DE69530673T2

DE69530673T2 - Verhütung oder Verminderung von Photosensitivität oder phototoxischen Reaktionen auf antiinfektiöse Medikamente

Info

Publication number: DE69530673T2
Application number: DE69530673T
Authority: DE
Inventors: Dale Paul KLIMSTRA; Barbara Roniker; Allen Edward SWABB
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1994-01-28
Filing date: 1995-01-12
Publication date: 2004-04-08
Anticipated expiration: 2015-01-13
Also published as: PT741570E; WO1995020387A1; EP0741570B1; ATE239478T1; EP0741570A1; ES2199238T3; DE69530673D1; EP1384479A1; AU1560595A; US5668134A; US6172069B1; DK0741570T3

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
(1) Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein eine spezielle Verwendung eines antiinfektiösen Mittels zur Herstellung eines Medikaments, durch das die unerwünschte Photosensitivität und/oder phototoxische Reaktion verhütet oder vermindert werden kann, die durch eine einmal täglich einzunehmende Dosis eines, in einem menschlichen oder Tier-Patienten Photosensitivität und/oder eine phototoxische Reaktion verursachenden, freiverkäuflichen oder verschreibungspflichtigen Medikaments verursacht werden kann, wenn das Mittel zur Verabreichung während der Abend- oder der frühen Morgenstunden verwendet wird, nämlich zwischen 16 h nachmittags und 4 h morgens.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch allgemein die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge eines einmal täglich einzunehmenden, antiinfektiösen Medikaments, wobei dieses Medikament in einer solchen, einmal pro Tag einzunehmenden therapeutischen Menge im Patienten einen Photosensitivität und/oder eine phototoxische Reaktion auslösenden Blutspiegel erreicht, zur Herstellung eines antiinfektiösen Medikaments, um dieses Medikament dem Patienten zu einer Zeit zu verabreichen, die ausreichend ist, um den Blutspiegel eines solchen Medikaments auf eine niedrigere Konzentration als die absinken zu lassen, die während der Tageslichtstunden Photosensitivität oder eine phototoxische Reaktion hervorruft.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch allgemein die Verwendung eines Mittels zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Infektion bei einem Patienten in einer Photosensitivität und/oder eine phototoxische Reaktion verhütenden oder vermindernden Weise, die die orale Verabreichung einer einmal täglich einzunehmenden Dosis von 25 mg bis 700 mg Lomefloxacinhydrochlorid an einen Patienten zwischen 16 h nachmittags und 4 h morgens umfasst.
Durch Sonnenexposition verursachte gesundheitsschädliche Reaktionen können allgemein in Sonnenbrand und chemisch-induzierte photosensitive Reaktionen eingeteilt werden. Die durch solche Interaktionen hervorgerufenen Reaktionen führen zu Erythemen, Fieber und in manchen Fällen zu ähnlichen Blasen wie bei mittlerem oder schwerem Sonnenbrand. Photoreaktionen können durch leichte Kleidung, wie T-Shirts oder Blusen, hindurch auftreten.
Die Sonnenspektren, die gewöhnlich auf menschliche Haut einwirken, bestehen aus UVB (ultraviolette Strahlung B, 290 bis 320 nm) und UVA (ultraviolette Strahlung A, 320 bis 400 nm). UVB ist als das "Sonnenbrandspektrum" bekannt, das Verbrennung, Bräunung, Alterung und kanzerogene Hautveränderungen bewirkt. UVA wirkt erythrogen, aber die zur Auslösung eines Erythems erforderliche Energiemenge ist 1000mal größer als bei UVB. Es wurde für die meisten, mit photosensitiven Reaktionen assoziierten Arzneimitteln gezeigt, dass Wellenlängen von etwa 320 nm bis etwa 400 nm (UVA) am bedeutendsten für Photoreaktionen sind. Diese Reaktionen werden hervorgerufen, wenn UVA-Lichtenergie von einer entsprechenden Arzneimittelkonzentration in der Haut absorbiert wird. Die resultierenden photochemischen Reaktionen können Zellmembranen und Lysosomen schädigen und einen verstärkten Sonnenbrand mit intensiver Rötung, Ödemen und gelegentlich auch Blasen hervorrufen.
Sonnenbrand ist das Ergebnis des Eindringens von ultraviolettem (UV) Licht, vorwiegend von UVB-Licht, in die Haut. Schätzungsweise 95% der auf die Haut auftreffenden UVB-Strahlung werden absorbiert.
Die andauernde Exposition gegenüber UVA-Licht kann milde Verbrennungen und Hyperpigmentierung hervorrufen. UVA-Bestrahlung durchdringt die Epidermis gut, führt aber gewöhnlich eher zur Bräunung als zur Verbrennung der Haut. Jedoch ist es trotz allgemein geringerer Verbrennungstendenz die UVA-Strahlung, die schwere Verbrennung bewirkt, wenn die exponierte Person ein sensibilisierendes Mittel, wie ein Photosensitivität und/oder phototoxische Reaktion verursachendes Medikament, eingenommen hat. UVA-Strahlung ist nicht auf direkte Sonnenexposition beschränkt.
Bei wolkenverhangenem Himmel, in schattigen Bereichen, bei Licht durch Fensterglas und/oder Autofenster kann immer noch eine photosensitive Reaktion ausgelöst werden.
UVA-Strahlung, die gewöhnlich mit Arzneimittel-induzierten phototoxischen oder photoallergischen Reaktionen assoziiert ist, hat während der Tageslichtstunden ein verhältnismäßig konstantes Niveau. Andererseits hat die den gewöhnlichen Sonnenbrand verursachende und ein dosisabhängiges Melanom-Risiko darstellende UVB-Strahlung zwischen 10 h vormittags und 14 h nachmittags ihre stärkste Wirkung. Somit kann das Meiden der Sonne während dieser Stunden zur Minimierung des gewöhnlichen Sonnenbrands hilfreich sein, aber es kann möglicherweise nicht dieselbe Wirkung auf Arzneimittel-induzierte Photoreaktionen haben.
Sonnenbrand ist ein komplexer Entzündungsprozess, der dyskeratotische Zellen, Spongiose, Vakuolisierung der Keratinozyten und Ödeme durch Auslaufen von Kapillaren 12 h bis 24 h nach Lichtexposition (Sonne oder künstliche Lichtquellen) verursacht. Rötung (Erythem) ist das häufigste Symptom. Das Erythem ist ein prostaglandinvermittelter, vasodilatatorischer Effekt, ein Versuch, die Epidermis zu schützen und weitere Schäden zu vermindern. Auf Zellebene wurde für die Haut gezeigt, dass Sonnenstrahlung den Phospholipidgehalt der Haut reduziert und deren Cholesterin, eine Substanz, die zur Stabilität der Zellmembranen beiträgt, verändert. Es wurde auch gezeigt, dass Sonnenstrahlung auf intrazelluläre, als Lysosomen bekannte Zellkörper wirkt, die eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der Umwandlung lebender Epidermiszellen zu verhorntem (keratinisiertem) Material spielen, das als schützende, äußere Schicht der Haut vorliegt. Es wird angenommen, dass die Zerstörung von Lysosomen für vorzeitig keratinisierte Zellen verantwortlich ist. Die Substanzen, die aus zerstörten Lysosomen entladen werden, können für die charakteristischen Symptome des schweren Sonnenbrands wie Erweiterung von Blutgefäßen und Fieber verantwortlich sein.
Es ist gut bekannt, dass zahlreiche, heutzutage weltweit verbreitete, freiverkäufliche und verschreibungspflichtige Medikamente, einschließlich Antibiotika der Chinolon- Klasse, unerwünschte und häufig schwere und schmerzhafte Photosensitivität und/ oder phototoxische Reaktionen bei Patienten verursachen können, die direktem oder indirektem Sonnenlicht oder künstlichem ultravioletten Licht exponiert sind. Viele der Patienten, die solche Reaktionen erfahren haben, mussten als Folge davon für mehrere Tage stationär aufgenommen und mit intravenöser Therapie oder anderen Medikamenten behandelt werden. Folglich tragen diese Medikamente, einschließlich aller Chinolon-Antibiotika, auf ihren Verpackungen geeignete Warnhinweise bezüglich der Photosensitivität und/oder phototoxischen Reaktionen. Den Patienten wird geraten, exzessives Sonnenlicht und künstliches ultraviolettes Licht während der Einnahme dieser Arzneimittel zu vermeiden und die Therapie bei Auftreten von Phototoxizität abzubrechen.
Die Haut muss als Voraussetzung, dass diese Medikamente Photosensitivität und/ oder phototoxische Reaktionen verursachen, einer speziellen Bestrahlungswellenlängenbandbreite exponiert werden. Die resultierenden Reaktionen beinhalten akute, abnormale Sonnenbrandreaktionen (Blasenbildung und/oder Abschälen der Haut, Ödeme, Schwellung des Gesichts oder der Gliedmaßen, Ausschlag, Verbrennungen ersten; zweiten oder dritten Grades, Juckreiz, schmerzhafte Haut, Augen und/oder Gelenke, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Fieber, Schüttelfrost, Verwirrtheitszustand, Protein im Urin, rote, geschwollene, tränende und stark lichtempfindliche Augen, Geschwüre etc.). Eine Zusammenfassung der gewöhnlich verwendeten, handelsüblich erhältlichen Medikamente, dem dadurch verursachten Typ der Photoreaktion sowie deren Wirkungsspektrum ist in der nachfolgenden Tabelle 1 dargestellt.
TABELLE 1 SYSTEMISCHE, PHOTOSENSIBILISIERENDE MEDIKAMENTE
Chinolon-Antibiotika sind dafür bekannt, bei Mensch und Tier Photoreaktionen hervorzurufen, die vorwiegend phototoxischer Natur sind.
MAXAQUIN^® (Lomefloxacinhydrochlorid), das von G. D. Searle & Co (Skokie, Illinois) erhältlich ist, sowie auf dem Markt erhältliche Chinolone, zeigen eine dosisabhängige, arzneimittelinduzierte, UVA-erfordernde Photosensitivitätsreaktion. Die klinisch bedeutendsten Lomefloxacin-HCl-Spiegel im menschlichen Serum sind etwa 0,2 bis etwa 5 μg pro ml Plasma.
Bis vor kurzem wurde der Mechanismus der Photoreaktionen der Chinolone als unbekannt betrachtet. In einer Anzahl von in vitro Studien wurde nun über den Wirkmechanismus der Chinolone, einschließlich des Lomefloxacinhydrochlorids, berichtet. Durch Reaktionen von Chinolonen in der Haut mit UVA-Licht können Singulett-Sauerstoff, freie Radikale oder andere toxische Nebenprodukte erzeugt werden. Diese Substanzen wiederum können an zelluläre DNA binden, was zu Lipidperoxidation führt, ein kritischer Vorgang bei der photoinduzierten Zell-Lyse.
Es besteht ganz sicher Bedarf an der Verhütung oder Verminderung von Photosensitivität und/oder phototoxischen Reaktionen, die durch ein freiverkäufliches oder verschreibungspflichtiges Medikament verursacht wird, das Photosensitivität und/oder eine phototoxische Reaktion bei einem Patienten verursacht.
Um das Ausmaß des Auftretens und die Schwere von Photosensitivität und/oder phototoxischen Reaktionen wie sie von freiverkäuflichen und verschreibungspflichtigen Medikamenten, die Photosensitivität und/oder phototoxische Reaktionen verursachen, verursacht werden, zu reduzieren, wurde bis zur erfindungsgemäßen Entdeckung Patienten mit derartigen Verordnungen empfohlen, durch Tragen geeigneter Kleidung, durch Auftragen von Sonnenschutzcreme mit hohem Lichtschutzfaktor und durch wirksames Blockieren der UVA-Bestrahlung ihre Exposition gegenüber UVA-Bestrahlung zu minimieren. Zusätzlich mussten Patienten vorsichtig sein, um ihre Exposition gegenüber direktem oder indirektem Sonnenlicht während und noch einige Tage nach Einnahme von Medikamenten wie MAXAQUIN^® zu minimieren.
Nun wurde entdeckt, dass das Verhüten oder Vermindern von Photosensitivität und/oder phototoxischen Reaktionen bei Patienten, denen freiverkäufliche und/oder verschreibungspflichtige, antiinfektiöse, Photosensitivität und/oder phototoxische Reaktionen verursachende Medikamente wie MAXAQUIN^® verordnet wurden, in der Weise verhütet oder vermindert werden kann, wenn das Medikament in der Weise eingenommen wird, dass die Konzentration des Medikaments im Blut und folglich in der Haut während der Phasen mit hoher UVA- und/oder UVB-Bestrahlung vermindert ist. Dies kann durch Verabreichung einer täglichen Einzeldosis dieses antiinfektiösen Medikaments an den Patienten während der Abend- oder der frühen Morgenstunden, vorzugsweise vor 4 Uhr morgens, und besonders bevorzugt unmittelbar vor dem Abendessen, erreicht werden.
(2) Beschreibung des Stands der Technik
Das US-Patent 4,528,287 offenbart Piperazinylchinolin-3-carbonsäuren, pharmazeutisch annehmbare Salze davon, ein Verfahren zu deren Herstellung und eine pharmazeutische Zusammensetzung, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthält.
Die Acta Urol. Jpn. 1993, 39: 801–805 offenbart die Verwendung von Lomefloxacin (LFLX) zur Behandlung von Harnwegsinfekten. Um die Photosensitivität zu verhüten oder zu vermindern, wird vorgeschlagen, die Verabreichungsdauer zu vermindern und LFLX zweimal täglich zu geben.
Scand. J. Infect. 1992, 24(6): 773–780 beschreibt die Verwendung von Norfloxacin und Lomefloxacin zur Behandlung von Harnwegsinfekten. Zur Verminderung der Photosensitivität wird vorgeschlagen, die Verabreichungsdauer zu verkürzen.
Acta Derm. Venerol., 1990, 70(s), 515–517 befasst sich mit der Verwendung von 5-Methoxypsoralen, um einen photosensitiven Effekt bei der Behandlung von Hautkrankheiten zu induzieren.
Antimicrob. Agents Chemotherap., 1993, 37(10), 2217–2223 betrifft ein neues Fluorchinolin als antibakterielles Mittel. Bezüglich der Phototoxizität wird angenommen, dass sie durch einen spezifischen Substituenten in Position 8 der Rahmenuntereinheit vermindert wird.
Über eine Diskussion des Ansatzes, die Medikamente in der Weise zu verabreichen, dass die Arzneimittelspiegel in der Haut während der Phasen des maximalen täglichen Sonnenlichtes minimiert sind, ist aus der Literatur nichts bekannt.
Im Allgemeinen werden dem Patienten keine speziellen Weisungen bezüglich der Tageszeit erteilt, zu der er sein einmal täglich einzunehmendes Medikament einnehmen soll. Im Allgemeinen wird für einmal täglich einzunehmende Medikamente die Anwendung eher mit „täglich" als mit „abends" beschrieben und/oder verschrieben und/oder empfohlen. Siehe zum Beispiel die Dosierungsinformation für MAXAQUIN^®, wie in Physician's Desk Reference (47. Auflage, Medical Economics Data, Montreals, NJ, 1993) angegeben; die mit dem Begriff einer „täglichen" Dosis beschrieben wird. Gewohnheitsmäßig werden die meisten einmal täglich einzunehmenden Medikamente in den späten Morgenstunden genommen (zwischen 6 und 11 Uhr), im Allgemeinen vor, zum oder gleich nach dem Frühstück.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung eines antiinfektiösen Mittels zur Herstellung eines Medikaments bereit, durch das Photosensitivität und/oder eine phototoxische Reaktion verhütet oder vermindert wird, die durch eine einmal täglich einzunehmende Dosis eines freiverkäuflichen oder verschreibungspflichtigen, bei einem menschlichen oder Tier-Patienten Photosensitivität und/oder phototoxische Reaktion verursachenden Medikaments verursacht werden kann, durch Verabreichung der verschriebenen oder vorgeschlagenen Dosis des Medikaments an den Patienten während der Abend- oder der frühen Morgenstunden, in der Zeit von 16 h bis 4 morgens.
Die vorliegende Erfindung stellt außerdem die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge eines einmal täglich einzunehmenden antiinfektiösen Medikaments bereit, wobei dieses Medikament in einer solchen, einmal täglich einzunehmenden Dosis eine Konzentration im Blut erreicht, die eine photosensitive und/oder phototoxische Reaktion bei einem Patienten verursacht, dem dieses Medikament verabreicht wird, zur Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung des Medikaments an einen Patienten zu einer Zeit, die ausreicht, den Blutspiegel eines solchen Medikaments auf eine geringere als die Konzentration absinken zu lassen, die während der Tageslichtstunden zwischen 6 h morgens und 19 h eine photosensitive und/oder phototoxische Reaktion hervorruft.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung eines Mittels zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Infektion bei einem Patienten in der Weise bereit, dass eine photosensitive und/oder phototoxische Reaktion verhütet oder vermindert wird, und die die orale Verabreichung einer einmal täglich einzunehmenden Dosis von 25 mg bis 700 mg Lomefloxacinhydrochlorid zwischen 16 h und 4 h morgens umfasst.
Das antiinfektiöse Medikament kann wie derzeit verwendet als Fertigarzneimittel bereitgestellt werden umfassend:

(1) ein Verpackungsmaterial und
(2) eine einmal täglich einzunehmende Dosis eines zur Behandlung einer Infektion nützlichen Mittels, das aber eine photosensitive und/oder phototoxische Reaktion verursacht, enthalten in diesem Verpackungsmaterial, und
(3) worin dieses Verpackungsmaterial in einer Weise arrangiert ist, durch die das Mittel nur in den Stunden zwischen 16 h und 4 h morgens freigesetzt wird.

KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 zeigt das Studiendesign wie es nachfolgend in Beispiel 5 im Detail beschrieben wird.
2 ist eine graphische Darstellung der mittleren Grundlinienwerte und der unmittelbaren minimalen Erythem-Dosis(MED)-Werte in J/cm² (UVA-Bestrahlung) für die Gruppen mit morgendlicher und abendlicher Lomefloxacin-Dosiseinnahme in Behandlungsphase 1 der Studie wie im Detail nachfolgend in Beispiel 5 beschrieben. Die Balken stellen Standardabweichungen dar und die p-Werte stammen aus einem Vergleich der Grundlinienwerte mit den unmittelbaren MED-Werten nach Behandlung. 2 stellt Beobachtungen dar, die während der ersten 24 h nach Bestrahlung gemacht wurden.
2 zeigt, dass der bei morgendlicher Lomefloxacinhydrochlorid-Dosiseinnahme beobachtete Anstieg der Photosensitivität (angegeben als statistisch signifikante Abnahme der minimalen Erythem-Dosis, p = 0,002) signifikant war, während keine Sensitivitätsveränderung gegenüber Bestrahlung bei abendlicher Lomefloxacinhydrochlorid-Dosiseinnahme beobachtet wurde.
3 ist eine graphische Darstellung der Veränderung bezüglich der Grundlinie bei den mittleren unmittelbaren minimalen Erythem-Dosis (MED)-Werten in J/cm² für die Gruppen mit morgendlicher und abendlicher Lomefloxacinhydrochlorid-Dosiseinnahme in Behandlungsphase 1 der Studie wie hier nachfolgend in Beispiel 5 im Detail beschrieben. Die Balken stellen die Standardfehler dar und die p-Werte stammen aus dem während der Behandlung durchgeführten Vergleich der Änderung der Grundlinie mit der unmittelbaren MED nach Behandlung.
3 zeigt die Größenordnung der Photosensitivitätsänderung zwischen morgendlicher und abendlicher Dosiseinnahme während der ersten 24 h nach Bestrahlung.
4 ist die graphische Darstellung der mittleren Grundlinie und der verzögerten minimalen Erythem-Dosis(MED)-Werte in J/cm² (UVA-Bestrahlung) für die Gruppen mit morgendlicher und abendlicher Lomefloxacinhydrochlorid-Dosiseinnahme in Behandlungsphase 1 der Studie wie hier nachfolgend in Beispiel 5 im Detail beschrieben. Die Balken stellen die Standardabweichung dar und die p-Werte stammen aus dem behandlungsinternen Vergleich der Grundlinie mit der verzögerten MED nach Behandlung. 4 stellt die Beobachtungen dar, die während 24–72 h nach Bestrahlung gemacht wurden.
4 zeigt, dass der bei morgendlicher Lomefloxacinhydrochlorid-Dosiseinnahme beobachtete Photosensitivitätsanstieg (angegeben als Anstieg der minimalen Erythem-Dosis) signifikant war, während keine Sensitivitätsänderung gegenüber Bestrahlung bei abendlicher Dosiseinnahme beobachtet wurde.
5 ist eine graphische Darstellung der Änderung bezüglich der Grundlinie bei den Mittelwerten für die verzögerte minimale Erythem-Dosis (MED) in J/cm² (UVA-Bestrahlung) für die Gruppen mit morgendlicher und abendlicher Lomefloxacinhydrochlorid-Dosiseinnahme in Behandlungsphase 1 wie hier nachfolgend in Beispiel 5 im Detail beschrieben. Die Balken stellen die Standardfehler dar und der p-Wert stammt aus dem behandlungsinternen Vergleich der Grundlinie und der verzögerten MED nach Behandlung.
5 zeigt die Größenordnung der Photosensitivitätsveränderung zwischen morgendlicher und abendlicher Dosiseinnahme, die während 24–72 h nach Bestrahlung beobachtet wurde.
6 ist eine graphische Darstellung der Schwere der UVA-induzierten Photoreaktionen (Ödeme und Blasen) für die Gruppen mit morgendlicher und abendlicher Lomefloxacinhydrochlorid-Dosiseinnahme wie in dieser Studie nachfolgend in Beispiel 5 im Detail beschrieben.
6 ist ein Plot der Prozentzahlen (0% bis 100%) der Probanden (N = 13) mit Ödemen oder Blasen über die Zeit (in h) nach UVA-Bestrahlung. Die Gruppe mit morgendlicher Dosiseinnahme ist mit diagonal-schraffierten Flächen und die Gruppe mit abendlicher Dosiseinnahme ist mit schwarz ausgefüllten Flächen dargestellt. Der Stern (*) in 6 zeigt an, dass keine Ödeme oder Blasen zu irgendeinem Bewertungszeitpunkt beobachtet wurden wie hier nachfolgend in Beispiel 5 nach der nachmittäglichen Dosis beschrieben.
6 zeigt das Ausmaß der Reaktionsschwere auf UVA-Licht-Bestrahlung. Ödeme und Blasen waren, falls vorhanden, Indikatoren für schwere Reaktionen. Ödeme und Blasen wurden nur bei Bestrahlung nach morgendlicher Dosiseinnahme beobachtet.
7 ist ein Plot der Lomefloxacinhydrochlorid-Plasmakonzentration (μg/ml) über die Stunden nach letzter Wirkstoffdosis über die Mittelwerte der minimale Erythem-Dosis-(MED) in J/cm² bei Freiwilligen, die eine morgendliche Dosis Lomefloxacinhydrochlorid erhalten hatten wie nachfolgend in Beispiel 5 im Detail beschrieben. Die Balken stellen die Standardfehler dar. Die Quadrate stellen die Lomefloxacinhydrochlorid-Konzentration dar und die Kreise die minimale Erythem-Dosis.
7 zeigt die Korrelation zwischen Lomefloxaxinhydrochlorid-Plasmakonzentration, die ähnlich ist zur Lomefloxacinhydrochlorid-Hautkonzentration, und Änderungen der Hautsensitivität gegenüber Licht. 7 zeigt, dass bei hohen Lomefloxacinhydrochlorid-Konzentrationen eine ausgeprägte Verminderung der minimalen Erythem-Dosis bezüglich der Grundlinie auftritt, d. h. bei UVA-Strahlungsexposition besteht ein signifikantes Risiko einer Photoreaktion.
8 ist ein Plot der Lomefloxacinhydrochlorid-Konzentration (μg/ml) und der minimalen Erythem-Dosis-Werte für UVA (MED) in J/cm² über die Stunden nach letzter Wirkstoffdosis bei Freiwilligen, die eine abendliche Dosis Lomefloxacinhydrochlorid erhielten wie nachfolgend im Detail in Beispiel 5 beschrieben. Die Balken stellen Standardfehler dar. Die Quadrate stellen die Lomefloxacinhydrochlorid-Plasmakonzentration dar und die Kreise die minimale Erythem-Dosis.
8 zeigt die Korrelation zwischen Lomefloxacinhydrochlorid-Plasmakonzentration, die ähnlich ist zur Lomefloxacinhydrochlorid-Hautkonzentration, und Änderungen der Hautsensitivität gegenüber Licht. 8 zeigt, dass bei niedriger Lomefloxacinhydrochlorid-Konzentration keine Verminderung der minimalen Erythem-Dosis bezüglich der Grundlinie auftritt, d. h. das Risiko einer Photoreaktion ist minimiert.
9 stellt graphisch die Grundlinien-Mittelwerte und die Werte für die unmittelbare minimale Erythem-Dosis(MED) in J/cm² (gesamtes Spektrum der UVA- + UVB-Bestrahlung) für die Gruppen mit morgendlicher und abendlicher Lomefloxacinhydrochlorid-Dosiseinnahme während Behandlungsphase 1 der Studie dar wie nachfolgend in Beispiel 5 im Detail beschrieben. Die Balken stellen die Standardabweichungen dar und die p-Werte stammen aus dem behandlungsinternen Vergleich von Grundlinie und unmittelbarer MED nach Behandlung. 9 stellt die Beobachtungen dar, die während der ersten 24 h nach Bestrahlung gemacht wurden.
9 zeigt, dass ein Anstieg der Photosensitivität weder bei der morgendlichen noch bei der abendlichen Lomefloxacinhydrochlorid-Dosiseinnahme beobachtet wurde, wenn UVA- plus UVB-Bestrahlung eingesetzt wurde. Die Menge an UVA- + UVB-Bestrahlung um die MED zu ergeben, war 100mal geringer als bei UVA-Bestrahlung allein; wie aus den MED-Vergleichswerten in 2 und 9 zu sehen ist. 9 zeigt, dass der zusätzliche Sonnenbrandeffekt der UVB-Bestrahlung den Effekt der UVA-Strahlung überschattet.
10 ist eine graphische Darstellung der Änderung bezüglich der Grundlinie für die Werte der unmittelbaren minimalen Erythem-Dosis in J/cm² (Gesamtspektrum der UVA- und UVB-Bestrahlung) für die Gruppen mit morgendlicher und abendlicher Lomefloxacinhydrochlorid-Dosiseinnahme in Behandlungsphase 1 der Studie wie nachfolgend in Beispiel 5 im Detail beschrieben. Die Balken stellen die Standardfehler dar und die p-Werte stammen aus dem behandlungsinternen Vergleich der Grundlinie mit der unmittelbaren MED nach Behandlung.
10 zeigt die Stärke der Photosensitivitätsänderung zwischen morgendlicher und abendlicher Dosiseinnahme, die während der ersten 24 h nach Bestrahlung beobachtet wurde.
11 stellt graphisch die Grundlinien-Mittelwerte und die Werte der verzögerten minimalen Erythem-Dosis (MED) in J/cm² (Gesamtspektrum UVA- plus UVB-Bestrahlung) für die Gruppen mit morgendlicher und abendlicher Lomefloxacinhydro- chlorid-Dosiseinnahme in Behandlungsphase 1 der Studie dar wie nachfolgend in Beispiel 5 im Detail beschrieben. Die Balken stellen die Standardabweichungen dar und die p-Werte stammen aus dem behandlungsinternen Vergleich der Grundlinie mit der verzögerten MED nach Behandlung. 11 stellt die während 24–72 h nach Bestrahlung gemachten Beobachtungen dar.
11 zeigt, dass weder bei den morgendlichen noch bei den abendlichen Lomefloxacinhydrochlorid-Dosiseinnahmen ein Anstieg der Photosensitivität beobachtet wurde, wenn UVA- plus UVB-Bestrahlung eingesetzt wurde. 11 zeigt, dass der zusätzliche Sonnenbrandeftekt der UVB-Bestrahlung den Effekt der UVA-Bestrahlung überschattet.
12 stellt graphisch die Veränderung bezüglich der Grundlinie bei den Mittelwerten der verzögerten minimalen Erythem-Dosis(MED) in J/cm² (Gesamtspektrum der UVA- plus UVB-Bestrahlung) bei den Gruppen mit morgendlicher und abendlicher Lomefloxacinydrochlorid-Dosiseinnahme in Behandlungsphase 1 der Studie dar wie nachfolgend in Beispiel 5 im Detail beschrieben wird. Die Balken stellen Standardfehler dar und die p-Werte stammen aus dem behandlungsinternen Vergleich der Veränderung bezüglich der Grundlinie zur verzögerten MED nach Behandlung.
12 zeigt die Größenordnung der Photosensitivitätsänderung zwischen morgendlicher und abendlicher Dosiseinnahme, die während der ersten 24 h nach Bestrahlung beobachtet wurde.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
(1) Definitionen
Zur Klarstellung werden die in dieser Beschreibung und in den anhängenden Ansprüchen verwendeten Begriffe und Ausdrücke definiert wie nachfolgend aufgeführt.
Die Abkürzung „AUC" bedeutet wie hier verwendet „Fläche unter der Kurve" (area under the curve), was dem Meßwert der Medikamentenmenge im Serum zu einem bestimmten Zeitpunkt entspricht (ng/ml^–1 × h). Dieser Wert wird nach der Standard-Trapezoidal-Regel und der folgenden mathematischen Formel berechnet
worin C₁ die erste Konzentration darstellt, C₂ die zweite Konzentration, t₁ die erste Zeit und t₂ die zweite Zeit.
Die Abkürzung „BID" bedeutet, wie hier verwendet, zweimal täglich.
Die Abkürzung „C_max" bedeutet, wie hier verwendet, die maximale Medikamentenkonzentration im Serum (ng/ml).
Die Abkürzung „C_min" bedeutet, wie hier verwendet, die minimale Medikamentenkonzentration im Serum (ng/ml).
Die Abkürzung „CRF" bedeutet, wie hier verwendet, Fallberichtsvordruck.
Die Abkürzung „h" bedeutet, wie hier verwendet, Stunden.
Der Ausdruck „Halbwertzeit" bedeutet, wie hier verwendet, die Zeit, die erforderlich ist, damit 50% des Medikaments durch biologische Abbauprozesse verloren gehen.
Der Begriff „Joule" bedeutet; wie hier verwendet, die aufgewendete Menge an Strahlungsenergie (UVA und/oder UVB), angegeben in J/cm².
Die Abkürzung „MED" bedeutet, wie hier verwendet, minimale Erythem-Dosis, was die kleinste Bestrahlungsdosis an UVA und/oder UVB ist, die in einem vorbe stimmten Hautareal, wie einem Bereich von 1 Quadratzentimeter Haut (cm²), ein Erythem verursacht.
Die Abkürzung „N" gibt, wie hier verwendet, die Anzahl an, wie oft ein bestimmtes Experiment durchgeführt wurde. Zum Beispiel bedeutet (N = 3), dass das bestimmte Experiment dreimal durchgeführt wurde.
Die Abkürzung „NE" gibt, wie hier verwendet, an, dass eine minimale Erythem-Dosis selbst auf der höchsten Expositionsstufe nicht ermittelt wurde.
Die Ausdrücke „parenterale Verabreichung" und „parenteral verabreicht" bedeuten, wie hier verwendet, andere Arten der Verabreichung als enterale oder topische Verabreichung, für gewöhnlich durch Injektion, und beinhalten ohne Einschränkung intravenöse, intramuskuläre, intraarterielle, intrathecale, intrakapsuläre, intraorbitale, intracardiale, intradermale, intraperitoneale, transtracheale, subkutane, subcuticuläre, intraartikulare, subkapsuläre, subarachnoidale, intraspinale und intrasternale Injektion und Infusion.
Der Ausdruck „pharmazeutisch annehmbar" wird hier mit Bezug auf diejenigen Verbindungen, Materialien, Zusammensetzungen und/oder Dosisformen angewandt, die im Bereich gesunden medizinischen Urteilsvermögens bei einem vernünftigen Risiko/Nutzen-Verhältnis zur Verwendung im Kontakt mit Geweben von Mensch und Tier ohne übermäßige Toxizität, allergische Reaktion oder ein anderes Problem oder eine Komplikation geeignet sind.
Der Begriff „pharmazeutisch annehmbarer Träger" bedeutet, wie hier verwendet, ein pharmazeutisch annehmbares Material, eine Zusammensetzung oder ein Vehikel wie direkt zuvor definiert, wie einen) flüssigen(s) oder festen(s) Füllstoff, Verdünnungsmittel, Arzneimittelhilfsstoff, Aerosol, Lösungs- oder Kapselverpackungsmittel, das als Träger oder beim Transport einer chemischen Verbindung oder eines pharmazeutischen Mittels von einem Organ oder einem Körperteil zu einem anderen Organ oder Körperteil beteiligt ist.
Die Abkürzung „q. d.", wie hier verwendet, bedeutet „einmal täglich".
Die Abkürzung „SPF", wie hier verwendet, bedeutet Sonnenschutzfaktor und wird wie folgt berechnet:
Der Begriff „therapeutisch wirksame Menge" bedeutet, wie hier verwendet, eine Menge einer Verbindung, eines Materials oder einer Zusammensetzung, die eine wirksame Dosis zur Schmerzbeseitung oder -linderung in einem Tier oder zur Bewirkung eines anderen therapeutisch erwünschten Effektes bei einem auf jede medizinische Behandlung anwendbaren, vernünftigen Risiko/Nutzenverhältnis.
Die Abkürzung „T_1/2" bedeutet, wie hier verwendet, Halbwertszeit.
Die Abkürzung „T_max" bedeutet, wie hier verwendet, den Zeitpunkt, zu dem die Arzneimittelplasmakonzentration den Maximalwert erreicht.
Der Begriff „freiverkäufliches und verschreibungspflichtiges Medikament" bezieht sich, wie hier verwendet, auf ein antiinfektiöses Medikament, das eine photosensitive und/oder phototoxische Reaktion verursacht.
(2) Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine spezielle Verwendung eines antiinfektiösen Mittels zur Herstellung eines Medikaments, durch das die unerwünschte Photosensitivität und/oder phototoxische Reaktion, die durch die einmal täglich einzunehmende Dosis eines freiverkäuflichen oder verschreibungspflichtigen Medikaments in einem menschlichen oder Tier-Patienten verursacht wird, verhütet oder vermindert werden kann, indem die verordnete oder empfohlene Dosis des Medikaments besser während der Abend- oder frühen Morgenstunden verabreicht wird, konkret in der Zeit zwischen 16 h nachmittags und 4 h morgens, als während der späten Morgen- oder Nachmittagsstunden.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung eines antiinfektiösen Mittels zur Herstellung einer einmal täglich einzunehmenden Dosis eines freiverkäuflichen oder verschreibungspflichtigen Medikaments, das bei einem menschlichen (Erwachsener oder Kind) oder einem Tier-Patienten (Säuger oder Nicht-Säuger) eine photosensitive oder phototoxische Reaktion verursacht, in einer Weise, die eine solche Reaktion verhütet oder vermindert, wenn die verordnete oder empfohlene Dosis des Medikaments besser zur Verabreichung während der Abend- oder frühen Morgenstunden, im allgemeinen während der Stunden zwischen 16 h nachmittags und 4 h morgens, vorzugsweise direkt vor dem Abendessen, verwendet wird als während der späten Morgen- oder Nachmittagsstunden.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge eines einmal täglich einzunehmenden antiifektiösen Medikaments, wobei das Medikament in einer solchen einmal täglichen einzunehmenden therapeutischen Menge eine Blutkonzentration erreicht, die bei einem Patienten, dem ein solches Medikament verabreicht wird, eine photosensitive oder phototoxische Reaktion verursacht, zur Herstellung eines antiinfektiösen Medikaments zur Verabreichung des Medikaments an einen Patienten zu einer Zeit, die ausreichend ist, um den Blutspiegel des Medikaments auf eine geringere als die Konzentration absinken zu lassen, die während der Tageslichtstunden zwischen 6 h vormittags und 19 h abends, insbesondere während der Stunden zwischen 9 h vormittags und etwa 17 h nachmittags, und ganz besonders während der Stunden zwischen 10 h vormittags und etwa 14 h nachmittags, photosensitive und/oder phototoxische Reaktionen hervorruft.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung eines Mittels zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Infektion bei einem Patienten, die die orale Verabreichung einer einmal täglich einzunehmenden Dosis von etwa 25 mg bis etwa 700 mg, vorzugsweise von etwa 100 bis 500 mg, insbesondere von etwa 150 bis 450 mg, und besonders bevorzugt 200 bis 400 mg, Lomefloxacinhydrochlorid an den Patienten während der Abend- und frühen Morgenstunden, in der Zeit zwischen etwa 16 h nachmittags und etwa 4 h morgens, als während der späten Morgen- und Nachmittagsstunden umfasst.
Das Medikament kann wie derzeit verwendet als Fertigmedikament bereitgestellt werden, umfassend 1) ein Verpackungsmaterial und 2) enthalten in diesem Verpackungsmaterial eine einmal täglich einzunehmende Dosis eines freiverkäuflichen oder verschreibungspflichtigen, antiinfektiösen Medikaments, das in einem menschlichen. oder einem Tier-Patienten eine photosensitive und/oder phototoxische Reaktion verursacht, und worin 3) das Verpackungsmaterial in einer Weise arrangiert ist, dass dieses Mittel nur während der Stunden zwischen 16 h nachmittags und 4 h morgens freigesetzt wird.
Im allgemeinen wird der Medikamentenspiegel im Blut, und folglich in der Haut, während der Stunden des maximalen Sonnenlichtes und der maximalen. UV-Strahlung am nächsten Tag niedrig sein, wenn Medikamente, die eine photosensitive und/oder phototoxische Reaktion verursachen, besser während der Abend- oder der frühen Morgenstunden als während der späten Vormittags- oder Nachmittagsstunden verabreicht werden. Somit vermindern niedrige Medikamentenspiegel im Blut generell das Auftreten und die Schwere von Photosensitivität und/oder phototoxischen Reaktionen bei Patienten, denen Photosensitivität und/oder phototoxische Reaktionen verursachende Medikamente verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung kann bei jedem einmal täglich einzunehmenden, freiverkäuflichen oder verschreibungspflichtigen Medikament eingesetzt werden, das eine photosensitive und/oder phototoxische Reaktion verursacht. Da die Dosiseinnahme des Medikaments während der Abend- oder frühen Morgenstunden stattfindet, wird die Medikamentenkonzentration im Blut des Patienten, und folglich in der Haut, während der Tagestunden mit maximalem Sonnenlicht allgemein niedriger, aber für die gewünschte pharmakologische Indikation ausreichend sein. Somit wer den Photosensitivität und/oder phototoxische Reaktionen, die im Allgemeinen durch diese Medikamente verursacht werden, vermindert oder eliminiert werden.
Eine Vielzahl verschiedener, handelsüblich erhältlicher Arzneimittel kann erfindungsgemäß verwendet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, antimikrobielle Mittel wie Pentamidin, Lomefloxacin, Metronidazol, fungistatische Mittel und keimtötende Mittel.
Für Photosensitivität und/oder phototoxische Reaktionen ist dokumentiert worden, dass sie mit allen folgenden, herkömmlich erhältlichen, freiverkäuflichen oder verschreibungspflichtigen antiinfektiösen Medikamenten assoziiert sind, von denen jedes zur erfindungsgemäßen Verwendung in Betracht kommt:
Isotretinoin, Chlortetracyclinhydrochlorid, Monohydrochlorid von (4S-(4α,4aα,5aα,6β,12aα))-4-(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-6-methyl-1,11-dioxo-2-naphtacencarboxamid, α-n³Interferon aus menschlichen Leukozyten, Flucytosin, Sulfamethoxazol und Phenazopyridinhydrochlorid, Sulfisoxazol und Phenazopyridinhydrochlorid; Trimethoprim und Sulfamethoxazol, Norfloxacin, Ciprofloxacin, 4-4'-Diaminodiphenylsulfon, (4S-(4α,4aα,5aα,6β,12aα))-7-Chlor-4-(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-1,11-dioxo-2-naphthacencarboxamidmonohydrochlorid, Doxycyclinhyclat, N1-(5,6-Dimethoxy-4-pyrimidinyl)sulfanilamid (Sulfadoxin) und 2,4-Diamino-5-(p-chlorphenyl)-6-ethylpyrimidin (Pyrimethamin), Ofloxacin, Griseofulvin, Sulfamethoxazol, Sulfisoxazol, Chlorhexidingluconal, rekombinates α-2b-Interferon, Clofazimin, Lomefloxacin-HCl, (4S-(4α,4aα,5aα,12aα)-4,7-bis(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-2-naphthacencarboxamidmonohydrochlorid, Doxycyclinmonohydrat, Nalidixinsäure, Erythromycinethylsuccinat, USP und Sulfisoxazolacetyl, USP, Enoxacin, Trimethoprimsulfat und Polyxin-B-sulfat, Pyrazinamid, Trimethoprim und Sulfamethoxazol; Amantidinhydrochlorid; Oxytetracyclin, Sulfamethizol, Sulfacetamid, Doxycyclinmonohydrat, Oxytetracyclin, und Azithromycin.
Bevorzugte Mittel sind Isotretinoin, Monohydrochlorid von (4S-(4α,4aα,5aα,6β,12aα))-4-(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-6-methyl-1,11-dioxo-2-naphtacencarboxamid, Sulfamethoxazol und Phenazopyridinhydrochlorid, Sulfisoxazol und Phenazopyridinhydrochlorid; Trimethoprim und Sulfamethoxazol, Norfloxacin, Ciprofloxacin, 4-4'-Diaminodiphenylsulfon, Oxaproxin, (4S-(4α,4aα,5aα,6β,12aα))-7-Chlor-4-(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-1,11-dioxo-2-naphthacencarboxamidmonohydrochlorid, Doxycyclinhyclat, N1-(5,6-Dimethoxy-4-pyrimidinyl)sulfanilamid (Sulfadoxin) und 2,4-Diamino-5-(p-chlorphenyl)-6-ethylpyrimidin (Pyrimethamin), Griseofulvin, Sulfamethoxazol, Sulfisoxazol, Clofazimin, Lomefloxacin-HCl, (4S-(4α,4aα,5aα,12aα )-4,7-Bis(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-2-naphthacencarboxamidmonohydrochlorid, Doxycyclinmonohydrat, Nalidixinsäure, Erythromycinethylsuccinat, USP und Sulfisoxazolacetyl, Pyrazinamid, Trimethoprim und Sulfamethoxazol, Sulfamethizol, Doxycyclinmonohydrat, Oxytetracyclin und Azithromycin.
Weitere bevorzugte Mittel sind Chinolon-Antibiotika ausgewählt aus Amifloxacin, Cinoxacin, Ciprofloxacin, Difloxacin, Enoxacin, Fleroxacin, Flumechin, Lomefloxacin, Miloxacin, Nalidixinsäure, Norfloxacin, Ofloxacin, Oxolinsäure, Pefloxacin, Pipemidinsäure, Piromidinsäure, Rosoxacin, Temafloxacin und Tosufloxacin oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Besonders bevorzugt ist Lomefloxacinhydrochlorid.
Eine weitere Gruppe bevorzugter antiinfektiöser Mittel besteht aus denen, umfassend Sulfonamidantibiotika ausgewählt aus Acetylsulfamethoxypyrazin, Acetylsulfisoxazol, Azosulfamid, Benzylsulfamid, Chloramin-B, Chloramin-T, Dichloramin-T, Formosulfathiazol, N²-Formylsulfisomidin, N⁴-β-D-Glucosylsulfanilamid, Mafenid, 4'-(Methylsulfamoyl)sulfanilanilid, p-Nitrosulfathiazol, Noprylsulfamid, Phthalylsulfacetamid, Phthalylsulfathiazol, Salazosulfadimid, Succinylsulfathiazol, Sulfabenzamid, Sulfacetamid, Sulfachlorpyridazin, Sulfachrysoidin, Sulfacytin, Sulfadiazin, Sulfadicramid, Sulfadimethoxin, Sulfadoxin, Sulfaethidol, Sulfaguanidin, Sulfaguanol, Sulfalen, Sulfaloxinsäure, Sulfamerazin, Sulfameter, Sulfamethazin, Sulfamethizol, Sulfamethomidin, Sulfamethoxazol, Sulfamethoxypyridazin, Sulfametrol, Sulfamidochrysoidin, Sulfamoxol, Sulfanilamid, Sulfanilamidomethansulfonsäuretriethanolaminsalz, 4-Sulfanilamidosalicylsäure, N⁴-Sulfanilylsulfanilamid, Sulfanilylharnstoff, N-Sulfanilyl-3,4-xylamid, Sulfanitran, Sulfaperin, Sulfaphenazol, Sulfaproxylin, Sulfapyrazin, Sulfapyridin, Sulfasolazin, Sulfasomizol, Sulfasymazin, Sulfathiazol, Sulfathioharnstoff, Sulfatolamid, Sulfisomidin und Sulfisoxazol.
Besonders bevorzugt ist ein Tetracyclin-Antibiotikum ausgewählt aus Apicyclin, Chlortetracyclin, Clomocyclin, Demeclocyclin, Doxycyclin, Guamecyclin, Lymecyclin, Meclocyclin, Methacyclin, Minocyclin, Oxytetracyclin, Penimepicyclin, Pipacyclin, Rolitetracyclin, Sancyclin, Senocyclin and Tetracyclin.
Die meisten der oben aufgeführten Medikamente sind für den oralen Gebrauch in 2 mg, 4 mg, 5 mg, 8 mg, 10 mg, 16 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg; 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 400 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg, etc. Tabletten, Kapseln und/oder Caplets, oder als Suspensionen zur oralen Anwendung und/oder Sirupe (25 mg/ml, 100 mg/ml, 250 mg/ml, etc) erhältlich und sind oder können in einmal täglich einzunehmenden Formulierungen zubereitet sein. Die vorliegende Erfindung beinhaltet, ist aber nicht beschränkt auf, diese verschiedenen oralen Dosiseinnahmeformen.
Medikamente, die Photosensitivität und/oder phototoxische Reaktionen verursachen, und die in mehr als einer täglichen Dosis verabreicht werden, können durch Fachleuten bekannte Verfahren in geeigneter Weise als einmal täglich einzunehmende Dosis zubereitet und erfindungsgemäß während der Abend- oder der frühen Morgenstunden verabreicht werden, um so die durch diese Medikamente verursachte Photosensitivität und/oder phototoxischen Reaktionen zu verhüten oder zu verhindern. So kann es z. B. ermöglicht werden, die Behandlungsdosis eines Medikaments gegen eine bestimmte Erkrankung zu erhöhen, wenn die durch das Medikament verursachte Photosensitivität und/oder phototoxischen Reaktionen bisher eine limitierende Nebenwirkung waren. Der Fachmann weiß, wie ggf. die Zusammensetzung eines mehrmals täglich einzunehmenden Medikaments in eine Formulierung zur einmal täglichen Verabreichung zu ändern ist.
Mittel zur erfindungsgemäßen Verwendung sind antimikrobielle Mittel, insbesondere Chinolon-Antibiotika und ganz besonders das antiinfektiöse Mittel Lomefloxacinhydrochlorid (MAXAQUIN^®), insbesondere mit 200 mg oder 400 mg Tagesdosis, wie es von G. D. Searle & Co. (Skokie, Illinois) erhältlich ist. Vergleichbare Dosen an Lomefloxacinhydrochlorid auf der Basis des Körpergewichts wurden mit etwa 2,5–8,0 mg pro kg Körpergewicht berechnet.
MAXAQUIN^® (Lomefloxacinhydrochlorid) ist ein synthetisches, breitspektrumantimikrobielles, zu anderen Chinolonen vergleichbares Mittel zur oralen Anwendung sowohl gegen grampositive als auch gegen gramnegative Bakterien. Lomefloxacin-HCl, ein Difluorchinolon, ist das Monohydrochloridsalz von (±)-1-Ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure. Seine Summenformel ist C₁₇H₁₉F₂N₃O₃HCl und seine Strukturformel ist die folgende:
Lomefloxacin-HCl ist ein weißes bis blaß-gelbes Pulver mit einem Molekulargewicht von 387,8. Es ist leicht in Wasser löslich und praktisch unlöslich in Alkohol. Lomefloxacin-HCl ist stabil gegenüber Hitze und Feuchtigkeit, ist aber in verdünnter wässriger Lösung lichtempfindlich.
Lomefloxacinhydrochlorid ist in den USA und verschiedenen anderen Ländern überall auf der Welt zur Behandlung verschiedener Infektionen (einfacher und komplizierter Harnwegsinfekten, akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis und als Mittel zur Vorbeugung von Infekten nach transurethralen chirurgischen Eingriffen) zugelassen.
MAXAQUIN^® ist in Form einer Filmtablette erhältlich, die 400 mg der als Hydrochloridsalz vorliegenden Lomefloxacin-Base enthält. Der Grund- bzw. Basisgehalt des Hydrochloridsalzes beträgt 90,6%. Die inaktiven Bestandteile sind Carboxymethylcellulose-Calcium, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Lactose, Magnesiumstearat, Polyethylenglycol, Polyoxyl 40-Sterarat und Titandioxid.
MAXAQUIN^® wird als filmbeschichtete Tablette mit Bruchrille zur Verfügung gestellt, die das Äquivalent von 400 mg Lomefloxycin-Basis als Hydrochlorid enthält. Die Tablette ist oval, weiß und filmbeschichtet mit der Aufprägung MAXAQUIN^® auf einer und der Bruchrille auf der anderen Seite.
Lomefloxacin-HCl ist ein bakterizides Mittel mit in vitro Aktivität gegen ein weites Spektrum gramnegativer und grampositiver Organismen. Die bakterizide Wirkung von Lomefloxacin-HCl beruht auf der Störung der Enzymaktivität der bakteriellen DNA-Gyrase, die zur Transkription und Replikation der bakteriellen DNA benötigt wird. Die minimale bakterizide Konzentration (MBC = minimum bactericidal concentration) übersteigt im Allgemeinen die minimale Hemmkonzentration (MIH = minimum inhibitory concentration) um nicht mehr als den Faktor 2, außer bei Staphylococcen, bei denen die MBCs 2 bis 4mal höher sind als die MICs.
Für Lomefloxacin-HCl wurde gezeigt, dass es gegen die meisten Stämme der folgenden Organismen sowohl in vitro als auch bei klinischen Infektionen wirksam ist:
Grampositive Aerobier:
Staphylococcus saprophyticus
Gramnegative Aerobier:
Citrobacter diversus
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella pneumoniae
Moraxella (Branhamella) catarrhalis
Proteus mirabilis
Pseudomonas aeruginosa.
Lomefloxacin-HCl wird geringfügig metabolisiert, obwohl 5 Metabolifen im menschlichen Urin identifiziert wurden. Der Glucuronid-Metabolit wird in der höchsten Konzentration gefunden und macht etwa 9% der verabreichten Dosis aus. Die anderen 4 Metaboliten machen zusammen weniger als 0,5% der Dosis aus. Etwa 10% der oralen Dosis wurde in Form des unveränderten Arzneimittels aus Faeces isoliert.
Die Serumproteinbindung von Lomefloxacin-hCl liegt bei etwa 10%.
Die folgenden Werte geben die mittleren Gewebe- oder Körperflüssigkeits- zu Plasma-Verhältnisse von Lomefloxacin nach oraler Verabreichung an:
Die Indikation von MAXAQUIN^®-Filmtabletten ist die Behandlung von Erwachsenen mit leichten und mittelschweren Infektionen, die durch behandlungszugängliche Stämme der benannten Mikroorgismen bei den unten aufgeführten Erkrankungen verursacht werden:
Untere Atemwege:
Akute bakterielle Exazerbation der chronischen Bronchitis
verursacht durch Haemophilus influenzae oder Moraxella (Branhamella) catarrhalis.
Harnwege:
Einfache Harnwegsinfekte (Cystitis)
verursacht durch Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis oder Staphylococcus saprophyticus.
Komplizierte Harnwegsinfekte
verursacht durch Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter diversus oder Enterobacter cloacae.
Photosensitivität bzw. photosensitive und/oder phototoxische Reaktionen sind in klinischen Studien über Lomefloxacin-HCl in unterschiedlicher Ausprägung beschrieben worden. Mittelschwere bis schwere Photosensitivität und/oder phototoxische Reaktionen sind bei Patienten aufgetreten, die mit Lomefloxacin-HCl behandelt wurden und die direktem oder indirektem Sonnenlicht oder künstlichem ultraviolettem Licht (z. B. Höhensonnen) exponiert waren. Diese Photosensitivität und/oder phototoxischen Reaktionen sind auch bei Individuen aufgetreten, die abgeschattetem oder diffusem Licht einschließlich der Exposition hinter Glas ausgesetzt waren.
In klinischen Studien waren die meisten berichteten Nebenwirkungen leicht bis mittelschwer und vorübergehend. Während dieser klinischen Untersuchungen erhielten 2869 Patienten MAXAQUIN^®. Bei 2,6% der Patienten wurde Lomefloxacin wegen Nebenwirkungen abgesetzt, die am stärksten den Gastrointestinalbereich (0,7%), die Haut (1%) oder das Zentralnervensystem (0,5%) betrafen. Die klinischen Nebenwirkungen mit der höchsten Inzidenz (≥ 1%) bei den Patienten waren, ungeachtet der Beziehung zum Arzneimittel, Übelkeit (3,7%), Kopfschmerzen (3,2%), Photosensitivität (2,4%), Schwindel (2,3%) und Diarrhöe (1,4%).
Photosensitivität wurde für 2,4% der mit Lomefloxacinhydrochlorid behandelten und direktem, indirektem oder künstlichem Sonnenlicht (z. B. Höhensonnen) exponierten Patienten berichtet.
Für Lomefloxacinhydrochlorid wird eine einmal tägliche Verabreichung empfohlen. Die rasche Absorption und Verteilung führt bei morgendlicher Verabreichung zu beinahe maximalen Serum- und Hautkonzentrationen, wenn die Tageslichtbestrahlung am stärksten ist. Deshalb sollte die Gabe am frühen Abend zu niedrigen Lomefloxacinspiegeln am nächsten Tag führen, wenn die Bestrahlung während des Tages hoch ist. Wenn die Exposition zwei Stunden nach Dosiseinnahme erfolgte, würden die Probanden die Bestrahlung während der Zeit erhalten, zu der die Lomefloxacinspiegel sowohl im Plasma als auch in der Haut nahezu maximal sind.
MAXAQUIN^® wird dem Patienten vom Arzt wie folgt verordnet:
Patienten mit normaler Nierenfunktion: Die empfohlene Tagesdosis MAXAQUIN^® wird in dem folgenden Dosierungsschema beschrieben:
Patienten mit gestörter Nierenfunktion: Lomefloxacin-HCl wird vorwiegend durch renale Ausscheidung eliminiert. Dosierungsmodifikationen werden für Patienten mit renaler Dysfunktion empfohlen. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance größer 10, aber unter 40 ml/min/1,73 m² wird eine Initialdosis zur Aufsättigung von 400 mg empfohlen, gefolgt von einer täglichen Erhaltungsdosis von 200 mg (1/2 Tablette) einmal täglich über die Behandlungsdauer. Es wird vorgeschlagen, serienmäßige Bestimmungen der Lomefloxacinspiegel durchzuführen, um notwendige Änderungen im angemessenen nächsten Dosiseinnahmeintervall zu bestimmen.
Nur bei bekanntem Serumkreatinin kann die folgende Formel zur Abschätzung der Kreatinin-Clearance verwendet werden:
Frauen: (0,85) × (für Männer berechneter Wert).
Im Allgemeinen werden 100% des oral verabreichten MAXAQUIN^® vom Körper aufgenommen und gehen somit in den systemischen Kreislauf ein.
Einige an gesunden Freiwilligen durchgeführte pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass Lomefloxaxin rasch absorbiert wird, wobei die maximalen Serumkonzentrationen innerhalb von 1–2 h nach Dosiseinnahme erreicht werden. Die endgültige Elimierungshalbwertzeit des unveränderten Arzneimittels liegt bei etwa 8 h über den Gesamtbereich der untersuchten Einzel- und Mehrfachdosierungen. Die Lomefloxacin-Konzentrationen erreichen den stabilen Zustand (steady state) am Ende des zweiten Tages der Dosiseinnahme, diese Beobachtung ist konsistent mit einer endgültigen Halbwertszeit von 8 h. 16 h nach MAXAQUIN^®-Dosiseinnahme beträgt der MAXAQUIN^®-Plasmaspiegel etwa 25% des MAXAQUIN^®-Plasmaspiegels unmittelbar nach Dosiseinnahme.
Eine orale Dosis von 400 mg Lomefloxacinhydrochlorid bewirkt in vielen Körpergeweben und Körperflüssigkeiten eine Arzneimittelkonzentration, die der im systemischen Kreislauf vergleichbar oder höher als diese ist. Die niedrige Plasmaproteinbindung von Lomefloxacin trägt zu dieser breiten Verteilung bei.
Lomefloxacin-HCl-Konzentrationen in der Entzündungsexudatflüssigkeit durch Reizmittel gebildeter Blasen erreichen ihren Maximalwert 1,5 bis 2,0 h später als die Serumkonzentration, haben aber dieselbe endgültige Halbwertzeit.
Das Gleichgewicht zwischen Serum- und Blasenflüssigkeit wird etwa 2 h nach Dosisgabe mit einem Verteilungskoeffizienten von 1,0 (Blasenflüssigkeit : Serum) erreicht. Die Profile aus dem Vergleich von Konzentration in der Blasenflüssigkeit über die Zeit nach Einzeldosisgabe sind ähnlich zu denen, die man als stabilen Zustand (steady state) bei einem Dosierungsschema mit einmal täglicher Dosiseinnahme erhält. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Lomefloxacinhydrochlorid mittelmäßig durchblutete Gewebe wie die Haut rasch erreicht und sich rasch außerhalb des vaskulären Systems verteilt. Sie legen weiterhin nahe, dass Lomefloxacin aus diesen Geweben im gleichen Ausmaß eliminiert wird wie aus dem Plasma.
Zur weiteren Information über MAXAQUIN^® siehe US-Patent Nr. 4,528,287 und das Nachschlagewerk für Ärzte (Physician's Desk Reference, wie zuvor zitiert).
Herkömmlich erhältliche antimikrobielle Mittel, die entweder allein oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen Arzneimitteln zur erfindungsgemäßen Verwendung in Betracht kommen, beinhalten; sind aber nicht beschränkt darauf, Chinolon-Antibiotika (Amifloxacin, Cinoxacin, Ciprofloxacin (Cipro^®), Difloxacin, Enoxacin (Penetrex^®), Fleroxacin, Flumequin, Lomefloxacin, Miloxacin, Nalidixinsäure, Norfloxacin (Noroxin^®), Ofloxacin (Floxin^®), Oxolinsäure, Pefloxacin, Pipemidinsäure, Piromidinsäure, Rosoxacin, Temafloxacin, Tosufloxacin und andere), Antibiotika vom Sulfonamid-Typ (Derivative von Paraaminobenzolsulfonamid wie Acetylsulfamethoxypyrazin, Acetylsulfisoxazol, Azosulfamid, Benzylsulfamid, Chloramin-B, Chloramin-T, Dichloramin-T, Formsulfathiazol, N²-Formylsulfisomidin, N⁴-β-D-Glucosylsulfanilamid, Mafenid, 4'-(Methylsulfamoyl)sulfanilanilid, p-Nitrosulfathiazol, Noprylsulfamid, Phthalylsulfacetamid, Phthalylsulfathiazol, Salazosulfadimid, Succinylsulfathiazolsulfabenzamid, Sulfacetamid, Sulfachlorpyridazin, Sulfachrysoidin, Sulfacytin, Sulfadiazin, Sulfadicramid, Sulfadimethoxin, Sulfadoxin, Sulfaethidol, Sulfaguanidin, Sulfaguanol, Sulfalen, Sulfaloxinsäure, Sulfamerazin, Sulfameter, Sulfamethazin, Sulfamethizol, Sulfamethomidin, Sulfamethoxazol, das häufig in Kombination mit Trimethoprim in einem Arzneimittel verwendet wird, das als Co-Trimoxazol bekannt ist, Sulfamethoxypyridazin, Sulfametrol, Sulfamidochrysoidin, Sulfamoxol, Sulfanilamid, Sulfanilamidomethansulfon säuretriethanolaminsalz, 4-Sulfanilamidosalicylsäure, N⁴-Sulfanilylsulfanilamid; Sulfanilylharnstoff, N-Sulfanilyl-3,4-xylamid, Sulfanitran, Sulfaperin, Sulfaphenazol, Sulfaproxylin, Sulfapyrazin, Sulfapyridin, Sulfasolazin, Sulfasomizol, Sulfasymazin, Sulfathiazol, Sulfathioharnstoff, Sulfatolamid, Sulfisomidin, Sulfisoxazol und andere), Macrolid-Antibiotika (Azithromycin, Carbomycin, Clarithromycin, Erythromycin, Erythromycinacistrat, Erythromycinestolat, Erythromycinglucoheptonat, Erythromycinlactobionat, Erythromycinpropionat, Erythromycinstearat, Josamycin, Leucomycine, Midecamycine, Miokamycin, Oleandomycin, Primycin, Rokitamycin, Rosaramicin, Roxithromycin, Spiramycin, Troleandomycin und andere), Tetracyclin-Antibiotika (Apicyclin, Chlortetracyclin, Clomocyclin, Demeclocyclin, Doxycyclin, Guamecyclin, Lymecyclin, Meclocyclin, Methacyclin, Minocyclin, Oxytetracyclin, Penimepicyclin, Pipacyclin, Rolitetracyclin, Sancyclin, Senocyclin, Tetracyclin und andere), Amphenicol-Antibiotika (Azidamfenicol, Chloramphenicol, Chloramphenicolpalmitat, Chloramphenicolpantothenat, Florfenicol, Thiamphenicol und andere), Aminoglycosid-Antibiotika (Amikacin, Apramycin, Arbekacin, Bambermycine, Butirosin, Dibekacin, Dihydrostreptomycin, Fortimicin(e), Gentamicin, Isepamicin, Kanamycin, Micronomicin, Neomycin, Neomycinundecylenat, Netilmycin, Paromomycin, Ribostamycin, Sisomycin, Spectinomycin, Streptomycin, Streptonicozid, Tobramycin und andere), Ansamycin-Antibiotika (Rifamid, Rifampin, Rifamycin SV, Rifaximin und andere), Cephalosporin-Antibiotika (Cefaclor, Cefadroxil, Cefamandol, Cefatrizin, Cefazedon, Cefazolin, Cefixim, Cefmenoxim, Cefodizim, Cefonicid, Cefoperazon, Ceforanid, Cefotaxim, Cefotiam, Cefpimizol, Cefpiramid, Cefpodoximproxetil, Cefroxadin, Cefsulodin, Ceftazidim, Cefteram, Ceftezol, Ceftibuten, Ceftizoxim, Ceftriaxon, Cefuroxim, Cefuzonam, Cephacetrilnatrium, Cephalexin, Cephaloglycin, Cephaloridin, Cephalosporin C, Cephalothin, Cephapirinnatrium, Cephradin, Pivcefalexin und andere), Cephamycin-Antiiotika (Cefbuperazon, Cefmetazol, Cefminox, Cefotetan, Cefoxitin und andere), Monobactam-Antibiotika (Aztreonam, Carumonam, Tigemonam und andere), Oxacephem-Antibiotika (Flomoxef, Moxolactam und andere), Penicillin-Antibiotika (Amidinocillin, Amdinocillinpivoxil, Amoxicillin, Ampicillin, Apalcillin, Aspoxicillin, Azidocillin, Azlocillin, Bacampicillin, Benzylpenicillinsäure, Benzylpenicillinnatrium, Carbenicillin, Cafecillinnatrium, Carindacillin, Clometocillin, Cloxacillin, Cyclacillin, Dicloxacillin, Diphenicillinnatrium, Epicillin, Fenbenicillin, Floxacillin, Hetacillin, Lenampicillin, Metampicillin, Methicillinnatriium, Mezlocillin, Nafcillinnatrium, Oxacillin, Penamecillin, Penethamathydriodid, Penicillin G-Benethamin, Penicillin G-Benzathin, Penicillin G-Benzhydrylamin, Penicillin G-Calcium, Penicillin G-Hydrabamin, Penicillin G-Kalium, Penicillin G-Procain, Penicillin N, Penicillin O, Penicillin V, Penicillin V-Benzathin, Penicillin V-Hydrabamim, Penimepicyclin, Phenethicillinkalium, Piperacillin, Pivampicillin, Propicillin, Quinacillin, Sulbenicillin, Talmapicillin, Temocillin, Ticarcillin und andere), Lincosamid-Antibiotika (Clindamycin, Lincomycin und andere), Polypeptid-Antibiotika (Amphomycin, Bacitracin, Capreomycin, Colistin, Enduracidin, Enviomycin, Fusafungin, Gramicidin(e), Gramicidin S, Mikamycin, Polymyxin, Polymyxin B-methansulfonsäure, Pristinamycin, Ristocetin, Teicoplanin, Thiostrepton, Tuberactinomycin, Tyrocidin, Tyrothricin, Vancomycin, Viomycin, Viomycinpantothenat, Virginiamycin, Zink-Bacitracin und andere), 2,4-Diaminopyrimidin-Antibiotika (Brodimoprim, Tetroxoprim, Trimethoprim und andere), Nitrofuran-Antibiotika (Furaltadon, Furazoliumchlorid, Nifuraden, Nifuratel, Nifurfolin, Nifurpirinol, Nifurprazin, Nifurtoinol, Nitrofurantoin und andere), Sulfon-Antibiotika (Acedapson, Acediasulfon, Acetosulfonnatrium, Dapson, Diathymosulfon, Glucosulfonnatrium, Salasulfon, Succisulfon, Sulfanilinsäure, p-Sulfanilylbenzylamin, p,p'-Sulfonyldianilin-N,N'-digalactosid, Sulfoxonnatrium, Thiazolsulfon und andere), Imipenem, Clofazimin, Cycloserin, Mupirocin, Tuberin, Clofoctol, Hexedin, Methenamin, Methenaminanhydromethylencitrat, Methenaminhippurat, Methenaminmandelat, Methenaminsulfosalicylat, Nitroxolin, Xibornol, Diathymosulfon, Glucosulfonnatrium, Hydnocarpinsäure, Solasulfon, Succisulfon, Sulfoxonnatrium, p-Aminosalicylsäure, p-Aminosalicylsäurehydrazid, Benzoylpas; 5-Bromosalicylhydroxaminsäure, Capreomycin, Clofazimin, Cyacetacid, Cycloserin, Dihydrostreptomycin, Enviomycin, Ethambutol, Ethionamid, 4'-Formylsuccinanilinsäure, Thiosemicarbazon, Furonazid, Glyconiazid, Isobutol, Isoniazid, Isoniazidmethansulfonat, Morphazinamid, Opiniazid, Parsiniazid, Phenylaminosalicylat, Protionamid, Pyrazinamid, Rifampin, Salinazid, Streptomycin, Subathizon, Sulfoniazid, Thiacetazon, Tiocarlid, Tuberactinomycin, Tubercidin, Tuberin, Verazid, Viomycin, Viomycinpantothenat und andere (siehe Goodman and Gilman's The Basis of The Therapeutics, wie zuvor zitiert, und The Merck Index, wie zuvor zitiert).
Die handelsüblich erhältlichen antimikrobiellen Mittel sind im Allgemeinen zur oralen Verwendung in 2 mg, 4 mg, 5 mg, 8 mg, 10 mg, 16 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 400 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg, etc., Tabletten, Kapseln und/oder Caplets oder als orale Suspension und/oder Sirupe (25 mg/ml, 100 mg/ml, 250 mg/ml, etc.) erhältlich und sind oder können zur einmal täglichen Einnahme zubereitet sein. Die vorliegende Erfindung beinhaltet, ist aber nicht beschränkt darauf, diese verschiedenen oralen Dosierungen.
Antimikrobielle Mittel, die in mehr als einer Dosis pro Tag verabreicht werden, können durch dem Fachmann bekannte Verfahren in geeigneter Weise in einmal täglich einzunehmende Formulierungen geändert und erfindungsgemäß während der Abend- oder frühen Morgenstunden verabreicht werden, um so die durch diese Mittel verursachten photosensitiven und/oder phototoxischen Reaktionen zu verhüten oder zu vermindern. So kann es zum Beispiel möglich sein, die Behandlungsdosis eines antimikrobiellen Mittels gegen eine bestimmte Krankheit zu erhöhen, falls die durch diese Mittel verursachte Photosensitivität und/oder phototoxischen Reaktionen bisher ein limitierender Nebeneffekt waren. Dem Fachmann ist bekannt, wie ggfs. die Formulierung eines mehrmals täglich zu verabreichenden Medikaments in eine einmal täglich einzunehmende Formulierung zu ändern ist.
In Betracht kommende Äquivalente hier zuvor beschriebener verschiedener Medikamente, die zur erfindungsgemäßen Verwendung in Betracht kommen, beinhalten Verbindungen, Arzneimittel oder Medikamente, die diesen ansonsten entsprechen und die dieselben generellen Eigenschaften haben, bei denen eine oder mehrere einfache Änderungen der Substitutenten vorgenommen werden, die keine nachteiligen Auswirkungen auf die Wirksamkeit der Verbindung, des Arzneimittels oder des Medikaments haben. Für die vorliegende Erfindung kommt die Verwendung all solcher Verbindungen, Arzneimittel und/oder Medikamente einschließlich Isomeren mit cis- und trans-Geometrie, R- und S-Enantiomeren, Diastereomeren, D-Isomeren und L-Isomeren, deren racemischen Mischungen und andere Mischungen davon in Betracht, die in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung fallen.
Der/die aktive(n) Inhaltsstoff(e) gewisser Medikamente, die für die erfindungsgemäße Verwendung in Betracht kommen, können eine basische funktionelle Gruppe enthalten wie Amino, Alkylamino oder Dialkylamino und können somit zur Bildung pharmazeutisch annehmbarer Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren in der Lage sein. Der Begriff „pharmazeutisch annehmbar" bezieht sich in diesem Zusammenhang auf die verhältnismäßig ungiftigen, anorganischen und organischen Säureadditionssalze dieser aktiven Inhaltsstoffe. Repräsentative Salze beinhalten die Hydrobromid-, Hydrochlorid-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, Nitrat-, Acetat-, Valerat-, Oleat-, Palmitat-, Stearat-, Laureat-, Benzoat-, Lactat-, Phosphat-, Tosylat-, Citrat-, Maleat-, Fumarat-, Succinat-, Tartrat-, Naphthoat-, Mesylat-, Glucoheptonat-, Lactobionat- und Laurylsulphonat-Salze und dergleichen (siehe zum Beispiel S. M. Berge et al., „Pharmaceutical Salts,", J. Pharm. Sci., 66, 1–19 (1977)).
In anderen Fällen kann der/die Wirkstoff e) der Medikamente, die für die erfindungsgemäße Verwendung in Betracht kommen, eine oder mehrere saure funktionelle Gruppe(n), wie Carboxyl und dergleichen, enthalten und kann/können so zur Bildung pharmazeutisch annehmbarer Salze dieser Wirkstoffe mit pharmazeutisch annehmbaren Basen in der Lage sein. Der Begriff „pharmazeutisch annehmbares Salz" bezieht sich in diesen Beispielen auf verhältnismäßig ungiftige, anorganische und organische Basenadditionssalze dieser aktiven Bestandteile. Repräsentative Alkali- oder Erdalkalisalze beinhalten Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Aluminiumsalze und dergleichen (siehe zum Beispiel S. M. Berge et al., „Pharmaceutical Salts", wie oben zitiert).
Obwohl die vorliegende Erfindung zur Verwendung mit einer einmal täglich einzunehmenden Dosis von freiverkäuflichen oder verschreibungspflichtigen Medikamenten in fester oder flüssiger Form zur oralen Anwendung bei Menschen (Erwachsene oder Kinder) und/oder Tieren bevorzugt ist, können diese Verfahren auch bei Medikamenten mit auf jedem anderen geeigneten Verabreichungsweg verabreichter Tagesdosis angewendet werden, einschließlich parenteraler Verabreichung, topischer Verabreichung (bukkal, rektal, pulmonal (Inhalation) und sublingual), rektaler oder vaginaler Verabreichung, nasaler Verabreichung oder intracisternaler Verabreichung.
Obwohl es erfindungsgemäß bevorzugt ist, das freiverkäufliche oder verschreibungspflichtige Medikament abends kurz vor dem Abendessen zu verabreichen (zwischen 16.30 h und 21.30), vorzugsweise zwischen 17.30 h und 20.00 h, und am meisten bevorzugt um 18.00 h, kann das Medikament auch zu jeder anderen Zeit während der Abendstunden, zwischen 16 h und 4 h morgens, verabreicht werden. Dies beinhaltet 16.00 h, 17.00 h, 18.00 h, 19.00 h, 20.00 h, 21.00 h, 22.00 h, 23.00 h, 24.00 h, 1.00 h, 2.00 h, 3.00 h, 4.00 h und alle Variationen bezüglich der Minuten und Sekunden innerhalb dieser Zeit, wie 16.01 h, 16.02 h, 16.03 h, 16.04 h, 16.05 h, 16.06 h, 16.07 h, 16.08 h, 16.09 h, 16.10 h usw.
Der Fachmann wird wissen, wie die spezielle, optimale abendliche Dosiseinnahmezeit oder die Zeitbereiche für ein bestimmtes freiverkäufliches oder verschreibungspflichtiges Medikament zu wählen ist, was von der Halbwertzeit des/der die Photosensitivität und/oder Phototoxizität verursachenden Wirkstoffs(e), der/die in dem Medikament vorliegen(t), abhängt.
Der Fachmann wird wissen, wie das bestimmte freiverkäufliche oder verschreibungspflichtige Medikament zu einer Zeit zu verabreichen ist, die ausreichf, damit der Blutspiegel eines solchen Medikaments auf eine geringere als die Konzentration absinkt, die während der Tageslichtstunden eine photosensitive und/oder phototoxische Reaktion hervorruft.
Verpackungsmaterialien für die Einheitsdosis und/oder Mehrfachdosen, Etiketten und andere Vorrichtungen, die für das erfindungsgemäße Fertigmedikament verwendet werden, können aus herkömmlich erhältlichem Papier, Pappe, Folie, Metall, Plastik, Glas, bedruckbarem Film wie Polyethylenterphthalat (PET) oder Polyvinylchlorid (PVC) und/oder anderen geeigneten Materialien mit oder ohne einer oder mehrerer Schichten irgendeines Typs von adhäsivem Material (Polyethylen, Polyester, Vinyl, Acryl, etc.) hergestellt sein. Siehe zum Beispiel die herkömmlich erhältliche Ver packung und Etikettierung für jedes der hier zuvor beschriebenen Medikamente, für die eine Assoziation mit Photosensitivität und/oder phototoxischen Reaktionen dokumentiert wurde.
Das erfindungsgemäße Fertigmedikament kann in einer dem Fachmann bekannten Weise etikettiert und/oder in einer Weise arrangiert werden, die das Risiko vermindert, dass die einmal täglich einzunehmende Dosis eines Photosensitivität oder Phototoxizität verursachenden Medikaments vom Patienten zu einer anderen Zeit als während der Abend- oder frühen Morgenstunden genommen wird. Zum Beispiel kann das Fertigmedikament ein Etikett tragen, das deutlich sichtbar den Patienten anweist, das Medikament zu einer bestimmten Zeit während der Abend- oder der frühen Morgenstunden zu nehmen. Als weiteres Beispiel kann das Fertigmedikament eine Vorrichtung sein, die so arrangiert ist, dass das Medikament nur zu einer bestimmten Zeit während der Abend- oder frühen Morgenstunden freigesetzt wird oder dass es sich nur zu einer bestimmten Zeit während des Abends oder der frühen Morgenstunden öffnet.
(3) Anwendung
Für die vorliegende Erfindung wurde gezeigt, dass sie die vollständige Verhütung oder Verminderung der Photosensitivität und/oder phototoxischen Reaktion, die durch die einmal täglich einzunehmende Dosis eines freiverkäuflichen oder verschreibungspflichtigen, insbesondere eines oral verabreichten, solche Reaktionen verursachenden Medikaments bewirkt, und die somit nützlich zur Verhütung oder Verminderung unerwünschter und oftmals schmerzhafter Reaktionen bei menschlichen (Erwachsene und/oder Kinder) oder Tier-Patienten (Säuger und/oder andere Tiere) ist, denen solche Medikamente verabreicht werden.
Zusätzlich kann es das Leben dieser Patienten, von denen einige einer Beschäftigung nachgehen, die ihren Aufenthalt im Freien erfordert oder die sonst während vieler oder der gesamten Tageslichtstunden UVA-Strahlung exponiert sind (Bauern, Landschaftsgärtner, Gärtner, Postboten, Bauarbeiter, Bauunternehmer, Taxifahrer, LKW-Fahrer, Handelsvertreter, Polizisten, Gebäudetechniker, Führer bei Boots touren, Profisportler etc.) und anderen, die ein Hobby haben, das sie für gewöhnlich während der Tageslichtstunden nach draußen zieht (Gartenpflege, Schwimmen, Boot fahren, Wandern, Reiten, Laufen, Joggen, Baseball spielen, Football, Soccer etc.), während der Tageslichtstunden deutlich weniger mühsam gestalten. (Zum Beispiel müssten Patienten, die ein oder mehrere dieser Medikamente nehmen, nicht länger das Sonnenlicht meiden. Weiterhin kann weniger Sonnenschutz oder Schutzkleidung während der Tageslichtstunden erforderlich sein. Jedoch sollte jede dieser Änderungen im Verhalten dieser Patienten unter Anleitung eines Arztes vorgenommen werden).
(4) Dosierung und Verabreichungsmodus
Die freiverkäuflichen und/oder verschreibungspflichtigen Medikamente, die erfindungsgemäß für human- und veterinärmedizinische Anwendungen eingesetzt werden können, von denen viele zuvor beschrieben wurden, können ggfs. mit einer oder mehreren anderen Verbindungen kombiniert werden. Da sie therapeutisch eingesetzt werden, werden sie im Allgemeinen unter ärztlicher Anleitung verwendet. Die angemessene Dosierung und Verabreichungsform dieser Medikamente wird in angemessener Weise durch Verfahren ausgewählt, die mit herkömmlicher medizinischer, pharmazeutischer und veterinärmedizinischer Praxis übereinstimmen.
Die tatsächlichen Dosierungsspiegel des Wirkstoffs (freiverkäuflich und verschreibungspflichtig), die erfindungsgemäß eingesetzt werden, können so variiert werden, dass eine Wirkstoftmenge erhalten wird, die zur Erzielung der gewünschten therapeutischen Reaktion bei einem speziellen menschlichen (Erwachsener oder Kind) oder einem Tier-Patienten und bei einem speziellen Verabreichungsmodus ohne Toxizität für den Patienten wirksam ist.
Der ausgewählte Dosierungsspiegel hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab einschließlich der Aktivität des/der bestimmten verwendeten Wirkstoffs(e) oder dessen/ deren Salz(en), dem Verabreichungsweg, der Verabreichungszeit, der Ausscheidungsrate des/der bestimmten verwendeten Wirkstoffe(s), der Schwere der Erkrankung, der Behandlungsdauer, anderer Medikamente, Verbindungen und/oder Mate rialien, die in Kombination mit dem bestimmten Wirkstoff verwendet werden, Alter, Geschlecht, Gewicht, Verfassung, genereller Gesundheitszustand und Anamnese des behandelten Patienten, und derartige Faktoren, die dem Fachmann in Medizin, Pharmazie und Veterinärmedizin gut bekannt sind.
Ein Arzt oder Veterinärmediziner mit den üblichen Fachkenntnissen kann leicht die zur Linderung und Verbesserung des bestimmten Patientenleidens erforderliche wirksame Dosis festlegen und verschreiben. Zum Beispiel kann der Arzt oder Veterinärmediziner mit Medikamentendosen beginnen, die niedriger als die zur Erzielung des erwünschten therapeutischen Effektes erforderlich sind, und nach und nach die Dosierung erhöhen, bis der gewünschte Effekt erzielt wird.
Im Allgemeinen wird eine geeignete, einmal täglich einzunehmende Dosis eines Medikaments die Menge an Medikament sein, die die niedrigste Dosis zum Hervorrufen des gewünschten therapeutischen Effektes ist. Eine solche wirksame Dosis wird allgemein von den oben beschriebenen Faktoren abhängen.
MAXAQUIN^® in einer Tagesdosis unter 200 mg kann unter Anleitung eines Arztes während der Abendstunden, insbesondere vor dem Abendessen, gegen Infektionen wie einfache Harnwegsinfekte (UTIs) gegeben werden. MAXAQUIN^® in der höheren Tagesdosis von 400 mg kann unter Anleitung eines Arztes während der Abendstunden, besonders vor dem Abendessen, gegen komplizierte Harnwegsinfekte und bei anderen Indikationen mit schwerer Ausprägung, für die Lomefloxacinhydrochlorid indiziert ist, gegeben werden. Siehe die hierzu zuvor dargestellte Abhandlung bezüglich der empfohlenen Dosierung von MAXAQUIN^®.
Die tägliche Gesamtanwendung eines besonderen verschreibungspflichtigen oder manchmal auch freiverkäuflichen Medikaments wird vom behandelnden Arzt oder Veterinärmediziner innerhalb des Bereichs gesunder medizinischer und veterinärmedizinischer Beurteilung festgelegt.
Die Medikamente mit einmal täglich einzunehmender Dosis (freiverkäuflich oder verschreibungspflichtig), die erfindungsgemäß eingesetzt werden können, beinhalten solche, die zur oralen, nasalen, topischen (einschließlich bukkal und sublingual), rektalen, vaginalen und/oder parenteralen Verabreichung eingesetzt werden können, wobei die orale Verabreichung bevorzugt ist.
Zur oralen Verabreichung geeignete Medikamente mit einmal täglich einzunehmender Dosis können in Form von Hart- und Weichkapseln, Pillen, Tabletten, Lutschtabletten, Pulvern, Granula sowie in Lösung oder Suspension in wässriger oder nicht-wässriger Flüssigkeit wie Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Flüssigemulsion, als Elixier oder Sirup, als Pastillen oder als Bolus, als Latwerge oder Paste und/oder als Mundspülung und dergleichen vorliegen.
Flüssige Dosisformen zur oralen Verabreichung des Medikaments, das erfindungsgemäß eingesetzt werden kann, beinhalten Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere.
Formulierungen des Medikaments, die erfindungsgemäß zur rektalen oder vaginalen Verabreichung eingesetzt werden können, können als Suppositorium dargereicht werden.
Formulierungen des Medikaments, die erfindungsgemäß eingesetzt werden können, die zur vaginalen Verabreichung geeignet sind, können auch Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen beinhalten.
Dosisformen zur topischen oder transdermalen Verabreichung des Medikaments, die erfindungsgemäß verwendet werden können, beinhalten Puder, Sprays, Salben, Pasten, Cremes, Lotionen, Gele, Lösungen, Pflaster und Inhalationsmittel.
Augenheilkundliche Formulierungen, Augensalben, Puder, Lösungen und dergleichen kommen auch in Betracht als im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung umfasst.
(5) Beispiele
Die folgenden Beispiele beschreiben und illustrieren die vorliegende Endung und die dadurch erreichten Ergebnisse in weiteren Einzelheiten. Sowohl eine Erklärung für die als auch die tatsächlichen Verfahren zu den verschiedenen Aspekten der vorliegenden Erfindung werden beschrieben, wenn dies angemessen ist. Der Fachmann wird leicht verstehen, dass bekannte Veränderungen der in diesen Beispielen beschriebenen Bedingungen und Verfahren erfindungsgemäß verwendet werden können.
Soweit nicht anders angegeben, sind alle Ausgangsmaterialien, alle freiverkäuflichen und verschreibungspflichtigen Medikamente und die gesamte, bei den Beispielen verwendete oder hierin anderweitig diskutierte Ausstattung handelsüblich erhältlich. Quellen für diese Materialien, Ausstattung und Medikamente beinhalten Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO), Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Fisher Scientific (Pittsburgh, PA), Boehringer Mannheim Biochemicals (Indianapolis, IN), Fluka Chemical Corp., (Ronkonkoma, NY), TCl, American Tokyo Kasei, Inc. (Atlanta, GA), Chemical Dynamics Corp. (South Plainfield, NJ), G. D. Searle & Co. (Skokie, IL), Miles Inc., Pharmaceutical Division (West Haven, CT.), Ortho Pharmaceuticals (Raritan, NJ), Abbott Laboratories (Abbott Park, IL), Baxter Healthcare (Deertield, IL), Merck & Co., Inc. (West Point, PA), Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceutical (Collegeville, PA), Roche Laboratories (Nutley, NJ), Roche Dermatologics (Nutley, NJ), Wyeth-Ayerst Laboratories (Philadelphia, PA), Bristol Myers-Squibb Company (Princeton, NJ), Ciba Pharmaceutical Company (Summitt, NJ, Du Pont Pharmaceuticals (Wilmington, DE), Johnson & Johnson Merck Consumer Pharmaceuticals Co. (Ft. Washington, PA)., Glaxo Pharmaceuticals (Research Triangle Park, NC), Eli Lilly and Company (Indianapolis, IN), 3M Pharmaceuticals (St. Paul, MN), Ortho-McNeil (Raritan, NJ), Parke-Davis (Morris Plains, NJ), Procter & Gamble (Cincinnati, OH), Ross Laboratories (Columbus, OH), US Pharmaceutical (Decatur, GA), Lederle (Wayne, NJ), Burroughs Wellcome Co. (Research Triangle Park, NC), The Purdue Frederick Company (Norwalk, CT), Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, inc. (Somerville, NJ); Syntex Laboratories, Inc. (Palo Alto, CA), The Upjohn Company (Kalamazoo, MI), Kabi Pharmacia (Piscataway, NJ), Marion Merrell Dow, Inc. (Kansas. City, MO), Schering Corporation (Kenilworth, NJ), Boehringer Mannheim Corporation (Indianapolis, IN), SmithKline Beecham Pharmaceuticals (Philadelphia, PA), Berlex Laboratories (Wayne, NJ), Pfizer Labs Division (New York, NY), A. H. Robins Company, Inc. (Richmond, VA), Stuart Pharmaceuticals (Wilmington, DE), Somerset Pharmaceuticals (Danville, NJ), Sandoz Pharmaceuticals Corp. (East Hanover, NJ), Sandoz Pharmaceuticals/ Consumer Division (East Hanover, NJ), Janssen Pharmaceutica, Inc. (Piscataway, NJ), Schering Corporation (Kenilworth, NJ), Fujisawa Pharmaceutical Company (Deerfield, IL), McNeil Pharmaceuticals, Inc. (Largo, FL), Stuart Pharmaceuticals (Wilmington, DE), Fisons Consumer Health (Rochester, NY), Fisons Corporation (Rochester, NY), Dista (Madrid, Spain), Geigy Pharmaceuticals (Oxdoley, NY), Key Pharmaceuticals, Inc. (Kenilworth, NJ), Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. (Miami, FL), Roerig Division of Pfizer Incorporated (New York, NY), Jacobus Pharmaceuticals Co., Inc. (Princeton, NJ), Basel Pharmaceuticals Division of Ciba-Geigy Corp. (Summit, NJ), Bristol Laboratories (Evansville, IN), Allergan Herbert (Irvine, CA), Athena Neurosciences, Inc. (South San Francisco, CA), IOLAB Corp. (Claremont, CA), James River Corp., (Milford, NJ), Reynolds Metals Company (Richmond, VA) Dupont (Wilmington, DE), Morton Chemicals (Chicago, IL), Klockner-Pentaplast of America, Inc. (Gordonsville, VA), Uhlmann Packaging Systems, Inc. (Fairfield, NJ), Aylward Enterprises, Inc. (New Bern, NC), Storz Ophthalmics (St. Louis, MO), ICN Pharmaceuticals (Costa Mesa, CA) and Service Industries Midwest, Inc. (Rolling Meadows, IL).
Beispiel 1
Allgemeine Pharmakokinetik von MAXAQUIN^® bei Freiwilligen
Bei 6 fastenden, gesunden, männlichen Freiwilligen wurden etwa 95% bis 98% einer oralen Einzeldosis von Lomefloxacin-HCl absorbiert. Der Absorption folgten schnell Einzeldosen von 200 und 400 mg (T_max 0,8 bis 1,4 h). Die mittlere Plasmakonzentration erhöhte sich proportional zwischen 100 und 400 mg wie unten gezeigt.
6 gesunden, männlichen Freiwilligen wurden 400 mg Lomefloxacin-HCl auf nüchternen Magen täglich während 7 Tagen verabreicht, die folgenden Mittelwerte für pharmakokinetische Parameter wurden dabei erhalten:

C_max 2,8 μg/ml

C_min 0,27 μg/ml

AUC_0–24h 25,9 μg·h/ml

T_max 1,5 h

T_1/2 7,75 h
Die Halbwertszeit für den Abbau bei 8 Probanden mit normaler Nierenfunktion betrug etwa 8 h. 24 h nach Dosiseinnahme hatten Probanden mit normaler Nierenfunktion, die Lomefloxacin-HCl- Einzeldosen von 200 oder 400 mg erhalten hatten, mittlere Plasma-Lomefloxacin-HCl-Konzentrationen von 0,10 bzw. 0,24 μg/ml. Steady-state-Konzentrationen wurden innerhalb von 48 h nach initialer Therapie mit einer Einzeldosiseinnahme pro Tag erreicht. Es gab keine Arzneimittelakkumulation mit einer Einzeldosis pro Tag bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Etwa 65% der oral verabreichten Dosis Lomefloxacin-HCl wurde bei Patienten mit normaler Nierenfunktion im Urin als unverändertes Arzneimittel ausgeschieden. Nach einer einmal täglich während 7 Tagen verabreichten 400 mg-Dosis Lomefloxacin-HCl betrug die mittlere Urinkonzentration mehr als 300 μg/ml 4 h nach Dosiseinnahme.
Die mittlere Urinkonzentration überschritt 35 μg/ml für mindestens 24 h nach Dosiseinnahme.
Nach einer 400 mg Lomefloxacin-HCl-Einzeldosis überschritt die Löslichkeit von Lomefloxacin-HCl im Urin für gewöhnlich ihre maximale Urinkonzentration um das 2 bis 6fache. In dieser Studie wirkte sich der Urin-pH-Wert auf die Löslichkeit von Lomefloxacin-HCl aus, wobei die Löslichkeit im Bereich von 7,8 mg/ml bei pH 5,2 bis 2,4 mg/ml bei pH 6,5 und 3,03 mg/ml bei pH 8,12 lag.
Die Urinausscheidung von Lomefloxacin-HCl war innerhalb von 72 h nach Beendigung der Dosiseinnahme praktisch vollständig, wobei etwa 65% der Dosis als Ausgangsarzneimittel und 9% als dessen Glucuronid-Metabolit zurückgewonnen wurden. Die mittlere renale Clearance lag bei Probanden mit normaler Nierenfunktion bei 145 ml/min (GFR = 120 ml/min).
Auswirkungen der Nahrungsaufnahme:
Wenn Lomefloxacin und Nahrung gleichzeitig verabreicht wurden, war das Ausmaß der Arzneimittelabsorption verzögert [T_max auf 2 h erhöht (verzögert um 41%), C_max war um 18% erniedrigt] und das Ausmaß der Absorption (AUC) war um 12% erniedrigt.
Pharmakokinetik in einer geriatrischen Population:
Bei 16 gesunden, älteren Freiwilligen (61 bis 76 Jahre alt) mit für ihr Alter normaler Nierenfunktion waren die Lomefloxacin-HCl-Halbwertzeit (im Mittel 8 h) und die maximale Plasmakonzentration (im Mittel 4,2 μg/ml) nach einer 400 mg Einzeldosis ähnlich wie die bei 8 jüngeren Probanden nach einer 400 mg Einzeldosis. Somit erschien die Arzneimittelabsorption bei den Älteren unbeeinträchtig. Die Plasma-Clearance war jedoch innerhalb dieser älteren Population um etwa 25% reduziert und die AUC war um etwa 33% erhöht. Dieser langsamere Abbau reflektiert sehr wahrscheinlich die verminderte Nierenfunktion, die normalerweise bei einer geriatrischen Population beobachtet wird.
Phamakokinetik bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion:
Bei 8 Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (Cl_CR) zwischen 10 und 40 ml/min/1,73 m² erhöhte sich die mittlere AUC nach einer 400 mg Lomefloxacin-HCl-Einzeldosis um 335% gegenüber der AUC bei Patienten mit einer Cl_Cr > 80 ml/min/1,73 m². Auch erhöhte sich bei diesen Patienten das mittlere t_1/2 auf 21 h. Bei 8 Patienten mit Cl_Cr < 10 ml/min/1,73 m² erhöhte sich die mittlere AUC nach einer 400 mg Lomefloxacin-HCl-Einzeldosis um 700% gegenüber der AUC, die für Patienten mit Cl_Cr > 80 ml/min/1,73 m² gezeigt wurde. Bei diesen Patienten mit Cl_Cr > 10 ml/min/1,73 m² stieg der Mittelwert für t_1/2 auf 45 h an. Die Plasma-Clearance von Lomefloxacin war eng korreliert mit der Kreatinin-Clearance und lag im Bereich von 31 ml/min/1,73 m², wenn die Kreatinin-Clearance Null bis 271 ml/min/1,73 m² bei normaler Kreatinin-Clearance- von 110 ml/min/1,73 m² war. Maximale Lomefloxacin-Konzentrationen wurden bei Verabreichung einer Einzeldosis Lomefloxacin nicht durch den Grad der Nierenfunktion beeinflusst.
Pharmakokinetik bei Patienten mit Zirrhose:
Bei 12 Patienten mit histologisch bestätigter Zirrhose wurden keine signifikanten Änderungen in Ausmaß und Umfang der Lomefloxacin-Exposition (C_max, T_max, T_1/2 oder AUC) beobachtet, wenn ihnen 400 mg Lomefloxacin-HCl als Einzeldosis verabreicht wurde.
Beispiel 2
Photosensitivitäts-Reaktionen bei gesunden Freiwilligen nach Verabreichung von Lomefloxacin-HCl, Ciprofloxacin und Doxycylin
Eine klinische Studie bezüglich der durch Lomefloxacin-HCl, Ciprofloxacin und/oder Doxycylin verursachten, photosensitiven und/oder phototoxischen Reaktionen wurde bei normalen, männliche Freiwilligen (N = 31) durchgeführt, wobei diese im Anschluss an die Verabreichung oraler Dosen von Lomefloxacin-HCl, 400 mg zweimal täglich (BID), Ciprofloxacin, 750 mg zweimal täglich (BID) und Doxycyclin, 100 mg zweimal täglich (BID), während 14 Tagen UVA und UVA/UVB-Strahlung exponiert wurden.
Diese Studie ist eine einzelzentrische, mit offenen Etiketten und Mehrfachdosen operierende, parallele, randomisierte Studie bei gesunden, männlichen Freiwilligen.
Es waren 16 Patienten im Lomefloxacin-HCl-Arm und jeweils 15 Patienten im Ciprofloxacin- und im Doxyclin-Arm.
Die Arzneimittelverabreichung begann an Tag 3. Bei jedem der Probanden wurde einzelne Hautstellen als die Körperstellen ausgewählt, die über die Zeit zu bewerten waren. Diese Körperstellen wurden an Tag 1, Tag 6 und Tag 16 mit 20 Joule bestrahlt. Es wurde auch eine Einstufung der UVA/UVB-Exposition an Tag 2, 7 und 16 durchgeführt. Die dermatologischen Reaktionen wurden 1, 24 und 48 h nach jeder UVA-Exposition eingestuft und 24 h nach kombinierter UVA/UVB-Besirahiung.
Die zur Auswertung dieser Studie verwendeten Definitionen waren, dass Photosensitivität durch die, mit der geringsten, oberhalb Null eingestuften dermatologischen Antwort, die als minimale Hautrötungsdosis nach UVA/UVB-Strahlung definiert wurde, assoziierte Expositonsdauer zu bewerten war. Die photosensitive und/oder phototoxische Reaktion wurde per definitionem als Anstieg vergleichbar zu oder größer als 1 Einheit in Bezug auf das, was nach UVA-Exposition als dermatologische Reaktion über Grundlinienwerten lag, angenommen.
Die Ergebnisse dieser Studie zeigen signifikante Ausmaße der photosensitiven Reaktionen für die beiden Chinolon-Antibiotika Lomefloxacin (64%) und Ciprofloxacin (13%).
Beispiel 3
Multizentrische Vergleichsstudie bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit von Lomefloxacin-HCl
Eine doppelblinde, randomisierte, mit parallelen Gruppen operierende, dreiarmige klinische Studie betreffend die durch Lomefloxacin-HCl verursachten photosensitiven Reaktionen wurde als multizentrische, Sicherheit und Wirksamkeit vergleichende Studie in Schweden durchgeführt. 400 mg Lomefloxacin-HCl wurden (q. d.) entweder während 3 Tagen oder während 7 Tagen einmal täglich gegeben. 703 Patienten wur den vor der neu-geweckten Aufmerksamkeit bezüglich der mit Lomefloxacin-HCl assozierten photosensitiven Reaktionen in diese Studie aufgenommen.
Der Sicherheitsabschnitt des Studienprotokolls und der in dieser Studie eingesetzte Vordruck zur Erklärung des informierten Einverständnisses enthielten keine speziellen Instruktionen oder Warnungen für die Patienten. Jedoch wurde etwa ein Jahr nach Studienbeginn, am 2. Februar 1989, an alle Studienleiter ein Brief bezüglich der möglichen Risiken photosensitiver Reaktion durch Lomefloxacin-HCl geschickt. Diese Information wurde den Studienleitern außerdem auf dem am B. Juni 1988 abgehaltenen Treffen der Studienleiter mitgeteilt. Die oben beschriebenen Warnungen an Studienleiter mögen nicht an alle Studienteilnehmer weitergegeben worden sein, da als Ausmaß der Photosensitivität für diese Studie 4% bei 400 mg Lomefloxacin-HCl-Gabe während 3 Tagen und 10% für Lomefloxacin-HCl-Gabe während 7 Tagen berichtet wurde.
Beispiel 4
Photosensitive Reaktionen bei gesunden Freiwilligen nach abendlicher Verabreichung von Lomefloxacin-HCl oder Trimethoprim
Eine klinische Studie betreffend durch Lomefloxacin-HCl verursachte photosensitive Reaktionen bei Freiwilligen, denen Lomefloxacin-HCl in den Abendstunden verabreicht wurde, wurde in Großbritannien durchgeführt. Patienten mit einfachem Harnwegsinfekt erhielten randomisiert 200 mg Lomefloxacin-HCl zur Nacht während 3 Abenden und Trimethoprim in einer Doppelblind-Studie.
Der klinische Erfolg in der Lomefloxacin-Gruppe bei Patienten mit auswertbaren Daten 7–9 Tage nach Behandlung war 98,1% mit einer Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen bei 18% und keinen berichteten photosensitiven Reaktionen. Diese Studie scheint einen hohen Grad an Wirksamkeit zu belegen, sogar ohne spezielle Patienteninstruktionen im Vordruck zur Erklärung des informierten Einverständnisses oder in den Patienteninstruktionen.
Beispiel 5
Klinischer Vergleich des phototoxischen Potentials des oralen Lomefloxacinhydrochlorids bei normalen gesunden Freiwilligen bei morgendlicher und abendlicher Dosiseinahme
Einführung
In dieser klinischen Studie wurden im Zeitraum zwischen dem 30. September 1993 und dem 25. Oktober 1993 die photosensitiven und/oder phototoxischen Reaktionen auf MAXAQUIN^® analysiert, die 2 bis 16 h nach Dosiseinnahme auftraten, um festzustellen, ob Photosensitivität gegenüber UVA- und/oder UVB-Strahlung mit der Zeit nach Dosiseinnahme und dem Arzneimittelplasmaspiegel korreliert. Die Arbeitshypothese war, dass, sollte sich dies bestätigen, die Sicherheit von MAXAQUIN^® dadurch verbessert werden könnte, dass die Verabreichung von MAXAQUIN^® an die Patienten besser abends als morgens oder nachmittags als Weg zur Verhütung und/oder Verminderung des Risikos photosensitiver und/oder phototoxischer Reaktionen erfolgen sollte. Bei abendlicher Dosiseinnahme würden die höchsten Arzneimittelspiegel im Blut und in der Haut während der Nacht und die niedrigsten Spiegel im Blut und in der Haut während der Phasen des maximalen Sonnenlichtes am nächsten Tag auftreten.
Diese Studie beschreibt eine randomisierte, einzelzentrische, doppelblinde, zwei Behandlungen, zwei Phasen, zwei Sequenzen umfassende, Cross-over klinische Studie, die gemäß dem FDA-Reglement bei 27 gesunden, normalen Freiwilligen mit heller, bei Sonnenlichtexposition leicht verbrennender Haut, durchgeführt wurde, um das photosensitive und/oder phototoxische Potential von 400 mg, während 4 aufeinander folgender Tage einmal täglich entweder morgens (Morgengruppe), wie nachfolgend beschrieben, oder am frühen Abend (Abendgruppe), wie nachfolgend beschrieben, oral verabreichten Lomefloxacinhydrochlorids (MAXAQUIN^®) einzuschätzen. Bestrahlung und Bewertung der bestrahlten Körperstellen begannen 2 h nach der letzten morgendlichen Lomefloxacin-HCl-Dosis für die Gruppe mit morgendlicher Dosiseinnahme und 16 h nach der letzten abendlichen Dosis Lomefloxacin-HCl für die Gruppe mit abendlicher Dosiseinnahme.
Das Hauptziel der Studie war einzuschätzen, ob längere Intervalle (16 Stunden gegenüber 2 h) zwischen Lomefloxacin-HCl-Dosiseinnahme und UVA-Strahlungsexposition, d. h. abendliche gegenüber morgendlicher Dosiseinnahme, das Risiko von photosensitiven Reaktionen bei Probanden vermindern könnte, die durch einen Sonnensimulator erzeugter UVA-Strahlung exportiert wurden. Diese Festlegung basierte auf einem Vergleich der Unterschiede zwischen der Grundlinie für die minimale Erythem-Dosis (MED, J/cm²) und der verzögerten MED nach Behandlung für die morgendlichen und abendlichen Dosiseinnahmen.
Das Studiendesign sollte der Beurteilung dienen, ob Lomefiloxacinhadrochlorid am frühen Abend (16 Stunden vor Strahlungsexposition) besser als am Morgen (2 h vor Strahlungsexposition) des nächsten Tages die Photosensitivität und/oder phototoxische Reaktion der Haut signifikant reduzieren würde, die aus der Verabreichung von Lomefloxacin-HCl an Probanden resultiert, die einer künstlichen Quelle für UVA- und/oder UVB-Strahlung (ein Solarsimulator mit passenden Filtern) exponiert wurden. Bei dieser Untersuchung wurden die Unterschiede zwischen morgens und abends bezüglich der Reaktionen auf verschiedene Energieniveaus der durch den Solarsimulator induzierten UVA- und/oder UVB-Strahlung gemessen. Die primäre Variable der Analyse war die verzögerte MED.
Der primäre Schwerpunkt dieser Studie war der Vergleich der minimalen Erythem-Dosen (MED) (die kleinste Bestrahlungsdosis (UVA und/oder UVB), die auf einem vorbestimmten Hautareal, wie einem 1 cm² Hautfleck, ein Erythem verursacht) zwischen den beiden MAXAQUIN^® Dosiseinnahme-Gruppen (morgens gegenüber abends) für UVA- und/oder UVB-Daten.
„Grundlinien-MED" wurde definiert als die niedrigste Dosis von UVA-Strahlung allein oder UVA- und UVB-Strahlung, die ein minimal wahrnehmbares Erythem auf einem 1 cm² Hautfleck 24 h nach Bestrahlung hervorruft.
„Verzögerte MED" wurde definiert als die niedrigste Dosis UVA-Strahlung allein oder UVA und UVB-Strahlung, die ein 1 cm² Hautfleck ausfüllendes, minimal wahrnehmbares Erythem 24 h, 48 h und 72 h nach Bestrahlung hervorruft.
„Unmittelbare MED" wurde definiert als die niedrigste Dosis, die ein minimal wahrnehmbares, einen 1 cm² Hautfleck ausfüllendes Erythem bei Bewertung der Areale 0, 3, und 6 h nach Bestrahlung hervorruft.
„MED_UVA" wurde definiert als die MED, die durch eine UVA-Lichtquelle hervorgerufen wird.
„MED_UVA+UVB" wurde definiert als die durch das gesamte Spektrum einer UVA- plus UVB-Lichtquelle hervorgerufene MED.
Um die Lomefloxacinhydrochlorid-Spiegel unmittelbar vor Strahlungsexposition und während 72 h nach einer solchen Exposition zu bestimmen, wurden zu vorher festgelegten Zeitpunkten innerhalb der Studie Blutproben entnommen wie hier nachfolgend im Detail beschrieben.
Die Studienlogistik erforderte, dass die Uhrzeit der MAXAQUIN^®-Dosiseinnahme und damit die UVA- und UVA/UVB-Exposition bei den Probanden variieren konnte. Die relative Zeit wurde jedoch konstant gehalten, so dass die morgendlichen Dosen 10 h nach den abendlichen Dosen folgten und die Lichttests jeweils 2 h nach der letzten morgendlichen Dosis durchgeführt wurden. Wie hier nachfolgend detaillierter beschrieben wird, wurde die Einstufung aller einer kontrollierten UV-Lichtquelle exponierten Hautstellen während der gesamten Studie nach denselben Bewertungskriterien durchgeführt.
MED-Grundlinienmessungen über das gesamte Spektrum der UVA- und UVB-Strahlungsexposition und der UVA-Strahlung allein wurden während der hier nachfolgend erörterten Screening-Phase gemacht. Nach Abschluss des Screening-Verfahrens wurden Probanden mit etablierter MED, die alle Einschlusskriterien (Erörterung siehe hier nachfolgend) befriedigend erfüllt hatten und die keines der Ausschlusskriterien aufwiesen (Erörterung siehe hier nachfolgend), zur Studienteilnahme randomisiert.
Diese Studie wurde in zwei, durch eine 5-tägige Auswaschphase (washout period) getrennte, Phasen aufgeteilt.
Jeder Proband erhielt eine tägliche Einzeldosis (entweder morgens oder abends) an aktivem 400 mg Lomefloxacinhydrochlorid während einer fünftägigen Phase, vervollständigt durch Gabe einer gleichaussehenden Kapsel eines inerten Inhaltsstoffs als alternative Behandlung (orale Verabreichung von 400 mg Lomefloxacin morgens und einer gleichaussehenden Kapsel abends oder einer inerten Kapsel morgens und einer gleichaussehenden Darreichungsform von Lomefloxacin abends mit insgesamt 8 Dosen über 5 Tage).
Nach Abschluss aller Verfahren zur Grundlinienfestlegung einschließlich der Festlegung der Grundlinien-MED_UVA und -MED_UVA/UVB begannen alle Probanden am Studientag 1 die Behandlungsphase 1 mit einer abendlichen Dosis der Studienmedikation und vervollständigten diese Phase des Behandlungsplans mit einer morgendlichen Dosis der Studienmedikation an Tag 5. Zwei Stunden nach der letzten morgendlichen Dosis und 16 h nach der letzten abendlichen Dosis wurden zufällig ausgewählte Stellen bestehend aus 6 Hautflecken mit einer jeweiligen Fläche von einem Quadratzentimeter auf dem Rücken oder Gesäß des Probanden mit sich steigernden Energiedosen bestrahlt. Unmittelbar nach Bestrahlung (0 h) und 3, 6, 24, 48 und 72 Stunden nach der letzten abendlichen Dosis wurde jeder Hautfleck bewertet, um die MEDs zu bestimmen, um die Schwere der Hautreaktion wie nachfolgend beschrieben einzuschätzen. Die niedrigste MED, bestimmt 0, 3 und 6 Stunden nach Bestrahlung, wurde als unmittelbare MED bezeichnet, und die niedrigste MED, die 24, 48 und 72 Stunden nach Bestrahlung bestimmt wurde, als verzögerte MED.
Die Auswaschphase dauerte 5 Tage im Anschluss an Behandlungsphase 1 und wurde mit der Bestimmung der MED-Niveaus abgeschlossen. Am fünften Auswasch tag wurden die Probanden zur Bestimmung der Grundlinien-MEDs für Behandlungsphase 2 bestrahlt. Die Bestrahlungsstellen wurde für die Behandlungsphasen-2-Grundlinie beurteilt und 24 h nach Bestrahlung nach Schweregrad eingestuft.
Nach der oben beschriebenen Bestrahlung wurde in Behandlungsphase 2 jeder Proband über Kreuz ausgetauscht, um nun die alternative planmäßige Behandlung mit 8 Dosen über einen Zeitraum von 5 Tagen zu erhalten (5 Tage mit der alternativen morgendlichen oder abendlichen Behandlung). Unter Verwendung desselben Studienplans wie in Behandlungsphase 1 begannen die Probanden mit einer abendlichen Dosis der Studienmedikation an Studientag 11 und der Studienplan wurde mit einer morgendlichen Dosis der Studienmedikation an Studientag 15 vervollständigt. Nach dem Zufallsprinzip ausgewählte Hautstellen wurden bestrahlt und unter Verwendung derselben Verfahren und Zeitpunkte, wie für Behandlungsphase 1 beschrieben, bewertet.
Um die Korrelation zwischen MED-Messungen und Lomefloxaxacin-HCl-Plasmaspiegeln zu bestimmen, wurden eine Anzahl Plasmaproben während beider Behandlungsphasen entnommen, wie nachfolgend detaillierter beschrieben.
Die Sicherheit wurde auf der Grundlage der Daten aus körperlicher Untersuchung, laborklinischer Bewertungen und berichteten Nebenwirkungen beurteilt.
Die Bestimmung der Photosensitivität basierte auf dem Vergleich der Unterschiede zwischen der Grundlinien-MED (J/cm²) und der verzögerten MED nach Behandlung bei den Gruppen mit morgendlicher und abendlicher Dosiseinnahme. Die Schwere der Reaktion wurde durch Vergleich der Anzahl Probanden bewertet, die als Reaktion Ödeme und/oder Blasen an den bestrahlten Hautstellen entwickelten. Die Korrelation zwischen Lomefloxacin-HCl-Plasmaspiegeln zum Zeitpunkt der Bestrahlung und der verzögerten MED_UVA wurde ebenfalls bewertet.
Zeit

Einige der nachfolgend dargestellten Zeitpunkte sind in Militärzeit angegeben, die einer 24-Stunden-Uhr bedarf (0100 Stunden bis 2400 Stunden). Das folgende Diagramm kann verwendet werden, um die Militärzeit in Nichtmilitärzeit zu konvertieren: ZEIT

Militärzeit	Nichtmilitärzeit
0100	1.00
0200	2.00
0300	3.00
0400	4.00
0500	5.00
0600	6.00
0700	7.00
0800	8.00
0900	9.00
1000	10.00
1100	11.00
1200	12.00 (Mittags)
1300	13.00 (1 h nachmittags)
1400	14.00
1500	15.00
1600	16.00
1700	17.00
1800	18.00
1900	19.00
2000	20.00
2100	21.00
2200	22.00
2300	23.00
2400	24.00

Einschlusskriterien:
Die für den Einschluss von Freiwilligen in diese Studie angewandten Kriterien waren wie folgt;

1. Probanden mussten gesunde, männliche oder weibliche weiße Kaukasier im Alter von 18–55 Jahren sein.
2. Weibliche Studienteilnehmer durften nicht schwanger sein und nicht stillen. Bei weiblichen Probanden, einschließlich der nicht gebärfähigen, wurde ein Serumschwangerschafttest mit negativem Ergebnis verlangt, bevor diese in die Randomisierung eingingen. Gebärfähige weibliche Studienteilnehmer mussten eine für den Studienleiter akzeptable Methode der Empfängnisverhütung anwenden.
3. Probanden mussten mindestens 40 kg und weniger als 100 kg wiegen.
4. Probanden mussten die Hauttypen I oder II haben (Fitzpatrick Klassifizierung, die in T. Fitzpatrick, „The Validity and practicality of Sunreactive Skin Types I thought IV," 124: 869–871 Arch. Dermatol. (1988) beschrieben ist).
5. Probanden mussten willens und in der Lage sein sich vor und am Ende der Studie einer Aufnahme der Anamnese, einer körperlichen und labormedizinischen Untersuchung zu unterziehen.
6. Probanden mussten in der Lage sein, während 16 Tagen von 0700 h bis 1900 h (früher als 0700 h oder später als 1900 h, wenn es das Vorgehen erforderte) in einer kontrollierten Umgebung untergebracht zu werden.
7. Probanden mussten in der Lage sein, vom Genuss oder Gebrauch aller alkoholischen Getränke, Parfüms, Körperlotionen und Cremes 48 h vor, während und 24 h nach Vervollständigung der Studie Abstand zu nehmen.
8. Ein dokumentiertes, schriftliches Informiertes Einverständnis musste vor Aufnahme in die Studie eingeholt werden.
9. Negative Testergebnisse für Hepatitis B-Oberflächen-Antigene mussten innerhalb der letzten 7 Tage vor Aufnahme in die Studie eingeholt werden.

Ausschlusskriterien
Die folgenden Kriterien wurden angewendet, um Personen aus dieser Studie auszuschließen:

1. Probanden mit Sonnenhypersensitivität oder Photodermatosen in der Anamnese.
2. Probanden mit allergischen Reaktionen oder Hypersensitivität gegen Chinolonoder Tetracyclin-Antibiotika.
3. Narben, Muttermale, Flecken oder exzessiver Haarwuchs auf dem Rücken oder andere Bedingungen, die mit der Einschätzung der Erythem-Antwort interferieren können.
4. Unlängst erlittener Sonnenbrand oder ausgedehnte Sonnenexposition innerhalb der letzten sechs Wochen vor Beginn dieser Studie.
5. Ungenügend gebräunte Hautflächen (Rücken, Gesäß) für alle Lichttests.
6. Grundlinien-MED_UVA größer als 30 J/cm² bei Strahlungsquellen wie zuvor beschrieben.
7. Gleichzeitige Medikamente anderer Art, einschließlich freiverkäuflicher Präparate, oder irgendeine antibiotische/antimikrobielle Behandlung innerhalb zwei Wochen vor der Studie.
8. Probanden mit einer auffälligen Anamnese, klinischer oder labormedizinischer Evidenz für Nieren-, Leber-, cardiovasculäre, gastrointestinale oder hämatologische Erkrankungen, Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
9. Probanden mit Krampfanfällen in der Anamnese.
10. Jeder Proband, der irgendeine Studienmedikation zu Untersuchungszwecken innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation erhalten hatte oder der zur Einnahme eines Untersuchungsarzneimittels außer Lomefloxacin-HCl während des Studienvorlaufs eingeplant war.
11. Probanden, die zuvor in die Studie aufgenommen worden waren.

Patientenverteilung
Eine ausreichende Anzahl an Probanden wurde in die Studie eingeschlossen, um sicherzustellen, dass insgesamt mindestens 24 Probanden mit auswertbaren Ergebnissen (12 pro Behandlungsfolge) die Studie abschlossen. Probanden, die ihre Teilnahme während der Studie abbrachen, mussten ersetzt werden, um sicherzustellen, dass mindestens 24 Probanden die Studie abschlossen. Es wurde vor Studienbeginn festgelegt, dass diese Stichprobengröße ausreichen sollte, um einen mittleren Unterschied zwischen den beiden Behandlungen als Änderung der Grundlinie gegenüber dem MED_UVA von 5 J/cm² UVA-Strahlung nach Behandlung mit mindestens 90% Trennkraft bei zweiseitiger 5%iger Signifikanzstufe zu bestimmen.
Probanden waren für den Studieneinschluss geeignet, wenn sie alle oben beschriebenen Einschlusskriterien, aber keines der Ausschlusskriterien erfüllten.
Insgesamt 28 Probanden wurden an einem einzelnen Studienzentrum in den USA aufgenommen. 14 Probanden wurde randomisiert für jede der Behandlungsgruppen eingeteilt. Nur Daten von 27 Probanden waren für eine Wirksamkeitsanalyse auswertbar.
Die hier beschriebene Phototoxizitätsanalyse wurde. bei 27 Probanden durchgeführt, die die Studie abschlossen.
Demographie
Die Probanden waren zwischen 18 und 55 Jahre alt mit einem Durchschnittsalter von 34 Jahren. Alle Probanden waren gesund und Kaukasier, davon 71% Männer und 29% Frauen (nicht schwanger, keine Laktation und unter oraler Empfängsnisverhütung, wenn im gebärfähigen Alter). Gewicht und Größe der Patienten waren in beiden Behandlungsfolgegruppen ähnlich.
Die Vergleichbarkeit der Behandlungsfolgegruppe in Hinblick auf demographische Charakteristika wurde bezüglich der Grundlinie bewertet. Kontinuierliche Variablen wurden unter Verwendung des dem Fachmann bekannten Kruskal-Wallis-Test (Alter, Größe und Gewicht} analysiert. Kategorische Daten wurde unter Verwendung des dem Fachmann bekannten Pearson Chi-Quadrat-Test bezüglich marginaler Homogenität analysiert. Alterswerte wurden auch in Quintele zur Analyse der Verteilung zwischen den Behandlungsfolgegruppen unter Verwendung der Pearson Chi-Quadrat-Tests gruppiert.
Gründe für den Studienabbruch
Ein Proband brach die Studie aufgrund fehlender Mitarbeit bzw. Erfüllung bei der Durchführung ab. Ein statistisch signifikanter Unterschied bei der Anzahl der Studienabbrecher zwischen den Behandlungsfolgegruppen wurde nicht gefunden (p = 0,309).
Randomisierte Verfahren
27 Probanden, die die oben beschriebenen Einschlusskriterien erfüllten und keine der oben genannten Ausschlusskriterien aufwiesen, wurden in die Studie aufgenommen und randomisiert, um entweder eine morgendliche Dasis von 400 mg Lomefloxacinhydrochlorid als in eine Kapsel verpackte Tablette (Gruppe mit morgendlicher Lomefloxacin-Dosis) oder als gleichaussehende unwirksame Kapsel bestehend aus Avicel Ph101, Hydroxypropylcellulose, Avicel Ph102, Explotab und Magnesiumstearat (Gruppe mit abendlicher Lomefloxacin-HCl-Dosis), die beide von G. D. Searle & Co., (Skokie, Illinois) bereitgestellt wurden, und abends das Gleiche umgekehrt. Welche Medikation ein Proband randomisiert erhalten sollte, wurde von einem Computer festgelegt, der vor Studienbeginn einen bei G. D. Searle & Co. generierten Zufallscode erzeugte. Probanden, die die Einschlusskriterien erfüllten, wurde nacheinander die nächste verfügbare Probanden-Nummer zugeordnet und sie erhielten den Behandlungsplan, der dieser Nummer zugeordnet war.
Nach Behandlungsphase I (5 Tage) und dann nach einer 5-tägigen Auswaschphase wurden die Probanden über Kreuz zu dem anderen Behandlungsplan ausgetauscht. (Freiwillige, die zuvor in der Gruppe mit morgendlicher Lomefloxacin-HCl-Dosis waren, wurden nun in der Gruppe mit abendlicher Lomefloxazin-HCl-Dosis untergebracht und umgekehrt).
Alle Probanden begannen am Studientag 1 mit einer abendlichen Lomefloxacin-HCl-Dosis oder einer genauso gleich aussehenden, unwirksamen Kapsel und beendeten die diese Behandlungsphase mit einer morgendlichen Dosis der alternativen Behandlung. Alle Probanden erhielten 4 Einzeltagesdosen der in eine Kapsel verpackten Lomefloxacinhydrochlorid-Tabletten entweder morgens oder abends wie zuvor beschrieben.
Kennzeichnung des klinischen Versorgungsmaterials
Zweiteilige Etiketten wurden für diese Blindstudie erzeugt. Ein Teil des Etiketts, das die Studien- und Probandeninformation enthielt, wurde auf den Behälter aufgeklebt und der andere Teil war ein abreißbarer Abschnitt mit derselben Information, plus eines versiegelten Beutels, der die Identität der zugeordneten Behandlung enthielt. Dieser abreißbare Aufkleber wurde zum Zeitpunkt der Medikamentenausgabe entfernt, auf den entsprechenden Fallberichtvordruck (CRF) des Probanden aufgeklebt und in der Akte des Studienleiters zurückbehalten.
Auflösung des Codes
Die Identität der Behandlung, der der Proband zugeordnet worden war, war auf dem abziehbaren Teil des Etiketts in einem versiegelten Beutel verborgen.
Zeitplan der Beobachtungen und des Verfahrens
Die Eignung von Patienten zum Einschluss in diese Studie wurde in einer siebentägigen Vorstudien-Screening-Phase unmittelbar vor der Randomisierung der Probanden für Studie wie nachfolgend beschrieben festgelegt.
Der Randomisierung folgte eine 5-tägige Behandlungsphase, gefolgt von Bestrahlung 2 h nach der letzten morgendlichen Studienmedikationsdosis und 72 h nach Bewertung der Teststellen. Am Ende der 5-tägigen Auswaschphase und der MED-Bestimmung wurden die Probanden über Kreuz 5 Tage alternativ behandelt. Der letzten morgendlichen Studienmedikationsdosis folgte nach 2 h die Bestrahlung und nach 72 h die Bewertung der bestrahlten Stellen.
Screening-Phase vor Behandlung
Anamnese und körperliche Untersuchung
Alle Probanden wurden einer körperlichen Untersuchung unterzogen, einschließlich Messung der Vitalwerte und einem EKG mit 12 Ableitungen und eine Anamnese innerhalb von 7 Tagen vor Erhalt der ersten Studienmedikationsdosis erhoben.
Klinische Labortests
Innerhalb von 7 Tagen vor Erhalt der ersten Studienmedikationsdosis wurden mittels Durchführung der unten aufgelisteten Labortests die Studieneignung der Probanden bewertet. Diese Tests wurden so zeitnah wie möglich vor Verabreichung der Grundlinienbestrahlung durchgeführt.

a. Hämotologie Anzahl der weißen Blutkörperchen/Differentialblutbild Anzahl der roten Blutkörperchen HGH Hämotikrit Plättchenzählung
b. Biochemie

Kalium Harnstoff Stickstoff

Chlorid Bilirubin gesamt

Calcium alkalische Phosphatase

Blutharnstoffstickstoff Gamma-GT/ASP

Kreatinin GPT/ALT

Glucose Harnsäure
c. Urinanalyse Protein Glucose Blut
d. Bei allen weiblichen Teilnehmern wurde innerhalb von 48 h vor Studienaufnahme und am Studientag 18 als Teil der Studienabschlussmaßnahmen ein Serumschwangerschaftstest durchgeführt.
e. Alkohol- und Drogenscreening des Urins
f. Hepatitis B
g. Plasmaproben wurden zur pK-Analyse zu vorherbestimmten Zeitpunkten wie nachfolgend detaillierter beschrieben gesammelt. (Alle Plasmaproben wurden an Pharmaco-LSR (Richmond, VA) zur Analyse eingeschickt.)

Alle klinischen Laborbestimmungen wurden in den SciCor-Laboratories (Indianapolis, Indiana) durchgeführt.
Phototoxizitäts-Stellen Strahlungsquelle und Einstufung
Hautstellen: Der Rücken und das Gesäß jedes Probanden wurden untersucht und 8 Stellen, von denen jede Platz für 6 jeweils 1 Quadratzentimeter große Flecken bot, wurden nach dem Zufallsprinzip zur Bestrahlung und zur Bewertung nach der Bestrahlung ausgewählt. Die Stellen wurden angrenzend an die spinale Mittellinie zwischen der Schulter und der Taille oder auf dem Gesäß ausgewählt und sie waren frei von jeglicher physikalischer Interferenz und von Sonnenschutzcreme. Die 8 Stellen wurden numeriert (von oben rechts bei der Versuchsperson nach unten links). Die Zuordnung von jeder der 8 Körperstellen zu Untersuchungszeitpunkten (d. h. Vorbehandlung 1, Nachbehandlung 1, Vorbehandlung 2, Nachbehandlung 2) wurde nach dem Zufallprinzip am Studienort durchgeführt. Keine Hautsstelle wurde mehr als einmal während der gesamten Studie einschließlich Screening bestrahlt.
Strahlenquelle: Die verwendete Strahlenquelle war ein Oriel (Santa Monica, Kalifornien) Xenon Arc 1000 Watt-Solarsimulator mit den folgenden Filtern: WG320-Filter (1 mm dick, emittiert das gesamte Spektrum der UVA- und UVB-Strahlung), WG335-Filter (3 mm dick, emittiert fast ausschließlich UVA-Strahlung) oder UG11-Filter (zum Wegfiltern der Infrarotstrahlung).
Vor Studienbeginn wurde der zur Verwendung in dieser Studie vorgesehene Solarsimulator gemäß den Vorschriften geprüft und kalibriert, um die Eignung. des UV-Solarsimulators zum Testen von freiverkäuflichen Sonnenschutzmitteln für den menschlichen Gebrauch zu bestimmen. Die Kalibrierung und die Qualitätssicherungsbewertung wurde durch Rapid Precision Testing Laboratories (Cordova, TN) im September 1993 durchgeführt. Die Messungen über das gesamte spektrometrische System variierten um weniger als 1% während des Kalibrierungsverlaufs. Die UVA-Emmision des Solarsimulators mit 3 mm WG335- und UG11-Filtem ergaben die MED_UVA bei einer mittleren Exposition von 13,9 min. Das Energiespektrum enthielt nur 0,148% UVB-Strahlung.
Die Vorbehandlungs-, d. h. Grundlinien-MED (minimale Erythem-Dosis) wurde bis zu 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation unter Verwendung steigender Strahlungsdosen bestimmt. Die MED wurde separat für UVA-Wellenlängen und UVA + UVB-Wellenlängen gemessen.
Zur MED-Bestimmung bei Exposition vor Arzneimittelgabe wurden 2 Sätze mit jeweils 61 cm² großen Flecken auf dem Rücken und dem Gesäß mit steigenden UVA- und UVB- und UVA-Dosen allein bis zu 7 Tagen vor Beginn der Arzneimittelbehandlung bestrahlt. In Hinblick auf UVA-Lichtquellen begann die Bestrahlung mit 5 J/cm² und wurde durch Steigerung von 5 J/cm² erhöht, wobei ein anderer Hautflecken bei jeder Exposition verwendet wurde. Die maximale Strahlendosis war 30 J/cm². Probanden mit MED größer als 30 J/cm² wurden aus der Studie ausgeschlossen. Die Bestrahlung mit dem gesamten Spektrum der UVA- und UVB-Lichtquellen begann bei 0,060 J/cm² und wurde sich steigernd auf das Maximum von 0,148 J/cm² erhöht. Für jede Exposition wurde ein unterschiedlicher Hautfleck verwendet.
Einstufung: Die Antwort der Haut auf UVA- und/oder UVB-Strahlung wurde beobachtet, um die minimale erythematöse Dosis (MED) bei UVA- und/oder UVB-Strahlung zu bestimmen. Die Anzahl der Hautflecke mit Ödemen oder lokaler Schwellung auf der Hautoberfläche wurden ebenfalls gezählt. MEDs wurden für UVA- und UVB-Strahlung getrennt und für UVA allein gemessen. Die Grundlinien-MED wurde in der hier zuvor beschriebenen Weise definiert. Die 24 h-Bewertung wurde am Morgen von Studientag 1 durchgeführt. Die Schwere der Reaktionen, die Ödeme und/oder Blasen verursachten, wurden nach dem folgenden Einstufungssystem eingestuft:

Einstufungsgrad Zustand der bestrahlen Körperstelle

0 Keine Reaktion

0,5 minimal wahrnehmbares Erythem

1 definitives Erythem

2 Erythem mit Ödem

3 Blasen mit Ödem
Die Schwere wurde durch Vergleich der Anzahl Probanden mit Reaktionen, die als 2 (Ödem) oder (3) Blasen beurteilt wurden, beurteilt.
Zulassung der Probanden
Nach Screening wurden geeignete Probanden, die in befriedigender Weise alle Einschlusskriterien erfüllten, randomisiert und ihnen wurde eine 3-stellige Studiennummer zugeteilt. Zusätzlich wurden sie durch den ersten, mittleren und den letzten. Anfangsbuchstaben ihrer Vor- und ihres Nachnamens identifiziert. Wenn der Proband keinen zweiten Vornamen hatte, wurde ein Bindestrich verwendet.
Behandlungsphase I – Studientage 1–5
Die erste Dosis der Studienmedikation wurde um 18 h am Studientag 1 unter Aufsicht des anwesenden Personals gegeben. (Die Logistik der Studie erforderte es, dass die Uhrzeit der Arzneimittel-Dosiseinnahme und der UV-Exposition verschieden sein konnten. Die relativen Zeiten wurden jedoch konstant gehalten, so dass die abendliche Dosis der morgendlichen Dosis nach 10 h folgte, und die Lichttests wurden so durchgeführt, dass sie 2 h nach der letzten morgendlichen. Dosis begannen).

Beginnend mit Studientag 4, unmittelbar vor der Verabreichung der abendlichen Dosis, wurden die folgenden Blutproben entnommen:

Tag 4	Stunde 0 = 18 h (unmittelbar vor der abendlichen Dosis) 2 Stunden = 20 h
Tag 5–8	14 Stunden = 8 h morgens 16 Stunden = 10 h morgens 19 Stunden = 13 h nachmittags 38 Stunden = 8 h morgens 62 Stunden = 8 h morgens 86 Stunden = 8 h morgens.

Zwei Stunden nach der Verabreichung der letzten Dosis in Behandlungsphase 1 (morgendliche Dosis), wurden zwei zufällig ausgesuchte Stellen auf dem Rücken oder dem Gesäß eines jeden Probanden exponiert: eine UVA- und UVB-Strah lung und eine UVA-Strahlung allein. Um sowohl den Probanden vor exzessiver Strahlung zu schützen als auch die tatsächliche minimale Enthem-Dosis (MED) zu beurteilen, wurden die Nachbehandlungsbestrahlungsdosen in Übereinstimmung mit ihren Nachbehandlungs-MEDs angepasst. Die folgende Tabelle wurde verwendet um für jeden Probanden die minimalen und maximalen Nachbehandlungsstrahlungsdosen festzulegen:
Zur Bestimmung der MED vor Arzneimittelgabe wurden 2 Stellen mit jeweils sechs 1 cm² großen, am Studienort zufällig ausgewählten Flecken auf dem Rücken oder dem Gesäß unter Verwendung des obigen Dosierungsplans bestrahlt. Jede der Bestrahlungsstellen wurde nur einmal während der Studie einschließlich Screeningphase verwendet.
Der niedrigste der MED-Werte für 24, 48 und 72 Stunden (als verzögerte MED betrachtet) wurde als MED nach Behandlung für jeden Probanden in der Analyse betrachtet. Die Schwere der Reaktionen, die Ödeme und Blasen verursachten, wurde nach dem oben beschrieben Einstufungssystem eingestuft.
Unmittelbar nach Exposition (Stunde 0) und 3, 6, 24, 48 und 72 Stunden nach Bestrahlung wurde jede der Stellen abgelesen und in der zuvor definierten Weise eingestuft.
Jede Nebenwirkung oder Symptome, die während der Behandlungsphase I auftraten, wurde in dem entsprechenden Fallstudienvordruck festgehalten. Jede Hautreaktion außerhalb der bestrahlten Stellen wurde in angemessener Weise als Nebenwirkung notiert.
Auswasch-Studientage 6–10
Es war erforderlich, dass die Probanden während der Zeit zwischen 0700 h und 1900 h (eher als 0700 h oder später als 1900 h, wenn es der Versuch erforderte) an den Auswaschtagen 6, 7 und 8 am Studienort verblieben. Während dieser Tage fanden die 24, 48 und 72 Stunden-Beurteilung der MED und die Einstufung der Bestrahlungsstellen statt.
Für den Studientag 9 war kein Versuch vorgesehen. Es war nicht erforderlich, dass die Probanden am Tag 9 in der Forschungseinrichtung verblieben, aber es war erforderlich, am Studientag 10 in diese Einrichtung zurückzukehren. Die Probanden wurden angewiesen, Sonnenlicht zu vermeiden und Schutzkleidung und spezielle, von den Studienbetreibern bereitgestellte, Sonnenschutzcreme zu verwenden. Es war erforderlich, dass die Probanden sowohl über jedwede Sonnenexpositionen berichteten als auch jede Nebenwirkung, jedes Symptom oder jedes Medikament, das sie an Studientag 9 genommen haben mochten.
Die Probanden kehrten um 0700 h am Studientag 10 an den Studienort zurück. Die beiden Hautstellen, die zuvor der Bestrahlung (Rücken oder Gesäß) zugeordnet worden waren, wurden in der zuvor beschriebenen Weise bestrahlt.
Nebenwirkungen, Symptome oder Medikamente, die während der 5-tägigen Auswaschphase genommen wurden, wurden in den entsprechenden Fallstudienvordrucken protokolliert.
Behandlungsphase II (Über-Kreuz-Phase (cross-over)) – Studientage 11–15
Probanden kehrten um 0700 h am Studientag 11 an den Studienort zurück
Die MED-Bestimmung und die Einstufung 25 Stunden nach Behandlung wurden in der zuvor beschriebenen Weise durchgeführt. Der Zweck dieser MED-Bestimmung war zu beurteilen, ob die MED des Probanden nach 5 Tagen Auswaschphase zu den vorher bestimmt Grundlinienniveaus (vor Arzneimittelgabe) zurückgekehrt war. Die hier erhaltenen MED-Werte dienten als Grundlinie für die Anpassung der beiden Strahlungsdosen nach Behandlung (s. unten).
Eine pK-Plasmaprobe wurde vor der ersten abendlichen Dosis in Behandlungsphase II entnommen.
Die erste Dosis der Studienmedikation wurde nach 1800 h (oder zu einer angepassten Zeit) an Studientag 11 unter der Aufsicht des Personals am Studienort gegeben. (Die Logistik der Studie erforderte es, dass die Uhrzeit der Arzneimitteldosiseinnahme und der UV-Bestrahlung variieren konnte. Die relative Zeit wurde jedoch konstant gehalten, so dass die abendliche Dosis der morgendlichen Dosis nach 10 Stunden folgte und die Lichttests wurden 2 Stunden nach der letzten morgendlichen Dosis durchgeführt.

Beginnend mit Studientag 14, vor und nach Verabreichung der abendlichen Dosis wurden Blutproben wie folgt entnommen:

Tag 14	Stunde 0 = 18.00 h (unmittelbar vor der abendlichen Dosis) 2 Stunden = 20.00 h 5 Stunden = 23.00 h
Tag 15–18	14 Stunden = 8.00 h morgens 16 Stunden = 10.00 h 19 Stunden = 13.00 h 38 Stunden = 8.00 h morgens 62 Stunden = 8.00 h morgens 86 Stunden = 8.00 h morgens

Zwei Stunden nach der Verabreichung der letzten Dosis in Behandlungsphase II (morgendliche Dosis), wurden zwei zufällig ausgewählte Stellen auf dem Rücken oder Gesäß eines jeden Probanden separat UVA- und UVB-Strahlung und UVA-Strahlung allein exponiert. Um sowohl den Probanden vor exzessiver Bestrahlung zu schützen, als auch die tatsächliche MED-Dosis zu beurteilen, wurde die Nachbehandlungsbestrahlungsdosis für jeden Probanden in Übereinstimmung mit ihren Vorbehandlungs-MEDs (Screening-Grundlinie) angepasst. Dieselbe Tabelle, die hier zuvor dargestellt wurde, wurde zur Bestimmung der minimalen und maximalen Strahlungsdosen nach Behandlung verwendet.
Für die MED-Bestimmung nach Arzneimittelgabe wurden jeweils 2 am Studienort zufällig ausgewählte Stellen von den 6 Flecken mit jeweils 1 cm² Fläche auf dem Rücken oder dem Gesäß nach dem oben beschriebenen Plan bestrahlt. Jede der Bestrahlungsstellen wurde nur einmal während der Studie einschließlich Screening bestrahlt.
Der niedrigste MED-Wert für 24, 48 und 72 Stunden (als verzögerte MED betrachtet) wurde als MED nach Behandlung für jeden Probanden in der Analyse verwendet. Die. Schwere der Erytheme, das Vorhandensein von Ödemen und/oder Blasen wurde nach demselben, zuvor dargestellten Einstufungssystem eingestuft.
Jedwede Nebenwirkungen oder Symptome, die während der Behandlungsphase II auftraten, wurden in dem entsprechenden Fallstudievordruck protokolliert. Jede Hautreaktion, die außerhalb der Bestrahlungsstellen auftrat; wurde entsprechend als Nebenwirkung protokolliert. Jedwedes vom Probanden eingenommene Medikament außer der Studienmedikation wurde ebenfalls protokolliert.
Phase nach Behandlung
Nach der Einstufung der Bestrahlungsstellen 72 h nach Behandlungsphase II wurde eine körperliche Untersuchung einschließlich Bestimmung der Vitalzeichen und einem EKG mit 12 Ableitungen durchgeführt. Zu diesem Zeitpunkt wurden die Symptome beurteilt und Labortests, einschließlich eines Serumschwangerschaftstests bei allen weiblichen Teilnehmern, durchgeführt. Zusätzlich wurden klinische Laborwerte, die während der Studie signifikant abnorm wurden, protokolliert und weiter verfolgt, bis sie sich normalisierten.
Fallstudienvordruck (Case report form = CRFs)
Probandenquelldokumente waren die ärztlichen Probandenprotokolle, die am Studienort aufbewahrt wurden. In den meisten Fällen waren diese Quelldokumente Patientenblätter von Krankenhäusern oder Ärzten. In Fällen, in denen die Quelldokumente Patientenblätter von Ärzten oder Krankenhäusern waren, entsprach die in den Fallberichtsvordrucken gesammelte Information diesen Patientenblättern.
Es fiel in den Verantwortungsbereich des Studienleiters, deren Vollständigkeit sicherzustellen und alle Fallberichtsvordrucke zu prüfen und gutzuheißen. Individuelle Fallberichtsvordrucke wurden vom Studienleiter oder einem seiner Vertreter unterschrieben. Diese Unterschriften dienten als Attest, dass die enthaltene Information der Wahrheit entsprach. Zu jeder Zeit hatte der Studienleiter die letztendliche Verantwortung für die Genauigkeit und Authentizität aller klinischen und laboranalytischen, in die Fallberichtsvordrucke eingetragenen Daten.
Militärzeit wurde für alle Zeiteinträge verwendet.
Klinisches Versorgungsmaterial
Jeder Studienleiter führte in angemessener Weise Protokolle über den Empfang, die Ausgabe, die Rückgabe und andere Dispositionen bezüglich des Studienarzneimittels, einschließlich Datum, Batch- und Code-Nummer und die Identifikation (Nummer, Initialen) des Probanden, der das Studienarzneimittel erhielt.
Blutchemie/Hämatologie
Mittelwerte für die Lomefloxacinhydrochlorid-Serumkonzentration vor und nach der Studie und die Standardabweichungen wurden zusammen mit der Anzahl an Beobachtungen bestimmt, die oberhalb oder unterhalb der Labor-Normwerte lagen.
Eine Grundlinien-Blutprobe für einen Arzneimittel-Assay wurde vor der ersten Verabreichung der Studienmedikation entnommen. Blutproben zur Arzneimittelkonzentrationsbestimmung wurden unmittelbar vor der Verabreichung der abendlichen Dosis der Studienmedikation an den Studientagen 4 (Behandlungsphase I) und 1.4 (Behandlungsphase 2) erhalten, wobei zusätzliche Proben 2, 14, 16, 19, 38, 62 und 86 h nach Verabreichung der letzten Dosis entnommen wurden.
Im Folgenden werden Instruktionen zur Blutentnahme beim Menschen und für deren weitere Aufarbeitung zur Bestimmung der Lomefloxacinhydrochlorid-Plasmakonzentrationen gegeben:

1) Ein Stauschlauch ist vor Blutentnahme am Arm anzubringen.
2) Mit einer 21 gauge-Nadel wird ein Veneneinstich vorgenommen und der Stauschlauch entfernt.
3) In einem markierten 10-ml Vakuumgefäß mit Natriumheparin wird über einen Zeitraum von weniger als 30 s das Blut gesammelt.
4) Das Vakuumgefäß wird zur Durchmischung viermal (sanft) umgedreht, vor Zentrifugation in ein Eisbad gestellt und vor direktem Licht geschützt.
5) Mit der Zentrifugation wird innerhalb von 15. min nach Blutentnahme, d. h. Entfernung des Vakuumgefäßes vom Probanden, begonnen.
6) Das Vakuumgefäß wird bei 1200 g während 10 min bei 4°C zentrifugiert.
7) Das Plasma wird sofort entfernt und in ein entsprechend markiertes Kryoröhrchen überführt.
8) Das Kryoröhrchen wird verschlossen und unmittelbar bei –20°C in den Gefrierschrank gestellt.
9) Bis zur Analyse wird das Plasma bei –20°C tiefgefroren aufbewahrt.

Anmerkungen:

(1) Die Schritte 4 bis 8 (Probenaufarbeitung) wurden innerhalb von 30 min nach Blutentnahme, d. h. nach Entfernen des Vakuumgefäßes vom Probanden, durchgeführt.
(2) Die Proben wurden auf Trockeneis an Pharmaco-LSR (Richmond, VA) geschickt.
(3) Die Blutproben wurden nicht unter direktem Licht stehengelassen oder aufbewahrt, um die potentielle Zersetzung des Lomefloxacinhydrochlorids durch Licht zu verhüten.

Klinische Laborergebnisse
Klinische Laborergebnisse wurden für beide Behandlungsfolgegruppen unter Verwendung einer Kombination dem Fachmann bekannter Streuungsdiagramme, T-Tests und Verschiebungstabellen analysiert. Änderungen von den Grundlinien-Ausgangswerten bis zu den Werten nach Behandlung wurden aufgezeichnet und bezüglich ihrer klinischen und statistischen Relevanz analysiert.
Analysen der Photoreaktion
Die meisten arzneimittelbezogenen Lichtreaktionen werden durch Wellenlängen innerhalb des UVA-Spektrums von 320 bis 400 nm induziert, und deshalb richtete sich die hauptsächliche Analyse auf UVA-Strahlung. Zusätzlich wurden die verzögerten MEDs, die bessere Konsistenz und Reproduzierbarkeit bieten als die unmittelbaren MEDs, als hauptsächliche Variable für die Beurteilung der MED-Werte betrachtet.
Da eine signifikante Anzahl der MED-Grundlinienausgangswerte für Behandlungsphase II sogar unter Anwendung der laut Studienprotokoll maximal zulässigen UVA-Strahlung (30 J/cm² basierend auf den vorher bestimmten, akzeptablen Expositionsniveaus für UVA-Strahlungsexposition) nicht bestimmt werden konnte, richtete sich die hauptsächliche Analyse auf die Daten für die Behandlungsphase I.
Während der Behandlung auftretende Unterschiede zwischen verzögerten MED_UVAs und Grundlinien-MED_UVAs wurden unter Verwendung des dem Fachmann bekannten Vorzeichenrangtests getestet. Die Vergleiche dieser Unterschiede zwischen den Behandlungen wurden unter Verwendung des dem Fachmann bekannten 2-Stichproben-T-Tests getested. Um die Ergebnisse der Analyse zu bestätigen, wurden die Grundlinien-MED_UVAs, die für Behandlungsphase II nicht definiert werden konnten, als 35 J/cm² gesetzt und die Daten unter Verwendung eines dem Fachmann bekannten ANOVA-Modells bezüglich Abfolge, Proband innerhalb der Abfolge, Phase und Behandlung als unabhängigen Faktoren analysiert.
Dasselbe statistische Verfahren wurde verwendet, um Unterschiede zwischen und innerhalb der Behandlungen von den Ausgangs- bis zu den unmittelbaren MED_UVAs nach Behandlung zu detektieren.
Identische Verfahren wurden für die UVA + UVB-Daten bezüglich der verzögerten und der unmittelbaren MED_UVA+UVB-Analyse angewendet.
Der Anteil von Probanden mit UVA-induzierten Ödemen und Blasen 0, 3, 6, 24, 48 und 72 Stunden nach Bestrahlung wurde zusammengefasst und für jede Behandlungsgruppe graphisch dargestellt.
Das Verhältnis zwischen Plasmakonzentration zum Zeitpunkt der Bestrahlung und der verzögerten MED_UVA wurde unter Verwendung von Regressionsanalyse durch Untersuchung der Gleichheit des Abfalls der verzögerten MED_UVA bezüglich Plasmakonzentration untersucht, wodurch Schätzwerte für die Parameter der Regressionsgerade und die Bestimmung des Korrelationskoeffizienten erhalten wurden.
Eine alternative, konservativere Reihe von MED_UVAs wurde identifiziert, worin die MED_UVA als minimal wahrnehmbares Erythem definiert wurde, das nicht notwendigerweise die gesamte Größe des 1 Quadratzentimeter großen Flecks ausfüllt. Diese Daten wurden dann unter Verwendung eines ANOVA-Modells auf zwei Arten analysiert, mit Abfolge, Proband innerhalb der Abfolge, Phase und Behandlung als unabhängige Faktoren. Die erste Analyse war begrenzt auf Probanden, die eine messbare Grundlinie und verzögerte MED_UVAs für mindestens eine Behandlungsphase hatten. Die zweite Analyse wurde durchgeführt, nachdem die MED_UVAs, die über 30 J/cm² lagen, willkürlich auf 35 J/cm² gesetzt worden waren.
Klinische Labordaten
Die klinischen Labordaten wurden kombiniert für beide Gruppen unter Verwendung von dem Fachmann bekannter Streuungsdiagramme, T-Tests und Verschiebungstabellen analysiert. Änderungen von der Grundlinienwerte gegenüber den Werten nach Behandlung wurden aufgezeichnet und bezüglich ihrer klinischen und statistischen Signifikanz geprüft.
Signifikanz-Untersuchung
Die statistischen Untersuchungen waren zweiseitig und wurden auf 5%iger Signifikanzstufe durchgeführt.
Ergebnisse:
Die statistischen und andere Ergebnisse dieser Studie werden nachfolgend diskutiert und sind in den nachfolgenden Tabellen 1–7 und 1–12 dargestellt. Die Tabellen 2–5 zeigen deskriptive Statistik und die 2–5 und 9–12 stellen graphisch die Grundlinien- und MED-Werte für die Behandlungsphase I dar. Die Schwere der Erytheme, beurteilt als Vorhandensein von Ödemen (Grad 2) oder von Blasen (Grad 3), für Behandlungsphase 1 ist in 6 und in Tabelle 7 dargestellt. Ein Diagramm der Lomefloxacin-HCl-Plasmakonzentration (Tabelle 6) und der verzögerten MED_UVSs über die Zeit ist in den 7 und 8 für die morgendlichen und abendlichen Dosiseinnahmen in Behandlungsphase 1 gezeigt.
Es wurden bei allen Probanden keine statistisch signifikanten Behandlungsfolgeunterschiede bezüglich der demographischen Grundlinie (p ≥ 0,118 für alle Vergleiche) beobachtet. Daher wurde die demographische Information für beide Behandlungsfolgegruppen kombiniert.
Die hauptsächliche, in dieser Studie durchgeführte Analyse war auf den Vergleich zwischen der MED für die beiden Dosiseinnahmegruppe des Lomefloxacinhydrochlorid (morgens im Vergleich zu abends) gerichtet. Der Unterschied bezüglich der MED von der Grundlinie gegenüber den Werten nach Behandlung wurde unter Verwendung einer Varianzmodellanalyse mit den Größen Behandlung (morgendlich, abendlich), Abfolge, Proband innerhalb der Abfolge, und Phase als unabhängigen Faktoren analysiert. Falls die Normalitätsannahme nicht erfüllt war, wurde ein nicht-parametrisches Verfahren zur Analysierung von Daten aus Cross-Over-Studien verwendet, wie in B. Jones et al., Design and Analysis of Cross-Over Trials (Chapmann & Hall, London, New York, 1989) beschrieben. Einstufungswerte der Erythemschwere wurden unter Verwendung zuvor beschriebener Verfahren analysiert. Für diese Werte wurde eine separate Analyse für die Antworten zu den Stunden 0, 3, 3, 24, 48 und 72 durchgeführt.
Das Verhältnis zwischen Lomefloxacin-Serumkonzentration und MED-Messungen wurde durch Regressionsanalyse untersucht.
Da in der zweiten Phase eine signifikante Anzahl von Grundlinien-MED-Werten nicht ermittelt wurde, wurde die nächste Steigerungsstufe, nämlich 35 J/cm², für diese fehlenden Werte eingesetzt, damit die Daten im Cross-Over-Modus ausgewertet werden konnten. Die Ergebnisse der Varianzanalyse im Rang der UVA-Daten zeigten einen statistisch relevanten Phasen-Effekt (p = 0,005). Wegen dieser Signifikanz und 78% fehlender Grundlinienwerte für Behandlungsphase 2 wurden die Daten nur für die erste Behandlungsphase analysiert. Die Anzahl der Probanden in jeder Behandlungsgruppe war in Behandlungsgruppe 1 ausreichend, um an der oben beschriebenen Rechtfertigung für die hier angegebene Stichprobengröße festzuhalten.
Tabellen 2–5, die nachfolgend dargestellt sind, zeigen deskriptive Statistiken für MED-Werte für UVA-Strahlung allein und für UVA- und UVB-Strahlung in Behandlungsphase 1. Tabelle 6, auch nachfolgend dargestellt, zeigt die Plasmakonzentrationsdaten für Behandlungsphase 1. Die Erythemschwere, wie durch das Vorhandensein von Ödemen (Grad 2) oder von Blasen (Grad 3) für Behandlungsphase 1 beurteilt, wird in der nachfolgenden Tabelle 7 gezeigt.
UVA-Daten aus Behandlungsphase 1 zeigten, dass die Mittelwerte für verzögerte MED_UVA sich statistisch signifikant von den Mittelwerten der Grundlinien-MED_UVA für die Gruppe mit morgendlicher Lomefloxacin-HCl Dosiseinnahme unterschieden (Mittelwert = 6,5, p = 0,002, Tabelle 2, 4). Für die Gruppe mit. abendlicher Lomefloxacin-HCl-Dosiseinnahme wurden keine Unterschiede zwischen dem Grundlinien-Mittelwerten und den Mittelwerten nach Behandlung für die verzögerten MED_UVA-Werte (p = 1,000, Tabelle 2, 4) beobachtet. Es gab einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den mittleren Änderungen für morgendliche und abendliche Dosiseinnahme (p = 0,002, 5).
Die UVA-Daten aus Behandlungsphase 1 zeigten, dass die mittleren unmittelbaren MED_UVA-Werte sich statistisch signifikant von den mittleren Grundlinien-MED_UVA-Werten für die Gruppe mit morgendlicher Lomefloxacin-HCl-Dosiseinnahme (mittel = 6,9, p = 0,002, Tabelle 4, 2) unterschieden. Für die Gruppe mit abendlicher Lomefloxacin-HCl Dosiseinnahme wurden keine Unterschiede zwischen den Grundlinienwerten und den Mittelwerten nach Behandlung für die unmittelbare MED_UVA beobachtet (Mittelwert = –0,6, p = 1,000, Tabelle 4, 2). Es gab einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der Mittelwertänderung für die morgendliche und die abendliche Dosiseinnahme (p = 0,003, 3).
Bei der Beurteilung der Schwere der UVA-induzierten Photoreaktionen zeigten sich als Antwort Ödeme und Blasen bei der Gruppe mit morgendlicher Dosiseinnahme (Tabelle 7, 6). Ödeme oder Blasen traten an den spezifischen Bestrahlungsstellen am häufigsten bei Beurteilung 6 h nach Bestrahlung auf, wobei 9 Probanden (69%) diese Reaktion zeigten. Keiner der Probanden aus der Gruppe mit abendlicher Dosiseinnahme hatte eine phototoxische Reaktion mit Ödemen oder Blasen zu irgendeiner Beurteilungszeit.
Das Verhältnis zwischen verzögerter MED_UVA und Lomefloxacin-HCl-Plasmakonzentration bei Bestrahlung wurde durch Regressionsanalyse untersucht. Es gab eine statistisch signifikante negative Linearbeziehung zwischen der Lomefloxacin-HCl-Plasmakonzentration und der verzögerten MED_UVA. Beim Rückgang der Plasmakonzentration mit verstrichener Zeit nach Arzneimittelverabreichung nahm die zum Auslösen der MED_UVA erforderliche Energie zu.
Die untergeordnete Analyse dieser Studie beinhaltete die Beurteilung der unmittelbaren und verzögerten MED_UVA+UVB-Wellenlängen. Diese Daten sind in Tabellen 3 und 5 gezeigt und in 9–12 graphisch dargestellt.
Die Daten für das gesamte UVA + AVB-Spektrum zeigen, dass in der Gruppe mit morgendlicher Lomefloxacin-HCl-Dosiseinnahme weder die Änderung zwischen den Grundlinienwerten und den unmittelbaren MED_UVA+UVB-Werten nach Behandlung noch die zwischen den Grundlinienwerten und den verzögerten MED_UVA+UVB-Werten statistisch signifikant waren (unmittelbare MED_UVB+UVB Mittelwert = 0,010, p = 0,06, Tabelle 5, 9, verzögerte MED_UVA+UVB Mittelwert = 0,002, p = 1,000, Tabelle 3, 11). Die Daten für das gesamte UVA + AVB-Spektrum zeigen, dass in der Gruppe mit abendlicher Lomefloxaxin-Dosiseinnahme die Änderungen zwischen der Grundlinie und den Werten nach Behandlung für die unmittelbare MED_UVA+UVB nicht statistisch signifikant waren (Mittelwert = –0,016, p = 0,19, Tabelle 5, 9), aber die Änderungen zwischen der Grundlinie und den Werten nach Behandlung für die verzögerte MED_UVA+UVB waren statistisch signifikant (Mittelwert = 0,021, p = 0,02, Tabelle 3, 11). Es gab bei den Gruppen mit morgendlicher und abendlicher Lomefloxaxin-Dosiseinnahme einen statistisch signifikanten Unterschied bezüglich der Änderungen für die unmittelbare und die verzögerte MED_+UVB (unmittelbare: p = 0,04, 10, verzögerte: p = 0,02, 12).
Die Beurteilung der Schwere von UVA + UVB induzierten Photoreaktionen zeigten beim Vergleich ihrer jeweiligen Grundlinienwerte keine Änderung bezüglich der morgendlichen und der abendlichen Dosiseinnahme (Tabelle 7).
Eine explorative, konservative Analyse der UVA-Daten durch eine neue Definition von MED_UVA als minimal wahrnehmbares Erythem, das nicht notwendigerweise die gesamte Größe eines 1 cm²-Fleckens ausfüllt, erbrachte ähnliche Ergebnisse wie die zuvor berichteten. Der Unterschied zwischen Grundlinienwerten und den verzögerten MED_UVA_Werten nach Behandlung wurde unter Verwendung des ANOVA-Modells mit den Größen Proband, Proband innerhalb der Abfolge, Behandlung und Phase als unabhängigen Faktoren analysiert. Ungeachtet dessen, ob die undefinierten MED_UVA-Werte als „fehlend" gesetzt oder der willkürliche Wert von 35 J/cm² eingesetzt wurde, zeigte sich ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt (p = 0,002, wenn als fehlend gesetzt, und p = 0,003, wenn Werte von 35 J/cm² zugeordnet wurden), aber keiner der anderen Effekte war statistisch signifikant.
Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse von Änderungen der MED_UVA_Werte, dass die Haut von Lomefloxacin-HCl behandelten Probanden weniger empfindlich gegenüber Licht ist, wenn Lomefloxacin-HCl 16 h vor UVA-Exposition verabreicht wurde (abendliche Dosiseinnahme), als wenn es 2 h vor der UVA-Exposition verabreicht wurde (morgendliche Dosiseinnahme). Die Ergebnisse waren konsistent für die unmittelbaren und die verzögerten Beurteilungen. Zusätzlich hatten die Plasmaspiegel zum Zeitpunkt der Bestrahlung ein signifikantes negativ lineares Verhältnis mit der durch UVA-Bestrahlung induzierten verzögerten MED. Mit Abnahme der Plasmakonzentration stieg die für die MED_UVA erforderliche Energiemenge an.
Wenn Expositionen nach morgendlicher Dosiseinnahme auftraten (2 h Intervall), erlitten 69% der Probanden Ödeme oder Blasen an den Bestrahlungsstellen. Diese Befunde sind konsistent mit dem berichteten „übertriebenen Sonnenbrand", der für arzneimittelinduzierte Photoreaktionen charakteristisch ist und der zur Validierung des experimentellen Designs und des Ergebnisses dieser Studie dient. Keiner der Probanden entwickelte diese Reaktionen, wenn die Exposition nach abendlicher Dosiseinnahme erfolgte (16 h Intervall).
Die pharmokokinetischen/pharmakodynamischen Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass mit Abnahme der Plasmaarzneimittelkonzentration die erforderliche Energiemenge für die MED_UVA zunimmt. Die maximalen Plasmakonzentrationen treten etwa 2 h nach der Lomefloxacin-HCl-Dosiseinnahme auf, etwa zur gleichen Zeit, zu der die UVA-Bestrahlung appliziert wurde, wenn die Probanden die morgendlichen Dosis erhielten. Eine negative Korrelation zwischen der Lomefloxacin-HCl-Plasmakonzentration zum Zeitpunkt der UVA-Expositon und dem Ausmaß der Hautreaktion auf UV-Strahlung wurde beobachtet.
1–12 zeigen, dass etwa 16 h vor UVA-Strahlenexposition (abendliche Dosiseinnahme) verabreichtes MAXAQUIN^® signifikant weniger phototoxisch ist als 2 h vor der UVA-Strahlungsexpositon (morgendliche Dosiseinnahme) verabreichtes MAXAQUIN^®. Es besteht eine positive Korrelation zwischen MAXAQUIN^®-Plasmakonzentrationen und dem Ausmaß der Photosensitivität und/oder Phototoxizität. MAXAQUIN^®-Dosiseinnahme etwa 16 h vor UVA-Strahlenexposition (abendliche Dosiseinnahme) verringert das Ausmaß oder eliminiert gänzlich die durch die Verabreichung von MAXAQUIN^® verursachte Photosensitivität und/oder Phototoxizität.
1–12 zeigen, dass UVA-Bestrahlung 2 h nach MAXAQUIN^®-Verabreichung generell zu signifikanter Photosensitivität und/oder phototoxischen Reaktionen führen wird, wohingegen UVA-Bestrahlung 16 h nach MAXAQUIN^®-Verabreichung generell keine Photosensitivität und/oder phototoxischen Reaktionen verursachen wird.
Es kann aus dieser klinischen Studie geschlossen werden, dass eine einmal tägliche, abendliche MAXAQUIN^®-Dosiseinnahme das Risiko von Photosensitivität und/oder phototoxischen Reaktionen am folgenden Tag während der Stunden mit maximalem Tageslicht vermindert oder gänzlich verhütet. Längere Intervalle (16 h gegenüber 2 h) zwischen Lomefloxacin-HCl-Dosiseinnahme und Exposition gegenüber der von einem Solarsimulator emittierten UVA-Strahlung (d. h. abendliche gegenüber morgendlicher Dosiseinnahme) reduzieren das potentielle Risiko einer Photoreaktion, wie durch Vergleich der Unterschiede zwischen den Werten nach Behandlung gegenüber Grundlinien-MED_UVA-Werten beurteilt wurde. Die mittlere Abnahme der Grundlinienwerte gegenüber den nach Behandlung UVA-induzierten MED-Werten war signifikant höher in der Gruppe mit morgendlicher Dosiseinnahme als in der Gruppe mit abendlicher Dosiseinnahme. Induzierte Reaktionen wie Ödeme und gelegentliche Blasen wurden nur bei Probanden in der Gruppe mit morgendlicher Dosiseinnahme beobachtet und nicht bei Probanden in der Gruppe mit abendlicher Dosiseinnahme.
Die vorangegangenen Beispiele werden bereitgestellt, um es dem Fachmann zu ermöglichen, die vorliegende Erfindung auszuführen. Diese Beispiele sind nur veranschaulichend und sollten nicht als den Schutzumfang der anhängenden Ansprüche einschränkend bewertet werden.
Während die vorliegende Erfindung zuvor in einiger Ausführlichkeit und in Bezug auf gewisse bevorzugte Ausführungsformen davon beschrieben wurde, wird der Fachmann zahlreiche Variationen, Modifikationen und Ergänzungen des hier beschriebenen erkennen.

Claims

Verwendung eines Antünfektionsmittels, das eine photosensitive und/oder phototoxische Reaktion auslöst, zur Herstellung eines Arzneimittels in einer einmal täglich zu nehmenden Dosis zur Behandlung einer Infektion und zur gleichzeitigen Verhütung oder Verminderung der Photosensibilität oder Phototoxizität, die dieses Mittel verursacht, worin das Mittel zur Verabreichung in der Zeit zwischen 16.00 h und 4.00 h verwendet wird.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel zur Verabreichung in der Zeit zwischen 17.30 h und 22.00 h verwendet wird.
Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel zur Verabreichung in der Zeit zwischen 17.30 h und 19.30 h verwendet wird.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel Isotretinoin, Chlortetracyclinhydrochlorid, (4S-(4α,4aα,5aα,6β,12aα))-4-(Dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-6-methyl-1,11-dioxo-2-naphthacencarboxamidmonohydrochlorid, aus menschlichen Leukozyten isoliertes Interferon α-n³, Flucytosin, Sulfamethoxazol und Phenazopyridinhydrochlorid, Sulfisoxazol und Phenazopyridinhydrochlorid, Trimethoprim und Sulfamethoxazol, Norfloxacin, Ciprofloxacin, 4-4'-Diaminodiphenylsulfon, (4S-(4α,4aα, 5aα,6β,12aα))-7-Chlor-4-(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-1,11-d ioxo-2-naphthacencarboxamidmonohydrochlorid, Doxycyclinhyclat, N¹-(5,6-Dimethoxy-4-pyrimidinyl)sulfanilamid (Sulfadoxin) und 2,4-Diamino-5-(p-chlorphenyl)-6-ethylpyrimidin (Pyrimethamin), Ofloxacin, Griseofulvin, Sulfamethoxazol, Sulfisoxazol, Chlorhexidingluconat, rekombinantes Interferon α-2b, Clofazimin, Lomefloxacin-HCl, (4S-(4α,4aα,5aα,12aα)-4,7-bis(Dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-2-naphthacencarboxamidmonohydrochlorid, Doxycyclinmonohydrat, Nalidixinsäure, Hexachlorophen, Erythromycinethylsuccinat, USP und Sulfisoxazolacetyl, USP, Enoxacin, Trimethoprimsulfat und Polyxin-B-Sulfat, Pyrazinamid, Amantadinhydrochlorid, Sulfamethizol, Sulfacetamid und Azithromycin ist.
Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel ein oral zu verabreichendes Mittel ist, das aus Isotretinoin, (4S-(4α,4aα,5aα,6β,12aα))-4-(Dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-6-methyl-1,11-dioxo-2-naphthacencarboxamidmonohydrochlorid, Sulfamethoxazol und Phenazopyridinhydrochlorid, Sulfisoxazol und Phenazopyridinhydrochlorid, Trimethoprim und Sulfamethoxazol, Norfloxacin, Ciprofloxacin, 4-4'-Diaminodiphenylsulfon, Oxaproxin, (4S-(4α,4aα,5aα,6β,12aα))-7-Chlor-4-(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-1,11-dioxo-2-naphthacencarboxamidmonohydrochlorid, Doxycyclinhyclat, N¹-(5,6-Dimethoxy-4-pyrimidinyl)sulfanilamid (Sulfadoxin) und 2,4-Diamino-5-(p-chlorphenyl)-6-ethylpyrimidin (Pyrimethamin), Griseofulvin, Sulfamethoxazol, Sulfisoxazol, Clofazimin, Lomefloxacin-HCl, (4S-(4α,4aα,5aα,12aα)-4,7-bis(Dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-2-naphthacencarboxamidmonohydrochlorid, Doxycyclinmonohydrat, Nalidixinsäure, Erythromycinethylsuccinat, USP und Sulfisoxazolacetyl, Pyrazinamid, Sulfamethizol, Oxytetracyclin und Azithromycin ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel ein aus Amifloxacin, Cinoxacin, Ciprofloxacin, Difloxacin, Enoxacin, Fleroxacin, Flumequin, Lomefloxacin, Miloxacin, Nalidixinsäure, Norfloxacin, Ofloxacin, Oxolinsäure, Pefloxacin, Pipemidsäure, Piromidsäure, Rosoxacin, Temafloxacin und Tosufloxacin oder dem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon ausgewähltes Chinolon-Anitbiotikum ist.
Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel Lomefloxacinhydrochlorid ist.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel ein aus Acetylsulfamethoxypyrazin, Acetylsulfisoxazol, Azosulfamid, Benzylsulfamid, Chloramin-B, Chloramin-T, Dichloramin-T, Formsulfathiazol, N²-Formylsulfisomidin, N⁴-β-D-Glucosylsulfanilamid, Mafenid, 4'-(Methylsulfamoyl)sulfanilanilid, p-Nitrosulfathiazol, Noprylsulfamid, Phthalylsulfacetamid, Phthalylsulfathiazol, Salazosulfadimid, Succinylsulfathiazol, Sulfabenzamid, Sulfacetamid, Sulfachlorpyridazin, Sulfachrysoidin, Sulfacytin, Sulfadiazin, Sulfadicramid, Sulfadimethoxin, Sulfadoxin, Sulfaethidol, Sulfaguanidin, Sulfaguanol, Sulfalen, Sulfaloxinsäure, Sulfamerazin, Sulfameter, Sulfamethazin, Sulfamethizol, Sulfamethomidin, Sulfamethoxazol, Sulfamethoxypyridazin, Sulfametrol, Sulfamidochrysoidin, Sulfamoxol, Sulfanilamid, das Triethanolaminsalz der Sulfanilamidomethansulfonsäure, 4-Sulfanilamidosalicylsäure, N⁴-Sulfanilylsulfanilamid, Sulfanilylharnstoff, N-Sulfanilyl-3,4-xylamid, Sulfanitran, Sulfaperin, Sulfaphenazol, Sulfaproxylin, Sulfapyrazin, Sulfapyridin, Sulfasolazin, Sulfasomizol, Sulfasymazin, Sulfathiazol, Sulfathioharnstoff, Sulfatolamid, Sulfisomidin und Sulfisoxazol ausgewähltes Sulfonamid-Antibiotikum ist.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel ein aus Apicyclin, Chlortetracyclin, Clomocyclin, Demeclocyclin, Doxycyclin, Guamecyclin, Lymecyclin, Meclocyclin, Methacyclin, Minocyclin, Oxytetracyclin, Penimepicyclin, Pipacyclin, Rolitetracyclin, Sancyclin, Senocyclin und Tetracyclin ausgewähltes Tetracyclin-Antibiotikum ist.