DE69526216T2

DE69526216T2 - Antifungaleverfahren und mitteln

Info

Publication number: DE69526216T2
Application number: DE69526216T
Authority: DE
Inventors: H. Lambert; Edward Lim; G. Little; J. Scannon
Original assignee: Xoma Technology Ltd USA
Current assignee: Xoma Technology Ltd USA
Priority date: 1994-01-14
Filing date: 1995-01-13
Publication date: 2002-11-14
Anticipated expiration: 2015-01-14
Also published as: CN1112933C; AU1679795A; EP0754049B1; US5627153A; CA2181165C; EP0754049A1; JPH09508357A; CA2181165A1; WO1995019179A1; MX9602570A; DE69526216D1; AU703211B2; CN1140999A; HK1014158A1; ATE215379T1

Description

Dies ist eine continuation-in-part der US-Patentanmeldung Nr. 08/273,540, eingereicht am 11. Juli 1994, die eine continuation-in-part der US-Patentanmeldung Nr. 08/209,762, eingereicht am 11. März 1994, ist, die eine continuation-in-part der US-Patentanmeldung Nr. 08/183,222, eingereicht am 14. Januar 1994, ist.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft im allgemeinen die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Pilzinfektionen durch Verabreichung von bakteriziden/permeabilitätserhöhenden (BPI) Proteinprodukten.
BPI ist ein Protein, isoliert aus den Granula von polymorphonukleären Leukozyten von Säugetieren (PMNs oder Neutrophile), die Blutkörperchen sind, die bei der Verteidigung gegen eindringende Mikroorganismen wesentlich sind. Menschliches BPI-Protein ist aus PMNs mittels Säureextraktion, kombiniert mit entweder Ionenaustauschchromatographie [Eisbach, J. Biol. Chem., 254: 11000 (1979)] oder E. coli-Affinitätschromatographie [Weiss, et al., Blood, 69: 652 (1987)], isoliert worden. BPI, das auf eine solche Weise erhalten worden ist, wird hierin als natürliches BPI bezeichnet, und es ist gezeigt worden, daß es eine potente bakterizide Aktivität gegen ein breites Spektrum von gram-negativen Bakterien hat. Das Molekulargewicht von menschlichem BPI ist näherungsweise 55.000 Daltons (55 kD). Über die Aminosäuresequenz des gesamten menschlichen BPI-Proteins und über die Nukleinsäuresequenz der DNA, die für das Protein kodiert, ist in Fig. 1 von Gray et al., J. Biol. Chem., 264: 9505 (1989), hierin einbezogen durch Bezugnahme, berichtet worden. Die Aminosäuresequenz aus Gray et al. wird in SEQ ID NO: 69 hierin dargestellt.
BPI ist ein stark kationisches Protein. Die N-terminale Hälfte von BPI ist für die stark positive Netto-Ladung verantwortlich; die C-terminale Hälfte des Moleküls hat eine Netto-Ladung von -3. [Elsbach und Weiss (1981), oben]. Ein proteolytisches-terminales Fragment von BPI mit einem Molekulargewicht von ungefähr 25 kD hat einen amphipatischen Charakter, in dem es alternierende hydrophobe und hydrophile Regionen enthält. Dieses N-terminale Fragment von menschlichem BPI besitzt die antibakterielle Wirksamkeit des natürlichen, menschlichen BPI-Holoproteins mit 55 kD [Ooi et al., J. Bio. Chem., 262: 14891-14894 (1987)]. Im Gegensatz zu dem N-terminalen Teil weist die C-terminale Region des isolierten menschlichen BPI- Proteins eine nur geringfügig nachweisbare antibakterielle Aktivität gegen gram-negative Organismen auf. [Ooi et al., J. Exp. Med., 174: 649 (1991)]. Ein N-terminales BPI-Fragment von näherungsweise 23 kD, bezeichnet als "rBPI&sub2;&sub3;", ist mit rekombinanten Mitteln produziert worden und behält ebenso seine antibakterielle Aktivität gegen gram-negative Organismen bei. Gazzano-Santoro et al., Infect. Immun. 60: 4754-4761 (1992).
Es ist berichtet worden, daß der bakterizide Effekt von BPI hochspezifisch bezüglich gramnegativer Spezies ist, z. B. in Elsbach und Weiss, Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, eds. Gallin et al., Kapitel 30, Raven Press, Ltd. (1992). Es wird im allgemeinen gedacht, daß BPI nicht-toxisch für andere Organismen, einschließlich Hefe, und für höhere eukaryotische Zellen ist. Elsbach und Weiss (1992), oben, berichteten daß BPI eine antibakterielle Aktivität gegenüber einem breiten Spektrum von gram-negativen Bakterien in Konzentrationen aufweist, die so niedrig wie 10&supmin;&sup8; bis 10&supmin;&sup9; M sind, daß aber 100- bis 1000-fach höhere Konzentrationen an BPI nicht-toxisch gegenüber allen gram-positiven bakteriellen Spezies, Hefen und höheren eukaryotischen Zellen waren, die zu dieser Zeit getestet wurden. Es wurde ebenso berichtet, daß BPI in einer Konzentration von 10&supmin;&sup6; M oder 160 ug/ml keinen toxischen Effekt hatte, wenn es bei einem pH von 7,0 oder 5,5 getestet wurde, auf die gram-positiven Organismen Staphylococcus aureus (vier Stämme), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus faecalis, Bacillus subtilis, Micrococcus lysodeikticus und Listeria monocytogenes. Berichten zufolge hatte BPI bei 10&supmin;&sup6; M keinen toxischen Effekt auf die Pilze Candida albicans und Candida parapsilosis bei pH 7,0 oder 5,5 und war nicht-toxisch gegenüber höheren eukaryotischen Zellen, wie roten Blutkörperchen aus Mensch, Kaninchen und Schaf, und mehreren menschlichen Tumor-Zellinien. Siehe auch Elsbach und Weiss, Advances in Inflammation Research, ed. G. Weissmann, Bd. 2, Seiten 95-113 Raven Press (1981). Es wurde geglaubt, daß diese berichtete Zielzellspezifität das Resultat der starken Anziehung von BPI für Lipopolysaccharid (LPS) ist, das für die äußere Membran (oder Hülle) von gram-negativen Organismen einzigartig ist.
Der genaue Mechanismus mit dem BPI gram-negative Bakterien tötet, ist noch nicht vollständig aufgeklärt, aber es wird geglaubt, daß BPI zuerst an die Oberfläche der Bakterien durch elektrostatische und hydrophobe Wechselwirkungen zwischen dem kationischen BPI-Protein und negativ geladenen Stellen auf LPS binden muß. LPS ist als "Endotoxin" bezeichnet worden wegen der potenten Entzündungsantwort, die es stimuliert, d. h. die Freisetzung von Mediatoren durch Wirt-Entzündungszellen, was letztendlich zu einem irreversiblen Endotoxinschock führen kann. BPI bindet an Lipid A, von dem berichtet wird, daß es der toxischste und biologisch aktivste Bestandteil von LPS ist.
Bei empfindlichen gram-negativen Bakterien wird davon ausgegangen, daß die BPI-Bindung die LPS-Struktur zerstört, was zur Aktivierung von bakteriellen Enzymen führt, die Phospholipide und Peptidoglycane abbauen, was die Permeabilität der äußeren Zellmembran verändert und Ereignisse auslöst, die letztendlich zum Zelltod führen. [Elsbach und Weiss (1992), oben]. Es wird davon ausgegangen, daß BPI in zwei Stufen wirkt. Die erste ist eine sublethale Stufe, die durch einen sofortigen Wachstumsstillstand, die Permeabilisierung der äußeren Membran und selektive Aktivierung von bakteriellen Enzymen charakterisiert ist, die Phospholipide und Peptidoglycane hydrolysieren. Bakterien in diesem Stadium können durch Wachstum in mit Serumalbumin versehenen Medien gerettet werden [Mannion et al., J. Clin. Invest., 85: 853-860 (1990)]. Die zweite Stufe, definiert durch eine Wachstumsinhibition, die nicht durch Serumalbumin umgekehrt werden kann, findet nach einer verlängerten Aussetzung der Bakterien gegenüber BPI statt und ist charakterisiert durch umfangreiche physiologische und strukturelle Veränderungen, einschließlich eines offensichtlichen Schadens der inneren Cytoplasmamembran.
Die anfänglich Bindung von BPI an LPS führt zu Organisationsveränderungen, die wahrscheinlich aus der Bindung an die anionischen Gruppen in der KDO-Region von LPS stammen, welche normalerweise die äußere Membran durch Bindung von Mg&spplus;&spplus; und Ca&spplus;&spplus; stabilisieren. Das Anhängen von BPI an die äußere Membran von gram-negativen Bakterien verursacht eine rasche Permeabilisierung der äußeren Membran gegenüber hydrophoben Mitteln, wie etwa Actinomycin D. Die Bindung von BPI und das darauffolgende Abtöten von gramnegativen Bakterien hängt zumindest teilweise von der Kettenlänge des LPS-Polysaccharids ab, wobei lange O-Ketten-tragende "glatte" Organismen gegenüber BPI-bakteriziden Effekten resistenter sind als kurze O-Ketten-tragende, "rauhe" Organismen [Weiss et al., J. Clin. Invest. 65: 619-628 (1980)]. Diese erste Stufe der BPI-Wirkung, Permeabilisierung der gramnegativen äußeren Hülle, ist nach Dissoziation des BPI reversibel, ein Prozeß, der die Anwesenheit von divalenten Kationen und die Synthese von neuem LPS erfordern [Weiss et al., J. Immunol. 132: 3109-3115 (1984)]. Der Verlust von gram-negativer bakterieller Lebensfähigkeit wird jedoch nicht durch Prozesse umgekehrt, die die Unversehrtheit der Hülle wiederherstellen, was nahelegt, daß die bakterizide Wirkung durch zusätzliche Läsionen vermittelt wird, die in dem Zielorganismus induziert werden und die auf der Cytoplasmamembran liegen können (Mannion et al., J. Clin. Invest. 86: 631-641 (1990)). Eine spezifische Erforschung dieser Möglichkeit hat gezeigt, daß BPI auf einer molaren Basis wenigstens so inhibitorisch für die Cytoplasmamembran-Vesikelfunktion ist wie Polymyxin B (In't Veld et al., Infection und Immunity 56: 1203-1208 (1988)), aber der exakte Mechanismus sowie die Relevanz von solchen Vesikeln für Studien von intakten Organismen ist noch nicht geklärt worden.
Pilze sind eukaryotische Zellen, die sich sexuell oder asexuell fortpflanzen können und die biphasisch sein können, mit einer Form in der Natur und einer unterschiedlichen Form in dem infizierten Wirt. Pilzkrankheiten werden als Mykosen bezeichnet. Einige Mykosen sind endemisch, d. h. eine Infektion wird in dem geographischen Gebiet erworben, das das natürliche Habitat dieses Pilzes ist. Diese endemischen Mykosen sind normalerweise selbst-begrenzt und minimal symptomatisch. Einige Mykosen sind hauptsächlich opportunistisch, indem sie in immun-kompromittierten Patienten stattfinden, wie Patienten mit Organtransplantaten, Krebspatienten, die Chemotherapie erhalten, Verbrennungspatienten, AIDS-Patienten oder Patienten mit diabetischer Ketoacidose.
Pilzinfektionen werden zu einer wesentlichen Gesundheitssorge aus einer Anzahl von Gründen, einschließlich der beschränkten Anzahl von verfügbaren Anti-Pilzmitteln, dem ansteigenden Auftreten von Spezies, die gegenüber älteren Anti-Pilzmitteln resistent sind und der wachsenden Population von immun-kompromittierten Patienten, für die ein Risiko einer opportunistischen Pilzinfektionen besteht. Das Auftreten von systemischen Pilzinfektionen wuchs um 600% in Krankenhäusern mit Lehrbetrieb und um 220% in Krankenhäusern ohne Lehrbetrieb während der 1980er. Das häufigste klinische Isolat ist Candida albicans (umfassend ungefähr 19% aller Isolate). In einer Studie beruhten nahezu 40% aller Todesfälle aufgrund von im Krankenhaus erworbener Infektionen auf Pilzen [Sternberg, Science, 266: 1632- 1634 (1994).]
Anti-Pilzmittel schließen drei Hauptgruppen ein. Die Hauptgruppe umfaßt Polyen-Derivate, einschließlich Amphotericin B und die strukturell verwandten Verbindungen Nystatin und Pimaricin. Diese sind Anti-Pilzmittel mit einem breiten Spektrum, die an Ergosterol binden, einen Bestandteil von Pilz-Zellmembranen, und zerstören dadurch die Membranen. Amphotericin B ist gewöhnlich bei systemischen Mykosen wirksam, aber seine Verabreichung ist durch toxische Effekte, die Fieber und Schädigung der Nieren beinhalten, sowie andere begleitende Nebenwirkungen begrenzt, wie etwa Anämie, niedriger Blutdruck, Kopfschmerzen, Übelsein, Erbrechen und Phlebitis. Das nicht verwandte Anti-Pilzmittel Flucytosin (5- Fluorocytosin), eine oral absorbierte Arznei, wird häufig als eine Beigabe zur Amphotericin- B-Behandlung für einige Formen der Candidiasis und Cryptococcen-Meningitis verwendet. Seine negativen Effekte beinhalten eine Knochenmarksunterdrückung mit Leukopenie und Thrombocytopenie.
Die zweite Hauptgruppe der Anti-Pilzmittel schließt Azol-Derivate ein, die die Synthese von Ergosterol beeinträchtigen und zur Akkumulierung von Metaboliten führen, die die Funktion der fungalen, membrangebundenen Enzymsysteme (z. B. Cytochrom P450) zerstören und das Pilzwachstum inhibieren. Eine signifikante Inhibition des Säugetier-P450 führt zu signifikanten Arzneiwechselwirkungen. Diese Gruppe von Mitteln schließt Ketoconazol, Clotrimazol, Miconazol, Econazol, Butoconazol, Oxiconazol, Sulconazol, Terconazol, Fluconazol und Itraconazol ein. Diese Mittel können verabreicht werden, um systemische Mykosen zu behandeln. Ketoconazol, ein oral verabreichtes Imidazol, wird verwendet, um nicht-meningeale Blastomykose, Histoplasmose, Coccidioidomykose und Paracoccidioidomykose in nicht- immun-kompromittierten Patienten zu behandeln, und ist ebenso bei der oralen und Speiseröhren-Candidiasis nützlich. Nachteilige Effekte schließen die seltene Arzneiinduzierte Hepatitis ein; Ketoconazol ist ebenso bei Schwangerschaft kontra-indiziert. Itraconazol scheint weniger Nebenwirkungen als Ketoconazol zu haben und wird für die meisten derselben Indikationen verwendet. Fluconazol hat ebenso weniger Nebeneffekte als Ketoconazol, das für orale und Speiseröhren-Candidiasis und Cryptococcen-Meningitis verwendet wird. Miconazol ist ein parenterales Imidazol mit einer Wirksamkeit bei Coccidioidomykose und mehreren anderen Mykosen, hat aber Nebenwirkungen, einschließlich Hyperlipidämie und Hyponatriämie.
Die dritte Hauptgruppe der Anti-Pilzmittel schließt Allylamin-Thiocarbamate ein, die im allgemeinen verwendet werden, um Hautinfektionen zu behandeln. Diese Gruppe schließt Tolnaftat und Naftifin ein.
Ein weiteres Anti-Pilzmittel ist Griseofulvin, ein fungistatisches Mittel, das oral für Pilzinfektionen der Haut, der Haare oder der Nägel verabreicht wird, die keine Antwort auf eine topische Behandlungen zeigen.
Die meisten endemischen Mykosen werden über die Atmung erworben und sind minimal symptomatisch; Husten, Fieber, Kopfschmerzen und Pleuritisschmerz können beobachtet werden. Gelegentlich können endemische Mykosen eine fortschreitende Lungenerkrankung oder eine systemische Infektion verursachen. Histoplasmose, verursacht durch Histoplasma ist die häufigste endemische respiratorische Mykose in den Vereinigten Staaten; über 40 Millionen Menschen sind infiziert worden. Die Krankheit ist nicht ansteckend und normalerweise selbst-begrenzt, aber eine chronische Lungeninfektion und eine verstreute Infektion können stattfinden. Eine Lungeninfektion erfordert selten eine Behandlung, aber eine verstreute Infektion kann mit Amphotericin B behandelt werden. Coccidioidomykose, verursacht durch Coccidioides, ist eine nicht-ansteckende, respiratorische Mykose, die im Südwesten vorherrscht. Sie ist ebenso gewöhnlich selbst-begrenzt, kann aber zu chronischer Lungeninfektion oder disseminierter Infektion führen. Amphotericin B oder Miconazol können zur Behandlung verabreicht werden. Blastomykose, verursacht durch Blastomyces ist eine nicht- ansteckende, subakute oder chronische endemische Mykose, die am häufigsten im Südosten beobachtet wird. Die meisten Lungeninfektionen sind wahrscheinlich selbst-begrenzt. Patienten mit einer fortschreitenden Lungenerkrankung oder einer disseminierten Erkrankung und immunkompromittierte Patienten können systemisch mit Amphotericin B behandelt werden. Paracoccidioidomykose, verursacht durch Paracoccidioides ist eine nicht-ansteckende respiratorische Mykose, die die häufigste systemische Mykose in Südamerika ist. Sie kann akut und selbst-begrenzt sein oder kann eine fortschreitende Lungenerkrankung oder außerhalb der Lungen stattfindende Verstreuung (Disseminierung) verursachen. Eine disseminierte Krankheit ist in Abwesenheit einer Therapie im allgemeinen tödlich. Sulfonamide können verwendet werden, haben aber eine geringe Erfolgsrate. Amphotericin B erzeugt eine höhere Antwortrate, aber Rückfälle können immer noch stattfinden.
Cryptococcose ist eine nicht-ansteckende, oft opportunistische Mykose. Sie ist durch eine respiratorische Beteiligung oder hämatogene Dissemination gekennzeichnet, oft mit Meningitis. Ein hauptursächliches Agens ist C. neoformans. Die meisten Lungeninfektionen werden wahrscheinlich übersehen, aber Cryptococcen-Meningitis, die 90% aller berichteten Krankheitsfälle ausmacht, ist dramatisch und wird selten übersehen. Cryptococcose ist ein besonderes Problem bei Patienten mit einem kompromittierten Immunsystem; Cryptococcen- Meningitis tritt in 7 bis 10% der AIDS-Patienten auf. Das Hauptsymptom der Meningitis ist Kopfschmerzen; damit zusammenhängende Ergebnisse beinhalten mentale Veränderungen, Augensymptome, Hörschwächen, Übelkeit, Erbrechen und Krampfanfälle. Ohne Behandlung sterben 80% der Patienten innerhalb von zwei Jahren. Bei Meningitis können Cryptococcen in Tusche-Zubereitungen des Sediments aus Cerebrospinalflüssigkeit beobachtet werden und können aus der Cerebrospinalflüssigkeit kultiviert werden. Die Behandlung erfolgt im allgemeinen mit Fluconazol oder der Kombination aus Amphotericin B und Flucytosin, obwohl Amphotericin B nicht die Blut-Hirn-Schranke überschreitet.
Aspergillose ist ein Begriff, der eine Vielzahl von Krankheitsprozessen umfaßt, die durch Aspergillus species verursacht werden. Aspergillus species sind überall; ihre Sporen werden konstant inhaliert. Von den mehr als 300 bekannten Spezies sind nur einige wenige normalerweise pathogen für den Menschen: A. fumigatus, A. flavus, A. niger, A. nidulans, A. terreus, A. sydowi, A. flavatus und A. glaucus. Aspergillose nimmt in ihrer Verbreitung zu und ist insbesondere ein Problem bei Patienten mit chronischer Atmungserkrankung oder immunkompromittierten Patienten. Unter immunkompromittierten Patienten steht die Aspergillose nur der Candidiasis als häufigste opportunistische Mykose nach und macht ungefähr 15% der systemischen Mykosen in dieser Gruppe aus. Opportunistische Lungen-Aspergillose ist charakterisiert durch eine verbreitete Bronchialerosion und -ulceration, gefolgt von einem Eindringen in die Lungengefäße, unter Thrombose, Embolie und Infarkt. Klinisch manifestiert sich eine Infektion als eine gebietsweise auftretende, nekrotisierende Bronchiopneumonie, manchmal mit einem hämorrhagischen Lungeninfarkt. In ungefähr 40% der Fälle gibt es eine hämatogene Ausbreitung zu anderen Stellen. Die Aspergillose ist ebenso eine seltene, aber verheerende Komplikation von Verbrennungswunden; zur Heilung ist oft eine Amputation erforderlich. Die invasive Aspergillose ist häufig tödlich und deshalb ist eine aggressive Diagnose und Behandlung erforderlich. Kulturen von Blut, Urin und Cerebrospinalflüssigkeit sind selten positiv, aber Pilze können in Abstrichen und Biopsien beobachtet werden. Amphotericin B kann zur Behandlung gegeben werden.
Mucormykose ist eine akute eiternde opportunistische Mykose, die eine rhinozerebrale, Lungen- oder disseminierte Krankheit bei immunkompromittierten Patienten und eine lokale oder disseminierte Krankheit bei Patienten mit Verbrennungen oder offenen Wunden verursacht. Die Infektion wird durch Pilze der Klasse Zygomyceten verursacht und schließt Basidiobolus, Conidiobolus, Rhizopus, Mucor, Absidia, Mortierella, Cunninghamella und Saksenaea ein. Rhinozerebrale Mucormykose macht ungefähr die Hälfte aller Fälle von Mucormykose aus. Sie ist eine der raschesten tödlichen Pilzkrankheiten, wobei der Tod bei unbehandelten Patienten innerhalb von 2-10 Tagen eintritt. Frühe klinische Zeichen schließen Nasenverstopfung, blutige Nasenausscheidungen, Gesichtsschwellung und Gesichtsschmerz ein. Die Infektion breitet sich auf die Augen, die Hirnnerven und das Gehirn aus. Lungenmucormykose ist nahezu ebenso häufig wie die rhinozerebrale Krankheit und manifestiert sich in derselben Nekrotisierung und Infarktbildung wie die Aspergillose. Die Pilze werden nahezu niemals beobachtet oder aus dem Blut, dem Stuhl oder der Cerebrospinalflüssigkeit kultiviert. Eine verstreute Mucormykose kann nach einer Lungen- oder Verbrennungswundeninfektion folgen. Die Behandlung erfolgt mit Amphotericin B.
Candidiasis ist ein allgemeiner Begriff für eine Vielzahl von lokalen und systemischen Vorgängen, die durch die Kolonisierung oder Infektion des Wirts durch Spezies der Hefe Candida verursacht werden. Candidiasis tritt weltweit auf; oberflächliche Infektionen der Haut, des Mundes und anderer Schleimhäute sind universell. Die invasive systemische Krankheit ist zu einem Problem geworden aufgrund der Verwendung von hohen Dosen von Antibiotika, die die normale bakterielle Flora zerstören, von immununterdrückenden Mitteln und von Mitteln, die toxisch gegenüber dem Knochenmark sind, z. B. während einer Krebstherapie. Neutropenie ist ein Hauptrisikofaktor für die Candida-Verbreitung. Candidiasis wird ebenso bei immunkompromittierten Individuen beobachtet, wie etwa AIDS-Patienten, Patienten mit Organtransplantationen, Patienten, die parenterale Ernährung bekommen, und Krebspatienten, die eine Strahlungsbehandlung und Chemotherapie bekommen. Sie ist die häufigste opportunistische Mykose der Welt. Das häufigste ursächliche Agens ist Candida albicans. Andere infektiöse Spezies schließen C. tropicalis, C. parapsilosis, C. stellatoidea, C. krusei, C. parakrusei, C. lusitanae, C. pseudotropicalis, C. guilliermondi und C. glabrata ein. Candida albicans wird normalerweise im Mund, dem Rachen, dem Gastrointestinaltrakt und der Vagina von Menschen gefunden. Nicht-albicans-Spezies kolonisieren häufig die Haut. Candida- Spezies treten in zwei Formen auf, die nicht temperatur- oder wirtsabhängig sind. Die gewöhnliche kolonisierende Form sind Hefen, die eine Pseudomycel-Konfiguration annehmen können, insbesondere während dem Eindringen ins Gewebe. Pseudomycelien resultieren aus dem sequenziellen Knospen von Hefen in sich verzweigende Ketten von elongierten Organismen.
Candida albicans enthält Zellwand-Mannoproteine, die für das Anhängen der Hefezellen an spezifische Wirtsgewebe verantwortlich sein scheinen. Es ist berichtet worden, daß der Mannan-Teil, statt des Protein-Teils, der Mannoproteine für das Anheften der Pilzzellen an Milz und Lymphknotengeweben bei Mäusen verantwortlich ist. [Kanbe et al., Infection Immunity, 61: 2578-2584 (1993)].
C. albicans bindet ebenso stark an Proteine der extrazellulären Matrix (ECM), wie etwa Fibronektin, Laminin und Collagen vom Typ I und IV, die alle Heparin-bindende Domänen enthalten. Dies legt nahe, daß G albicans ein Heparin-artiges Oberflächenmolekül exprimieren kann. Das Anheften von C. albicans an die ECM kann bei der Pathogenese von disseminierter Candidiasis wichtig sein. Es ist demonstriert worden, daß Heparin, Heparansulfat und Dextransulfatglycosaminoglycane (GAGs) das Anheften von C. albicans an die ECM und ECM-Proteine verhindern, möglicherweise aufgrund eines Mechanismus, der die Bindung der GAGs an die ECM-Proteine beinhaltet, wodurch diese selektiven Liganden maskiert werden. [Klotz et al. FEMS Microbiology Letters, 78: 205-208 (1992)].
Klinisch manifestiert sich die Candidiasis als oberflächliche Schleimhautinfektionen, chronische Schleimhautcandidiasis oder systemische Infektion. Oberflächliche Schleimhautinfektionen können auf jedem beliebigen Gebiet der Haut oder Schleimhaut auftreten. Soor, häufig beobachtet bei AIDS-Patienten, ist durch eine gebietsweise oder kontinuierliche cremige bis graue Pseudomembran gekennzeichnet, die die Zunge, den Mund oder andere Mundrachenoberflächen bedeckt, und kann von einer Geschwürbildung und Nekrose begleitet sein. Laryngeale Beteiligung führt zur Heiserkeit. Ösophagitis ist oft eine Ausweitung der Mundrachenkrankheit und kann sich in Symptomen von Retrosternalschmerz und Dysphagie manifestieren. Intestinale Candidiasis ist häufig asymptomatisch, ist aber eine Hauptquelle des hämatogenen Eindringens bei immunkompromittierten Individuen. Intertrigo betrifft die Achseln, die Leisten, unter der Brust liegende Falten und andere warme, feuchte Gebiete und kann sich als rote, nässende oder trockene schuppige Läsionen manifestieren. Die Infektionen können in anderen Gebieten auftreten, einschließlich perianalen und genitalen Gebiete. Paronychie, eine Infektion der Nägel, folgt oft einem chronischen Aussetzen der Hände oder der Füße gegenüber Feuchtigkeit. Einige Patienten mit einer beschränkten T-Zellimmunschwäche entwickeln chronische Schleimhaut-Candidiasis. Diese Patienten leiden an einer andauernden oberflächlichen Candida-Infektion der Haut, Kopfhaut, Nägel und der Schleimhäute.
Die meisten Fällen der systemischen Candidiasis werden verursacht durch Candida albicans und C. tropicalis und zunehmend C. glabrata. Die klinischen Manifestationen der Candida- Infektion treten hauptsächlich in den Augen, den Nieren und der Haut auf. In den Augen kann es einzelne oder vielfache, erhobene, weiße, flockige chorioretinale Läsionen geben. Diese Läsionen sind eine potentielle Ursache von Blindheit. Ein Betroffensein der Nieren schließt diffuse Abszesse, Kapillarnekrose und eine Verstopfung der Harnleiter ein. Die Infektion kann zu einer fortschreitenden Niereninsuffizienz führen. Eine systemische Candida- Infektion kann sich ebenso als maculonoduläre Hautläsionen manifestieren, umgeben von einem geröteten Gebiet; diese Läsionen haben ein Erscheinungsbild, das ähnlich Akne ist, sind aber ein Hauthinweis auf eine möglicherweise tödliche Krankheit. Andere Manifestationen der systemischen Candidiasis können Osteomyelitis, Arthritis, Meningitis und Abszesse im Hirn, Herz, Leber, Milz und Schilddrüse einschließen. Die Beteiligung der Lungen ist ebenso häufig, aber Lungenläsionen sind gewöhnlich zu klein, um beim Röntgen der Brust gesehen zu werden. Schließlich kann eine Candida-Endocarditis bei Patienten auftreten, die eine ausgeweitete intravenöse Therapie oder Herzklappenimplantate bekommen oder bei Patienten, die intravenösen Drogenmißbrauch praktizieren. Pilzläsionen treten an den Klappen auf und können zur Embolie führen und große Blutgefäße verschließen.
Oberflächliche Infektionen werden durch eine mikroskopische Untersuchung von Abschabungen oder Abtupfungen von infizierten Läsionen in der Anwesenheit von 10% Kaliumhydroxid diagnostiziert. Candida-Organismen können ebenso mittels Gram-Färbung gesehen werden. Die Endocarditis wird mittels Blutkulturen oder der Demonstration von sperrigen Klappenläsionen in der Echokardiographie diagnostiziert. Die systemische Candidiasis kann schwierig zu diagnostizieren sein, weil das Vorhandensein einer starken Kolonisierung an den gewöhnlichen Infektionsstellen daraufhinweist, aber nicht beweist, daß eine Ausbreitung stattgefunden hat. Der zuverlässigste Hinweis auf eine systemische Candidiasis ist eine Biopsie-Demonstration des Gewebe-Eindringens oder der Erhalt von Hefe aus einer Flüssigkeit in einer geschlossenen Körperhöhle, wie etwa Cerebrospinalflüssigkeit, Pleural- oder Peritonealflüssigkeit. Auf ähnliche Weise können positive Blut- oder Urin- oder Stuhlkulturen auf eine invasive Krankheit oder eine einfach örtliche Krankheit um eingepflanzte Vorrichtungen, wie z. B. Katheter oder intravenöse Leitungen hinweisen.
Schleimhautinfektionen können mit topischen Zubereitungen von Nystatin, Amphotericin B, Clotrimazol, Miconazol, Haloprogin oder Enzianviolett behandelt werden. Mundrachen- oder Speiseröhrencandidiasis kann mit systemischen Mitteln, wie Ketoconazol oder Fluconazol behandelt werden. Ein chronisches Schleimhaut-Candidiasis-Syndrom kann auf topische oder systemische therapeutische Mittel, wie Amphotericin B oder Ketoconazol reagieren, ergibt aber oft einen Rückfall, wenn die Medikation abgesetzt wird. Eine Cystitis kann mit Blasenspülungen mit Amphotericin B oder einer kurzen intravenösen, niedrig dosierten Behandlung mit Amphotericin B mit oder ohne oralem Flucytosin behandelt werden. Eine Endocarditis ist im wesentlichen unheilbar ohne einen Klappenersatz, begleitet von einer 6- bis 10-wöchigen Behandlung von Amphotericin B und Flucytosin. Sogar mit einer Therapie ist jedoch eine vollständige Ausheilung von Endocarditis nicht immer möglich.
Die Sterblichkeitsrate bei systemischer Candidiasis ist ungefähr 50%. Systemische Candidiasis kann mit Fluconazol, einem fungistatischen Mittel oder Amphotericin B, einem fungiziden Mittel behandelt werden, obwohl die systemische Verwendung des letzteren durch seine Toxizität begrenzt ist. Beide Arzneien haben wesentliche nachteilige Reaktionen, wenn sie in Kombination mit Cyclosporin A verwendet werden, das selbst nephrotoxisch sein kann. Das Entfernen von ausfallenden Faktoren, wie etwa intravenösen Leitungen oder Kathetern, ist ebenso zum Kontrollieren der Infektion wichtig. Eine Flucytosin-Therapie kann zu der Amphotericin B-Therapie zur Behandlung von systemischer Candidiasis hinzukommen, insbesondere bei Patienten, die nicht immunkompromittiert sind. Bei immunkompromittierten Patienten sind diese Infektionen jedoch problematisch und widerstehen einer wirksamen Behandlung. Die Sterblichkeit bei systemischer Candidiasis kann über 90% bei solchen Patienten sein. Darüberhinaus deuten chronische Schleimhaut-Candidiasis und Candida- Endocarditis oft auf eine Erkrankung hin, nachdem sie als geheilt erklärt worden sind.
Es gibt auf dem Gebiet einen Bedarf für neue Anti-Pilz-Verfahren und Materialien. Insbesondere eine wirksame Anti-Pilz-Therapie für systemische Mykosen ist beschränkt. Produkte und Verfahren, die diesem Bedarf Rechnung tragen, würden idealerweise im wesentlichen nicht- toxische Verbindungen einbeziehen, die in großen Mengen mittels synthetischer oder rekombinanter Verfahren zur Verfügung stehen. Ideale Verbindungen hätten einen raschen Effekt und ein breites Spektrum fungizider oder fungistatischer Aktivität gegen eine Vielzahl von verschiedenen Pilz-Spezies bei Verabreichung oder Gabe als das einzige Anti-Pilzmittel. Ideale Verbindungen wären ebenso nützlich bei Kombinationstherapien mit anderen Anti- Pilzmitteln, insbesondere wenn diese Aktivitäten die Menge an erforderlichen Anti- Pilzmitteln für eine therapeutische Wirksamkeit verringern, den Effekt von solchen Mitteln verstärken oder die potentiellen toxischen Antworten und hohen Kosten der Behandlung beschränken würden.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung offenbart Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der an einer Pilzinfektion leidet, durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge eines BPI- Proteinprodukts. Dies beruht auf der überraschenden Entdeckung, daß BPI-Proteinprodukte fungizide/fungistatische Effekte haben. BPI-Proteinprodukte können allein oder im Zusammenhang mit bekannten Anti-Pilzmitteln verabreicht werden. Wenn sie Gegenstand einer zusammengesetzten Therapie gemacht werden, kann die Verabreichung von BPI- Proteinprodukten die Menge an Anti-Pilzmittel verringern, die für eine effektive Therapie benötigt wird, wodurch die potentielle toxische Antwort und/oder die hohen Behandlungskosten beschränkt werden. Die Verabreichung von BPI-Proteinprodukten kann ebenso den Effekt von solchen Mitteln verstärken, den Effekt solcher Mittel beschleunigen oder die Resistenz von Pilzen gegenüber solchen Mitteln umkehren.
Zusätzlich stellt die Erfindung ein in-vitro-Verfahren zum Töten oder Inhibieren des Wachstums von Pilzen bereit, das ein In-Kontakt-Bringen der Pilze mit einem BPI-Proteinprodukt umfaßt. Dieses Verfahren kann in einer Vielzahl von in-vitro-Verwendungen praktiziert werden, wie etwa der Verwendung zum Dekontaminieren von Flüssigkeiten und Oberflächen und um Operations- und andere medizinische Ausrüstung und implantierbare Vorrichtungen, einschließlich Gelenkprothesen und invasiven Dauervorrichtungen zu sterilisieren.
Ein weiterer Gesichtspunkt der Erfindung beinhaltet die Verwendung eines BPI- Proteinprodukts zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Pilzinfektion. Das Medikament kann zusätzlich zu einem BPI-Proteinprodukt andere chemotherapeutische Mittel, wie etwa Anti-Pilzmittel, einschließen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ebenso die Verwendung eines bakteriziden/permeabilitätserhöhenden Proteinprodukts zur Herstellung eines Medikaments zur Co- Behandlung oder sequentiellen Behandlung von Pilzinfektion mit einem anderen Anti- Pilzmittel und die Verwendung eines bakteriziden/permeabilitätserhöhenden Proteinprodukts in Kombination mit einem anderen Anti-Pilzmittel zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Pilzinfektion bereitgestellt.
Zahlreiche zusätzliche Aspekte und Vorteile der Erfindung werden Fachleuten auf dem Gebiet offensichtlich werden, wenn sie die folgende detaillierte Beschreibung der Erfindung betrachten, die die gegenwärtig bevorzugten Ausführungsformen davon beschreibt.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Fig. 1 zeigt Resultate von Nährmediumsassay-Tests der Aktivität verschiedener BPI- Proteinprodukte gegenüber C. albicans.
Fig. 2 und 3 zeigen graphische Überlebensdaten bei Mäusen nach einer C. albicans Stimulation und Behandlung mit aus BPI-stammenden Peptiden oder Puffer.
Fig. 4 zeigt graphisch die Respirationsrate bei Ratten nach einer C. albicans-Infektion und Behandlung mit rBPI&sub2;&sub3; oder Thaumatin.
Fig. 5 zeigt graphisch den arteriellen Blutdruck bei Ratten nach einer C. albicans-Infektion und Behandlung mit rBPI&sub2;&sub3; oder Thaumatin.
Fig. 6 zeigt graphisch die Anzahl von zirkulierenden C. albicans Kolonie-bildenden Einheiten bei Ratten nach einer Infektion und Behandlung mit rBPI&sub2;&sub3; oder Thaumatin.
Fig. 7 zeigt graphisch den arteriellen pH bei Ratten nach einer C. albicans-Infektion und Behandlung mit rBPI&sub2;&sub3; oder Thaumatin.
Fig. 8 zeigt graphisch den arteriellen PO&sub2; bei Ratten nach einer C. albicans-Infektion und Behandlung mit rBPI&sub2;&sub3; oder Thaumatin.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft die überraschende Entdeckung, daß ein BPI- Proteinprodukt verabreicht werden kann, um Patienten zu behandeln, die an einer Pilzinfektion leiden und stellt Verfahren zum Behandeln solcher Infektionen bereit. Unerwarteterweise wurde gezeigt, daß BPI-Proteinprodukte Anti-Pilz-Aktivitäten sowohl bei in-vitro- Tötungsassays als auch bei in-vivo-Modellen der Pilzinfektion haben, gemessen zum Beispiel an einer verbesserten Überlebensrate oder einer Verringerung der Kolonie-bildenden Einheiten im Kreislauf nach einem Kontakt mit Pilz. Eine Vielzahl von Pilzinfektionen, einschließlich Infektionen, verursacht durch Aspergillosis, Infektionen, verursacht durch Cryptococcus, wie etwa Cryptococcen-Meningitis, und Schleimhaut- und systemische Candidiasis, verursacht durch Candida-Spezies, können gemäß der Erfindung behandelt werden.
Das BPI-Proteinprodukt kann systemisch oder topisch verabreicht werden. Die systemischen Verabreichungswege schließen orale, intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion (einschließlich in Depots zur langzeitigen Freisetzung), intraokuläre oder retrobulbäre, intrathekale, intraperitoneale (z. B. durch Intraperitonealwaschung), transpulmonäre unter Verwendung von aerosolisierter oder vernebelter Arznei oder transdermale Wege ein. Topische Wege schließen die Verabreichung in der Form von Salben, Augentropfen, Ohrtropfen oder Spülflüssigkeit ein (z. B. zum Spülen von Wunden).
Das BPI-Proteinprodukt kann im Zusammenhang mit anderen Anti-Pilzmitteln verabreicht werden, von denen gegenwärtig bekannt ist, daß sie effektiv sind. Bevorzugte Anti-Pilzmittel zu diesem Zweck sind Amphotericin B und Fluconazol. Es wird erwartet, daß die Verabreichung von BPI-Proteinprodukt mit Anti-Pilzmitteln zusammen die therapeutische Wirksamkeit der Anti-Pilzmittel verbessert. Dies kann durch ein Reduzieren der Konzentration an Anti-Pilzmittel, das zum Auslöschen oder Inhibieren von Pilzwachstum, z. B. Replikation, erforderlich ist, stattfinden. Da die Verwendung einiger Mittel aufgrund ihrer systemischen Toxizität oder prohibitiver Kosten beschränkt ist, verringert die Senkung der zur therapeutischen Wirksamkeit erforderlichen Konzentration an Anti-Pilzmittel die Toxizität und/oder die Kosten der Behandlung und ermöglicht damit eine breitere Verwendung des Mittels. Eine Verabreichung von BPI-Proteinprodukt zusammen mit einem anderen Anti-Pilzmittel kann einen rascheren oder vollständigeren fungiziden/fungistatischen Effekt hervorrufen, als mit dem jeweiligen Mittel allein erzielt werden könnte. Die Verabreichung von BPI-Proteinprodukt kann die Resistenz von Pilzen gegenüber Anti-Pilzmitteln umkehren. Die Verabreichung von BPI-Proteinprodukt kann ebenso ein fungistatisches Mitteln in ein fungizides Mittel umwandeln.
Ein durch die vorliegende Erfindung bereitgestellter Vorteil ist die Fähigkeit, Pilzinfektionen, insbesondere Candida-Infektionen zu behandeln, die gegenwärtig als unheilbar betrachtet werden. Ein anderer Vorteil ist die Fähigkeit, Pilze zu behandeln, die eine Resistenz gegenüber bekannten Anti-Pilzmitteln haben. Ein weiterer Vorteil der zeitgleichen Verabreichung von BPI mit einem Anti-Pilzmittel, das unerwünschte Nebenwirkungen hat, z. B. Amphotericin B, ist die Fähigkeit, die für eine effektive Therapie benötigte Menge an Anti-Pilzmittel zu reduzieren. Die vorliegende Erfindung kann ebenso Lebensqualitätsvorteile bieten aufgrund z. B. einer verkürzten Therapiedauer, einem verkürztem Aufenthalt in Intensivstationen oder einem verkürztem Aufenthalt im Krankenhaus, mit dem damit einhergehenden verringerten Risiko ernsthafter nosocomialer (im Krankenhaus erworbener) Infektionen.
"Verabreichung zusammen", wie hierin verwendet, schließt die Verabreichung der Mittel zusammen oder vor- oder nacheinander ein. Die BPI-Proteinprodukte und Anti-Pilzmittel können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden. Zum Beispiel kann das BPI- Proteinprodukt intravenös verabreicht werden, während die Anti-Pilzmittel intramuskulär, intravenös, subkutan, oral oder intraperitoneal verabreicht werden. Alternativ kann das BPI- Proteinprodukt intraperitoneal verabreicht werden, während die Anti-Pilzmittel intraperitoneal oder intravenös verabreicht werden, oder das BPI-Proteinprodukt kann in einer aerosolisierten oder vernebelten Form verabreicht werden, während die Anti-Pilzmittel z. B. intravenös verabreicht werden. Das BPI-Proteinprodukt und die Anti-Pilzmittel können beide intravenös verabreicht werden. Das BPI-Proteinprodukt und die Anti-Pilzmittel können sequentiell über dieselbe intravenöse Leitung nach einer dazwischenliegenden Spülung gegeben werden, oder sie können in verschiedenen intravenösen Leitungen gegeben werden. Das BPI- Proteinprodukt und die Anti-Pilzmittel können simultan oder sequentiell verabreicht werden, solange sie auf eine Weise gegeben werden, die ausreicht, um es beiden Mitteln zu ermöglichen, effektive Konzentrationen an der Infektionsstelle zu erreichen.
Es wird erwartet, daß die Verabreichung von einem BPI-Proteinprodukt zusammen mit einem Antibiotikum eine wirksamere Behandlung von Pilzinfektionen bereitstellt. Die Verabreichung der beiden Mittel zusammen kann für größere therapeutische Effekte in-vivo sorgen als dies ein Mittel tut, wenn es einzeln verabreicht wird. Zum Beispiel kann die Verabreichung zusammen eine Reduzierung hinsichtlich der Dosierung von einem oder beiden Mitteln unter Erreichen eines ähnlichen therapeutischen Effekts ermöglichen. Alternativ kann die Verabreichung zusammen einen rascheren oder vollständig fungiziden/fungistatischen Effekt erzeugen, als er mit einem der beiden Mittel allein erzielt werden könnte.
Die therapeutische Wirksamkeit beruht auf einem erfolgreichen klinischen Ergebnis und erfordert nicht, daß das Anti-Pilzmittel oder die Mittel 100% der bei der Infektion beteiligten Organismen töten. Der Erfolg hängt davon ab, ein Niveau an Anti-Pilzaktivität an der Infektionsstelle zu erzielen, der ausreicht, die Pilze auf eine Weise zu inhibieren, die die Balance zugunsten des Wirts umstößt. Wenn die Verteidigungsmechanismen des Wirts maximal effektiv sind, kann der Anti-Pilzeffekt, der erforderlich ist, minimal sein. Das Reduzieren der Belastung mit Organismen um lediglich ein log (einen Faktor von 10) kann es den wirtseigenen Verteidigungsmechanismen ermöglichen, die Infektion zu kontrollieren. Zusätzlich kann die Verstärkung eines frühen fungiziden/fungistatischen Effekts wichtiger sein als ein langfristiger fungizider/fungistatischer Effekt. Diese frühen Ereignisse sind ein signifikanter und wesentlicher Teil des therapeutischen Erfolgs, weil sie Zeit gewinnen, damit die Verteidigungsmechanismen des Wirts sich aktivieren.
Es wird gedacht, daß das BPI-Proteinprodukt mit einer Vielzahl von Wirtsverteidigungselementen wechselwirkt, die in Vollblut oder Serum vorhanden sind, einschließlich Komplement, p15 und LBP, sowie anderen Zellen und Bestandteilen des Immunsystems. Solche Wechselwirkungen können zu einer Potenzierung der Aktivitäten von BPI-Proteinprodukt führen. Wegen dieser Wechselwirkungen ist zu erwarten, daß das BPI-Proteinprodukt sogar eine größere Aktivität in-vivo als in-vitro ausüben kann. Währen in-vitro-Tests eine in-vivo- Nützlichkeit vorhersagen, deutet daher die Abwesenheit einer Aktivität in-vitro nicht notwendigerweise auf die Abwesenheit einer Aktivität in-vivo hin. Zum Beispiel ist beobachtet worden, daß BPI einen größeren bakteriziden Effekt auf gram-negative Bakterien in Vollblut- oder Plasma-Assays aufweist als in Assays unter Verwendung herkömmlicher Medien [Weiss et al., J. Clin. Invest. 90: 1122-1130 (1992)]. Dies kann sein, weil herkömmlichen in-vitro- Systemen die Blutelemente fehlen, die die Funktion von BPI in-vivo erleichtern oder potenzieren, oder weil herkömmliche Medien Konzentrationen an Magnesium und Kalzium enthalten, die höher sind als physiologische Konzentrationen, welche typischerweise Inhibitoren der Aktivität von BPI-Proteinprodukt sind. Weiterhin ist im Wirt BPI-Proteinprodukt verfügbar, um eine Translokation von gram-negativen Bakterien und die damit einhergehenden Freisetzung von Endotoxin zu neutralisieren, ein weiterer klinischer Vorteil, der nicht bei in-vitro- Tests auf Anti-Pilzaktivität beobachtet oder von diesen vorhergesagt wird.
Es wird ebenso in Erwägung gezogen, daß das BPI-Proteinprodukt mit anderen Produkten verabreicht wird, die die Aktivität von BPI-Proteinprodukten potenzieren, einschließlich der Anti-Pilz-Aktivität von BPI-Proteinprodukten. Zum Beispiel potenziert das Serum- Komplement die gram-negative bakterizide Aktivität von BPI-Proteinprodukten; die Kombination von BPI-Proteinprodukt und Serum-Komplement stellt synergistische bakterizide/wachstumsinhibitorische Effekte bereit. Siehe, z. B. Ooi et al., J. Biol. Chem., 265: 15956 (1990) und Levy et al. J. Biol. Chem., 268: 6038-6083 (1993), die natürlich vorkommende 15 kD-Proteine behandeln, welche die BPI-antibakterielle Aktivität potenzieren. Siehe auch die mitanhängige PCT-Anmeldung mit gemeinsamer Inhaberschaft, Nr. US94/07834 (WO 95/02414), eingereicht am 13. Juli 1994, die US-Patentanmeldung Nr. 08/274,303 entspricht, eingereicht am 11. Juli 1994 als eine continuation-in-part von US-Patentanmeldung Nr. 08/093,201, eingereicht am 14. Juli 1993. Diese Anmeldungen beschreiben ein Verfahren zum Potenzieren von gram-negativer bakterizider Aktivität von BPI-Proteinprodukten durch Verabreichung von Lipopolysaccharid-Bindungsprotein (LBP) und LBP-Proteinprodukten. LBP-Proteinderivate und Derivathybride, denen CD-14 immunstimulatorische Eigenschaften fehlen, werden in PCT-Anmeldung Nr. US94/069341 (WO 95/00641) beschrieben, eingereicht am 17. Juni 1994, die der mitanhängigen US-Patentanmeldung mit gemeinsamer Inhaberschaft, Nr. 08/261,660 entspricht, eingereicht am 17. Juni 1994 als eine continuation-in- part von US-Patentanmeldung Nr. 08/079,510, eingereicht am 17. Juni 1993. Es ist ebenso beobachtet worden, daß Poloxamer-Tenside die antibakterielle Aktivität von BPI- Proteinprodukten verstärken, wie beschrieben in Lambert, US-Anmeldung Nr. 08/372,104, eingereicht am 13. Januar 1995, veröffentlicht als WO 96/21436 (Europäische Patentanmeldung Nr. 96 903 710.0); Poloxamer-Tenside können ebenso die Aktivität von Anti-Pilzmitteln verstärken.
Ohne durch eine Theorie der Erfindung gebunden zu sein, wird geglaubt, daß BPI- Proteinprodukte mehrere Wirkungsarten haben. BPI-Proteinprodukt kann durch seine Heparin-Bindungsfähigkeit die Bindung von Pilzen an die extrazelluläre Matrix stören. Zum Beispiel wird geglaubt, daß heparinartige Oberflächenmoleküle von Candida die Adhäsion der Hefe an die extrazelluläre Matrix und Wirtsgewebe vermitteln. Das BPI-Proteinprodukt kann ebenso direkt auf die Zytoplasmamembran von Pilzen wirken. Zusätzlich kann BPI an die Pilz-Zellwand-Mannoproteine binden, die strukturell ähnlich dem LPS von gram-negativen Organismen sind oder die für das Anheften an Ziel-Wirtsgewebe verantwortlich sind, wodurch sie die Pilz-Wechselwirkung mit Wirtsgeweben stören. Die Bindung an Pilz-Mannane kann ebenso den Zugang von BPI-Proteinprodukt an die innere Zytoplasmamembran fördern. Schließlich kann, weil eine Pilzinfektion eine Streß-induzierte Translokation der Darmflora und/oder LPS verusachen kann, BPI ebenso vorteilhaft wirken, indem es gram-negative Bakterien abtötet und LPS neutralisiert.
Zusätzlich offenbart die Erfindung ein Verfahren zum Töten oder Inhibieren des Wachstums von Pilzen, umfassend das In-Kontakt-Bringen der Pilze mit einem BPI-Proteinprodukt. Dieses Verfahren kann in-vivo oder in einer Vielzahl von in-vitro-Verwendungen praktiziert werden, wie etwa die Verwendungen in Nahrungsmittelzubereitungen, oder um Flüssigkeiten und Oberflächen zu dekontaminieren oder um Operationsausrüstung und andere medizinische Ausrüstung und implantierbare Vorrichtungen, einschließlich Gelenkprothesen zu sterilisieren. Diese Verfahren können ebenso zur in-situ-Sterilisierung von invasiven Dauervorrichtungen, wie etwa intravenösen Leitungen und Kathetern verwendet werden, die oft Zielpunkte einer Infektion sind.
Ein weiterer Gesichtspunkt der Erfindung beinhaltet die Verwendung eines BPI- Proteinprodukts zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Pilzinfektion. Das Medikament kann, zusätzlich zu einem BPI-Proteinprodukt, andere chemotherapeutische Mittel, wie etwa Anti-Pilzmittel beinhalten. Das Medikament kann fakultativ ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel, Adjuvans oder Träger umfassen.
Wie hierin verwendet, beinhaltet "BPI-Proteinprodukt" natürlich und rekombinant produziertes BPI-Protein; natürliche, synthetische und rekombinante, biologisch aktive Polypeptidfragmente von BPI-Protein; biologisch aktive Polypeptidvarianten von BPI-Protein oder Fragmente davon, einschließlich Hybridfusionsproteine und Dimere; biologisch aktive Polypeptid-Analoge von BPI-Protein oder Fragmente oder Varianten davon, einschließlich Cystein-substituierter Analoge; und Peptide, die aus BPI stammen. Die gemäß dieser Erfindung verabreichten BPI-Proteinprodukte können erzeugt und/oder isoliert werden mit jedem Mittel, das auf dem Gebiet bekannt ist. US-Patent Nr. 5,198,541 offenbart rekombinante Gene, die für BPI-Proteine, einschließlich rekombinantem BPI-Holoprotein, bezeichnet als rBPI&sub5;&sub0;, und rekombinante Fragmente von BPI kodieren, sowie Verfahren zur Expression derselben. Die mitanhängige US-Patentanmeldung in gemeinsamer Inhaberschaft Nr. 07/885,501 und eine continuation-in-part davon, US-Patentanmeldung Nr. 08/072,063, eingereicht am 19. Mai 1993 und die entsprechende PCT-Anmeldung Nr. 93/04752, eingereicht am 19. Mai 1993, veröffentlicht als WO 93/23540 (Europäische Patentanmeldung Nr. 93 913 992.9), offenbaren neue Verfahren zur Aufreinigung von rekombinanten BPI-Proteinprodukten, die in genetisch transformierten Säugetier-Wirtszellen in Kultur exprimiert und aus diesen ausgeschieden werden, und offenbart, wie man große Mengen von rekombinanten BPI-Proteinprodukten produzieren kann, die zum Einbau in stabile, homogene pharmazeutische Zubereitungen geeignet sind.
Biologisch aktive Fragmente von BPI (BPI-Fragmente) schließen biologisch aktive Moleküle ein, die dieselbe oder eine ähnliche Aminosäuresequenz wie ein natürliches menschliches BPI-Holoprotein haben, außer daß dem Fragmentmolekül amino-terminale Aminosäuren, interne Aminosäuren und/oder carboxy-terminale Aminosäuren des Holoproteins fehlen. Nicht-beschränkende Beispiele von solchen Fragmenten schließen ein N-terminales Fragment von natürlichem menschlichem BPI von näherungsweise 25 kD, beschrieben in Ooi et al., J. Exp. Med., 174: 649 (1991), und das rekombinante Expressionsprodukt der DNA, die für N- terminale Aminosäuren von 1 bis ungefähr 193 bis 199 von natürlichem menschlichem BPI kodieren, beschrieben in Gazzano-Santoro et al., Infect. Immun. 60: 4754-4761 (1992), und bezeichnet als rBPI&sub2;&sub3;, ein. In dieser Veröffentlichung wurde ein Expressionsvektor als eine Quelle für DNA verwendet, die für ein rekombinantes Expressionprodukt (rBPI&sub2;&sub3;) mit der 31- Rest-Signalsequenz und den ersten 199 Aminosäuren des N-Terminus des reifen menschlichen BPI kodiert, wie dargestellt in Fig. 1 von Gray et al., oben, außer daß Valin an Position 151 durch GTG statt durch GTC spezifiziert ist, und Rest 185 Glutaminsäure (spezifiziert durch GAG) statt Lysin (spezifiziert durch AAG), ist. Rekombinantes Holoprotein (rBPI) ist ebenso produziert worden mit der Sequenz (SEQ ID NO: 145 und 146), dargestellt in Fig. 1 von Gray et al., oben, mit den für rBPI&sub2;&sub3; bemerkten Ausnahmen und mit der Ausnahme, daß Rest 417 Alanin ist (spezifiziert durch GCT) statt Valin (spezifiziert durch GTT). Andere Beispiele schließen dimere Formen von BPI-Fragmenten ein, wie beschrieben in mitanhängiger US-Patentanmeldung Nr. 08/212,132 in gemeinsamer Inhaberschaft, eingereicht am 11. März 1994, und der entsprechenden PCT-Anmeldung Nr. US95/03125, eingereicht am 11. März 1995, veröffentlicht als WO 95/24209 (Europäische Patentanmeldung Nr. 95 913 668.0). Bevorzugte dimere Produkte schließen dimere BPI-Proteinprodukte ein, bei denen die monomere amino-terminale BPI-Fragmente sind mit den N-terminalen Resten von ungefähr 1 bis 175 bis ungefähr 1 bis 199 von BPI-Holoprotein. Ein besonders bevorzugtes dimeres Produkt ist die dimere Form des BPI-Fragments mit N-terminalen Resten 1 bis 193, bezeichnet als rBPI&sub4;&sub2;-Dimer.
Biologisch aktive Varianten von BPI (BPI-Varianten) schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf rekombinante Hybridfusionsproteine, umfassend BPI-Holoprotein oder biologisch aktives Fragment davon und wenigstens einen Teil wenigstens eines anderen Polypeptids, und dimere Formen von BPI-Varianten. Beispiele solcher Hybridfusionsproteine und dimere Formen werden beschrieben von Theofan et al. in mitanhängiger US-Patentanmeldung Nr. 07/885,911 in gemeinsamer Inhaberschaft, und einer continuation-in-part davon, US- Patentanmeldung Nr. 08/064,693, eingereicht am 19. Mai 1993 und der entsprechenden PCT- Anmeldung Nr. US93/04754 (WO 93/23434), eingereicht am 19. Mai 1993 und schließen Hybridfusionsproteine ein, umfassend am amino-terminalen Ende ein BPI-Protein oder ein biologisch aktives Fragment davon und am carboxy-terminalen Ende wenigstens eine konstante Domäne einer schweren Immunglobulinkette oder einer allelischen Variante davon.
Biologische aktive Analoge von BPI (BPI-Analoge) schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf BPI-Proteinprodukte, bei denen eine oder mehrere Aminosäurereste durch eine unterschiedliche Aminosäure ersetzt worden sind. Zum Beispiel offenbart die mitanhängige US- Patentanmeldung mit gemeinsamer Inhaberschaft Nr. 08/013,801, eingereicht am 02. Februar 1993 und die entsprechende PCT-Anmeldung Nr. US94/01235, eingereicht am 02. Februar 1994, veröffentlicht als WO 94/18323 (Europäische Patentanmeldung Nr. 94 908 704.3), Polypeptid-Analoge von BPI und BPI-Fragmenten, bei denen ein Cysteinrest durch eine unterschiedliche Aminosäure ersetzt worden ist. Ein stabiles BPI-Proteinprodukt, das von dieser Anmeldung beschrieben wird, ist das Expressionsprodukt der DNA, die von Aminosäure 1 bis näherungsweise 193 oder 199 der N-terminalen Aminosäuren von BPI- Holoprotein kodiert, bei der aber das Cystein an Rest-Nr. 132 durch Alanin ersetzt worden ist und als rBPI&sub2;&sub1;Δcys oder als rBPI&sub2;&sub1; bezeichnet wird. Andere Beispiele schließen dimere Formen von BPI-Analogen ein; z. B. mitanhängige US-Patentanmeldung in gemeinsamer Inhaberschaft Nr. 08/212,132, eingereicht am 11. März 1994 und die entsprechende PCT- Anmeldung Nr. US/03125, eingereicht am 11. März 1995, veröffentlicht als WO 95/24209 (Europäische Patentanmeldung Nr. 95 913 668.0).
Andere BPI-Proteinprodukte, die gemäß den Verfahren der Erfindung nützlich sind, sind Peptide, die aus BPI stammen oder darauf basieren, das durch rekombinante oder synthetische Mittel produziert worden ist (BPI-abgeleitete Peptide), wie diejenigen, die in mitanhängiger PCT-Anmeldung in gemeinsamer Inhaberschaft Nr. US94/10427, eingereicht am 15. September 1994, veröffentlicht als WO 95/19372 (Europäische Patentanmeldung Nr. 94 930 435.6) beschrieben sind, die US-Patentanmeldung Nr. 08/306,473 entspricht, eingereicht am 1 S. September 1994 und PCT-Anmeldung Nr. US94/02465, eingereicht am 11. März 1994, veröffentlicht als WO 94/20532 (Europäische Patentanmeldung Nr. 94 911 490.4), die US-Patentanmeldung Nr. 08/209,762 entspricht, eingereicht am 11. März 1994, die eine continuation-in-part der US-Patentanmeldung Nr. 08/183,222 ist, eingereicht am 14. Januar 1994, die eine continuation-in-part der US-Patentanmeldung Nr. 08/093,202 ist, eingereicht am 14. Juli 1993 (für die die entsprechende Internationale Anmeldung PCT-Anmeldungsnr. US94/024014 ist, eingereicht am 11. März 1994, veröffentlicht als WO 94/20128 (Europäische Patentanmeldung Nr. 94 910 854.2)), die eine continuation-in- part der US-Patentanmeldung Nr. 08/030,644 ist, eingereicht am 12. März 1993.
Gegenwärtig bevorzugte BPI-Proteinprodukte schließen rekombinant produzierte N-terminale Fragmente von BPI ein, insbesondere diejenigen mit einem Molekulargewicht von näherungsweise zwischen 21 bis 25 kD, wie etwa rBPI&sub2;&sub3; oder rBPI&sub2;&sub1;, oder dimere Formen von diesen N-terminalen Fragmenten (z. B. ein rBPI&sub4;&sub2;-Dimer). Zusätzlich beinhalten bevorzugte BPI-Proteinprodukte rBPI&sub5;&sub0; und BPI-abgeleitete Peptide. Gegenwärtig bevorzugte BPIabgeleitete Peptide schließen diejenigen ein mit einer Aminosäuresequenz von BPI-Protein von ungefähr Position 142 bis ungefähr Position 169, Untersequenzen davon und Varianten der Sequenz oder Untersequenz davon, die eine BPI-Anti-Pilz-biologische Aktivität besitzen.
Die Verabreichung von BPI-Proteinprodukten wird gegenwärtig mittels einer pharmazeutischen Zusammensetzung erzielt, die ein BPI-Proteinprodukt und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel, Adjuvans oder Träger umfaßt. Das BPI-Proteinprodukt kann verabreicht werden ohne oder im Zusammenhang mit bekannten oberflächenaktiven Mitteln, anderen chemotherapeutischen Mitteln oder zusätzlichen Anti-Pilz-Mitteln. Eine stabile pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend BPI-Proteinprodukte (z. B. rBPI&sub5;&sub0;, rBPI&sub2;&sub3;) umfaßt das BPI-Proteinprodukt in einer Konzentration von 1 mg/ml in Citrat-gepufferter Salzlösung (5 oder 20 mM Citrat, 150 mM NaCl, pH 5,0), umfassend 0,1 Gew.-% Poloxamer 188 (Pluronic F-68, BASF Wyandotte, Parsippany, NJ) und 0,002 Gew.-% Polysorbat 80 (Tween 80, ICI Americas Inc., Wilmington, DE). Eine andere stabile pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend BPI-Proteinprodukte (z. B. rBPI&sub2;&sub1;), umfaßt das BPI-Proteinprodukt in einer Konzentration von 2 mg/ml in 5 mM Citrat, 150 mM NaCl, 0,2% Poloxamer 188 und 0,002% Polysorbat 80. Solche bevorzugten Kombinationen werden in der mitanhängigen PCT- Anmeldung in gemeinsamer Inhaberschaft Nr. US94/01239 beschrieben, eingereicht am 2. Februar 1994, veröffentlicht als WO 94/17819 (Europäische Patentanmeldung Nr. 94 907 963.6), die US-Patentanmeldung Nr. 08/190,869 entspricht, eingereicht am 02. Februar 1994 und US-Patentanmeldung Nr. 08/012,360, eingereicht am 02. Februar 1993.
Andere Aspekte und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden bei Betrachtung der folgenden erläuternden Beispiele verstanden werden, bei denen Beispiel 1 die Zubereitung und das in-vitro-Anti-Pilz-Testen von BPI-Proteinprodukten beschreibt; Beispiel 2 betrifft den in- vivo-Effekt von BPI-Proteinprodukten auf die Überlebensrate von Mäusen, die mit Candida stimuliert wurden; Beispiel 3 betrifft zusätzliches in-vitro- und -in-vivo-Testen des Anti-Pilz- Effekts von BPI-Proteinprodukten auf eine Vielzahl von Pilz-Spezies; Beispiel 4 betrifft den in-vivo-Anti-Pilz-Effekt von BPI-Proteinprodukten bei Ratten; und Beispiel 5 betrifft weiter das in-vivo-Testen von Anti-Pilz-Effekten.

Beispiel 1

IN VITRO-ANTI-PILZ-EFFEKTE

Dieses Beispiel betrifft das in-vitro-Screening von BPI-Proteinprodukten und insbesondere BPI-abgeleiteten Peptiden auf eine Anti-Pilz-Aktivität in einem Nährmediumsassay und/oder in einem Radialdiffusionsassay.
Die BPI-abgeleiteten Peptide, die getestet wurden, wurden alle gemäß den Prozeduren hergestellt, die in den US-Patent-Elternanmeldungen Nr. 08/209,762 und 08/183,222 beschrieben worden sind. In Kürze zusammengefaßt, wurden Peptide mittels Festphasen-Peptidsynthese gemäß den Verfahren von Merrifield, J. Am Chem. Soc. 85: 2149 (1963) und Merrifield et al. Anal. Chem., 38: 1905-1914 (1966) unter Verwendung eines Applied Biosystems, Inc. Model 432 Peptid-Synthesizer hergestellt. Alternativ können Peptide mit der in Beispiel 2, unten, beschriebenen Prozedur synthetisiert werden. Das Peptiddesign beruhte teilweise auf der Entdeckung von drei funktionellen Domänen, die in der NH&sub2;-terminalen Region des BPI- Holoproteins vorhanden sind: Domäne I, umfassend BPI-Aminosäuren von ungefähr Position 17 bis ungefähr Position 45 (SEQ ID NO: 1); Domäne II, umfassend BPI-Aminosäuren von ungefähr Position 65 bis ungefähr Position 99 (SEQ ID NO: 6); und Domäne III, umfassend BPI-Aminosäuren von ungefähr Position 142 bis ungefähr Position 169 (SEQ ID NO: 12). Die Peptide schließen Sequenzen und Untersequenzen der Domänsequenzen und Varianten davon ein, einschließlich linearer und verzweigter Kombinationskettenpeptide mit und ohne einzelne oder vielfache Aminosäure(einschließlich atypischer Aminosäure)substitutionen sowie cyclisierte Peptide und Interdomänensequenz-Peptide. Die Tabelle 1 unten stellt Peptide dar, die aus BPI-Sequenzen abgeleitet sind oder darauf beruhen, die anhand der Peptidzahl mit einem Präfix XMP oder BPI (z. B. XMP.1 oder BPI.1, XMP.2 oder BPL2, etc.), SEQ ID NO:, Aminosäuresequenz, beruhend auf dem Bezug zu der Position innerhalb von BPI und der Bezeichnung der Aminosäuresubstitutionen und Additionen identifiziert werden. Ebenso dargestellt werden in Tabelle 1 Massenspektroskopie- und HPLC-Schätzungen der Reinheit der Peptide.
Bei jeder Nährmediumsassay-Screeningprozedur wurde eine Kolonie von C. albicans, bezeichnet als CA-1, Stamm SLU #1, die aus den Laboratorien von G. Matuschak und A. Lechner, ST. Louis University Hospital, St. Louis, MO, wo der Stamm gehalten wurde, erhalten wurde, in ein Röhrchen inokuliert, enthaltend 5 ml Sabouraud-Dextrose-Nährmedium (2% Dextrose, 1% Neopepton) und über Nacht bei 37ºC unter Schütteln inkubiert. Die Übernachtkultur wurde 1 : 50 in 5 ml frisches Nährmedium verdünnt und für 3 Stunden bei 37ºC inkubiert. Die Organismen wurden mittels Zentrifugation in einer Beckman J-6M-Zentrifuge für 5 Minuten bei 3000 mm (1500 · g) pelletiert, und die Pellets wurden in 5 ml Phosphatgepufferter Salzlösung (PBS) resuspendiert und die optische Dichte bei 570 nm wurde bestimmt. Auf der Basis der Bestimmung, daß eine OD-Einheit 3 · 10&sup7; Kolonie-bildenden Einheiten/ml gleicht, wurden die Hefezellen auf 2 · 10&sup6;-Zellen/ml in Sabouraud-Dextrose- Nährmedium verdünnt.
Die Peptide, abgeleitet aus oder beruhend auf zu screenendem BPI, wurden ursprünglich in Dulbecco-PBS aufgesetzt, wurden auf 100 ug/ml in Nährmedium verdünnt und wurden seriell 2-fach in Näpfe einer 96-Napf, sterilen, flachbödigen, nicht-pyrogenen Gewebekulturplatte verdünnt (Costar, Cambridge, MA). Alle Assays wurden in dreifacher Ausfertigung durchgeführt. 2 · 10&sup5; Organismen wurden in 100 ul pro Napf zugegeben; die Platte wurde auf einem Schüttler bei 37ºC für 18 Stunden inkubiert; und die optischen Dichten für jeden Napf wurden bei 590 nm abgelesen. Die Fig. 1 erläutert graphisch die Dosis-Antwort-Kurven für 5 Peptide (XMP.13, XMP.138, XMP.139, XMP.142 und XMP.143). Alle illustrierten Peptide reduzierten die optische Dichte der Kulturen auf unter 0,1 in Dosen von weniger als ungefähr 50 ug/ml, wobei XMP.138 die besten Resultate der illustrierten Peptide in niedrigen Dosierungen aufwies. Tabelle 1 stellt Nährmediums-Assay-Daten hinsichtlich der minimalen inhibitorischen Konzentration dar (MIC), d. h. der niedrigsten Konzentration, die erforderlich ist, um die optische Dichte bei 590 nm auf unter 0,1 zu reduzieren.
Bei den Radialdiffusionsassay-Prozeduren wurden Hefe-CA-1-Kulturen und Peptidlösungen hergestellt, wie bei der oben beschriebenen Nährmediums-Assay-Prozedur. 10 ml geschmolzene Unterschichtungsagarose, umfassend 3% Sabouraud-Dextrose-Nährmedium, 1% Agarose (Pharmacia, Piscataway, NJ), 0,02% Tween 20 und 10 mM Natriumphosphat bei pH 7,4 wurden Polystyrolröhrchen zugegeben und in einem 56ºC Wasserbad bis zur Zugabe der Hefe gehalten. Die Röhrchen wurden auf näherungsweise 45ºC gekühlt, die Hefe wurde zugegeben, um eine Endkonzentration von 1 · 10&sup6; CFU/ml zu ergeben, und die Röhrchen wurden wieder durch Umdrehen gemischt. Der Inhalt wurde in ebene rechteckige Petrischalen gegossen und gleichmäßig verteilt. Die Agarose verfestigte sich in weniger als 30 Sekunden und hatte eine uniforme Dicke von ungefähr 1 mm. Eine Reihe von Vertiefungen wurde in die ausgehärtete Agarose unter Verwendung eines sterilen 3 mm-Stempels, der an einen Vakuumapparat angehängt war, gestempelt.
Die zu testenden Peptide wurden 2-fach seriell in Dulbecco-PBS (D-PBS) verdünnt, ausgehend von einer Konzentration von näherungsweise 1 mg/ml. 5 ul jeder Verdünnung wurden jedem Napf zugegeben, und die Platten wurden bei 37 C für 3 Stunden inkubiert. Eine Überschichtung von 10 ml geschmolzener Agarose, umfassend 6% Sabouraud-Dextrose- Nährmedium, 1% Agarose und 10 mM Natriumphosphat, pH 7,4 (bei näherungsweise 45ºC), wurden dann zugegeben, und die Platten wurden über Nacht bei 37ºC inkubiert. Nach dieser Übernacht-Inkubation wurde eine verdünnte Coomassie-Lösung in die Platten gegossen und für 24 Stunden färben gelassen.
Klare Zonen der Wachstumsinhibition um jede Vertiefung wurden mit Zirkeln gemessen. Die tatsächliche Fläche der Wachstumsinhibition (mm²) wurde berechnet durch Abzug der Fläche der Vertiefung. Die Tabelle 1 unten stellt die Resultate der Radialdiffusionsassays für die getesteten Peptide hinsichtlich der Anzahl an Picomolen (pmol) Peptid dar, die erforderlich waren, um eine Fläche von 30 mm² Wachstumsinhibition zu etablieren.
Peptide XMP.221 bis XMP.281 (SEQ ID NO: 166 bis 226) werden hergestellt und auf Anti- Pilzaktivität getestet, wie oben beschrieben.
Weitere Experimente werden durchgeführt, um die Anti-Pilzaktivität von BPI- Proteinprodukten auf Stämme von Candida zu bestimmen, die als resistent gegenüber anderen Anti-Pilzmitteln betrachtet werden: Polyen-resistente C. albicans (ATCC Hinterlegungsnr. 38247), 5-Fluorocytosin-resistene C. albicans (ATCC Nr. 44373), Azol-resistente C. albicans (ATCC Nr. 62342) und Ketoconazol-resistente C. albicans (ATCC Nr. 64124). TABELLE 1 TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung)

Beispiel 2

IN VIVO-ANTI-PILZ-EFFEKT VON BPI-PROTEINPRODUKTEN BEI MÄUSEN MIT SYSTEMISCHER CANDIDA-INFEKTION

Dieses Beispiel betrifft den in-vivo-Anti-Pilz-Effekt von BPI-Proteinprodukten, insbesondere BPI-abgeleiteten Peptiden, die Gesamtmortalität oder Mortalitätsrate von Mäusen, die mit Candida albicans systemisch infiziert waren, zu senken. BPI-abgeleitete Peptide, die auf Anti-Pilzaktivität in den Radialdiffusions- und Nährmediumsassays, beschrieben in Beispiel 1, gescreent worden waren, wurden hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben, und wie folgt aufgereinigt.
Fungizide Peptide, ausgewählt für zusätzliche Studien wurden im großen Maßstab synthetisiert. Die Peptide wurden unter Verwendung einer Festphasen-Peptidsynthese auf einem Advanced Chemtech (ACT-Model 357 MPS) Synthesizer gemacht, unter Verwendung einer 1-Fluorenylmethyl-oxycarbonyl (Fmoc)-Schutzstrategie mit einer doppelten Kopplungsprozedur unter Verwendung von N,N-Diisoproylcarbodiimid (DIC)/1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) und 2-(1-H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU)/HOBt/Diisopropylethylamin (DIEA).
Der verwendete feste Träger war ein Polystyrolharz mit 1% Divinylbenol (DVB) Quervernetzung und einem 4-(2',4'-Dimethoxyphenyl-Fmoc-aminomethyl)-phenoxy (Fmoc-Rinkamid) Linker mit einer Substitutionsrate von 0,44 mMol/Gramm. Der verwendete Maßstab betrug zwischen 0,5 g und 5 g Ausgangsharz. Die Peptide wurden mittels HPLC unter Verwendung eines Waters Prep LC 2000 präparativen Chromatographiesystems (Water Corp., Milford, MA), aufgereinigt, ausgestattet mit einer Delta Pak C-18, 15 um, 300 A Patronensäule, bestehend aus einer 40 · 10 mm Vorpatrone und einer 40 · 100 mm Prep-Pak- Patrone. Die Säule wurde in 25% Puffer B äquilibriert, wobei A = 5% Acetonitril/0,1% Trifluoressigsäure und B = 80% Acetonitril/0,065% Trifluoressigsäure. Die Peptide wurden auf ~20 g/ml in Puffer A aufgelöst, und 200-800 mg wurden auf die Säule durch die LC- Pumpe aufgebracht, die bei einer Durchflußrate von 8 ml/min betrieben wurde. Das gebundene Material wurde mit einem Gradienten von 25-35% Puffer B/30 min eluiert, der mit 8 ml/min aufgebracht wurde. (Einige Peptide wurden mit einem Gradienten von 23-33% B/30 min aufgereinigt). Das Eluat wurde bei sowohl 220 als auch 280 nm mit einem Waters 490 E programmierbaren Multiwellenlängen-Detektor überwacht. Die Fraktionen wurden gesammelt und auf die interessierenden Peptide auf einem Ultrafast Micoprotein Analyzer getestet (Michrom BioResources, Inc., Pleasanton, CA), ausgestattet mit einer Zorbax C-8, 150 · 1 mm, 5 um, 300 A, bei 40ºC. Die Fraktionen, die das interessierende Peptid in > 95% Reinheit enthielten, wurden vereinigt und bis zur Trockenheit lyophilisiert.
Fünf Gruppen von 15 männlichen DBA/2J-Mäusen im Alter von 6-8 Wochen (Jackson Laboratory, Bar Habor, ME) wurden mit 1,24 · 10&sup5; C. albicans (Charge SLU-1 vom St. Louis University Medical Center, MO) mittels intravenöser Injektion in die Schwanzvene eingeimpft. Eine Candida-Beimpfung von 1 · 10&sup5; führt zu einer LD&sub8;&sub0; über 28 Tage in diesem Model. Unmittelbar nach der Pilz-Stimulierung wurde den Mäusen intravenös über die Schwanzvene 10 mg/kg XMP.36, 5 mg/kg XMP.97, 10 mg/kg XMP.102, 1 mg/kg Amphotericin B (Sigma, St. Louis, MO) oder 0,1 ml Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS) als eine Kontrolle injiziert. Die Behandlung mit denselben Mengen an BPI-Proteinprodukten wurde am Tag 2 und Tag 4 wiederholt (außer daß die zweite Dosis von XMP.36 in einer Dosis von 5 mg/kg gegeben wurde). Die Mäuse wurden zweimal täglich auf Sterblichkeit bis zum Ende der Studie am Tag 28 überwacht. Die Sterblichkeitsdaten, dargestellt in Fig. 2, zeigen, daß 100% der Mäuse, die mit Amphotericin B behandelt worden waren, überlebten, 53% der mit XMP.97 behandelten Mäuse überlebten (p< 0,05 im Vergleich mit der Kontrolle), 33% der mit XMP.36 behandelten Mäuse überlebten, 27% der mit XMP.102 behandelten Mäuse überlebten, und 20% der mit PBS behandelten Mäuse überlebten bis zum Tag 28. In Fig. 2 stellt das Symbol "X" das Überleben nach einer Behandlung mit Amphotericin B dar; nicht-ausgefüllte Rechtecke Behandlung mit XMP.97; nicht-ausgefüllte Kreise Behandlung mit XMP.36; nicht-ausgefüllte Rauten Behandlung mit XMP.102; und nicht-ausgefüllte Dreiecke Behandlung mit Puffer. Die statistische Signifikanz wurde bewertet unter Verwendung der Lifetest Survival Curve-Analyse [Lawless, Statistical Models and Methods for Lifetime Data, John Wiley & Sons, New York (1982)]. Die Dauer und nahezu lineare Abnahme hinsichtlich des Überlebens ist analog zu menschlicher opportunistischer Candidiasis.
Ein zweites Experiment wurde an fünf Gruppen von 15 Mäusen, mit einer Pilz-Stimulierung von 0,5 · 10&sup5; G albicans, gefolgt von einer Behandlung am Tag 0, Tag 2 und Tag 5 mit 10 mg/kg XMP.127, 5 mg/kg XMP.13, 5 mg/kg XMP.37, 1 mg/kg Amphotericin B oder 0,1 ml PBS als eine Kontrolle, durchgeführt. Die Sterblichkeitsraten, dargestellt in Fig. 3, zeigen daß 100% der mit Amphotericin B behandelten Mäuse überlebten, 67% der mit XMP.127 behandelten Mäuse überlebten (p< 0,05 im Vergleich mit der Kontrolle), 33% der mit XMP.37 behandelten Mäuse überlebten, 20% der mit XMP.13 behandelten Mäuse überlebten, und 33% der mit PBS behandelten Mäuse überlebten bis zum Tag 28. In Fig. 3 stellt das Symbol "X" das Überleben nach einer Behandlung mit Amphotericin B dar; nicht-ausgefüllte Kreise Behandlung mit XMP.127; ausgefüllte Dreiecke Behandlung mit Puffer; nicht- ausgefüllte Rechtecke Behandlung mit XMP.37; nicht-ausgefüllte Dreiecke Behandlung mit XMP.13.
In diesen Studien bot Amphotericin B vollständigen Schutz, wie erwartet. Der Effekt von XMP.102, einem Kontrollpeptid ohne Anti-Pilz-Aktivität, zeigte keinen Unterschied zu PBS. Die Daten demonstrieren, daß die Verabreichung von BPI-abgeleiteten Peptiden XMP.97 und XMP.127 an Mäuse, die systemisch mit C. albicans stimuliert worden waren, unerwarteter Weise eine signifikante Reduzierung hinsichtlich der Mortalität im Vergleich zu Pufferbehandelten Kontrollen bot.
Weitere Experimente werden durchgeführt, um die Anti-Pilz-Aktivität der BPI- Proteinprodukte auf Stämme von Candida zu bestätigen, die als resistent gegenüber anderen Anti-Pilzmitteln betrachtet werden: Polyen-resistente C. albicans (ATCC Hinterlegungsnr. 38247), 5-Fluorocytosin-resistene C. albicans (ATCC Nr. 44373), Azol-resistente C. albicans (ATCC Nr. 62342) und Ketoconazol-resistente C. albicans (ATCC Nr. 64124).

Beispiel 3

IN VITRO- UND IN VIVO-EFFEKT VON BPI-PROTEINPRODUKTEN AUF EINE VIELZAHL VON PILZ-SPEZIES

Die Anti-Pilz-Aktivität von BPI-Proteinprodukten wird in-vitro bewertet, z. B. in Nährmediumsassays, und in-vivo in Tiermodellen für eine Vielzahl von Pilzspezies, einschließlich Cryptosporidium parvum, Cryptococcus neoformans und Histoplasma capsulatum. Die Tiermodelle für C. parvum schließen schwere kombinierte Immuneffizienz (SCa)-Mausmodelle und ein Colostrum-entwöhntes SPF-Ferkelmodel ein.

Beispiel 4

IN VIVO-ANTI-PILZ-EFFEKT VON BPI-PROTEINPRODUKTEN IN CANDIDA INFIZIERTEN NEUTROPENEN RATTEN

Dieses Beispiel betrifft das in-vivo-Testen von BPI-Proteinprodukten auf Anti-Pilz-Aktivität und insbesondere die Wirksamkeit eines BPI-Proteinprodukts, rBPI&sub2;&sub3;, beim Abschwächen oder Verhindern von Infektionssymptomen und Folgeerscheinungen davon, einschließlich Fortschritt des septischen Schocks, nach einer Infektion von neutropenen Ratten mit einer massiven und tödlichen Dosis einer Hefephasensuspension eines klinischen Isolats von Candida albicans. Die Behandlung der Ratten mit rBPI&sub2;&sub3; (n = 6 Ratten) wurde verglichen mit einer Behandlung mit Thaumatin (n = 5 Ratten), einem Kontrollprotein mit einem ähnlichen Molekulargewicht und Ladung, aber ohne die mikrobiziden Effekte von rBPI&sub2;&sub3;. Während eines anfänglichen Experiments mit einer überwältigenden Infektion mit Candida-Organismen bei immun-kompromittierten Wirtstieren wurden die Tiere auf vielfache Anzeichen überwacht, einschließlich: Überleben 24 Stunden nach der Infektion, systemischer arterieller Blutdruck, Puls, Respirationsrate und Kerntemperatur, Blutkörperchenzählungen und Blutgase, zirkulierende Kolonie-bildende Einheiten (CFU) von Candida und die mikrovaskuläre Permeabilität und Histopathologie der Lungen, Leberorgane, Herz und Nieren. Unter solchen Bedingungen einer überwältigenden Infektion mag erwartet werden, daß eine Behandlung mit BPI-Protein wenig oder keinen Effekt auf das Überleben haben kann, aber Effekte auf andere Indizes haben kann, die während der Infektion überwacht werden.
Insbesondere wurden die folgenden Prozeduren befolgt. Männliche Sprague-Dawley-Ratten (anfängliches Gewicht = 280-300 g, spezifisch pathogen-frei; Harlan Indianapolis, IN) wurden isoliert eingesperrt und bekamen freien Zugang zu Nahrung und Wasser vor und während der Experimente. Eine absolute Neutropenie (definiert als eine kombinierte segmentierte und Banden-Neutrophilen-Zählung ≤ 500 PMN/ul) mit einer Dauer von 4-7 Tagen wurde bei diesen Tieren mit 100 mg/kg Cyclophosphamid induziert (unter Verwendung einer 20 mg/ml Lösung, rekonstituiert aus Kristallen in steriler Phosphat-gepufferter Salzlösung, pH 7,4; Sigma, St. Louis, MO), intraperitoneal injiziert 4 Tage vor der Infektion mit Candida. Am Tag vor der Infektion wurden die Tiere mit Ketamin : Xylazin anästhetisiert (2 : 1, 0,9 ml/kg intramuskulär injiziert), und die linke Carotidenarterie und die rechte Vena jugularis wurden aseptisch katheterisiert. Die Tiere empfingen 2,5 mg Amikacinsulfat und 300 mg Penicillin intravenös unmittelbar nach einer Katheterisierungsoperation.
Die Kulturen von Candida albicans (CA) des CA-1-Stamms wurden mittels eines wöchentlichen Transfers auf Sabouraud-Dextrose-Agar-Streifen, enthaltend Penicillin-Streptomycin, bei 28ºC gehalten; diese wurden auf Sabouraud-Nährmedium übertragen, inkubiert bei 37ºC in einem Schüttel-Wasserbad für 48-72 Stunden und in frischem Sabouraud-Nährmedium für 24 Stunden vor der Verwendung resuspendiert. Hefephasen-CA (Blastoconidien) für Infusionen wurden bei 400 · g für 10 min bei 4ºC sedimentiert, zweimal in Salzlösung gewaschen und in Salzlösung auf 1 · 10&sup9; Organismen/ml unter Verwendung serieller Verdünnungen und eines Hämocytometers resuspendiert und bei 4ºC bis zur Verwendung gehalten. Die Endotoxin-Konzentrationen in CA-Infusaten waren ≤ 30 pg/ml, getestet mittels eines quantitativen chromogenen Limulus-Amoebocyten-Lysat-Assay (Whittaker M. A. Bioproducts, Walkersville, MD). Es wurde mittels Trypanblau-Ausschluß bestätigt, daß die Lebensfähigkeit der CA-Inocula > 99% war, und eine mikroskopische Untersuchung vor der Verwendung zeigte keine Keimung. Für die CA-Inocula, die als 1 · 10&sup9;/ml ausgezählt worden waren, wurde mittels Ausstrich-plattierter serieller Verdünnungen auf Sabouraud-Dextrose-Agar bei 37ºC für 24 Stunden bestimmt, daß die tatsächlichen Kolonie-bildenden Einheiten (CFU) 5,7 ± 0,2 · 10 g CFU/ml (Mittelwert ± SEM) betrugen.
Die Tiere wurden mit 2 mg/ml-Lösungen von entweder rBPI&sub2;&sub3; oder dem Kontrollprotein, Thaumatin (beide in 150 mM NaCl, 5 mlM Na-Citrat, pH 5,0) vor und nach der CA-Infektion behandelt. Fünf Minuten vor dem Start der CA-Infusion wurde rBPI&sub2;&sub3; oder Thaumatin als ein 6,6 mg/kg intravenöser Bolus verabreicht. Die Ratten wurden dann mit einer massiven Infusion von Organismen über 30 Minuten infiziert. (Sage Pump, Cambridge, MA) [1 · 10&sup9; CA in 1 ml, was eine LD&sub1;&sub0;&sub0; in weniger als 12 Stunden ergibt]. T = 0 wurde als die Zeit angesehen, zu der die CA-Infusion abgeschlossen war. Unmittelbar nach der Infektion wurde den Ratten rBPI&sub2;&sub3; oder Thaumatin als eine kontinuierlich intravenöse Infusion von 6,6 mg/kg/Stunde für 4 Stunden verabreicht, gefolgt von einer Salzlösungsinfusion von 1 ml/Stunde für die nächsten 4 Stunden. Die infizierten Tiere bekamen zusätzliche Antibiotika (2,5 mg Amikacinsulfat und 300 mg Penicillin, intravenös) bei T = 30 min nach dem Abschluß einer CA-Infusion. Sechs neutropene Kontrollratten wurden schein-infiziert, mit Kochsalzlösung und erhielten weder rBPI&sub2;&sub3;- noch Thaumatin-Behandlung.
Die hämodynamischen und Lebenszeichen wurden alle 30 min aufgezeichnet. Der arterielle Blutdruck (mm Hg) und die Pulsraten (Schläge/min) wurden kontinuierlich auf einem Multikanal-Physiographen aufgenommen (MK-III-S; Narco Bio-Systems, Houston, TX). Die Atmungsfrequenz (Atemzüge/min) wurde mittels direkter Beobachtung beurteilt, und die Rektaltemperatur (ºC) wurde mittels einer Minisonde gemessen (Diatek, San Diego, CA). Eine arterielle Blutprobe als Grundlinie (1,5 ml) wurde nach einer 30 min-Äquilibrierung erhalten, und zusätzliche arterielle Blutproben wurden zu T = 1,5 und 4,5 Stunden entnommen (oder bei Todeseintritt, wenn dieser früher stattfand). Nach jeder Blutprobenentnahme wurde eine isovolumetrische Kochsalzlösung über den Jugular-Katheter gegeben. Diese Blutproben durchliefen doppelte Mikrohämatokrit-Analysen, Analysen der Blutgase, unter Verwendung einer IL-1306-Maschine (Instrumentation Laboratory, Lexington, MA), Gesamtleukocyten- und Blutplättchenzählungen mittels Phasenmikroskopie, differentielle Leukocytenzählung (Diff-Quik; Baxter, Miami, FL) und quantitative Blutkultur (Resultate in Fig. 6).
Jedes Tier, das Krämpfe oder zunehmend heftige Atemprobleme zeigte, wurde auf menschliche Weise geopfert und wurde dahingehend gezählt, daß es den vorherigen Zeitpunkt überlebt hatte. Bei Todeseintritt wurde der Lobus cranialis der rechten Lunge nach einem Bronchien- Abbinden ausgeschnitten, zur Bestimmung des Naß-/Trocken-Gewichtsverhältnisses (W/D), das ein Index für eine veränderte mikrovaskuläre Permeabilität und Ödem ist, indem auf konstantes Gewicht bei 70ºC getrocknet wurde. Die linken Lungen wurden in situ mit Cacodylatgepuffertem Glutaraldehyd für 30 min bei einem transpulmonären Blasdruck von 20-22 cm H&sub2;O fixiert, gefolgt von einer Fixierung von 2-3 mm mittleren Lappenschnitten in frischem Glutaraldehyd über Nacht bei 5ºC vor einer Dehydratisierung und Einbettung in Parafin. Serielle 6 um-Lungenschnitte wurden mit Hämatoxylin und Eosin auf Routine-Histopathologie mit Periodsäure-Schiff (PAS), um Hefe zu identifizieren, und mit Chloracetatesterase (CAE) gefärbt, um neutrophile Granula zu färben. Leberorgane, Herzen und Nieren wurden ausgeschnitten, und standardisierte Gewebeschnitte von diesen Organen wurden ebenso für W/D- Bestimmungen isoliert oder in gepuffertem Formalin immersions-fixiert und verarbeitet, wie oben für die Lunge beschrieben.
Die Daten werden als Mittelwerte ± SEM dargestellt, mit sequentiellen Veränderungen für Intra- und Inter-Gruppe-Variablen, analysiert durch wiederholte Messungen-ANOVA und Post-hoc-Vergleichen unter Verwendung eines Newman-Keuls-Test. Die Mortalitätsdaten wurden analysiert unter Verwendung von Fischers Exact-Test. Eine statistische Signifikanz wurde für P-Werte < 0,05 akzeptiert.
Bei diesem anfänglichen Experiment, in Antwort auf die massive Dosis von 1 · 10&sup9; CA, entwickelten neutropene Ratten eine lethale fungämische Infektion, die bis zum Schockstadium innerhalb von 6 Stunden fortschritt und die unter diesen Bedingungen durch die Behandlung mit rBPI&sub2;&sub3; nicht aufgeschoben oder verhindert wurde. Es sollte bemerkt werden, daß der rasche Eintritt eines lethalen Schocks bei vielen Tieren zu kleinen n-Werten zu späteren Probenzeitpunkten führte. Obwohl kein Effekt auf das Überleben mit dieser Dosis von 1 · 10&sup9; CA demonstriert wurde, zeigten diese BPI&sub2;&sub3;-behandelten Ratten statistisch signifikante, verstärkte intravaskuläre Clearance an zirkulierenden CA zu 1,5 und 4,5 Stunden relativ zu den Tieren, die Thaumatin empfingen (p < 0,05; siehe quantitative Blutkulturresultate in Fig. 6). Ein solcher Anti-Pilzeffekt ist überraschend und hochsignifikant, da die Verringerung an zirkulierenden Candida-Konzentrationen sogar um einen Faktor von 10 ein wichtiger Faktor bei einem therapeutischen Erfolg sein kann.
Bei dieser Dosis von 1 · 10&sup9; CA-Organismen schob die Behandlung mit rBPI&sub2;&sub3; (gg. Kontrollprotein) nicht in konsistenter Weise den Eintritt einer systemischen Blutdruckerniedrigung und Tachypnoe mit Atmungsstörungen nach einer CA-Infektion auf. Einem fungämischen Kreislaufversagen bei sowohl Thaumatin- als auch rBPI&sub2;&sub3;-behandelten Ratten ging eine Bradykardie und Blutdruckerniedrigung voraus, die bemerkenswert abrupt beim Eintritt war, wobei die mit 1 · 10&sup9; CA-infizierten Tiere von hämodynamischer Stabilität zum Tod innerhalb von 15-30 min fortschritten. Obwohl rBPI&sub2;&sub3; die Überlebenszeit unter solchen candidämischen Tieren nicht verlängerte, schwächte es die schwere Tachypnoe (Fig. 4) und die Blutdruckerniedrigung (Fig. 5) ab, die nach 4,5 Stunden (oder bei Todeseintritt, wenn früher) bei den mit 1 · 10&sup9; CA-infizierten Ratten bemerkt wurde, die nur mit Kontrollprotein behandelt worden waren. Damit hatte rBPI&sub2;&sub3; unerwartete vorteilhafte Effekte in diesem Model einer überwältigenden CA-Infektion, indem es dramatisch die introvaskuläre Clearance an zirkulierenden Organismen verstärkte, wie in Fig. 6 oben gezeigt, und indem es sowohl die cardiopulmonaren Indizes als auch die Lebenszeichen während einer CA-induzierten Sepsis stabilisierte, wie in Fig. 4 und 5 gezeigt. Es wird erwartet, daß höhere oder länger anhaltende Dosen von BPI-Proteinprodukt größere vorteilhafte Effekte in diesem Modell erzielen werden. Es wird ebenso erwartet, daß BPI-Proteinprodukt sogar bessere Effekte bei den niedrigeren Konzentrationen von CA bereitstellt, die während einer relevanten klinischen CA- Infektion beobachtet werden.
Eine lethale Candidämie in Thaumatin-behandelten Ratten war mit einer signifikanten arteriellen Acidämie, Hypoxämie und Hyperkapnie bei Todeseintritt nach 3-6 Stunden assoziiert. Eine Behandlung mit rBPI&sub2;&sub3; schwächte geringfügig sowohl die arterielle Acidämie (Fig. 7) als auch die Hypoxämie (Fig. 8) während des candidämischen Schocks ab. Bei allen untersuchten Ratten reflektierten die hämatologischen Grundlinienindizes, wie arterieller Hämatokrit, Gesamtleukocytenzählungen bzw. Blutplättchenzählungen, die geringe, heftige bzw. mäßige Abnahme, die durch Cyclophosphamid in diesem Tiermodel induziert wird. Höhere Hämatokritwerte bei candidämischen Ratten reflektieren eine Hämokonzentration aufgrund einer Plasmaextravasation, ein Resultat, das geringfügig durch rBPI&sub2;&sub3;-Behandlung abgeschwächt wurde, im Vergleich mit Resultaten für candidämische Tiere, die das Kontrollprotein Thaumatin empfingen. Obwohl die gesamten arteriellen Leukocytenzählungen auf der Grundlinie niedrig waren aufgrund einer Vorbehandlung mit Cyclophosphamid, gab es einen allmählichen Eintritt von Leukopenie bei candidämischen Ratten, und es gab keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Leukocytenzählungen zwischen den rBPI&sub2;&sub3;- und den Thaumatin- Behandlungsgruppen. Schließlich entwickelten alle infizierten Ratten eine signifikante arterielle Thrombocytopenie, die nach 4,5 Stunden (oder im Todesfall, wenn früher) bei candidämische Tieren offensichtlich war; eine Behandlung mit rBPI&sub2;&sub3; veränderte nicht die Größe oder Kinetik des peripheren Blutplättchenverlusts, im Vergleich mit Thaumatin für jede beliebige CA-infizierte Gruppe.
Im Vergleich zu neutropenen Kontrollratten, die mit Kochsalzlösung schein-infiziert worden waren, hatten candidämische Ratten, denen 1 · 10&sup9; Organismen injiziert worden waren, wie beschrieben, und die mit entweder Kontrollprotein (Thaumatin) oder BPI-Proteinprodukt (rBPI&sub2;&sub3;) behandelt worden waren, signifikant erhöhte Lungen-Naß/Trockengewicht- Verhältnisse (W/D), hatten aber geringere Anstiege bei Leber-W/D und Nieren-W/D. Eine histologische Untersuchung der Lungen von diesen Tieren, die an einer Infektion mit 1 · 10&sup9; CA starben, offenbarte, daß eine Behandlung mit rBPI&sub2;&sub3; nicht die rasche Entwicklung eines hämorrhagischen Lungenödems veränderte, charakterisiert durch heftiges perivaskuläres und peribronchiolares Ausstülpen und extensives Überfluten der Lungenbläschen mit einer Fibrin- Ablagerung. Candida-Blastoconidien wurden beobachtet, wie sie direkt in die Lungenbläschenlufträume aus intravaskulären Hefeaggregaten als keimende Hyphen ausbrachen. Die histologischen Veränderungen in der Leber waren ebenso heftig, wobei Hepatocyten sowohl eine vollständige Glykogen-Verarmung als auch eine zonale Vakuolisierung mit fortschreitender Distanz von den portalen Triaden und angrenzend an keimende CA zeigten, die phagocytisiert, aber nicht durch sinusoidale Kupffer-Zellen getötet worden waren. Obwohl auch andere Gewebe gekeimte Hefe enthielten, merkbar das Herz und Niere, war das Gesamterscheinungsbild dieser Organe nicht bemerkenswert außer im Hinblick auf fokale Massen an CA-Hyphen.

Beispiel 5

IN VIVO-ANTI-PILZ-EFFEKT VON BPI-PROTEINPRODUKTEN IN CANDIDA- INFIZIERTEN NEUTROPENEN RATTEN

Diese Beispiel betrifft zusätzliche in-vivo-Experimente im Hinblick auf die vorteilhaften Effekte von BPI-Proteinprodukt-Behandlung von einer überwältigenden Candida-Infektion (d. h. 1 · 10&sup9; CA-Organismus-Dosis, wie in Beispiel 2 beschrieben), einschließlich insbesondere der signifikanten Reduktion von C. albicans-Kolonie-bildenden Einheiten im Kreislauf, die durch BPI-Proteinprodukt-Verabreichung erreicht wird. Zusätzliche Experimente werden durchgeführt unter Verwendung des neutropenischen Rattenmodells einer Candida-Infektion, beschrieben in Beispiel 2, bei dem aber geringere Dosen an CA-Organismen in dem Tiermodell verabreicht werden und/oder erhöhte Dosierungen an BPI-Proteinprodukten verabreicht werden, über denselben oder einen längeren Zeitverlauf, entweder alleine oder in Kombination mit bekannten Anti-Pilzmitteln. Solche Experimente sind darauf angelegt, in einem Modellsystem, das darauf angelegt ist, typischen Antworten auf eine gelegentliche CA-Infektion näher zu kommen, die Wirksamkeit von BPI-Proteinprodukten beim Behandeln von Pilz- Infektion zu testen, einschließlich z. B. dem Schutz gegen Tod und flingämischem Schock.

Sequenzprotokoll

(1) ALLGEMEINE ANGABEN:

(i) ANMELDER:
(A) NAME: XOMA CORPORATION
(B) STRASSE: 2910 Seventh Street
(C) STADT: Berkeley
(D) STAAT: Kalifornien
(E) LAND: Vereinigte Staaten von Amerika
(F) POSTLEITZAHL: 94710
(ii) TITEL DER ERFINDUNG: Anti-Pilz-Materialien und -Methoden
(iii) ANZAHL DER SEQUENZEN: 227
(iv) KONTAKTADRESSE:
(A) ADRESSAT: Marshall, O'Toole, Gerstein, Murray & Borun
(B) STRASSE: 6300 Sears Tower, 233 South Wacker Drive
(C) STADT: Chicago
(D) STAAT: Illinois
(E) LAND: Vereinigte Staaten von Amerika 1
(F) POSTLEITZAHL: 60606-6402
(v) COMPUTERLESBARE FASSUNG:
(A) DATENTRÄGER: Floppy disk
(B) COMPUTER: IBM PC compatible
(C) BETRIEBSSYSTEM: PC-DOS/MS-DOS
(D) SOFTWARE: PatentIn Release #1.0, Version #1.25
(vi) DATEN DER JETZIGEN ANMELDUNG:
(A) ANMELDENUMMER:
(B) ANMELDETAG:
(vii) DATEN DER VORANMELDUNG:
(A) ANMELDENUMMER: 08/273,540
(B) ANMELDETAG: 11. Juli 1994
(vii) DATEN DER VORANMELDUNG:
(A) ANMELDENUMMER: 08/209,762
(B) ANMELDETAG: 11. März 1994
(vii) DATEN DER VORANMELDUNG:
(A) ANMELDENUMMER: 08/183,222
(B) ANMELDETAG: 14. Januar 1994
(viii) ANGABEN ZUM ANWALT:
(A) NAME: Rin-Laures, Li-Hsien
(B) REGISTRIERUNGSNUMMER: 33,547
(C) REFERENZ/AKTENZEICHEN: 27129/32415
(ix) ANGABEN ZUR TELEKOMMUNIKATION:
(A) TELEFON: 312/474-6300
(B) TELEFAX: 312/474-0448
(C) TELEX: 25-3856

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 1

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 29 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "Domäne I" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 1:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 2

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 30 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.14" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 2:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 3

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 22 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.4" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 3:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 4

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.1" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 4:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 5

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.54" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 5:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 6

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 35 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "Domäne II" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 6:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 7

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.2" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 7:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 8

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 10 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.8" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 8:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 9

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 16 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.58" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 9:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 10

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 17 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.65 oxidiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 10:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 11

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 27 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.3" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 11:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 12

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 28 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "Domäne III" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 12:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 13

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 13 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.11" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 13:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 14

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 29 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.12" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 14:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 15

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.13" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 15:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 16

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.15" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 16:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 17

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.16" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 17:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 18

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.17" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 18:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 19

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.18" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 19:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 20

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.19" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 20:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 21

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.20" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 21:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 22

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.21" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 22:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 23

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.22" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 23:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 24

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.23" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 24:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 25

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.24" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 25:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 26

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.25" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 26:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 27

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.26" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 27:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 28

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.27" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 28:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 29

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.28" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 29:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 30

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.59" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 30:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 31

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.45" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 31:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 32

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.60" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 32:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 33

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.31" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 33:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 34

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.32" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 34:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 35

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.33" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 35:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 36

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.34" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 36:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 37

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.35" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 37:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 38

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.36" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 38:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 39

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.37" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 39:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 40

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.38" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 40:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 41

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.39" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 41:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 42

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.40" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 42:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 43

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.41" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 43:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 44

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.42" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 44:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 45

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.43" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 45:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 46

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.44" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 46:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 47

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.56" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 47:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 48

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.61" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 48:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 49

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.66"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 7
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = D-Trp /note = "Die Aminosäure an Position 7 ist D-Tryptophan" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 49:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 50

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.67"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6..8
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Das Alanin an Position 7 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 50:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 51

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.9" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 51:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 52

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 24 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.30" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 52:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 53

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 29 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.63" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 53:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 54

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 20 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.7" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 54:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 55

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 25 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.10.1" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 55:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 56

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 28 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.29" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 56:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 57

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 20 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.46" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 57:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 58

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 20 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.47" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 58:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 59

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 20 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.48" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 59:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 60

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 30 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.69" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 60:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 61

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 21 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: miso_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.55" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 61:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 62

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.73" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 62:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 63

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.70"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 8..10
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Das Alanin an Position 13 ist Beta-3-pyridyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 63:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 64

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.71"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 13..15
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Das Alanin an Position 13 ist Beta-3-pyridyl-substitutiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 64:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 65

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 26 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.10.2" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 65:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 66

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 17 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.72"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 1..3
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = D-Alanin /note = "Die Alaninreste an Position 1 und Position 2 sind beide D-Alanin" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 66:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 67

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 22 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.5" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 67:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 68

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 17 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.65 reduziert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Disulfide-bond
(B) LAGE: 1..17 (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 68:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 69

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 487 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Protein
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "rBPI" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 69:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 70

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 24 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.74" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 70:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 71

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.76"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(D) LAGE: 10..12
(E) ANDERE INFORMATIONEN: /label = D-Phe /note = "Die Aminosäure an Position 11 ist D-Phenylalanin" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 71:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 72

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.77" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 72:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 73

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.79" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 73:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 74

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.80"
(ix) MERKMAL:
(F) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(G) LAGE: 10..12
(H) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Das Alanin an Position 11 ist Beta-1-naphthyl- substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 74:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 75

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.81" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 75:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 76

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.82" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 76:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 77

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.83"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 10..12
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Das Alanin an Position 6 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 77:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 78

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.84"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6..8
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Das Alanin an Position 7 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 78:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 79

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.85" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 79:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 80

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.86" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 80:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 81

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.87" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 81:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 82

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.88" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 82:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 83

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 24 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.98"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 2
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Trp /note = "Das Alanin an Position 2 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 83:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 84

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.89"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6..8
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Das Alanin an Position 7 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 84:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 85

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.90"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6..8
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Das Alanin an Position 7 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 85:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 86

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.91" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 86:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 87

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.92" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 87:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 88

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 29 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.93"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6..8
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Das Alanin an Position 7 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 88:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 89

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.94" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 89:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 90

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.95" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 90:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 91

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.96" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 91:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 92

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.97" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 92:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 93

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 30 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid.
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.99" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 93:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 94

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.100" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 94:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 95

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 28 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.101" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 95:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 96

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 24 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.102" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 96:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 97

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 1443 Basenpaare
(B) TYP: Nukleinsäure
(C) STRANGFORM: Einzelstrang
(D) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: CDS
(B) LAGE: 1..1443
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: mat_peptide
(B) LAGE: /76..1443
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE ANGABEN: "rLBP" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 97:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 98

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 481 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: mise_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "rLBP" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 98:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 99

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 16 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.57" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 99:

2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 100

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.75" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 100:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 101

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 20 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.282" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 101:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 102

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 16 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.103" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 102:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 103

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.104" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 103:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 104

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 16 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.105"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6..8
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Das Alanin an Position 13 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 104:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 105

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.106" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 105:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 106

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.107" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 106:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 107

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.108" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 107:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 108

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.109"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 11
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Das Alanin an Position 11 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 108:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 109

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.110"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 12
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Das Alanin an Position 12 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 109:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 110

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.111"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 14
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Das Alanin an Position 14 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 110:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 111

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.112"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 7
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Das Alanin an Position 7 ist Beta-1-naphthyl-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 11
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Das Alanin an Position 11 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 111:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 112

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.113" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 112:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 113

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.114" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 113:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 114

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.116"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Das Alanin an Position 6 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 114:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 115

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.119"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 7
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Das Alanin an Position 7 ist Beta-1-naphthyl-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 10
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Das Alanin an Position 10 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 115:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 116

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.120" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 116:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 117

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.121"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 10
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Das Alanin an Position 10 ist Beta-1-naphthyl-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 11
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Das Alanin an Position 11 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 117:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 118

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.122"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 7
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Das Alanin an Position 7 ist Beta-1-naphthyl-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 10
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Das Alanin an Position 10 ist Beta-1-naphthyl-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 11
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Das Alanin an Position 11 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 118:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 119

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.123"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 9
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Phe /note = "Das Phenylalanin an Position 9 ist p-Amino-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 119:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 120

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.124" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 120:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 121

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.125" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 121:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 122

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.126"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = D-Trp /note = "Die Aminosäure an Position 6 ist D-tryptophan" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 122:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 123

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.127" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 123:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 124

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.128"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = D-Phe /note = "Die Aminosäure an Position 6 ist D-Phenylalanin" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 124:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 125

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.129"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Das Alanin an Position 6 ist D-1-beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 125:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 126

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.130"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Das Alanin an Position 6 ist 2-Beta-1-naphthyl- substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 126:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 127

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.131"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Das Alanin an Position 6 ist D-2-beta-1-naphthyl- substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 127:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 128

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(8) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.132"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Das Alanin an Position 6 ist Pyridyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 128:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 129

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.133"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Phe /note = "Das Phenylalanin an Position 6 ist para-aminosubstituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 129:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 130

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.134"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 5
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Phe /note = "Das Phenylalanin an Position 5 ist para-amino-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 130:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 131

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.135" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 131:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 132

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.136" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 132:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 133

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 16 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.137" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 133:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 134

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.138" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 134:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 135

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.139" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 135:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 136

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 7 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.140"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 1
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Das Alanin an Position 1 ist Beta-1-naphthyl-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 2
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Das Alanin an Position 2 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 136:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 137

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.141" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 137:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 138

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.142" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 138:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 139

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.143"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 10
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Das Alanin an Position 10 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 139:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 140

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.144"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Das Alanin an Position 6 ist Cyclohexyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 140:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 141

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 24 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.145" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 141:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 142

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.146"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 12
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Das Alanin an Position 12 ist Beta-1-naphthyl-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 14
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Das Alanin an Position 14 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 142:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 143

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.147" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 143:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 144

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.148"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Das Alanin an Position 6 ist Beta-1-naphthyl-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 12
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Das Alanin an Position 12 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 144:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 145

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 1813 Basenpaare
(B) TYP: Nukleinsäure
(C) STRANGFORM: Einzelstrang
(D) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: cDNA
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: CDS
(B) LAGE: 31..1491
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: mat_peptide
(B) LAGE: 124..1491
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "rBPI" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 145:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 146

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 487 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Protein (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 146:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 147

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 24 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.149" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 147:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 148

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 20 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.150" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 148:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 149

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 30 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.153" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 149:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 150

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 20 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.154"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 5
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 5 ist Beta-1-naphthyl-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 6 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 150:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 151

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 20 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.155"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 15
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 15 ist Beta-1-naphthyl-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 16
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 16 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 151:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 152

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 20 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.156"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 5
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 5 ist Beta-1-naphthyl-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 6 ist Beta-1-naphthyl-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 15
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 15 ist Beta-1-naphthyl-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 16
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 16 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 152:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 153

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 30 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.157"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 5
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 5 ist Beta-1-naphthyl-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 6 ist Beta-1-naphthyl-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 15
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 15 ist Beta-1-naphthyl-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 16
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 16 ist Beta-1-naphthyl-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 25
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 25 ist Beta-1-naphthyl-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 26
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 26 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 153:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 154

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 29 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.158"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 10
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 10 ist Beta-1-naphthyl-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 11
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 11 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 154:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 155

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 24 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.159"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 2
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 2 ist Beta-1-naphthyl-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 6 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 155:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 156

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 20 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.160"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 2
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 2 ist Beta-1-naphthyl-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 6 ist Beta-1-naphthyl-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 12
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 12 ist Beta-1-naphthyl-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 16
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 16 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 156:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 157

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.161" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 157:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 158

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 24 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.162" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 158:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 159

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 20 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.163" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 159:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 160

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 20 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.164"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 5
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 5 ist Beta-1-naphthyl-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 15
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 15 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 160:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 161

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 20 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.165"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 2
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 2 ist Beta-1-naphthyl-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 12
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 12 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 161:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 162

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.166" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 162:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 153

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 8 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.167" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 163:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 164

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: zirkulär
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.168" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 164:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 165

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 10 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: zirkulär
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.169" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 165:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 166

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.221"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 13
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 13 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 166:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 167

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.222"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 6 ist Beta-1-naphthyl-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 14
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 14 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 167:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 168

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.223"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 6 ist Beta-1-naphthyl-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 10
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 10 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 168:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 169

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.224"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 6 ist Beta-1-naphthyl-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 9
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Phe /note = "Position 9 ist para-amino-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 169:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 170

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.225"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 6 ist Beta-1-naphthyl-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 5
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Phe /note = "Position 5 ist para-amino-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 170:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 171

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.226"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 6 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 171:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 172

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.227"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 10
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 10 ist Beta-1-naphthyl-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 14
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 14 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 172:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 173

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.228"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 9
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Phe /note = "Position 9 ist para-amino-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 14
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 14 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 173:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 174

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.229"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 5
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituiert-Ala /note = "Position 5 ist para-amino-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 14
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 14 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 174:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 175

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.230"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 14
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 14 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 175:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 176

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.231"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 10
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 10 ist Beta-1-naphthyl-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 12
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 12 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 176:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 177

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.232"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 9
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Phe /note = "Position 9 ist para-amino-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 12
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 12 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 177:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 178

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.233"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 5
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Phe /note = "Position 5 ist para-amino-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 12
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 12 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 178:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 179

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.234"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 12
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 12 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 179:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 180

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.235"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 9
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Phe /note = "Position 9 ist para-amino-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 10
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 10 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 180:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 181

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.236"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 5
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Phe /note = "Position 5 ist para-amino-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 10
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 10 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 181:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 182

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.237"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 10
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 10 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 182:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 183

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.238"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 5
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Phe /note = "Position 5 ist para-amino-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 9
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Phe /note = "Position 9 ist para-amino-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 183:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 184

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.239"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 9
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Phe /note = "Position 9 ist para-amino-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 184:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 185

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.240"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 5
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Phe /note = "Position 5 ist para-amino-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 185:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 186

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 24 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.247"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 2
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 2 ist Beta-1-naphthyl-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 6 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 186:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 187

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 24 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.245" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 187:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 188

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 24 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.246"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 16
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 16 ist D-beta-2-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 188:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 189

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 24 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.248"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 2
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 2 ist Beta-1-naphthyl-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 6 ist Beta-1-naphthyl-substituiert"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 16
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 16 ist D-beta-2-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 189:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 190

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.242"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 6 ist D-beta-2-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 190:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 191

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 28 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.272" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 191:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 192

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 28 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.275" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 192:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 193

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 28 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.270" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 193:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 194

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 28 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.271" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 194:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 195

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 28 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.273" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 195:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 196

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 28 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.274" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 196:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 197

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 24 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.276" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 197:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 198

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.241" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 198:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 199

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.243"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 6 ist D-beta-2-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 199:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 200

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.244"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted-Ala /note = "Position 6 ist D-beta-2-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 200:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 201

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.249" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 201:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 202

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.250" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 202:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 203

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.251" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 203:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 204

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.252"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = D-Ala /note = "Die Aminosäure an Position 6 ist D-Alanin" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 204:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 205

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.253"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = D-Val /note = "Die Aminosäure an Position 6 ist D-Valin" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 205:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 206

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.254"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Beta-Ala /note = "Die Aminosäure an Position 6 ist Beta-Alanin" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 206:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 207

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.255"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Delta-Aba /note = "Die Aminosäure an Position 6 ist Delta-aminobuttersäure" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 207:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 208

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.256"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Gaba /note = "Die Aminosäure an Position 6 ist Gamma-Aminobuttersäure" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 208:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 209

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.257"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = d-Methyl-A /note = "Die Aminosäure an Position 6 ist Delta-methyl-alanin" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 209:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 210

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.258"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = t-butyl-G /note = "Die Aminosäure an Position 6 ist tert-butyl-glycin" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 210:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 211

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.259"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = N-methyl-G /note = "Die Aminosäure an Position 6 ist N-Methyl-glycin" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 211:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 212

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.260"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = N-methyl-V /note = "Die Aminosäure an Position 6 ist N-Methyl-Valin" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 212:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 213

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.261"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 6
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = N-methyl-L /note = "Die Aminosäure an Position 6 ist N-Methyl-Leucin" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 213:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 214

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.262" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 214:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 215

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.263" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 215:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 216

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.264" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 216:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 217

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.265" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 217:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 218

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.266" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 218:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 219

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.267" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 219:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 220

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.268" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 220:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 221

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 14 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.269" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 221:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 222

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 24 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.277"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 2
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted Ala /note = "Das Alanin an Position 2 ist Beta-1-naphthyl-substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 222:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 223

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.278" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 223:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 224

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.279"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 10
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted Ala /note = "Das Alanin an Position 10 ist Beta-1-naphthyl- substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 224:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 225

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.280" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 225:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 226

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 15 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.281"
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: Modified-site
(B) LAGE: 10
(C) ANDERE INFORMATIONEN: /label = Substituted Ala /note = "Das Alanin an Position 10 ist Beta-1-naphthyl- substituiert" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 226:

(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 227

(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 12 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(C) TOPOLOGIE: linear
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(ix) MERKMAL:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: misc_feature
(B) ANDERE INFORMATIONEN: "XMP.170" (xi) BESCHREIBUNG DER SEQUENZ: SEQ ID NO: 227:

Claims

1. Verwendung eines bakteriziden/permeabilitätserhöhenden Proteinprodukts für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Pilzinfektion.

2. Verwendung eines bakteriziden/permeabilitätserhöhenden Proteinprodukts für die Herstellung eines Medikaments zur Co-Behandlung oder sequentiellen Behandlung von Pilzinfektion mit einem anderen Anti-Pilzmittel.

3. Verwendung eines bakteriziden/permeabilitätserhöhenden Proteinprodukts in Kombination mit einem anderen Anti-Pilzmittel für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Pilzinfektion.

4. Verwendung nach Anspruch 2 oder 3, wobei das andere Anti-Pilzmittel Amphotericin B ist.

5. Verwendung nach Anspruch 2 oder 3, wobei das andere Anti-Pilzmittel Fluconazol ist.

6. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das bakterizide/permeabilitätserhöhende Proteinprodukt ein N-terminales Fragment von bakterizidem/permeabilitätserhöhendem Protein oder eine dimere Form davon ist.

7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei das N-terminale Fragment ein Molekulargewicht von näherungsweise zwischen 21kD und 25kD hat.

8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das bakterizide/permeabilitätserhöhende Proteinprodukt bakterizides/permeabilitätserhöhendes Holoprotein, rBPI&sub2;&sub3; oder rBPI&sub2;&sub1; ist.

9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das bakterizide/permeabilitätserhöhende Proteinprodukt ein aus bakterizidem/permeabilitätserhöhendem Protein stammendes Peptid ist, das eine Aminosäuresequenz von bakterizidem/permeabilitätserhöhendem Protein von ungefähr Position 142 bis ungefähr Position 169, Untersequenzen davon und Varianten der Sequenz oder Untersequenz davon, die Anti-Pilz-Aktivität besitzen, hat.

10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei das bakterizide/permeabilitätserhöhende Proteinprodukt ein aus bakterizidem/permeabilitätserhöhendem Protein stammendes Peptid ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus XMP.97 (SEQ. ID NO: 92) und XMP.127 (SEQ. ID NO: 123) besteht.

11. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Pilzinfektion eine Pilz-Spezies einbezieht, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Candida-, Aspergillosis- und Cryptococcus-Spezies besteht.

12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Pilz-Spezies C. albicans ist.

13. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das bakterizide/permeabilitätserhöhende Proteinprodukt zur intravenösen Verabreichung geeignet ist.

14. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei das bakterizide/permeabilitätserhöhende Proteinprodukt zur Verabreichung als ein Aerosol geeignet ist.

15. In-vitro-Verfahren zum Töten oder Inhibieren der Replikation von Pilzen, ein In-Kontakt- Bringen der Pilze mit einem bakteriziden/permeabilitätserhöhenden Proteinprodukt umfaßt.

16. Verfahren nach Anspruch 15, das weiterhin ein In-Kontakt-Bringen der Pilz-Spezies mit einem anderen Anti-Pilzmittel umfaßt.

17. Verfahren nach Anspruch 16, wobei das andere Anti-Pilzmittel Amphotericin B ist.

18. Verfahren nach Anspruch 16, wobei das andere Anti-Pilzmittel Fluconazol ist.