組成物中適当には全組成物の約４０ないし４６％ｗ／ｗの範囲で存在 する。好ましくは、ソルビトールは全組成物の約４２ないし４５％ｗ／ｗの範囲 で存在する。 この担体はさらに担体の水溶性充填剤としてラクトース(シェフィールド・プ ロダクツ(Sheffield Products)から商業的に入手可能)を含んでもよい。ラクトー スをソルビトール担体の充填剤として用いた場合、これは適当には全組成物の約 ４０ないし４５％ｗ／ｗ間、好ましくは、約４２ないし約４５％ｗ／ｗ間の量で 存在する。 単独または適当な組み合わせで、所望により本発明の組成物と合わせて用いる ことができる他の賦形剤は以下の通りである。適当には、クロスポビドンを崩壊 剤として用いてもよい。さらに、水溶性滑剤、例えばポリエチレングリコールも 本発明の組成物中に存在してもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウムまたは ステアリン酸などの水不溶性滑剤も用いてもよい。加えて、種々の着色剤、香料 および／または甘味料もこの公知の組成物において用いてもよい。また、当業者 には理解できるように、本発明の直接圧縮錠剤は咀嚼または囁下錠として処方し てもよい。カルボニル鉄錠剤は、いずれの望ましい投与形態に処方してもよいが、 好ましくは５０ｍｇの投与形態を調製する。 ソルビトールは以下の実施例にしたがって得られた実験データに基づいて直接 打錠技術により処方されたカルボニル鉄錠剤についての理想的な担体であること が判明した。カルボニル鉄の直接打錠について重要な種々の賦形剤の性質を試験 し、その結果試験したソルビトールが本発明の組成物における使用について最適 の担体であることが確定した。ＴＡＰ密度／圧縮性研究： 試験する全賦形剤およびカルボニル鉄のTap および嵩密度、ならびに圧縮率を Vanderkamp Tap 密度試験機により５０tap 間隔で、合計５００tapについて測定 した。圧縮率は物質の圧縮性の尺度であり、すなわち、Tap 密度−嵩密度をTap密度 で割った式により計算される。 Tap 密度および圧縮率測定の結果を、第１表に示す。試験した賦形剤のどれも カルボニル鉄に匹敵する密度を有しないので、ドライブレンドプロセスにおいて 均質性の問題が予想される。したがって、他のブレンド法、例えば吸着を評価し た。 吸着研究： 賦形剤のいずれもカルボニル鉄に匹敵する密度を有しないので、カルボニル鉄 の賦形剤上への吸着を評価した。この研究は、１ppmもの低いレベルで鉄元素を 検出できるバリアン・アトミック・アドソープション・スペクトロメーターを用 いて、各賦形剤上に吸着されたカルボニル鉄の量を測定した。詳細な手順は以下 の通りであり、結果を第２表に示す。手順 ：一般的手順の概要を以下に記載する Ｉ．試料の調製： １．５０ｇのカルボニル鉄および１５０ｇの賦形剤を５００ｍｇの容量のＶ− ブレンダー中で１０分間混合した。 ２．ブレンドを１セットの標準篩を通して振動レベル２で５分間篩過した。 ３．篩＃２０，＃４０、＃６０、＃１００、＃２００、＃３２５のそれぞれお よび底皿に保持されたフラクションを集め、秤量した。 ４．＃４０／６０フラクションを用いて全賦形剤中に吸着されたカルボニル鉄 の量を測定した。 ＩＩ．試料の分析： １．２００ｍｇのブレンドを秤量し、２０mlの１０％HCl で消化した。 ２.適当な希釈を行って、カルボニル鉄の濃度を約５ppmにした。 ３.試料を次に原子吸光分光光度計により各標準に対して分析した。(脱イオン 水を用いて装置の零点調整をした)。 ４.Ｆｅランプを用いた原子吸光パラメータは以下の通りである： 波長 − ２４８.３nm スリット間隙 − ０.２ mm ランプ電流 − ５ mA 空気圧 − ６０ psi アセチレン圧 − １２psi デンプンが吸着したカルボニル鉄の量は最低だったので、さらに実験分析しな に大量のカルボニル鉄を吸着したので、さらに実験分析、特に賦形剤の表面特性 の試験に付した。 ５％であったので、この差がカルボニル鉄の直接打錠にどのように影響するかを 調べるために、走査電子顕微鏡（Ｓ.Ｅ.Ｍ.）研究を行った。手順： １．カルボニル鉄とブレンドした各賦形剤の小サンプルを金属片上に接着し、 次に４個のセットにして金および白金でメッキした。 ２．金属片をＳ.Ｅ.Ｍ.下におき、その表面特性をスクリーン上で観察した。 ３．対比がもともよくわかる倍率で表面特性のポラロイド写真を撮った。 ４．工程２および３を各サンプルについて繰り返した。結果： カリオンの表面は毛髪状の突起を呈し、これはネオソルブよりはるかに多い。 含水量研究： 低含水量は、鉄の安定性を向上させるためにカルボニル鉄とブレンドされる賦 形剤に必要な性質であると考えられた。したがって、それぞれ可能性を有する賦 形剤およびカルボニル鉄の含水量を最低の固有湿度を有する賦形剤を見いだすた めに測定した。含水量はコンピュートラック・マックス−５０湿度分析装置を用 いて１２０℃の予備設定温度で測定した。この研究の結果を第３表に示す。結論： れそれぞれ非常に低い含水量を有し、これによりこれらはカルボニル鉄について 許容できる賦形剤となる。 ２．微結晶セルロースは５％よりわずかに少ない含水量を有し、さらに湿度を 吸収しない場合にはカルボニル鉄についての賦形剤として許容できる。 ３．デンプンはその高い含水量のためにカルボニル鉄の賦形剤として許容でき ない。 このように、賦形剤が時間についてどのように挙動するかについてのデータを 集めるために、湿度吸収量をすべての有効な賦形剤について測定した。加えて、 最適操作湿度条件を決定するために異なる湿度レベルでの湿度吸収量を評価した 。目的は、錠剤処方中の湿度吸収を防ぐことであった。 湿度吸収研究： 手順： １．第４表に見られるような２５℃での相対湿度（「RH」）の湿潤室を準備し た。 ２．各賦形剤約１グラムを４個１セットで秤量し、直ちに４つの湿潤室に移し た。 ３．皿中の重量の増減を、３時間、６時間、２４時間、４８時間、７２時間、 ９６時間、および１６８時間（すなわち７日）間隔で記録し、研究の期間は７日 とした。 第４表 Ｎｏ． 媒体の組成 ％RH １ 飽和 CaCl₂・６H₂O溶液 ３１ ２ 飽和 Na₂Cr₂O₇・２H₂O溶液 ５２ ３ 飽和 NaNO₂溶液 ６６ ４ 飽和 ZnSO₄・７H₂Ｏ溶液 ９０結果： １．ラクトースは７日で９０％RHでの湿度の吸収量が最低であった。 ２．ソルビトール賦形剤は最高６６％RHで３％未満の湿度を吸収した。しかし 、９０％RHでは粗ルビトールは過剰量の湿度を吸収した。 ３．微結晶セルロースは最高６６％RHの湿度で３％末満の湿度を吸収し、９０ ％RHで約８％の湿度を吸収した。結論： ソルビトール賦形剤および微結晶セルロース賦形剤を用いて操作する場合、最 高６６％RHが許容できる湿度レベルであることが確定した。流動性研究： 各賦形剤の流動性をカルボニル鉄がその上に吸着している場合およびしていな い場合について検討した。これらの測定は、フローデクステスター２１１型によ り測定して、粉体が３回中３回とも通過する最小の円の直径と定義される各賦形 剤についての流動性指数を決定するために用いた。手順： １．サイズ１６のリングを計測器の漏斗の下におき、５０ｇの試験粉末を上部 に添加した。 ２．計測器のトラップを緩めて粉末を漏斗からリングを通って収集容器中に流 入させた。 ３．プロセスを同じ粉末を使って、粉末が３回中３回ともリングに引っ掛かる ことなく通過する最小の直径を有するリングが判明するまで繰り返した。 ４．工程（１）ないし（４）をすべての粉末について繰り返した。 ５．工程（１）ないし（４）をカルボニル鉄が吸着したすべての粉末について 繰り返した。 前記手順の結果を第５表に示す。 結論： ２．ソルビトール賦形剤は吸着したカルボニル鉄がある場合もない場合にも良 好な流動性を示した。 ３．微結晶セルロース賦形剤およびラクトースはまずまずの流動性を示した。 ４．デンプン賦形剤は特にカルボニル鉄が吸着している場合に流動性が悪かっ た。圧縮性研究： すべての賦形剤は直接圧縮可能な等級であるので、これらは良好な圧縮性を有 賦形剤であった。残りの賦形剤は直接打錠法によりカルボニル鉄とともに処方さ れるには許容できないと考えられた。試験する錠剤をマネスティー・インスツル メンテッド・タブレット・プレスで圧縮した。錠剤の硬度をKEY硬度試験機によ り測定した。手順： １．２キログラム（ｋｇ）のカルボニル鉄を、第６表に示す配合にしたがって 各４種の賦形剤を用いて調製した： 第６表 成分 ％Ｗ/Ｗ 賦形剤 ８９.１７ カルボニル鉄 ８.３３ クロスポビドン ２.０ ステアリン酸マグネシウム ０.５ ２．カルボニル鉄を各賦形剤とＶ−ブレンダー中で１０分間ブレンドした。ク ロスポビドン、ステアリン酸マグネシウムおよびさらにいくつかの賦形剤のブレ ンドをカルボニル鉄ブレンドに通し、ブレンドをさらに５分間続けた。 ３．ブレンドをマネスティ・インスツルメンテッド・タブレット・プレスで圧 縮して錠剤に成型した。圧縮パラメータは以下の通りである： ａ． 圧縮圧 − ５００、１０００、 １５００および２０００ｋｇ ｂ． 目標錠剤重量 − ６００ｍｇ ｃ． 形状 − キャプレット ４．各圧縮圧で各賦形剤を含有する１５個の錠剤の硬度をKEY硬度試験機によ り測定した。結果： S.C.U.での錠剤の硬度を第７表に示す： 性を示す。 特性を有する）を処方開発のために選択した。処方開発： それぞれカルボニル鉄を含む２ｋｇのエモセルおよびカリオンのブレンドを第 ８表に示す組成量で圧縮用に調製した。 第８表 成分 式Ｉ（％ｗ／ｗ） 式ＩＩ（％ｗ／ｗ） カリオン ４４.５８５ １２.５ エムコセル ４４.５８５ ７８.６６ カルボニル鉄 ８.３３ ８.３３ クロスポビドン ２.００ − ステアリン酸マグネシウム ０.５０ ０.５０ ２．３０＃を通して篩分したステアリン酸マグネシウムとクロスポビドンおよ ５分間続けた。 ３．キャプレットを５００、１０００、１５００および２０００ｋｇ（？）の 圧縮圧で、すでに記載した圧縮研究で用いたのと同じ圧縮パラメータを用いてマ ネスティー・インスツルメンテッド・タブレット・プレスで圧縮した。 ４．１５個のキャプレットの硬度（平均）をKEY硬度試験機を用いて測定した 。 ５．キャプレットを重量均質性についてチェックした。結果： 処方開発圧縮研究の結果を第９表に示す。結果に基づくと、製剤Ｎｏ.２が製 剤Ｎｏ.１よりもよく圧縮されるようであった。第９表 Ｎｏ． 賦形剤を含む 応力 応力 応力 応力 キャプレット 500kg 1000kg 1500kg 2000kg １ カリオン（44.585％）＋ − 11.7 21.5 24.8 エムコセル（44.585％） ２ カリオン（12.5％)＋ 3.7 17.4 29.1 43.2 エムコセル（78.66％）崩壊性研究： 崩壊試験を行った。すべてのキャプレットは１０分以内の崩壊時間を有するので （第１０表参照）、最適化は必要なかった。 溶解性研究： 純粋なカルボニル鉄、カルボニル鉄キャプレットおよび市販の製剤、例えばフ ェソール（Feosel^TM）錠剤、Feosel^TMカプセルおよびスロー−Ｆｅ錠剤について 溶解性研究を行った。VanderKamp 自動化サンプラーを有する Hanssen 溶解装置 を用いた。手順： １．溶解性： ａ．以下のパラメータを用いて溶解試験を行った。 溶媒 − ０.１Ｎ ＨＣｌ 温度 − ３７℃ 溶媒量 − ９００ ml 型 − ＵＳＰスピンドル 回転速度 − １００ rpm サンプル体積 − ５ ml サンプリングプロトコル −５分、１５分、３０分、４５分、６０分、１ ２０分、１８０分および２４０分 ｂ．サンプルを希釈し、バリアン原子吸光分光光度計により公知の標準に対 して分析した。 ２．含量分析（２重試験） ａ．２０錠を粉砕して混合物とし、これから１錠に相当する量を正確に秤量 した。 ｂ．各サンプル錠剤をHCIで消化し、適当な希釈を行つた。 ｃ．サンプルをバリアン原子吸光分光光度計により公知の標準に対して分析 した。結果： １．カルボニル鉄粉末はそれ自体溶解するのが遅かった。 いた。 する。 結論： １．可溶性賦形剤は不溶性賦形剤と比べて優れた鉄の回収率をもたらす。 ２．これらのデータは徐放性鉄キャプレットを本発明にしたがって可溶性／水 不溶性または可溶性／可溶性賦形剤の割合を変えて処方できることを示す。 本発明によるカルボニル鉄錠剤をはまず任意の崩壊剤および滑剤および充填剤 （ラクトース）の一部からなるプレミックスを調製することにより調製する。別 の容器中で、ソルビトールおよびカルボニル鉄を約５分間ブレンドし、続いて充 填剤の残りを添加する。このカルボニル鉄混合物を、次に最終ブレンドを形成す るためにプレミックスに添加する。香料および他の標準的錠剤賦形剤をこの時点 で添加してもよい。最終ブレンドを次に直接打錠技術により錠剤に圧縮する。錠 剤を標準的フィルムコートでコートして、着色または透明な外観の錠剤にしても よい。 本発明にしたがって、以下の特定の成分量で錠剤を処方できる： 項目 名称 ｍｇ／キャプレット ％ｗ／ｗ （コート） （コート） １ ステアリン酸マグネシウム ３.０００ ０.４８１９ NF(＃2255) ２ ステアリン酸、N.R（３回圧縮） ３.０００ ０.４８１９ ３ ポリエチレングリコール8000 ３.０００ ０.４８１９ NF（粉末） ４ クロスポビドン ６.０００ ０.９６３８ N.F．（ポリプラスドンＸＬ） ５ ラクトース、Ｎ.Ｆ.無水 ２６７.０００ ４２.８９１６ ６ ソルビトール、Ｎ.Ｆ. ２６７.０００ ４２.８９１６ ７ カルボニル鉄 ５１.０００ ８.１９２８ ＦＣＣ（フェロニル鉄） ８ 精製水、USP ０.０００ ０.０００ ９ オパドリーII ２１.０００ ３.３７３５ YS-22-15039赤^** 10 オパドリーIII １.５００ ０.２４１０ Y-19-7483透明^*** 合計 ６２２.５００ １００.０００ ＊＊ オパドリーＩＩ ＹＳ−２２−１５０３９赤は以下のものを含有する： ヒドロキシプロピルメチルセルロース ポリデキストロース ＦＤ＆Ｃ赤 ＃４０アルミニウムレーキ 二酸化チタン ポリエチレングリコール ＦＤ＆Ｃ黄 ＃６ アルミニウムレーキ ＦＤ＆Ｃ青 ＃２ アルミニウムレーキ ＊＊＊ オパドリーＩＩＩ Ｙ−１９−７４８３透明は以下のものを含有する： ヒドロキシプロピルメチルセルロース マルトデキストリン ポリエチレングリコール

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．有効成分としてのカルボニル鉄と、適当な担体としてのソルビトールを有 してなる直接打錠剤用医薬組成物。 ２．カルボニル鉄を組成物全量の約８.０−９.０重量／重量％にて配合する請 求項１記載の医薬組成物。 ３．ソルビトールを組成物全量の約４０−４６重量／重量％にて配合する請求 項１記載の医薬組成物。