DE69519864T2 - Verfahren zur herstellung von chiralen tetrazyklischen dopaminergischen verbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von chiralen tetrazyklischen dopaminergischen verbindungen

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Description

  • Diese Anmeldung ist eine "Continuation-in-part" der U.S. Anmeldung mit der Seriennr. 08/292,677, eingereicht am 18. August 1994.
    • Technisches Feld
  • Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von chiralen tetrazyklischen Verbindungen, die als Dopaminagonisten Verwendung finden.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Das zentrale Nervensystem (ZNS) ist zum Teil auf die dopaminerge Neurotransmission für seine vollständige und effiziente Funktionsweise angewiesen. Daher weisen Wirkstoffe, die als Liganden an Dopaminrezeptoren fungieren, wahrscheinlich eine ZNS-Aktivität auf. Die Verwendung solcher Wirkstoffe kann sehr nützlich sein bei der ZNS-Erforschung oder möglicherweise als therapeutische Wirkstoffe.
  • Die Bedeutung bestimmter tetrazyklischer Verbindungen als Dopaminagonisten wurde von M. R. Michaelides et al: in WO94/22858 beschrieben (korrespondierende U.S. Patentanmeldung Serien Nummer 08/209,982, eingereicht 17. März 1994, das durch Bezugnahme hierin inhaltlich eingebunden ist). Zusätzlich wurden andere tetrazyklische Verbindungen wie z. B. Dihydrexidin, ein trans-10,11-Dihydroxy-5,6,6a,7,8,12b- hexahydrobenzo[a]phenanthridin, und sein 2-Methylderivat als wirksame und selektive Dopamin D1 Agonisten identifziert (siehe D. E. Nichols, U.S. Patent 5,047,536, erteilt am 10. September 1991, Nichols. R. B.: Mailman, R. B. WO93/24462, veröffentlicht 9. Dezember 1993 und Brewster et al., J. Med. Chem., 33: 1756-64 (1990)).
  • Das Erzielen einer dieser tetrazyklischen Komponenten in chiraler Form war jedoch nicht einfach. Dihydrexidin hat bekannterweise innerhalb seines kondensierten Ringsystems die trans-Konfiguration von kondensierten Ringen, was der Struktur des wirksamen Dopaminagonisten 2-Amino-6,7-dihydroxy-1,2,3,4- tetrahydronaphthalen (ADTN) entspricht, welches selbst die größte Aktivität in seiner chiralen (R)-(+)-isomeren Form aufweist (siehe P. Seeman, Pharmacol. Rev. 32: 229 (1980)). Knoerzer et al. (J. Med. Chem., 37: 2453-60 (1994)) haben nun von der Aufspaltung des Paares chiraler Isomere von Dihydrexidin berichtet und bestätigen, daß das 6aR,12bS-(+)-Isomer die pharmakologisch aktivere Form ist. Sie zeigten ebenfalls, daß das 6aS,12bR-(-)-Isomer in einem Adenylatcyclaseassay inaktiv ist.
  • Die Synthese von Dihydrexidin, wie von Nichols und Brewster (oben zitiert) berichtet, erzeugt das racemische Paar von trans- Isomeren (6aR,12bS und 6aS,12bR) und stellt daher eine ineffiziente Herstellung des aktiven chiralen Isomers (50% maximale theoretische Ausbeute des gewünschten Isomers) dar. Zusätzlich werden die chiralen Produkte von Michaelides et al. (oben zitiert) ebenfalls durch Aufspaltung des Racemates hergestellt, und daher hat auch deren Synthese ebenfalls eine theoretische maximale Effizienz von 50%.
  • Wir haben nun gefunden, bzw. beschreibt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung chiraler Isomere von Dihydrexidin und insbesondere von bestimmten anderen tetrazyklischen dopaminergen Verbindungen, wie oben beschrieben.
  • Dieses Verfahren beginnt mit einer verbesserten Synthese des bekannten chiralen Ausgangsmaterials ((2R)-4-(3,4- Dimethoxyphenyl)-2-((trifluoracetyl)amino)buttersäure, CAS Reg.nr. 97403-65-1, Verbindung (2) in dem unten beschriebenen Verfahren), und verläuft über eine Reihe von chiralen Intermediaten, wodurch somit die chirale Reinheit des Endproduktes gesichert wird.
  • Für die Synthese der Verbindung (2), verwendete Nordlander et al. (J. Org. Chem. 50: 3619-3622 (1985)) im initialen Kondensationsschritt Methylenchlorid als Lösungsmittel und berichtete über eine 55%ige Ausbeute. Diese Ausbeute konnte von uns nicht erzielt werden (siehe Beispiele 7-9 und Tabelle 2 unterhalb), und wir haben herausgefunden, daß die Verwendung von Nitromethan anstelle von Methylenchlorid als Lösungsmittel verbesserte und zuverlässige Ausbeuten liefert.
  • Literaturrecherchen haben gezeigt, daß die Intermediate, die unterhalb mit den Nr. 3, 5, 6 und 7 bezeichnet sind, neuartige Verbindungen sind. Die Fähigkeit, die Chiralität während Schritt (b) unterhalb aufrechtzuerhalten, wurde zuvor neben anderen durch T. L. Cupps et al. (J. Org. Chem. 50: 3972-79 (1985))und M. R Angelastro et al. (J. Org. Chem. 54: 3913-16 (1989)) bestätigt, die berichteten, daß alpha-Aminosäuren wie z. B. Phenylalanin in die chiralen N-Methoxy-N-methyl-amide oder deren Isoxazolidide umgewandelt werden können.
  • Die nachfolgende Fähigkeit, chirale Amide mit metallorganischen Liganden zu kondensieren, wie in Schritt (c) unterhalb, wurde mit zahlreichen Ringsystemen gezeigt, wie beispielsweise Indol (M. P. Moyer et al., J. Org. Chem., 51: 5106- 10 (1986)), Tetrahydropyridinen (J. S. Ward et al., J. Hetero. Chem. 27: 1709-12 (1990)), Dimethoxyisocoumarinen (C. N. Lewis et al., Synthesis-Stuttgart, 11: 944-946 (1986)), und substituierten Thiazolen (J. J. McNally et al., J. Hetero. Chem., 29: 247-250 (1992)).
  • Die Reduktion von chiralen alpha-keto-Aminen zu den korrespondierenden alpha-Hydroxyaminen, wie in Schritt (d) unten, ist bekannt. Ebenfalls bekannt ist die Ringbildung und Deydrierung von geeigneten Alkoholverbindungen, um Ringverbindungen, wie in Schritt (e) unten, zu bilden, und die Kondensation eines Amins mit einem intramolekularen Kohlenstoffatom unter Zuhilfenahme einer geeigneten Abgangsgruppe, wie in Schritt (f) unten.
  • Jedoch gibt es weder einen Hinweis in den einzelnen zitierten Entgegenhaltungen noch in anderer Literatur, zusammengenommen mit diesen Entgegenhaltungen, der das Verfahren der vorliegenden Erfindung nahelegt.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung chiraler Formen von tetrazyklischen Verbindungen der Formel:
  • worin R Wasserstoff ist oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe und Z Sauerstoff, Schwefel oder -CH=CH- ist, und die als Dopaminagonisten Verwendung finden, indem ein chirales Ausgangsmaterial und nachfolgende chirale Intermediate in einer Reihe von chiralitätserhaltenden synthetischen Reaktionen reagiert wird.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Diese Erfindung beschreibt ein Verfahren für die Herstellung einer chiralen Verbindung gemäß der Formel (1),
  • worin R Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, wie unten definiert, und Z ist Sauerstoff, Schwefel oder -CH=CH-, indem:
  • (a) ein chirales Ausgangsmaterial gemäß Formel (2) zu Reaktion gebracht wird,
  • worin R¹ eine Catechol-Schutzgruppe ist, wie unterhalb definiert, und R² ist eine Amino-Schutzgruppe, wie unterhalb definiert: mit Hydroxamid-generierenden Verbindungen, wie unterhalb definiert, um die chirale Zwischenverbindung gemäß Formel (3) zu ergeben,
  • worin R³ und R&sup4; jeweils Methyl sind, oder R³ und R&sup4; zusammengenommen -CH&sub2;-CH&sub2;-OR&sub2;- ist, und R¹ und R² wie oben definiert sind;
  • (b) die Verbindung gemäß Formel (3) mit einem nukleophilen Reagens gemäß Formel (4) zur Reaktion gebracht wird,
  • worin R und Z wie oben beschrieben sind. M ist ein Alkalimetall oder die Grignard (MgX) -Gruppe, und R&sup5; ist Wasserstoff, Hydroxymethyl oder eine hydroxymethyläquivalente Gruppe, gewählt aus -CH&sub2;-O-Li-, -CH(OCH&sub3;)&sub2; und -CON(C&sub2;H&sub5;)&sub2;, wie unterhalb definiert, um die chirale Verbindung gemäß Formel (5) zu bilden.
  • worin R, R¹, R² und R&sup5; und Z so sind wie oben definiert;
  • (c) die Verbindung gemäß Formel (5) zur chiralen Verbindung gemäß Formel (6) reduziert wird,
  • worin R, R¹, R², R&sup5; und Z wie oben beschrieben sind;
  • (d) die Verbindung von Formel (6) in Anwesenheit einer Lewissäure und eines geeigneten Lösungsmittels zyklisiert wird, um eine hohe Ausbeute der chiralen trans-Verbindung gemäß Formel (7) zu ergeben,
  • worin R, R¹, R², R&sup5; und Z wie oben definiert sind;
  • (e) R² und wahlweise hydroxymethyläquivalente Schutzgruppen entfernt werden und die Verbindung von Formel (7) unter geeigneten Bedingungen zyklisiert wird, um den chiralen Zwischenstoff gemäß Formel (8) zu ergeben,
  • worin R, R¹ und Z wie oben beschrieben sind: und letztlich
  • (f) die Catechol-Schutzgruppen, R¹, aus der Verbindung gemäß Formel (8) entfernt werden, um eine hohe Ausbeute des gewünschten Produktes, (1), zu ergeben.
  • Eine Ausführungsform des Verfahrens ist die Herstellung einer chiralen Verbindung gemäß Formel (1), worin Z Schwefel ist, und das folgendes umfaßt: die Schritte (a) und (b) wie oben gezeigt; in Schritt (c) zur Reaktion bringen der Verbindung gemäß Formel (3) mit einem nukleophilen Reagens gemäß Formel (4), worin Z Schwefel ist und R, M und R&sup5; wie oben beschrieben sind, um die chirale Verbindung von Formel (5) zu bilden, worin Z Schwefel ist; und den Schritten (d)-(g) wie oben gezeigt folgen, um das gewünschte Produkt zu ergeben.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens ist die Herstellung einer chiralen Verbindung gemäß Formel (1), worin Z Schwefel und R Propyl ist, und das folgende Schritte enthält: Schritte (a) und (b) wie oben gezeigt; in Schritt (c) das zur Reaktion bringen der Verbindung gemäß der Formel (3) mit einem nukleophilen Reagens gemäß Formel (4), worin Z Schwefel, R Propyl, M eine Grignardgruppe und R&sup5; wie oben beschrieben ist, um die chirale Verbindung gemäß Formel (5) zu bilden, worin Z Schwefel und R Propyl ist; und Folgen der Schritte (d)-(g) wie oben gezeigt, um das gewünschte Produkt zu ergeben.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß die Ausgangsverbindung (2) hergestellt wird, indem ein chirales N-geschütztes-D-Asparaginsäureanhydrid mit einem geschützten Catechol in Anwesenheit von AlCl&sub3; und mit Nitromethan als Lösungsmittel zur Reaktion gebraucht wird, gefolgt von Reduktion des so gebildeten Zwischenstoffes mit einem Keton-reduzierenden Reagens, wie unterhalb definiert. Diese bevorzugte Abänderung liefert bessere Ausbeuten als in der Literatur bekannte Verfahren.
  • Eine Verbindung, die durch diese bevorzugteren Ausführungsformen hergestellt wird, ist trans-(5aR,11bS)- 4,5,5a,6,7,11b-Hexahydro-2-propyl-3-thia-5-aza-cyclopent-1- ena[c]phenanthren-9,10-diol, kombiniert mit einem pharmazeutisch verträglichen Salz.
  • Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens ist die Herstellung einer chiralen Verbindung gemäß Formel (1), worin Z -CH=CH- ist, und das folgendes umfaßt: Schritt (a) und (b) wie oben gezeigt; in Schritt (c) das zur Reaktion bringen der Verbindung gemäß Formel (3) mit einem nukleophilen Reagens gemäß Formel (4), worin Z -CH=CH- ist, und M und R&sup5; wie oben definiert sind, um die chirale Verbindung gemäß Formel (5) zu bilden, worin Z -CH=CH- ist; und Folgen der Schritte (d)-(g) wie oben gezeigt, um das gewünschte Produkt zu ergeben.
  • Eine abweichende bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens ist die Herstellung einer chiralen Verbindung gemäß Formel (1), worin Z -CH=CH- und R C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, das folgende Schritte umfaßt: Schritte (a) und (b) wie oben gezeigt; in Schritt (c) das zur Reaktion bringen der Verbindung gemäß Formel (3) mit einem nukleophilen Reagens gemäß Formel (4), worin Z -CH=CH- ist, R C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, und M und R&sup5; sind wie oben beschrieben, um die chirale Verbindung gemäß Formel (5) zu bilden, worin Z -CH=CH- ist und R ist C&sub1;-C&sub6;-Alkyl; und Folgen der Schritte (d)-(g) wie oben gezeigt, um das gewünschte Produkt zu ergeben.
  • Eine Verbindung, die durch diese bevorzugte Ausführungsform unmittelbar oben hergestellt wurde, ist trans-(6aR,12bS)-10,11- Dihydroxy-5,6,6a,7,8,12b-hexahydro-2-methyl-benzo[a]- phenanthridin, kombiniert mit einem pharmazeutisch verträglichen Salz.
  • Das neuartige Verfahren, wie beschrieben, bezieht sich auf (2R)-Ausgangsmaterialien, (2R)- und (5aR,11S)- oder (6aR,12bS)- Zwischenprodukte, und Endprodukte der (5aR,11S)- oder (6aR,12bS)-Konfigurationen, die derzeit die erwünschtesten Isomere sind. Es wird den Fachmännern offensichtlich sein, daß wenn ein racemisches Ausgangsmaterial verwendet wird, ein racemisches Endprodukt erhalten werden kann. Ebenso, wenn ein (2S)-Ausgangsmaterial verwendet wird, wird das resultierende Endprodukt die analogen (5aS,11bR)- oder (6aS,12bR)- Konfigurationen aufweisen.
  • Unkritische Bedingungen, die für jeden der verschiedenen Schritte der Erfindung geeignet sind, werden für jene, die im chemischen Fachgebiet bewandert sind, sofort offensichtlich sein. Beispielsweise beginnt Schritt (a) mit der geschützten, Catechol-substituierten chiralen (substituiertes Amino)buttersäureverbindung (2). Diese Verbindung kann hergestellt werden, indem ein chirales N-geschütztes D- asparaginsäureanhydrid mit einem geschützten Catechol in Anwesenheit von AlCl&sub3; mit Nitromethan als Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird, gefolgt von Reduktion des so gebildeten Intermediates mit einem Keton-reduzierenden Reagens. Ähnlich wird bei der Bildung der Verbindung (5) ein Alkalimetall oder Grignardreagens verwendet. Sowohl Alkalimetalle als auch Grignardreagenzien sind alt und gut bekannt im Fachgebiet, wie auch die Bedingungen, die für deren Verwendung geeignet sind.
  • Die Zyklisierung der Verbindung (6) zur Bildung der chiralen Transverbindung 7 umfaßt die Verwendung einer Lewissäure in einem geeigneten Lösungsmittel. Lewissäuren sind unterhalb definiert und geeignete Lösungsmittel dafür sind im Fachgebiet wohl bekannt. So sind geeignete Lösungsmittel für Lewissäuren organisch und im allgemeinen aprotisch und umfassen beispielsweise CH&sub2;Cl&sub2;, Ethylacetat und weitere Stoffe. Da dies der Schritt ist, der die passende stereochemische Anordnung der Verbindungen erzeugt, ist es wichtig, Lewissäuren und Lösungsmittel zu wählen, die die gewünschte Konfiguration um ein Vielfaches begünstigen. Die Anmelder haben allgemein herausgefunden, daß SnCl&sub4; in CH&sub2;Cl&sub2; die gewünschte Konfiguration in einem Verhältnis von etwa 4 : 1 erzeugt, SnCl&sub4; in Ethylacetat die gewünschte Konfiguration in einem Verhältnis von etwa 10 : 1 erzeugt; und BF&sub3; in Ethylacetat die gewünschte Konfiguration in einem Verhältnis von etwa 13 : 1 erzeugt.
  • Die geeigneten Bedingungen zur Entfernung der Aminoschutzgruppe R² sind ebenfalls im Fachgebiet wohl bekannt. Siehe beispielsweise T. H. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons, New York (1991).
  • Letztlich sind auch die Bedingungen zur Schließung der chiralen Verbindung (7), um die tetrazyklische Struktur (8) zu bilden, im Fachgebiet wohl bekannt. Beispielsweise können, abhängig von dem Substituenten an R&sup5;, diese ringschließenden Reaktionen intramolekulare Alkylierung oder Acylierung des Amins und die Pictet-Spengler Reaktion umfassen.
  • Es ist weiterhin beabsichtigt, daß das Verfahren von einem erfahrenen Chemiker durchgeführt wird, der Veränderungen vornehmen kann, wie z. B. vorzugsweise, aber nicht notwendigerweise, Ausführen von sequenziellen Reaktionen im selben Gefäß, oder Verändern der Lösungsmittel oder Reaktionstemperaturen oder der Ausrüstung, insbesondere bei Reaktionen in größerem Maßstab, und insbesondere aus ökonomischen Gründen, und solche Modifikationen sollen innerhalb des Schutzbereiches der vorliegenden Erfindung liegen.
  • Es wird offensichtlich sein, daß die Verbindungen, die durch dieses Verfahren hergestellt werden, durch Standardverfahren, die dem Fachmann bekannt sind, leicht in ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder in ein Pro-drug umgewandelt werden können.
  • Ein "Alkalimetall" ist Lithium, Natrium oder Kalium.
  • "C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" bezeichnet ein gerades oder verzweigtkettiges Kohlenstoffradikal der angezeigten Größe, einschließlich aber nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl und ähnliches.
  • "Amino-Schutzgruppe" bezeichnet eine Gruppe, die verwendet wird, um Aminostickstoffatome zu derivatisieren, um ungewünschte Reaktionen oder Abbau während einer Synthese zu verhindern. Der Ausdruck "Schutzgruppe" ist im Fachgebiet gut bekannt und bezeichnet Substituenten an funktionellen Gruppen von Verbindungen, die chemischer Umwandlung unterworfen sind, die unerwünschte Reaktionen und Abbauvorgänge während einer Synthese verhindern; siehe beispielsweise T. H. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons, New York (1991).
  • Allgemein verwendete Aminoschutzgruppen umfassen Benzyloxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl, Trifluoracetyl und Trimethylacetyl und ähnliches.
  • "Catechol-Schutzgruppen" bezeichnet Gruppen, die verwendet werden, um Catecholhydroxylsauerstoffatome zu derivatisieren, um ungewünschte Reaktionen oder Abbauvorgänge während einer Synthese zu verhindern (siehe T. H. Greene, oberhalb zitiert). Diese derivatisierenden Gruppen können gewählt werden aus Phenol-Schutzgruppen oder sie können gewählt werden aus jenen Gruppen, die aufgrund der Nähe der beiden Hydroxylfunktionen am Catecholring insbesondere geeignet sind für den Schutz von Catecholen. Üblicherweise verwendete Catechol-Schutzgruppen umfassen Dimethylether, Dibenzylether, Cyclohexylidenketale, Methylenacetale, Acetonidderivate, Diphenylmethylenketale, zyklische Boratester, zyklische Carbonatester, zyklische Carbamate und ähnliches.
  • Der Ausdruck "Hydroxamid-erzeugende Reagenzien", wie hierin verwendet, bezeichnet die Kombination von Reagenzien, die notwendig ist, um ein Hydroxamid herzustellen, so wie beispielsweise N-Methylmorpholin (NMM), gefolgt von Isobutylchloroformat, dann Dimethylhydroxylamin oder Oxazolidin in Anwesenheit einer mittelstarken Base, so wie zum Beispiel Natriumcarbonat (siehe Cupps, oben zitiert und Nahm und Weinreb, Tetrahedron Lett., 22: 3815-3818 (1981)).
  • Der Ausdruck "Hydroxymethyl-äquivalente Gruppe" wie hierin verwendet, bezeichnet eine Gruppe, die als Ersatz für die Hydroxymethylgruppe unter den Bedingungen der Reaktion dient oder die in eine Hydroxymethylgruppe umgewandelt werden kann, gewählt aus -CH&sub2;-O-Li, -CH(OCH&sub3;)&sub2; oder -CO-N(C&sub2;H&sub5;)&sub2;.
  • Ein "ketonreduzierendes Reagens" bezeichnet Reagenzien, die die Ketongruppe zu einer Methylengruppe reduzieren, ohne daß andere reduzierbare Gruppen in dem Molekül beeinflußt werden, einschließlich beispielsweise H&sub2; über 10% Pd/C, H&sub2; über 5% Pt/C, Triethylsilan in Trifluoressigäure.
  • Eine "Lewissäure" ist ein aprotischer Elektronenpaarakzepor, einschließlich aber nicht beschränkt auf Verbindungen wie beispielsweise BCl&sub3;, AlCl&sub3;, SnCl&sub4; und BF&sub3;.
  • "Pharmazeutisch verträgliche(s) Salz(e)" bezeichnet im Fachgebiet gut bekannte Salze, die im Rahmen vernünftiger medizinischer Beurteilung geeignet sind zur Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und Tieren ohne übermäßige Toxizität, Irritation, allergische Reaktion und ähnliches, und die mit einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis vereinbar sind, wirksam für ihre gewünschte Verwendung bei der Behandlung von dopaminbezogenen psychologischen, neurologischen, kardiovaskulären, kognitiven und Suchtverhaltensstörungen oder Substanzmißbrauch oder Suchtverhalten. S. M. Berge et al beschreiben pharmazeutisch verträgliche Salze im Detail in J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Diese Salze können in situ hergestellt werden während der endgültigen Isolation und Reinigung der Verbindungen gemäß Formel (1) oder getrennt indem die freie Basenfunktion mit einer geeigneten organischen Säure zur Reaktion gebracht wird. Repräsentative Säureadditionssalze umfassen Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Bisulfat, Acetat, Oxalat, Valerat, Oleat, Palmitat, Stearat, Laurat, Borat, Benzoat, Lactat, Phosphat, Toluensulfonat, Methansulfonat, Citrat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Ascorbat, Glucoheptonat, Lactobionat, Larylsulfat und ähnliches. Repräsentative Alkali- oder Erdalkalimetallsalze umfassen Natrium, Calzium, Kalium, Magnesium und ähnliches.
  • Die folgenden Beispiele sollen der Illustration dienen und nicht als Einschränkung des neuartigen Verfahrens der Erfindung.
  • Die folgenden Abkürzungen werden verwendet: DMF für Dimethylformamid; e. e. für Enantiomerenüberschuß, das ein Maß für die chirale Reinheit ist; nBuLi für n-Butyllithium; NMM für N-Methylmorpholin; und THF für Tetrahydrofuran. Beispiel 1: trans-(5aR,11bS)-4,5,5a,6,7,11b-Hexahydro-2-propyl- 3-thia-5-azacyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
    • 1a. (R)-(-)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-((trifluoracetyl) amino)buttersäure
  • Zu AlCl&sub3; (248 g, 1,86 mol), auf -78ºC unter Stickstoff gekühlt, wurde Nitromethan (1000 ml) hinzugefügt. Dann wurde 1,2- Dimethoxybenzen (192,9 g, 1,40 mol) vorsichtig hinzugefügt, während die innere Temperatur unter -30ºC gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf -5ºC erwärmt und das AlCl&sub3; in etwa 20 Min aufgelöst. Die Mischung wurde auf -25ºC gekühlt und N- Trifluoracetyl-D-asparaginsäureanhydrid (196,6 g, 931 mmol) wurde hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 45 Stunden gerührt, vorsichtig auf 4 kg Eis gegossen und dann für 25 Minuten heftig gerührt. Die Mischung wurde dann mit Ethylacetat (3 · 1000 ml) extrahiert, die vereinigte Ethylacetatlösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Reststoff wurde mit Toluen (2 · 600 ml) ausgetrieben, um übriges Nitromethan zu entfernen. Der Rückstand wurde wieder aufgelöst in Ethylether (1,5 L) und vorsichtig mit einer gesättigten, wässrigen Lösung von NaHCO&sub3; behandelt, bis der pH der wässerigen Lösung 8 erreichte. Die Etherlösung wurde verworfen und die wässerige Lösung auf ~5ºC abgekühlt, indem Eis hinzugesetzt wurde. Die wässerige Lösung wurde dann vorsichtig auf pH 2 angesäuert, indem 3 N HG hinzugefügt wurde.
  • Die wässerige Lösung wurde mit Ethylacetat (2 · 1000 ml) extrahiert, und die vereinigte Ethylacetatlösung wurde gewaschen mit H&sub2;O (5 · 2000 ml), um jegliches N-Trifluoracetyl-D- asparaginsäure-Nebenprodukt zu entfernen. Die gewaschene organische Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter reduziertem Druck zu einem Öl konzentriert, das unter Hochvakuum über Nacht stehengelassen wurde, um einen braunen glasartigen Feststoff zu ergeben (237 g, 73% Ausbeute).
  • NMR(CDCl&sub3; /DMSO-d&sub6;) δ: 3.58 (dd, J = 18,3 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 18,3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.88 (q, J = 3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.58 (dd. J = 7.5, 2 Hz, 1H), 7.75 (broad d, J = 7.5 Hz. 1H).
  • Die Reinheit dieses Materials wurde auf 95% geschätzt, basierend auf dem NMR-Spektrum, und es wurde ohne weitere Reinigung direkt für den nächsten Schritt verwendet.
    • 1b. (R)-(-)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-((trifluoracetyl) amino)buttersäure
  • Eine Mischung aus (R)-(-)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-oxo- 2-((trifluoracetyl)amino)-buttersäure (aus Schritt 1a oben, 237 g, 678,6 mmol), 10% Pd/C (23,7 g) und konzentrierter HCl (115 ml) in 900 ml Isopropylalkohol wurde über 14 Stunden unter 4 Atmosphären Wasserstoff bei Raumtemperatur hydriert. Nach Filtration wurde Ethylether (2 L) zu dem Filtrat hinzugefügt und die resultierende Lösung wurde mit Wasser gewaschen (4 · 1,5 L). Die organische Lösung wurde unter reduziertem Druck verdampft, um einen öligen Rückstand zu hinterlassen, der erneut in Ethylether (700 ml) aufgelöst wurde und mit gesättigtem wässerigen NaHCO&sub3; behandelt wurde, bis pH 8 erreicht war. Die wässerige Lösung wurde abgetrennt, mit Ether gewaschen (2 · 500 ml) und dann auf ~5ºC abgekühlt, indem Eis hinzugefügt wurde. Nach vorsichtiger Ansäuerung auf pH 2 durch Zusatz von 6 N HCl wurde die Mischung mit Ether/THF (10 : 1,2 · 1 L) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um einen leicht braunen halbfesten Stoff zu ergeben, der aus dem Hexan/EtOAc-Lösungsmittelsystem rekristallisiert wurde. Die Titelverbindung wurde als ein weißer kristalliner Feststoff erhalten und wurde durch Filtration (102,33 g, 45% Ausbeute) gesammelt. Smp. 159-160ºC; NMR(CDCl&sub3;) δ: 2.05-2.35 (m, 2H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.60 (broad q, J = 7.5 Hz, 1H), 6.70-6.81 (m, 3H), 7.19 (broad d, J = 7.5 Hz, 1H). [α]D -6.44 (c 1.35, MeOH).
    • 1c. (2R)-N-Methoxy-N-methyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-((trifluoracetyl)-amino)butanamid
  • Zu einer Lösung von (R)-(-)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)- 2-[(trifluoracetyl)-amino]-buttersäure (8 g, 24 mmol, hergestellt gemäß Schritt 1b oberhalb) in 65 ml THF wurde N-Methylmorpholin (2,6 ml, 24 mmol) hinzugefügt und die Lösung wurde auf -25ºC gekühlt und 30 Minuten lang gerührt. Isobutylchlorformat (3,1 ml, 24 mmol) wurde dann hinzugefügt und die Lösung wurde 1,5 Minuten lang gerührt. Zu dieser Lösung wurde eine alkalische Lösung von Dimethylhydroxylamin (hergestellt, indem Dimethylhydroxylaminhydrochlorid, (3,5 g, 36 mmol) zu einer Lösung von 24 ml THF und /ml Wasser hinzugefügt wurde, K&sub2;CO&sub3; (7 g, 216 mmol) hinzugegeben wurde, für 30 Minuten gerührt und filtriert wurde) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde bei -25ºC 30 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde mit 200 ml Ethylacetat verdünnt und die organische Schicht wurde abgetrennt und mit jeweils 50 ml Wasser, 1 N NaOH, 1 N HCl, Wasser und gesättigtem NaCl gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, um ein farbloses Öl zu ergeben. Das Öl wurde aus Ether/Hexanen kristallisiert, um 7 g der Titelverbindung zu ergeben (77%). Smp. 70-72ºC.
  • MS: 379 (M + H)&spplus;, 396 (M + NH&sub4;)&spplus;. NMR (CDCl&sub3;) δ: 2.02 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 5.01 (m, 1H), 6.70-6.85 (m, 3H), 7.11 (s, 1H). [α]D = -8.87º (c = 1.42, CH&sub2;Cl&sub2;).
    • 1d. 1-(4-Brom-2-thienyl)-1-propanon
  • Eine 47,3 g (338 mmol) Probe von 1-(2-Thienyl)-1-propanon (Aldrich) wurde in 225 ml CHCl&sub3; aufgelöst und 101,3 g (760 mmol) AlCl&sub3; wurde unter Rühren hinzugefügt. Zu dieser Mischung wurde eine Bromlösung (57,5 g, 360 mmol) in 375 ml von CHCl&sub3; hinzugefügt.
  • Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann auf 500 ml Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (2 · 200 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, um 81 g der rohen Titelverbindung zu ergeben, die direkt in den nächsten Schritt übernommen wurde. Smp. 40-41ºC;
  • MS: 158 (M + H)&spplus;, 236 (M + NH&sub4;)&spplus;; NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.22 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 2.91 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 7.51 (d, 1H), 7.60 (d, 1H). IR (KBr): 2960, 1670, 1400. 1220 cm&supmin;¹.
    • 1e. 4-Brom-2-propylthiophen
  • Zu einer Lösung von rohem 1-(4-Brom-2-thienyl)-1-propanon, (53 g, 242 mmol, aus Schritt 1d oberhalb) in 210 ml Ethylenglykol wurde Hydrazinmonohydrat (30 ml, 617 mmol) hinzugefügt. Die entstehende Lösung wurde dann unter Rühren 45 Minuten lang auf 160ºC erhitzt. Die Lösung wurde auf 35ºC gekühlt und 42 g KOH (750 mmol) wurden hinzugefügt. Die Mischung wurde auf 160ºC erwärmt und 1,5 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 450 ml Wasser wurden hinzugefügt. Die Mischung wurde dann mit konzentriertem HCl angesäuert und das Produkt wurde mit Pentan (3 · 200 ml) extrahiert. Das Pentan wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, um 39,7 g des rohen Produktes als ein frei fließendes Öl zu ergeben. Das Material wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Pentan gereinigt, um 27 g (45%ige Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben. Kp. 120-125ºC @7 mm Hg. NMR (CDCl&sub3;) δ: 0.97 (t, 3H. J = 7.5 Hz), 1.69 (sextet. 2H. J = 7.5 Hz), 2.75 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 6.70 (d, 1H), 7.00 (d. 1H).
    • 1f. (2R)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2-propyl-4-thienyl)- 2-(trifluoracetyl)amino-1-butanon
  • Eine Probe von 4-Brom-2-propylthiophen (17,4 g, 85 mmol, aus Schritt 1e oberhalb) wurde aufgelöst in 200 ml Ether und auf -78ºC gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 38 ml 2,5 M nBuLi in Hexanen (Aldrich) hinzugefügt, wobei die Reaktionstemperatur bei weniger als -70ºC gehalten wurde. Die Reaktion wurde bei -78ºC 30 Minuten lang gerührt und eine vorgekühlte (-78ºC) Lösung von (2R)-N-Methoxy-N-methyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)- 2-((trifluoracetyl)amino)butanamid (10,7 g, 28,3 mmol) aus Schritt 1a oberhalb) in 50 ml THF wurde hinzugefügt in einer solchen Geschwindigkeit, daß die Reaktionstemperatur bei weniger als 70ºC gehalten wurde. Die Reaktion wurde mit gesättigtem NH&sub4;Cl abgelöscht, bei Raumtemperatur gerührt und mit 300 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 1 N HCl, gesättigter NaCl gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet, dann filtriert und eingedampft, um das rohe Produkt als ein Öl zu ergeben (12,5 g), welches direkt in den nächsten Schritt übernommen wurde.
  • MS: 444 (M + H)&spplus;, 461 (M + NH&sub4;)&spplus;. NMR (CDCl&sub3;) δ: 0.98 (t, 3H), 1.68 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.63 (dt, 2H, J = 2.4 Hz, 7.5 Hz), 2.75 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.37 (dt, 1H, J = 3 Hz. 7.5 Hz), 6.74 (m. 2H), 6.81 (d, 1H). 7.05 (bs. 1H), 7.31 (bd. 1H), 7.72 (d, 1H); [α]D = -38º (c = 0.75. CHCl&sub3;).
    • 1a. Alternative Herstellung von (2R)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)- 1-(2-propyl-4-thienyl)-2-(trifluoracetyl)amino-1-butanon
  • Ein Kolben, der mit einem N&sub2; -Einlaß, einem Magnetrührer und einem zusätzlichen Trichter ausgestattet war, wurde mit Magnesiumspänen (2,25 g, 92,57 mmol), 4-Brom-2-propylthiophen (17,35 g, 84,63 mmol, aus Schritt 1e oberhalb) und THF beladen und die Suspension wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Eintauchen in ein Eisbad abgekühlt (20 Min.) und die Verbindung aus Schritt 1a oberhalb (10,0 g, 26,45 mmol) in THF (40 ml) wurde tropfenweise hinzugefügt. Die orange Reaktionsmischung wurde bei 0ºC 10 Min. lang gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 10 Min. gerührt. Die Reaktion wurde durch Zusatz von gesättigtem NH&sub4;Cl (50 ml) abgelöscht, 5 Min. gerührt und dann zwischen EtOAc/Wasser (1 : 1; 100 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde entfernt und die wässerige Schicht wurde mit EtOAc (1 · 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und konzentriert, um 16,4 g eines dunklen orangen Öls zu ergeben. Das rohe Produkt wurde der Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 20%igem EtOAc/Hexan unterworfen, um 10,98 g (94%) der Titelverbindung als ein blass-oranges Öl zu ergeben. Die physikalischen und spektroskopischen Daten entsprechen jenen in Schritt 1f obenerhalb.
    • 1h. (2R)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2-propyl-4-thienyl)- 2-(trifluoracetyl)amino-1-butanol
  • Zu einer Lösung des Ketons aus Schritt 1f oder 1g oberhalb (12,5 g, 28,8 mmol) in 300 ml absolutem Ethanol, auf 0ºC gekühlt, wurden 1,4 g (36 mmol) NaBH&sub4; hinzugefügt und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 2 Std. lang gerührt. Die Reaktion wurde mit 1 N HCl abgelöscht und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser (2 · 100 ml), gesättigtem NaCl gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, dann filtriert und zu einem Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde mit 5 : 1 Hexanen/Ethylacetat verrieben, um reines Titelprodukt als eine 4 : 1 Mischung von trans : cis Produkt (7,65 g) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0.95 (t, 3/5 H, J = 7.5 Hz), 0.97 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1,52-1.92 (m, 4 4/5H), 2.42-2.70 (m, 2 2/5H), 2.74 (t, 2/5H, J = 7.5 Hz), 2.75 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3.75 (m, 1H), 3.77 (m, 1/5H), 3.84 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.87 (s, 3/5H), 3.88 (s, 315H), 4.85 (d, 1/5H, J = 3 Hz), 4.90 (d, 1H, J = 3Hz), 6.42 (bd, 1H), 6.51 (bd, 1/5H), 6.63 (m, 3 3/5H), 6.70-6.82 (m, 1 1/5H), 6.95 (s, 1/5H), 6.97 (s, 1H); MS 445 (M + H)&spplus;, 463 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • 1i. trans-(1S,2R)-N-Trifluoracetyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydro-1-(2-propyl-4-thienyl)-2-naphthylamin
  • Zu einer Lösung des Alkohols aus Schritt 1h oberhalb (7,65 g, 17 mmol) in 200 ml Ethylacetat, gekühlt auf 0ºC, wurden 17 ml 1 M SnCl&sub4; in CH&sub2;Cl&sub2; hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser abgelöscht und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und gesättigtem NaCl gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde aus einem Teil Ethylacetat und fünf Teilen Hexanen rekristallisiert, um das trans Titelprodukt als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben, (5,9 g, 83% Ausbeute). Smp. 157-158ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0.95 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.66 (m, 2H), 1.B8 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.72 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.81 (t, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.01 (d, 1H, J = 6 Hz), 4.39 (dt, 1H, J = 3 Hz. 7.5 Hz), 6.28 (bd, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.65 (s, 1H); MS 428 (M + H)&spplus;, 445 (M + NH&sub4;)&spplus;. [α]D = -18.6º (c = 0.05, CH&sub2;Cl&sub2;).
    • 1j. trans-(1S,2R)-6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-(2-Propyl- 4-thienyl)-2-naphthylamin
  • Zu einer Lösung von (R)-N-Trifluoacetyl-6,7-dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-1-(2-propyl-4-thienyl)-2-naphthylamin (5,9 g, 13,3 mmol, aus Schritt 1i oberhalb) in 200 ml 10%igem wässerigen Methanol wurden 11,8 g K&sub2;CO&sub3; hinzugefügt (80 mmol). Die entstehende Suspension wurde zwei Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 · 100 ml) und gesättigtem NaCl gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, um die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff zu ergeben (4,4 g, 100% Ausbeute). Die Verbindung wurde ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritt übernommen.
  • MS: 332 (M + H)&spplus;, 349 (M + NH&sub4;)&spplus;. NMR (CDCl&sub3;) δ: 0.93(t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.59-1.79 (m, 3H), 2.06 (m, 1H), 2.73 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.89 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.70 (d, 1H, J = 9 Hz), 3.86 (s, 3H), 6.32 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.88 (d, 1H).
    • 1k. trans-(5aR,11bS)-9,10-Dimethoxy-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-2- propyl-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren Hydrochlorid
  • Zu einer Lösung der Aminverbindung aus Schritt 1j oberhalb (4,4 g, 13,3 mmol) in 100 ml absolutem Ethanol wurde 37%iges Formaldehyd in Wasser (10,3 ml, 133 mmol) hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 15 Min. lang gerührt, dann wurden 3,7 ml conc. HCl hinzugefügt und die Reaktion wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde dann abgekühlt und die Suspension wurde mit 200 ml Ether verdünnt und bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Produkt getrocknet, um 4,5 g eines weißen kristallinen Feststoffes zu ergeben. Smp. 284-286ºC (dec);
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.00 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.69 (m, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.79 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.84-3.09 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.30 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 4.37 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 4.54 (d, 1H, J = 1 5 Hz), 6.70 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.01 (s, 1H); MS: 344 (M + H)&spplus;, 361 (M + NH&sub4;)&spplus;.
  • [α]D = -263.14º (c = 3.31, methanol). Free base: [α]D = -343º (c = 0.52, methanol).
    • 1l. trans-(5aR,11bS)-4,5,5a,6,7,11b-Hexahydro-2-propyl-3-thia-5- azacyclo-penta[c]phenanthren-9-10-diol Hydrobromid
  • Ein 3-Halskolben, ausgerüstet mit einem mechanischem Rührer und einem Thermometer, wurde mit einer Suspension von trans- (5aR,11bS)-9,10-Dimethoxy-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-2-propyl-3- thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren Hydrochlorid (19,22 g, 50,6 mmol, aus Schritt 1k oberhalb) in Methylenchlorid (750 ml) beladen und dann in ein trockenes Eisbad gesetzt. BBr&sub3; (210 ml, 1,0 M Lösung in CH&sub2;Cl&sub2;, 210 mmol) wurde über eine Spritze über einen Zeitraum von 20 Minuten hinzugefügt, was zu einer klaren hellbraunen Lösung führte. Das Reaktionsgemisch wurde bei -70ºC (innere Temperatur) 45 Minuten lang gerührt, dann in ein Eisbad gesetzt und weitere 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde erneut auf -78ºC abgekühlt und vorsichtig abgelöscht mit 180 ml MeOH, das tropfenweise hinzugefügt wurde. Das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde aus Methanol, CH&sub2;Cl&sub2;-Ether, in vacuo konzentriert, um das Titelprodukt als einen gebräunten Feststoff zu ergeben. Das Produkt wurde 16 Stunden lang unter Hochvakuum getrocknet, um 20,9 g zu ergeben. Die Verbindung war durch HPLC auf einer reversen Phase C-60 Dynamaxsäule unter Verwendung einer 1 zu 1 Mischung von Methanol und 0,1% Trifluoressigsäure als mobile Phase zu mehr als 99% rein (UV Detektor bei 254 nm). Smp. 155-162ºC (dec).
  • MS: 316 (M + H)&spplus;. NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.03 (t, 3H, J = 8 Hz), 1.75 (sx, 2H, J = 8 Hz), 1.9-2.0 (m, 1H), 2.28-2.41 (m, 1H), 2.87 (t, 2H. J = 8 Hz), 2.88-3.05 (m, 2H), 3.15-3.27 (m, 1H), 4.02 (d, 1H. J = 11 Hz), 4.46 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.02 (s, 1H). Anal. calc, for C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;BrNO&sub2;S · 0.7H&sub2;O: C, 52.87: H, 5.77; N, 3.43: found: C, 52.87: H, 5.45; N, 3.34. [α]D = -167º (c = 1.03, methanol).
  • Gesamtausbeute aus dem (2R)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)- 2-((trifluoracetyl)amino)-buttersäure Ausgangsmaterial war 48% für das chirale Produkt. Beispiel 2: trans-(6aR,12bS)-10,11-Dihydroxy-5,6,6a,7,8,12bhexahydro-2-methyl-benzo[a]phenanthridin Hydrobromid
    • 2a. (2R)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-(3-methylphenyl)- 2-((trifluoracetyl)amino)butanon
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1f hergestellt, wobei 3-Bromtoluen (Aldrich Chemical Co) anstelle von 4-Brom-2-propylthiophen. (86% Ausbeute) Smp. 62-64ºC.
  • MS m/z 427(M + NH&sub4;)&spplus;. IR (KBr): 3280, 1720, 1680, 1518, 1150 cm&supmin;¹. ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) 52.02 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.87 (s. 3H), 5.62 (dl, J = 3, 7.5 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1H). Analysis calculated for C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;NO&sub4;F&sub3;: C: 61.61; H: 5.42; N: 3.42. Found: C: 61.40; H: 5.40: N: 3.33. [α] = -50.4 (c 0.5. CH&sub2;Cl&sub2;).
    • 2b. trans-(1S,2R)-1-(3-Methylphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7- dimethoxy-N-trifluoracetyl-2-naphthalenamin
  • Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung aus Schritt 2a unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1h und 1i beschrieben sind, hergestellt (58% Ausbeute). Smp. 164-166ºC.
  • MS m/z 411 (M + NH&sub4;)&spplus;. IR (KBr): 3320, 1685, 1510, 1180 cm&supmin;¹. ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz.) 51.87 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.02 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 6.30 (bs, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8 Hz, 1H). Analysis calculated for C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;NO&sub3;F&sub3;.0.2 H&sub2;O: C: 63.53; H: 5.69; N: 3.53. Found: C: 63.26; H: 5.70; N: 3.47. [α] = -46.0 (c 0.5, CH&sub2;Cl&sub2;).
    • 2c. trans-(1S,2R)-1-(3-Methylphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7- dimethoxy-2-naphthalenamin
  • Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung aus Schritt 2c unter Verwendung des Verfahrens beschrieben in Beispiel 1j hergestellt. (97% Ausbeute) Smp. 112-114ºC.
  • MS m/z 298 (M + H)&spplus;, 315(M + NH&sub4;)&spplus;. IR (KBr): 3440, 2920, 1510, 1250, 1110 cm&supmin;¹. ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 1.74 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.64 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 6.20 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8 Hz, 1H). Analysis calculated for C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;NO&sub2;.0.3H&sub2;O: C: 75.37; H: 7.86; N: 4.63. Found: C: 75.27: H: 7.59: N: 4.46. [α] = -7.69 (c 0.13, CH&sub2;Cl&sub2;)
    • 2d. trans-(6aR,12bS)-10,11-Dimethoxy-5,6,6a,7,8,12b-hexahydro-2- methyl-benzo[a]phenanthridin
  • Eine Lösung des Amins aus Schritt 2c (0,18 g, 0,6 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde mit K&sub2;CO&sub3; (0,52 g, 3,6 mmol) behandelt, 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Paraformaldehyd (0,04 g, 1,2 mmol) behandelt und über Nacht gerührt. Die erhaltene Suspension wurde dann filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, dann in Trifluoressigsäure (5 ml) aufgelöst. Die resultierende Mischung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt, dann konzentriert. Der Rückstand wurde aufgetrennt zwischen Ethylacetat und gesättigtem wässerigen NaHCO&sub3;. Der organische Extrakt wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, getrocknet, und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatograpie unter Elution mit 98 : 2 : 0,5 CH&sub2;Cl&sub2; : MeOH : NH&sub4;OH gereinigt, um 0,14 g (79% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
  • Smp. 138-140ºC.
  • MS m/z 310 (M + H)&spplus;. IR (KBr): 3440. 2840. 1510, 1230 cm&supmin;¹.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 1.71 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.82 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.30 (s, 1H). Analysis calculated for C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;NO&sub2;.0.3 H&sub2;O: C: 76.31; H: 7.56; N: 4.45. Found: C: 76.42; H: 7.36; N: 4.31. [α] = -208.4 (c0.5, CH&sub2;Cl&sub2;).
    • 2e. trans-(6aR,12bS)-10,11-Dihydroxy-5,6,6a,7,8,12b-hexahydro-2- methylbenzo[a]phenanthridin Hydrobromid
  • Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung aus Schritt 2e unter Verwendung des Verfahrens beschrieben in Beispiel 11 hergestellt. (86% Ausbeute) Smp. 242-244ºC.
  • MS m/z 282 (M + H)&spplus;. IR (KBr): 3400, 2920, 1620, 1520 cm&supmin;¹. ¹H NMR (CD&sub3;OD. 300 MHz) δ 1.90 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 4.12 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H). Analysis calculated for C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;BrNO&sub2;.0.1 HBr: C: 47.91; H: 4.71; N: 3.10. Found: C: 48.19; H: 5.02; N: 2.90.
    • Beispiele 3-6: Alternative Herstellungen von (R)-(-)-4-(3,4- Dimethoxyphenyl)-2-((trifluoracetyl)amino)buttersäure
  • Die Schritte a und b aus Beispiel 1 oberhalb wurden mit verschiedenen Mengen Veratrol (V), N-Trifluoracetyl-D- asparaginsäureanhydrid (NTAA), und AlCl&sub3; wiederholt, und wie in Tabelle 1 unterhalb gezeigt, wurden folgende Produktausbeuten erhalten: Tabelle 1. Ausbeuten von Beispielen 3-6
    • Beispiele 7-9: Wiederholte Herstellungen von (R)-(-)-4-(3,4- Dimethoxyphenyl)-2-((trifluoracetyl)amino)buttersäure, gemäß dem Verfahren von Nordlander et al. (zitiert oben)
  • Die Schritte a und b aus Beispiel 1 oberhalb wurden wiederholt, außer daß nur Methylenchlorid als Lösungsmittel verwendet wurde, wie beschrieben durch Nordlander et al. mit verschiedenen Mengen an Veratrol (V) und N-Trifluoracetyl-D- asparaginsäureanhydrid (NTAA) und AlCl&sub3;, und wie in Tabelle 2 unterhalb berichtet wurden folgende Produktausbeuten erhalten: Tabelle 2. Erträge der Beispiele 7-9

Claims (11)

1. Ein Verfahren zur Herstellung einer chiralen Verbindung nach Formel (1),
worin R Wasserstoff ist oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, und Z ist Sauerstoff, Schwefel oder -CH=CH-, folgende Schritte umfassend:
(a) zur Reaktion bringen eines chiralen Ausgangsmaterials nach Formel (2)
worin R¹ eine Catecholschutzgruppe und R² eine Aminoschutzgruppe ist, mit Hydroxamid-erzeugenden Reagenzien, um die chirale Zwischenverbindung nach Formel (3) zu ergeben,
worin R¹ und R² wie oben definiert sind, und R³ und R&sup4; sind jeweils Methyl, oder R³ und R&sup4; zusammengenommen ist -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-;
(b) zur Reaktion bringen der Verbindung nach Formel (3) mit einem nukleophilen Reagens nach Formel (4),
worin R und Z wie oben beschrieben sind, M ist ein Alkalimetall oder die Grignard (MgX) Gruppe, und R&sup5; ist Wasserstoff, Hydroxymethyl oder eine Hydroxymethyl-äquivalente Gruppe, wobei die Hydroxymethyl-äquivalente Gruppe gewählt ist aus -CH&sub2;-O-Li, -CH(OCH&sub3;)&sub2; und -CO-N (C&sub2;H&sub5;)&sub2;, um die chirale Verbindung nach Formel (5) zu bilden,
worin R, R¹, R², R&sup5; und Z wie oben definiert sind;
(c) Reduzieren der Verbindung von Formel (5) zu der chiralen Verbindung von Formel (6),
worin R, R¹, R², R&sup5; und Z wie oben beschrieben sind;
(d) Zyklisierung der Verbindung nach Formel (6) in Anwesenheit einer Lewissäure und eines geeigneten Lösungsmittels, um eine hohe Ausbeute der chiralen trans-Verbindung nach Formel (7) zu ergeben,
worin R, R¹, R², R&sup5; und Z wie oben beschrieben sind;
(e) Entfernen des R² und Zyklisieren der Verbindung von Formel (7) unter geeigneten Bedingungen, um den chiralen Zwischenstoff nach Formel (8) zu ergeben,
worin R, R¹ und Z wie oben beschrieben sind: und
(f) Entfernen der Catecholschutzgruppen von der Verbindung nach Formel (8), um eine hohe Ausbeute des gewünschten Produktes (1) zu ergeben.
2. Das Verfahren nach Anspruch 1, worin Z Schwefel ist.
3. Das Verfahren nach Anspruch 2, worin R Propyl ist, und in Schritt (b) M eine Grignard-Gruppe ist.
4. Das Verfahren nach Anspruch 3, worin das Produkt trans -(5aR,11bS)-4,5,5a,6,7,11b-Hexahydro-2-propyl-3-thia-5-azacyclopent-1-ena[c]phenanthren-9,10-diol pharmazeutisch verträgliches Salz ist.
5. Das Verfahren nach Anspruch 1, worin die Ausgangsverbindung (2) hergestellt wird durch das zur Reaktion bringen eines chiralen N-geschützten-D-Asparaginsäureanhydrids mit einem geschützten Catechol in Anwesenheit von AlCl&sub3;, mit Nitromethan als Lösungsmittel, gefolgt von Reduktion des so gebildeten Zwischenstoffes mit einem Keton-reduzierenden Reagens.
6. Das Verfahren nach Anspruch 3, worin die Ausgangsverbindung (2) hergestellt wird durch das zur Reaktion bringen eines chiralen N-geschützten-D-Asparaginsäureanhydrids mit einem geschützten Catechol in Anwesenheit von AlCl&sub3; mit Nitromethan als Lösungsmittel, gefolgt von Reduktion des so gebildeten Zwischenstoffes mit einem Keton-reduzierenden Reagens.
7. Das Verfahren nach Anspruch 1, worin Z -CH=CH- ist.
8. Das Verfahren nach Anspruch 7, worin R Methyl ist.
9. Das Verfahren nach Anspruch 8, worin das Produkt trans -(6aR,12bS)-10,11-Dihydroxy-5,6,6a,7,8,12b-hexahydro-2-methylbenzo[a]phenanthridin pharmazeutisch verträgliches Salz ist.
10. Das Verfahren nach Anspruch 7, worin die Ausgangsverbindung (2) hergestellt wird durch das zur Reaktion bringen eines chiralen N-geschützten-D-Asparaginsäureanhydrids mit einem geschützten Catechol in Anwesenheit von AlCl&sub3; mit Nitromethan als Lösungsmittel, gefolgt von Reduktion des so gebildeten Zwischenstoffes mit einem Keton-reduzierenden Reagens.
11. Das Verfahren nach Anspruch 1, worin in Schritt (d) die Lewissäure SnCl&sub4; und das Lösungsmittel Ethylacetat ist.
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