DE69524550T2

DE69524550T2 - Entzündungshemmende schmerzstillende anhaftende Zubereitungen

Info

Publication number: DE69524550T2
Application number: DE69524550T
Authority: DE
Inventors: Hiroshi Arai; Mitsunari Hoshino; Susumu Imai; Yukihiro Matsumura; Masamichi Orihara; Yasuhiko Sasaki; Yoshio Sugimoto; Tetsuhiro Tooyama; Yasumasa Uchikawa; Masaru Yamazaki
Original assignee: Tokuhon Corp
Current assignee: Tokuhon Corp
Priority date: 1994-10-26
Filing date: 1995-10-25
Publication date: 2002-08-01
Anticipated expiration: 2015-10-26
Also published as: US5879702A; JP3782834B2; ES2166806T3; EP0713697A1; DE69524550D1; JPH08119859A; US5776484A; EP0713697B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine analgetische, entzündungshemmende anhaftende Zubereitung, die als pharmakologisch wirksame Komponente S-(+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)- propionsäure (nachfolgend abgekürzt als S-(+)-FP), die gegebenenfalls aus der racemischen Form 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure (auch als Flurbiprofen bezeichnet) herausgelöst werden kann.
Anhaftende Zubereitungen oder Verbandstoffe für die Verabreichung von Arzneimitteln auf und durch die Haut können breit als Packungen und Pflaster klassifiziert werden. Sie bestehen allgemein aus (i) einer pharmakologisch wirksamen Komponente, (ii) einem Haftungsmittel, welches eine Pflastergrundlage als die prinzipiellen Komponenten enthält, und weiterhin gegebenenfalls Klebrigmacher, Weichmacher sowie löslichmachende Mittel enthält, die bei perkutaner Absorption hilfreich sind, sowie (iii) einem flexiblen Träger, der dieses Haftungsmittel in einer Schichtform zurückhält. Eines oder mehrere analgetische, entzündungshemmende Nichtsteroidarzneimittel, die unter Methylsalicylat, Glycolsalicylat, Emorfazon, Diflunisal, Oxaprozin, Diclofenac, Fenbufen, Alclofenac, Amfenac, Indometacin, Acemetacin, Metiazinsäure, Suprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Thiaprofen, Toletin, Naproxen, Pranoprofen, Protizinsäure, Fentiazac, Sulindac, Clidanac, Loxoprofen, Lobenzarit, Tolfenamsäure, Flufenamsäure und Mefenamsäure und ihren Salzen und Estern usw. ausgewählt werden, werden normalerweise als die pharmakologisch wirksame Komponente der analgetischen, entzündungshemmenden anhaftenden Nichtsteroidzubereitung verwendet.
Ohne Beschränkung auf analgetische, entzündungshemmende anhaftende Nichtsteroidpräparate ist der wichtigste Faktor in diesen Arten von anhaftenden Zubereitungen, daß sie in der Lage sind, die pharmakologisch wirksame Komponente perkutan mit guter Wirksamkeit auf die angegriffenen Bereiche zu verabreichen, und dies zu realisieren, wurden bisher bereits mehrere Vorschläge gemacht.
Beispielsweise beschreibt die europäische Patentanmeldung Nr. 0 607 434 ein entzündungshemmendes analgetisches Pflaster, das (a) ein entzündungshemmendes Nichtsteroidanalgetikum, welches wenigstens ein Glied aus der Gruppe Ketoprofen, Flurbiprofen, Loxoprofen, Ketorolac und deren Esterderivate und Salze ist, (b) ein Lösungsmittel, das ein Kolophoniumesterderivat und I-Methol umfaßt, (c) ein Styrol/Isopren/Styrol-Blockcopolymer als das Grundpolymer, (d) einen Weichmacher und (e) einen Träger aus einem Polyestergewebe umfaßt. Die japanische Kokai-Patentveröffentlichung Nr. 40 420/89 hat den Zweck einer Steigerung der Löslichkeit eines analgetischen, entzündungshemmenden Nichtsteroidarzneimittels in einer Pflastergrundlage sowie auch einer Steigerung der perkutanen Absorption. Dieses Patent zeigt die Verwendung von Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymeren als die Pflastergrundlage, Polyterpenharz, Terpenphenolharz oder Erdölharz als Klebrigmacher, flüssiges Paraffin als Weichmacher und Pfefferminzöl als löslichmachendes Mittel. In der japanischen Kokai- Patentveröffentlichung Nr. 321 624/92 ist auch gezeigt, daß zur Verbesserung der Löslichkeit von 4-Biphenylessigsäure (auch Felbinac genannt), welche eine Art von analgetischem, entzündungshemmendem Arzneimittel ist, sowie der Ethylester hiervon (auch als Felbinacethyl bezeichnet) in der Pflastergrundlage ein Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer für die Pflastergrundlage ausgewählt wurde, und dieses wurde zusammen mit Crotamiton verwendet.
Diesbezüglich wird in allen Arten analgetischer, entzündungshemmender Nichtsteroidarzneimittel, die oben beschrieben sind, Flurbiprofen als eine racemische Form synthetisiert, welche ein Gemisch gleicher Menge von rechtsdrehendem Flurbiprofen und linksdrehendem Flurbiprofen ist, und üblicherweise war es extrem schwierig, die racemische Form aufzutrennen. Aus diesem Grund war bisher, wenn Flurbiprofen als das analgetische, entzündungshemmende Nichtsteroidarzneimittel verwendet wurde, die Verwendung der racemischen Form, wie sie ist, üblich.
Racemisches Flurbiprofen kann jedoch in rechtsdrehendes Flurbiprofen und linksdrehendes Flurbiprofen nach einer Methode aufgetrennt werden, die in der Patentveröffentlichung Nr. 6536/87 mit dem Titel "Herstellungsverfahren für optisch aktive 2-Arylpropionsäure" beschrieben ist.
Eines der Ziele der vorliegenden Erfindung ist es, sich die Tatsache zunutze zu machen, daß rechtsdrehendes Flurbiprofen ungewöhnlich überlegene Wirksamkeit als ein analgetisches, entzündungshemmendes Arzneimittel für anhaftende Zubereitungen im Vergleich mit racemischem Flurbiprofen hat und eine analgetische, entzündungshemmende anhaftende Nichtsteroidzubereitung liefert, welche rechtsdrehendes Flurbiprofen, nämlich S-(+)-FP, als die pharmakologisch wirksame Komponente benutzt.
Ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine Pflastergrundlage zu bekommen, welche für das Auflösen und Dispergieren von rechtsdrehendem Flurbiprofen geeignet ist. In ihren bevorzugten Formen liefert die Erfindung ein Präparat mit einem Klebrigmacher sowie einem Hilfsstoff zur Förderung der perkutanen Absorption von rechtsdrehendem Flurbiprofen.

In der Zeichnung bedeuten

Fig. 1 eine graphische Darstellung, die die Hautdurchdringung (in vitro) der pharmakologisch wirksamen Komponente S-(+)-FP zeigt, und
Fig. 2 eine graphische Darstellung, die die Konzentrationsveränderung von S-(+)-FP in Plasma zeigt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung bekommt man eine neue analgetische, entzündungshemmende anhaftende Nichtsteroidzubereitung durch Beschichten einer Oberfläche eines Trägers mit einem Haftmittel, welches ein analgetisches, entzündungshemmendes Nichtsteroidarzneimittel und eine Pflastergrundlage enthält.
Gemäß dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung bekommt man eine analgetische, entzündungshemmende anhaftende Nichtsteroidzubereitung, die einen Träger umfaßt, der auf einer Oberfläche mit einem Haftmittel beschichtet ist, welches ein analgetisches, entzündungshemmendes Nichtsteroidarzneimittel und eine Pflastergrundlage umfaßt, worin das analgetische, entzündungshemmende Arzneimittel S-(+)-2-(2-Fluor-4-biphenyl)-propionsäure ist und die Pflastergrundlage ein Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer oder ein modifiziertes Copolymer, in welchem Methylmethacrylat auf dem Copolymer pfropfpolymerisiert ist, ein Kolophoniumesterharz als Klebrigmacher, Pfefferminzöl und wenigstens eine Verbindung, die unter mittelkettigen Fettsäureestern von mehrwertigem Alkohol als ein Promotor für perkutane Absorption einer pharmakologisch wirksamen Komponente für die kontinuierliche Abgabe und verbesserte perkutane Absorption des Arzneimittels ist.
Gemäß dem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung bekommt man eine analgetische, entzündungshemmende anhaftende Nichtsteroidzubereitung, die einen Träger aufweist, welcher auf einer Oberfläche mit einem Haftmittel beschichtet ist, welches ein analgetisches, entzündungshemmendes Nichtsteroidarzneimittel und eine Pflastergrundlage umfaßt, worin das analgetische entzündungshemmende Arzneimittel S-(+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure ist und die Pflastergrundlage Natriumcarboxymethylcellulose und Natriumpolyacrylat umfaßt.
Gemäß dem zweiten Aspekt der Erfindung enthält das Haftmittel vorzugsweise eine Emulsion von Polyacrylatestern und/oder Pfefferminzöl und wenigstens eine Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche aus mittelkettigen Fettsäureestern von mehrwertigen Alkoholen besteht.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden nun im einzelnen beispielhalber beschrieben.
Bei der vorliegenden Erfindung kann S-(+)-FP, welches als die pharmakologisch wirksame Komponente verwendet wird, aus racemischem Flurbiprofen nach der in der obenerwähnten Patentveröffentlichung Nr. 6536/87 beschriebenen Methode erhalten werden.
Speziell wird ein Gemisch eines inaktiven organischen Fluidverdünnungsmittels, wie beispielsweise eines Erdöldestillats, und eines optisch aktiven α-monosubstituierten Alkylaminenantiomersalzes von 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure auf wenigstens 80ºC erhitzt. In diesem Fall werden das obenerwähnte Amin und das Verdünnungsmittel so ausgewählt, daß das Salz der racemischen Säure und des Amins eine Löslichkeit von 0,1 bis 10% Gew./Vol. in dem Verdünnungsmittel bei den Arbeitsbedingungen hat. Da ein Teil des Salzes in dem Verdünnungsmittel ungelöst bleibt, wird ein Teil des optischen Isomers einer der Komponenten in dem Salz in ihr Enantiomeres umgewandelt, und nachdem jenes Enantiomere zugenommen hat und das Salz der Säurekomponente, welches im Vergleich mit dem anderen zugenommen hat, gesammelt wurde, kann S-(+)-FP erhalten werden, indem man das Salz mit verdünnter Salzsäure oder verdünnter Schwefelsäure sauer macht und dann mit Ether extrahiert.
Außerdem ersetzt die vorliegende Erfindung racemisches Flurbiprofen durch rechtsdrehendes S-(+)-FP als die pharmakologisch wirksame Komponente, und daher kann von herkömmlichen Haftmittelpräparaten, welche racemisches Flurbiprofen benutzen, unterschieden werden und ist es mit Ausnahme für das racemische Flurbiprofen möglich, herkömmlich bekannte analgetische, entzündungshemmende Nichtsteroidarzneimittel in der anhaftenden Zubereitung nach der vorliegenden Erfindung zu kombinieren.
Pflaster, in welchen das Haftmittel, das als Überzug auf dem flexiblen Träger aufgebracht wird und aus einer öligen Zusammensetzung besteht, und Packungen, welche wäßrige Zusammensetzungen erfordern, sind beide in den Haftmittelzubereitungen der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
Wenn man Pflaster nach der vorliegenden Erfindung erklärt, kann zunächst irgendeine Art von Träger verwendet werden, wenn es sich um einen flexiblen bogenförmigen Träger handelt, durch welchen die pharmakologisch wirksame Komponente S-(+)-FP nicht wesentlich hindurchgehen kann. Um spezielle Beispiele des bogenförmigen Trägers anzugeben, welche in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, so können zusätzlich zu gewebtem Stoff und nichtgewebtem Vlies usw. die folgenden erwähnt werden: Kunststoffolien, wie Polyolefinfolie (insbesondere Polyethylenfolie), Polyesterfolie, Polyvinylalkoholfolie, Vinylchloridfolie, Urethanlegierung und Urethan-Vinylchlorid-Copolymerfolie, Ethylen-Vinylacetatfolie, ungestreckte mehrschichtige Polyvinylidenchloridfolie, Schaumstoffolien, die ein Gemisch von Acryl- oder Polystyrolpolybutadien und Polyisopren umfassen, Folien, in welchen Metall auf den obenerwähnten Folien abgeschieden wurde, und weiterhin Bögen, welche Laminate von zwei oder mehr Arten dieser Folien sind.
Normalerweise liegt die Dicke des Trägers bei etwa 500 um oder weniger und vorzugsweise ist ein Bereich von 30 bis 500 um geeignet.
Das Haftmittel, welches als Überzug auf dem Träger aufgebracht wird, wird hergestellt, indem man (wenn vorhanden) Klebrigmacher, Weichmacher, das Auflösen und Absorbieren fördernde Hilfsstoffe usw., wenn erforderlich, in die pharmakologisch wirksame Komponente S- (+)-FP und die Pflastergrundlage einmischt. Die Menge von pharmakologisch wirksamer Komponente, die in das Haftmittel oder Pflaster nach der vorliegenden Erfindung eingemischt wird, wird derart hergestellt, daß im Zustand, in welchem das Haftmittel auf den Träger als Beschichtung aufgebracht wurde, die obenerwähnte pharmakologisch wirksame Komponente normalerweise auf dem Träger in einer Dichte von 50 bis 1000 um/cm² vorhanden ist, wobei 70 bis 500 um/cm² bevorzugt sind.
Bei dem ersten Aspekt der Erfindung wird Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer (nachfolgend als SIS abgekürzt) oder ein modifiziertes Copolymer, in welchem Methylmethacrylat pfropfpolymerisiert wird (nachfolgend als SIS-MMA abgekürzt), als die Pflastergrundlage in dem Pflaster der vorliegenden Erfindung benutzt. SIS ist unter der Produktbezeichnung Cariflex TR1107 oder TR112 (hergestellt von Shell Japan Limited) im Handel erhältlich. SIS-MMA kann man auch durch Pfropfpolymerisieren von Methylmethacrylat mit SIS unter Verwendung von durch Polymerisation induzierter Strahlung erhalten, und der Gehalt an Methylmethacrylat in diesem modifizierten Copolymer kann im Bereich von 5 bis 10 Gew.-% liegen. SIS und SIS-MMA können gemeinsam oder einzeln verwendet werden, und die zugemischte Menge in dem gesamten Haftmittel liegt normalerweise im Bereich von 10 bis 50 Gew.-%, wobei 20 bis 40 Gew.-% bevorzugt sind. Wenn beide gemeinsam verwendet werden, kann dann das Gewichtsverhältnis von SIS/SIS-MMA im Bereich von 1 : 5 bis 5 : 1 ausgewählt werden.
Es gibt nichts, die Verwendung einer anderen Pflastergrundlage als SIS und SIS-MMA als die Pflastergrundlage eines Pflasters nach der vorliegenden Erfindung zu verhindern, so lange die pharmakologische Wirkung von S-(+)-FP und seine perkutane Absorption nicht behindert wird. Synthetische Kautschuke, wie Butylkautschuk, Polyisobutylen, Styrol-Butadien- Kautschuk und Acrylharze, können als diese Art von Pflastergrundlage verwendet werden. Ein Alkyl-(meth)acrylatcopolymer, das aus aliphatischem Alkohol mit einer Kohlenstoffzahl von 4 bis 18 und (Meth)acrylsäure sowie einem Copolymer des obenerwähnten Alkyl-(meth)acrylats und eines anderen funktionellen Monomers erhalten wurde, ist als dieses Acrylharz bevorzugt.
Um außerdem spezielle Beispiele des obenbeschriebenen Alkyl-(meth)acrylats zu geben, können die folgenden erwähnt werden: Butylacrylat, Isobutylacrylat, Hexylacrylat, Octylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, Isooctylacrylat, Decylacrylat, Isodecylacrylat, Laurylacrylat, Stearylacrylat, Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Butylmethacrylat, Isobutylmethacrylat, 2- Ethylhexylmethacrylat, Isooctylmethacrylat, Decylmethacrylat, Isodecylmethacrylat, Laurylmethacrylat, Stearylmethacrylat usw.
Von Protein befreiter Naturkautschuk ist auch eine Pflastergrundlage, die gemeinsam mit SIS oder SIS-MMA verwendet werden kann. Von Protein befreiter Naturkautschuk bedeutet eine Substanz, in welcher Naturkautschuk mit Protease behandelt wird und Protein, welches normalerweise in Naturkautschuk mit etwa 5% enthalten und eine Quelle für unmittelbare Allergien ist, beseitigt wird. Die pharmakologisch wirksame Komponente S-(+)-FP, welche bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird, hat starke Proteinbindungen, und selbst wenn von Protein befreiter Naturkautschuk zusammen mit SIS oder SIS-MMA benutzt wird, wird die perkutane Absorption der pharmakologisch wirksamen Komponente nicht behindert.
Wenn andere Pflastergrundlagen, wie synthetische Kautschuksorten, Acrylharze und von Protein befreiter Naturkautschuk, der oben beschrieben wurde, in der Pflastergrundlage der vorliegenden Erfindung verwendet werden, kann die benutzte Menge insgesamt 20 Gew.-% oder weniger der gesamten Pflastergrundlage betragen.
Bei dem ersten Aspekt der Erfindung wird Kolophoniumesterharz als der Klebrigmacher des Pflasters verwendet, insbesondere ein hydriertes Kolophoniumesterharz, das durch Beseitigung niedrigsiedender Fraktionen erzeugt wurde (spezielles Beispiel: Estergarn HG, hergestellt von der Arakawa Chemical Industries, Ltd.).
Die Menge an Klebrigmacher, die zugemischt wird, kann in dem Bereich von 10 bis 60 Gew.-% in dem Klebmittelgesamtstandard ausgewählt werden, wobei 20 bis 50 Gew.-% bevorzugt sind.
Bei dem ersten Aspekt der Erfindung ist es wesentlich, daß ein Hilfsmittel zur Förderung der perkutanen Absorption der pharmakologisch wirksamen Komponente S-(+)-FP, nämlich ein Promotor für perkutane Absorption, dem Pflaster nach der vorliegenden Erfindung zugemischt wird. Pfefferminzöl und wenigstens eine Verbindung, die unter den mittelkettigen Fettsäureestern mehrwertiger Alkohole ausgewählt ist (spezielles Beispiel: Sefsol, hergestellt von Nikko Chemicals Co., Ltd.), kann als dieser perkutane Absorptionspromotor verwendet werden. Diese können miteinander vermischt werden, und das Gewichtsverhältnis der mittelkettigen Fettsäureester von mehrwertigem Alkohol in bezug auf das Pfefferminzöl liegt vorzugsweise im Bereich von 1 : 5 bis 5 : 1. Die Menge an Promotor für perkutane Absorption, die zugemischt wird, liegt im Bereich von 0,5 bis 20 Gew.-% in dem Haftmittelgesamtstandard, wobei 1 bis 10 Gew.-% bevorzugt sind.
Um in der Lage zu sein, Weichmacher, wie beispielsweise flüssiges Paraffin, zusätzlich in Weichmacher der vorliegenden Erfindung einzumischen, können gegebenenfalls bekannte Antialterungsmittel und Füllstoffe (anorganische Verbindungen) zugesetzt werden.
Als nächstes können in bezug auf Packungen nach der vorliegenden Erfindung die Träger für die obenbeschriebenen Pflaster auch mit den Packungen benutzt werden.
Auf dem gleichen Weg wie herkömmliche Packungen werden Packungen nach der vorliegenden Erfindung durch Überziehen des Trägers mit Haftmittel hergestellt, welches die wesentlichen Komponenten gereinigtes Wasser, welches der Löslichmacher für die Feuchtigkeitseinstellung ist, die pharmakologisch wirksame Komponente und die Pflastergrundlage hat. Vermischt mit diesen wesentlichen Komponenten sind Feuchtmacher, anorganische Füllstoffe, Konsistenzeinstellungsmittel und Vernetzungsmittel usw., wenn erforderlich. S-(+)-FP wird als die pharmakologisch wirksame Komponente in den Packungen der vorliegenden Erfindung benutzt, und die Menge der pharmakologisch wirksamen Komponente, die mit dem Haftmittel vermengt vorliegt, wird derart verwendet, daß in dem Zustand, wo das Haftmittel als Überzug auf dem Träger aufgebracht wird, die obenerwähnte pharmakologisch wirksame Komponente normalerweise auf dem Träger mit einer Dichte von 50 bis 1000 um/cm² vorliegt, wobei 70 bis 1000 um/cm² bevorzugt sind.
Nach dem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung können Natriumcarboxymethylcellulose (CMC) und Natriumpolyacrylat gemeinsam als die Pflastergrundlage verwendet werden. Die zugemischte CMC-Menge kann im Bereich von 1 bis 6 Gew.-% ausgewählt werden, wobei 2 bis 4 Gew.-% bevorzugt sind, und die zugemischte Natriumpolyacrylatmenge kann im Bereich von 1 bis 15 Gew.-% ausgewählt werden, wobei 3 bis 10 Gew.-% bevorzugt sind.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform enthält die analgetische, entzündungshemmende anhaftende Nichtsteroidzubereitung nach dem zweiten Aspekt der Erfindung weiterhin eine Emulsion von Polyacrylatestern.
Vorzugsweise werden solche Alkylpolyacrylatester, wie Nikasol TS-620, hergestellt von der Nippon Carbide Industries Co., Inc., und Primal N-580NF, hergestellt von der Japan Acrylic Chemical Col, Ltd., als der Klebrigmacher zu dem Haftmittel einer Packung nach der vorliegenden Erfindung zugemischt, und die zugemischte Menge kann im Bereich von 1 bis 20 Gew.-% liegen, wobei 3 bis 12 Gew.-% bevorzugt sind.
Nach dem zweiten Aspekt der Erfindung ist es bevorzugt, daß Hilfsstoffe zur Förderung der perkutanen Absorption der pharmakologisch wirksamen Komponente S-(+)-FP, nämlich Promotoren für perkutane Absorption, den Packungen nach der vorliegenden Erfindung zugemischt werden. Pfefferminzöl und wenigstens eine Verbindung, die unter mittelkettigen Fettsäureestern von mehrwertigen Alkoholen ausgewählt wird (spezielles Beispiel: Sefsol, hergestellt von der Nikko Chemicals Co., Ltd.), können als dieser Promotor für perkutane Absorption benutzt werden. Diese können miteinander vermischt werden, und das Gewichtsverhältnis der mittelkettigen Fettsäureester von mehrwertigem Alkohol in bezug auf das Pfefferminzöl liegt vorzugsweise im Bereich von 1 : 5 bis 5 : 1. Die zugemischte Menge von perkutanem Absorptionspromotor kann im Bereich von 0,1 bis 4 Gew.-% liegen, wobei 0,3 bis 2 Gew.-% bevorzugt sind.
Andere Substanzen können gegebenenfalls zusätzlich in die Pflaster nach der vorliegenden Erfindung eingemischt werden, wie beispielsweise anorganische Füllstoffe, wie Kaolin, und Feuchtmacher, wie Glycerin.
Die folgenden Wirkungen können durch die Haftmittelzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in bezug auf die Auswahl von S-(+)-FP als die pharmakologisch wirksame Komponente und durch die Verwendung von Substanzen, welche für die pharmakologisch wirksame Komponente besonders geeignet sind, als Pflastergrundlage erhalten werden.
1. Da die pharmakologisch wirksame Komponente wirksam ist und kontinuierlich aus dem Haftmittel abgegeben und durch die Haut absorbiert wird, kann ein überlegener pharmakologischer Effekt kontinuierlich erhalten werden.
2. Die Haftmittelzubereitung hat starke selbsthaftende Fähigkeit und ist auch extrem sicher.
3. Die pharmakologisch wirksame Komponente ist in dem Haftmittel in stabiler Weise vorhanden.
Zusätzlich können durch Zumischen von Kolophoniumesterharzen (bei einem Pflaster) und von Alkylpolyacrylatestern (bei einer Packung) in dem Haftmittel als Klebrigmacher und durch Zumischen von Pfefferminzöl und wenigstens einer Verbindung, die unter den mittelkettigen Fettsäureestern mehrwertiger Alkohole ausgewählt ist, als die Promotoren für perkutane Absorption die Haftfestigkeit des anhaftenden Präparates auf der Haut, die Freisetzungseigenschaften der pharmakologisch wirksamen Komponente sowie die perkutane Absorption signifikant verbessert werden.

Beispiel

Die Pflastergrundlage und die Weichmacher, die in Tabelle 1 angegeben sind, wurden in einem erhitzten, unter Druck stehenden Kneter geknetet, und der Klebrigmacher wurde zugegeben, und es wurde weiter geknetet. Danach wurde eine Lösung, in welcher S-(+)-FP in einer gemischten Lösung von Pfefferminzöl und Sefsol aufgelöst worden waren, zu der obenerwähnten gekneteten Substanz zugegeben, worauf bis zur Gleichmäßigkeit geknetet wurde und die geknetete Substanz als Überzug auf dem Träger zur Bildung einer Haftmittelschicht aufgebracht wurde. Unmittelbar danach wurde die Haftmittelschicht mit Trennpapier bedeckt, und ein Pflaster nach der vorliegenden Erfindung wurde durch Zerschneiden auf die erwünschte Größe erhalten.
Außerdem wurde eine Packung der vorliegenden Erfindung durch Beschichten mit den Haftmittelvorläuferzusammensetzungen, die in Tabelle 2 angegeben ist, auf dem Träger erhalten.
Außerdem wurden die Haftmittelpräparate, die in den Tabellen 1 und 2 angegeben sind, so hergestellt, daß die gleiche Menge von S-(+)-FP (20 mg/7 · 10 cm²) in der gleichen Oberfläche enthalten war. Tabelle 1

Tabelle 2

Pflastergrundlage Pflaster A

CMC 4 Gew.-%
Natriumpolyacrylat 5 Gew.-%
Feuchtmacher
Glycerin 25 Gew.-%
Anorganischer Füllstoff
Kaolin 10 Gew.-%
Klebrigmacher
Nikasol TS-620 (hergestellt von der Nippon Carbide Industries Co., Inc.) 6 Gew.-%
Promotor für perkutane Absorption
Pfefferminzöl 0,3 Gew.-%
Sefsol (hergestellt von der Nikko Chemicals Col, Ltd.) 0,3 Gew.-%
Pharmakologisch wirksame Komponente
S-(+)-FP 0,2 Gew.-%
Gereinigtes Wasser 49,2 Gew.-%

Arzneimittelwirkungstest 1 (in vitro-Test)

Das Bauchhaar von haarlosen Ratten (Körpergewicht 170 g) wurde mit Haarschneidemaschinen unter Pentobarbitan-Anästhesie entfernt, und die Bauchhaut wurde herausgeschnitten. Die herausgeschnittenen Häute wurden auf vertikalen Zellen (wirksame Penetrationsoberfläche: 2,83 cm², Zellenvolumen: 16 ml) angebracht, und die Testhaftmittelpräparate mit einem Durchmesser von 1,9 cm wurden auf dieser Haut befestigt. Danach wurde unter Aufrechterhaltung der Temperatur dieser Zellen auf 37ºC das Aufnahmebehälterfluid in den Zellen mit einem Magnetrührer gerührt, und 0,5 ml Aufnahmebehälterflüssigkeit wurden in feststehenden Abständen als Probe genommen, und die Konzentration von S-(+)-FP in dem Fluid wurde gemessen.
Die Ergebnisse sind in Fig. 1 angegeben. Der Mittelwert in dem Diagramm zeigt den Durchschnittswert. SE zeigt die Standardabweichung, und n zeigt die getestete Anzahl.

Arzneimittelwirkungstest 2 (in vivo-Test)

Nach dem Anästhesieren haarloser Ratten (Körpergewicht 190 g) durch Verabreichung von 1,0 ml einer 25%igen wäßrigen Urethanlösung in den Bauchraum wurde das Bauchhaar mit Haarschneidemaschinen entfernt, und die Ratten wurden in einer Befestigungseinrichtung befestigt. Die Temperatur wurde auf etwa 38ºC gehalten, indem man auf einer erhitzten elektrischen Heizdecke arbeitete. Danach wurden 35 cm²/kg Körpergewicht der Testhaftmittelpräparate an der von Haar befreiten Bauchfläche mit chirurgischem Klebstreifen (Sumitomo 3M, Ltd.) befestigt, bei welchem der Mittelbereich von 3 · 5 cm mit qualitativem Filterpapier ersetzt wurde. Die Zeitdauer zur Aufbringung des Haftmittelpräparates war 30 h. Bis zu 3 h nach dem Abschälen des Haftmittelpräparates wurden 0,3 ml Blut als Probe aus der Carotisarterie der Ratten entnommen, und nach Abtrennung des Plasmas wurde die Konzentration an S-(+)-FP darin gemessen.
Die Ergebnisse finden sich in Fig. 2.

Arzneimittelwirkungstest 3

Gruppen von acht Ratten des Wistarstammes (Körpergewicht etwa 145 g) wurden genommen, und nach Messung des Volumens der rechten Hinterpfote einer jeden Ratte wurde das Testhaftmittelpräparat (3,0 · 3,5 cm) an dem Pfotenballen der rechten Hinterpfote befestigt. Das Haftmittelpräparat wurde nach 6 h abgeschält, 0,1 ml einer 1,0%igen physiologischen lambda-Carragenin-Kochsalzlösung wurde unmittelbar subkutan unter die Haut jenes Fußballens verabreicht, und das Volumen des Fußes wurde nach 3 h gemessen.
Die Ödemstärke wurde von dem Fußvolumen vor dem Test und dem Fußvolumen nach dem Test abgeleitet, und auch die Unterdrückung wurde an dem Unterschied mit der Kontrollgruppe (unbehandelt) ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 Vergangene Zeit seit Injektion von Carragenin
* p > 0,05
++ p < 0,01 gegen Kontrollprobe

Arzneimittelwirkungstest 4

Gruppen von zehn Ratten vom Wistar-Stamm (Körpergewicht etwa 110 bis 130 g) wurden genommen, das Haar der rechten Hinterpfote einer jeden Ratte wurde mit einem elektrischen Rasierapparat unter Anästhesie am Tag vor dem Test entfernt, und Entzündung wurde durch Injektion von 0,1 ml einer 1%igen wäßrigen Silbernitratlösung in das rechte Kniegelenk 18 h vor dem Test induziert. Am Tag des Tests wurde dieses rechte Kniegelenk fünfmal gebeugt. Tiere, die alle fünf Male schrieen, wurden in solche Gruppen unterteilt, deren mittleres Körpergewicht nahezu gleich war, und die Testhaftmittelpräparate wurden 3 h an den entzündeten Kniegelenken befestigt. Nach dem Abschälen des Haftmittelpräparates wurde das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von Schreien, die durch fünfmaliges Beugen des entzündeten Kniegelenkes hervorgerufen wurden, jede Stunde von 4,5 bis 7,5 h bestimmt, und die Schmerzunterdrückungswirkung wurde gemessen, indem die Häufigkeit der Schreie als kritischer Wert angesehen wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben. Tabelle 4
Bemessungswert: Die Häufigkeit von Schreien beim fünffachen Beugen des entzündeten Gelenkes.

Claims

1. Nichtsteroide analgetische entzündungshemmende anhaftende Zubereitung mit einem Träger, der auf einer Oberfläche mit einem Klebstoff beschichtet ist, welcher ein nichtsteroides analgetisches entzündungshemmendes Arzneimittel und eine Pflastergrundlage umfaßt, worin das analgetische entzündungshemmende Arzneimittel S-(+)-2-(2- Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure ist und die Pflastergrundlage ein Styrol-Isopren-Styrol- Blockpolymer oder ein modifiziertes Copolymer, in welchem Methylmethacrylat auf das Copolymer pfropfpolymerisiert ist, ein Kolophoniumesterharz als Klebrigmacher, Pfefferminzöl und wenigstens eine Verbindung, die unter mittelkettigen Fettsäureestern mehrwertiger Alkohole ausgewählt ist, als Promotor für perkutane Absorption einer pharmakologisch wirksamen Komponente für die kontinuierliche Abgabe und verbesserte perkutane Absorption des Arzneimittels umfaßt.

2. Nichtsteroide analgetische entzündungshemmende anhaftende Zubereitung mit einem Träger, der auf einer Oberfläche mit einem Klebstoff beschichtet ist, welcher ein nichtsteroides analgetisches entzündungshemmendes Arzneimittel und eine Pflastergrundlage umfaßt, worin das analgetische entzündungshemmende Arzneimittel S-(+)-2-(2- Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure ist und die Pflastergrundlage Natriumcarboxymethylcellulose und Natriumpolyacrylat umfaßt.

3. Nichtsteroide analgetische entzündungshemmende anhaftende Zubereitung nach Anspruch 2, worin der Klebstoff weiterhin eine Emulsion von Polyacrylatestern enthält.

4. Nichtsteroide analgetische entzündungshemmende anhaftende Zubereitung nach Anspruch 2 oder 3, worin der Klebstoff weiterhin Pfefferminzöl und wenigstens eine Verbindung, die unter mittelkettigen Fettsäureestern von mehrwertigen Alkoholen ausgewählt ist, enthält.

5. Verwendung einer nichtsteroiden analgetischen entzündungshemmenden anhaftenden Zubereitung mit einem Träger, der auf einer Oberfläche mit einem Klebstoff beschichtet ist, welcher ein nichtsteroides analgetisches entzündungshemmendes Arzneimittel und eine Pflastergrundlage umfaßt, worin das analgetische entzündungshemmende Arzneimittel S-(+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure ist und die Pflastergrundlage ein Styrol-Isopren-Styrol-Blockpolymer oder ein modifiziertes Copolymer, in welchem Methylmethacrylat auf das Copolymer pfropfpolymerisiert ist, ein Kolophoniumesterharz als Klebrigmacher, Pfefferminzöl und wenigstens eine Verbindung, die unter mittelkettigen Fettsäureestern von mehrwertigen Alkoholen ausgewählt ist, als Promotor für perkutane Absorption einer pharmakologisch wirksamen Komponente zur Herstellung eines Arzneimittels für die kontinuierliche Abgabe und verbesserte perkutane Absorption des Arzneimittels umfaßt.