DE3106674C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung bezieht sich auf substituierte Äthylbenzole und 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)- äthyl-Verbindungen . Diese Verbindungen sind Zwischenstufen, die in Podophyllotoxin und verwandte Verbindungen umgewandelt werden können, die bekannte antineoplastische Mittel sind. Ferner führt die Erfindung zu Verfahren zur Herstellung solcher Zwischenstufen sowie zu Verfahren zur Umwandlung der Zwischenstufen in bekannte Zwischenstufen, die leicht in Podophyllotoxin und verwandte Verbindungen umzuwandeln sind.
Podophyllotoxin (I), ein bekanntes Lignanlacton, aus verschiedenen Podophyllum-Species isoliert, ist ein starkes zytotoxisches Mittel. Zahlreiche andere verwandte Verbindungen mit der charakteristischen Aryltetralin-Ringstruktur, entweder natürlich vorkommend oder von einigen natürlich vorkommenden Verbindungen abgeleitet, sind bekannt. Einige dieser Verbindungen besitzen antineoplastische Aktivität, während andere für die Umwandlung in Verbindungen mit solcher Aktivität brauchbar sind. Podophyllotoxin hat die folgende Struktur:
Podophyllotoxin ist auch synthetisch hergestellt worden. Die Synthese umfaßt die Herstellung von Picropodophyllin (II) mit folgender Struktur:
Picropodophyllin ist das cis-Lacton-Isomere von Podophyllotoxin (I) und kann zu Podophyllotoxin (I) nach der Arbeitsweise von Gensler et al., beschrieben in J. Org. Chem. 31, 4004-8 (1966) epimerisiert werden. Die Epimerisierung erfolgt durch Herstellen des O-Tetrahydropyranyl-Derivats von Picropodophyllin, dessen Umwandlung in das Natriumenolat durch Behandeln mit Triphenylmethylnatrium und Versetzen des Enolats mit überschüssiger Essigsäure.
In J. Am. Chem. Soc. 82, 1714-1727 (1960) berichten Gensler et al. die Totalsynthese von Picropodophyllin (II) nach einer langwierigen Arbeitsweise mit 14 Stufen bei geringer Gesamtausbeute.
In jüngerer Zeit ist in der US-PS 41 22 092 ein einfacherer, direkterer Weg zur Herstellung von Picropodophyllin (II) beschrieben worden, unter Beteiligung eines Tetralons der Formel (III) als Zwischenstufe (dort XV) nachfolgender Struktur:
worin R² Alkyl und R Methyl oder Wasserstoff ist. Die Verbindung III wird nach einer vierstufigen Arbeitsweise unter Verwendung von 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)äthylmesylat als Ausgangsmaterial hergestellt, wobei die unmittelbare Vorstufe für das Tetralon (III) das entsprechende Tetralin ist. Doch kann die Oxidation des Tetralins in das Tetralon III nicht leicht in größerem Maßstab als 0,2 g durchgeführt werden und bietet somit eine volumenmäßige Begrenzung für die Synthese.
Die Umwandlung des Tetralons III in Picropodophyllin (II) erfolgt dann nach der in der vorerwähnten US-PS 41 22 092 offenbarten vierstufigen Arbeitsweise.
Die US-PS 35 24 844 offenbart 4′-Desmethylepipodophyllotoxin- β-D-(substituierte) Glucoside der allgemeinen Formel
worin unter anderem R¹ Wassertoff und R² ein Alkyl- oder ein 2-Thienylrest ist. Diese Verbindungen werden aus dem nachfolgend wiedergegebenen 4′-Desmethylepipodophyllotoxin V hergestellt:
die wiederum aus Podophyllotoxin hergestellt wird. Die beiden letzteren Umwandlungen sind in der US-PS 35 24 844 beschrieben. Die 4′-Desmethylepipodophyllotoxin-β-D-(substituierten) Glucoside sind antineoplastische Mittel.
Die Erfindung führt zu substituierten Äthylbenzolen und 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)- äthyl-Verbindungen der Struktur
worin
R¹ Methoxy,
R² Wasserstoff, oder Methoxy oder R¹ und R² zusammen die Gruppe -O-CH₂-O- bedeuten,
R³ Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aralkyl, Acyl oder eine herkömmliche Schutzgruppe, die gegenüber wasserfreien Basen stabil ist,
Y Cl, Br, I oder eine herkömmliche austretende Gruppe und
X Cl, Br oder I
bedeuten.
Die Erfindung führt auch zu einem Verfahren zur Herstellung von Verbindungen VI in einer einzigen Stufe, wobei X und Y die gleiche Bedeutung haben und Cl, Br oder I bedeuten und R³ wie zuvor definiert ist, mit der Ausnahme, daß es in diesem Falle keine Schutzgruppe bedeutet.
Weitere Umsetzungen von Verbindungen mit der Formel VI führen zu Verbindungen VII-a und VII-b der Struktur
worin R¹, R² und R³ wie zuvor definiert sind, Z¹ eine nicht-reagierende, elektronenziehende Gruppe und Z² eine nicht- reagierende, elektronenziehende Gruppe oder Wasserstoff ist, R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Alkoxy oder Aralkoxy bedeuten und R⁷ Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Acyl bedeuten. Die Verbindungen VII-a können aus Verbindungen VI durch "Einschub-Cyclisierung" hergestellt werden.
Die Verbindungen VII-a werden in das nachfolgende Tetralon III-a umgewandelt:
worin R¹, R², R³, Z¹, Z², R⁷, R⁸ und R⁹ wie zuvor definiert sind. Bestimmte dieser Verbindungen, d. h., wenn Z¹ und Z² jeweils COO(Niederalkyl) sind, R⁸ und R⁹ jeweils Methoxy sind und R⁷ Methyl ist, nachfolgend Tetralon III-b, können wiederum leicht in Picropodophyllin (II) und das nachfolgend gezeigte Picrosikkimotoxin (VIII) umgewandelt werden:
und zwar nach den in der US-PS 41 22 092, Spalte 7, Zeile 36 bis Spalte 8, Zeile 17, offenbarten Arbeitsweisen.
Die letzteren Verbindungen, d. h. die Verbindungen II und VIII, werden leicht in die antineoplastischen Mittel Podophyllotoxin (I) und das nachfolgend gezeigte Sikkimotoxin (IX) umgewandelt:
und zwar nach der zuvor beschriebenen Enolat-Methode von Gensler. Podophyllotoxin wird in die antineoplastischen Mittel 4′-Desmethylepipodophyllotoxin-β-D-(substituierten) Glucoside (IV) nach der Arbeitsweise der US-PS 35 24 844 umgewandelt.
So liefert die Erfindung eine einfache, direkte Arbeitsweise zur Herstellung bekannter antineoplastischer Mittel. Die Verwendung der Zwischenstufen und der Arbeitsweisen gemäß der Erfindung vermeidet die volumetrisch begrenzende Tetralin → Tetralon-Oxidationsstufe des Standes der Technik. Zudem können die erfindungsgemäßen Zwischenstufen leicht aus weniger komplexen, häufig handelsüblichen Ausgangsmaterialien, wie Piperonal, hergestellt werden.
Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel
zur Verfügung gestellt werden, worin R¹ Methoxy, R² Wasserstoff, oder Methoxy oder R¹ und R² zusammen die Gruppe -O-CH₂-O- bedeuten, R³ Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aralkyl, Acyl oder eine herkömmliche Schutzgruppe, die gegenüber wasserfreien Basen, wie Alkyllithium, stabil ist, Y Cl, Br, I oder eine herkömmliche austretende Gruppe und X Cl, Br oder I bedeuten.
Schutzgruppen, die gegenüber wasserfreien Basen stabil sind, sind dem Fachmann wohl bekannt und umfassen Reste, wie Tetrahydropyranyl, Trialkylsilyl, Methoxymethyl und α-Äthoxyäthyl. Andere geeignete Schutzgruppen sind in Protective Groups In Organic Chemistry, McOmie (Plenum Press, 1973), Kapitel 3, offenbart, worauf hiermit Bezug genommen wird. Y bedeutet Cl, Br, I oder eine herkömmliche austretende Gruppe. Geeignete austretende Gruppen sind dem Fachmann wohl bekannt und umfassen z. B. Tosylat, Brosylat, Nosylat, Mesylat, Triflat, Nonaflat, Tresylat, und X bedeutet Cl, Br oder I, vorzugsweise Br oder I.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel
zur Verfügung gestellt, worin R¹, R² und X wie zuvor definiert sind und R⁴ die gleiche Bedeutung wie R³ hat, mit der Ausnahme, daß R⁴ keine Schutzgruppe sein kann. So bedeutet R⁴ Wasserstoff, Niederalkyl, d. h., eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, am meisten bevorzugt Methyl, Aralkyl oder Acyl. Bevorzugt bedeutet X Br.
Ferner bedeutet R¹ und R² beide Methoxy oder zusammen die Gruppe -O-CH₂-O-. Bevorzugt bedeuten R¹ und R² zusammen die Gruppe -O-CH₂-O-.
Die Herstellung von Verbindungen VI kann in jeder geeigneten Weise erfolgen. Vorzugsweise werden die Verbindungen VI-a gemäß der Erfindung in einer Stufe aus dem entsprechenden (substituierten) Styrol durch Behandeln mit irgendeiner Quelle für elektrophiles Brom, Iod oder Chlor zusammen mit R⁴OH, worin R⁴ wie zuvor definiert ist, d. h. Wasserstoff, C₁ bis C₆-Alkyl, Aralkyl oder Acyl, hergestellt.
Die Herstellung der Verbindungen VI-a ist nachfolgend gezeigt:
Quellen für elektrophile Halogene sind z. B. im Falle von Brom elementares Brom und N-Bromamide, wie N-Bromsuccinimid oder N-Bromacetamid, im Falle von Chlor elementares Chlor und N-Chloramide und im Falle von Jod eine Lösung von Iod mit einem Oxidationsmittel, wie HgO, HIO₃.
Wenn R⁴OH ein Alkohol ist, d. h., wenn R⁴ Alkyl oder Aralkyl ist, kann der Alkohol auch das Lösungsmittel sein. Wenn R⁴OH Wasser oder eine Carbonsäure ist, sollte ein Cosolvens, wie Aceton, Dimethylsulfoxid oder Dioxan, vorzugsweise Aceton, verwendet werden. Außerdem wird, wenn R⁴OH Wasser oder eine Carbonsäure ist, ein Alkalisalz einer Carbonsäure vorzugsweise verwendet. So wird z. B. wenn R⁴OH Wasser oder Essigsäure ist, die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart von Natriumacetat durchgeführt. Wenn die Säure eine andere als Essigsäure ist, wird vorzugsweise das entsprechende Säuresalz eingesetzt.
Die obige Umsetzung erfolgt bequemerweise bei einer Temperatur zwischen etwa -20 und etwa +30°C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, d. h. 23°C. Bei einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt die Quelle für elektrophiles Halogen elementares Brom und R⁴OH umfaßt einen (Nieder)Alkylalkohol, d. h. einen solchen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, t-Butylalkohol, am meisten bevorzugt Methanol.
Wenn gewünscht, können die Verbindungen VI nach einem Stufenverfahren hergestellt werden, z. B. durch Halogenieren eines (substituierten) Benzaldehyds zum ortho-halogen-(substituierten) Benzaldehyd, Umwandeln ders o-halogen(substituierten) Benzaldehyds zum entsprechen Styrol und Behandeln des Styrols mit einer Quelle elektrophilen Halogens, das das gleiche oder ein anderes Halogen als das Ringhalogen sein kann, zusammen mit R⁴OH. So kann z. B. 3,4-Methylendioxybenzaldehyd (Piperonal) mit Iod und einem Silbersalz zu 3,4-Methylendioxy-6-iodbenzaldehyd behandelt werden. Letzterer wird in das entsprechende Styrol durch Behandeln mit (Methyl)Triphenylphosphoniumbromid und einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat oder n-Butyllithium, nach der Wittig-Reaktion umgewandelt, um o-Iod- (substituiertes) Styrol zu ergeben. Das Styrol wird mit Brom oder Chlor in einem einfachen Alkohol, d. h. Methanol, Äthanol behandelt, um die Verbindung VI zu ergeben, worin Y Brom oder Chlor und X Iod ist. Die Verbindungen VI oder VI-a können, wenn gewünscht, behandelt werden, um das Seitenkettenhalogen in eine andere austretende Gruppe umzuwandeln und/oder R³ oder R⁴ in irgendeine der zuvor aufgezählten Schutzgruppen nach dem Fachmann bekannten Maßnahmen umzuwandeln.
Alternativ werden Verbindungen VII-a, wie nachfolgend angegeben, geschaffen:
worin R¹, R² und R³ wie zuvor definiert sind, Z¹ eine herkömmliche, nicht- reagierende, elektronenziehende Gruppe bedeutet. Nicht-reagierende, elektronenziehende Gruppen sind dem Fachmann wohl bekannt und umfassen z. B. COO(Alkyl), COO(Aryl), COO(Aralkyl), substituierte Ketone, wie CO(Alkyl), CO(Aryl) und CO(Aralkyl) und Amide, wie CONH₂. Z² bedeutet eine herkömmliche nicht- reagierende elektronenziehende Gruppe oder Wasserstoff. Bevorzugte elektronenziehende Gruppen sind solche, die leicht in eine Carboxylgruppe umgewandelt werden können. Bevorzugt bedeuten beide Gruppen Z¹ und Z² elektronenziehende Gruppen. R⁸ und R⁹ sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Alkoxy, Aralkoxy oder Acyl und R⁷ bedeutet Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Acyl.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet Z¹ COOR⁵ und Z² COOR⁶, worin R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Alkyl oder Aralkyl bedeuten. Bevorzugt sind R⁵ und R⁶ gleich und bedeuten Niederalkyl, am meisten bevorzugt Äthyl. Ferner bedeutet R³ bevorzugt Niederalkyl und R¹ und R² bedeuten Methoxy oder zusammen die Gruppe -O-CH₂-O-. R⁸ und R⁹ sind vorzugsweise Niederalkoxy, am meisten bevorzugt Methoxy, während R⁷ vorzugsweise Niederalkyl oder Aralkyl, am meisten bevorzugt Methyl oder Benzyl ist.
Die Verbindungen VII-a können aus Verbindungen VI (nachfolgend wiedergegeben) durch "Einschub-Cyclisierung" hergestellt werden. Die Einschub-Cyclisierungsreaktion, wie sie hier angewandt wird, ist nachfolgend wiedergegeben:
worin R¹, R², R³, Z¹, Z², Y und X wie zuvor definiert sind und R¹⁰ Wasserstoff, Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl oder Aralkyl bedeutet.
Die Reaktion verläuft am leichtesten, wenn X I oder Br bedeutet. Das verwendete Alkyllithium kann jedes primäre, sekundäre oder tertiäre Alkyllithium sein. Wenn X I bedeutet, wird aus Kostengründen ein primäres Alkyllithium bevorzugt. Wenn X Br bedeutet, ist das verwendete Alkyllithium bevorzugt ein sekundäres oder tertiäres Alkyllithium, und wenn X Cl bedeutet, ist das Alkyllithium bevorzugt ein tertiäres Alkyllithium. Jedes inerte Lösungsmittel, das bei Reaktionstemperaturen flüssig ist, kann verwendet werden. Ein bevorzugtes Lösungsmittel stellt ein Gemisch von Diäthyläther und Tetrahydrofuran dar.
Die vorstehend gezeigte Einschub-Cyclisierungsreaktionsfolge sollte bei einer Temperatur von weniger als -40°C, vorzugsweise bei einer Temperatur unter -78°C, insbesondere bevorzugt bei einer Temperatur von etwa -100°C gestartet werden. Sie wird durch Zugabe des Alkyllithiums zur Verbindung VI zum Lithium-Halogen-Austausch gestartet, wodurch die Verbindung XII als nicht-isolierte Zwischenstufe entsteht. Der Austausch erfolgt am leichtesten, wenn t-Butyllithium verwendet wird, und es hat sich gezeigt, daß er innerhalb 10 min beendet ist, wenn das Ringhalogen, d. h. X, Br oder I ist. Das Ende des Austauschs ist durch NMR-Untersuchung einer Teilmenge des Reaktionsgemischs nach dem Versetzen mit Wasser leicht zu bestimmen.
Nach beendetem Austausch wird die Verbindung XIII dem Reaktionsgemisch langsam zugesetzt, worauf kurze Zeit, d. h. bis zu etwa 1 Stunde, gerührt wird. Das Gemisch wird dann langsam auf eine Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 120°C, vorzugsweise zwischen etwa 40 und 90°C, erwärmt und gerührt oder unter Rückfluß gekocht, um den Ringschluß zu beenden. Es wurde gefunden, daß der Ringschluß langsam bei tieferen Temperaturen, z. B. mehrere Tage bei etwa 20°C, und rasch bei höheren Temperaturen, z. B. 1 h bei 85°C, verläuft.
Um das Gemisch bei den bevorzugten höheren Temperaturen unter Rückfluß zu kochen, kann es nötig sein, das tiefersiedende Lösungsmittel zu entfernen und es durch ein höhersiedendes, inertes Lösungsmittel, wie einen Äther oder Benzol, zu ersetzen. Ein bevorzugtes inertes Lösungsmittel ist 1,2-Dimethoxyäthan, das einen Siedepunkt von 83°C hat. Das Ende des Ringschlusses kann durch NMR-Überprüfung des Reaktionsprodukts bestimmt werden.
Die Verbindungen XIII sind über die Knoevenagel-Kondensation eines mit zwei elektronenziehenden Gruppen substituierten Methans mit einem Aldehyd leicht zugänglich. Die Knoevenagel- Reaktion ist gut bekannt und bildet keinen Teil der Erfindung. Eine ins Einzelne gehende Erörterung der Reaktion ist beispielsweise zu finden in Advanced Organic Chemistry, 2. Auflage, McGraw-Hill 1977, Seiten 854-859, worauf hiermit Bezug genommen wird.
Der Rest R¹⁰ bedeutet bevorzugt den Rest
worin R⁷, R⁸ und R⁹ wie zuvor definiert sind. Zudem ist Z¹ bevorzugt COOR⁵ und Z² COOR⁶, worin R⁵ und R⁶ wie zuvor definiert sind.
Am meisten bevorzugt erfolgt die Reaktion, für die R⁵ und R⁶ den gleichen oder einen unterschiedlichen Niederalkylrest bedeuten, am meisten bevorzugt Äthyl. Außerdem bedeutet R³ bevorzugt Niederalkyl und R¹ und R² jeweils Methoxy oder zusammen -O-CH₂-O-. R⁸ und R⁹ sind bevorzugt Niederalkoxy, am meisten bevorzugt Methoxy, während R⁷ vorzugsweise Niederalkyl oder Aralkyl, am meisten bevorzugt Methyl oder Benzyl ist.
Die neuen Zwischenstufen, die Verbindungen VII-a, werden in das entsprechende Tetralon III-a, wie nachfolgend gezeigt, umgewandelt:
worin R¹, R², R³, R⁷, R⁸, R⁹, Z¹ und Z² wie zuvor definiert sind. So werden die Verbindungen VII-a mit einer wäßrigen Mineralsäure, wie H₂SO₄, HCl, HBr, bevorzugt HCl, zur Hydrolyse behandelt, um so den entsprechenden C-4-Alkohol zu liefern, und der Alkohol wird mit Hilfe der Jones-Oxidation zum Keton III-a oxidiert.
Die Hydrolyse erfolgt bei einer Temperatur von etwa -20 bis etwa 40°C, vorzugsweise bei etwa 0°C, in irgendeinem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton. Die Hydrolyse wird bis zum Verschwinden des Ausgangsmaterials fortgeführt, worauf dann Jones-Reagens zugesetzt werden kann. Die Jones-Oxidation und das Jones-Reagens sind dem Fachmann gut bekannt. Sie werden den in Bowden et al., J. Chem. Soc. 39 (1946) und Bowers et al., J. Chem. Soc. 2548 (1953) diskutiert. Nach Abschluß der Jones- Oxidation wird die Reaktion gestoppt, z. B. mit Methanol, um das Tetralon III-a zu liefern.
Wie bereits früher angegeben, können die zuvor beschriebenen Tetralone III-b leicht in Picropodophyllin (II) und Picrosikkimotoxin (VIII) umgewandelt werden. Wenn Tetralon III-a in einer anderen Form als die das Tetralons III-b vorliegt, wird es in das Tetralon III-b nach dem Fachmann bekannten Maßnahmen umgewandelt. Darauf kann das Tetralon III-b in die vorstehend angegebenen Verbindungen nach dem in der US-PS 41 22 092 offenbarten Verfahren umgewandelt werden, auf die hiermit Bezug genommen wird.
Im Hinblick auf die früheren Bezugnahmen auf Niederalkyl- und Niederalkoxy-Gruppen soll der Begriff Niederalkyl für die Zwecke der vorliegenden Offenbarung einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Eine besonders bevorzugte Reaktionsfolge, die gemäß verschiedenen Aspekten der Erfindung durchgeführt wird, ist nachfolgend wiedergegeben:
  • A. Herstellung von Ausgangsmaterial:
  • B. Herstellungen und Zwischenstufen gemäß der Erfindung:
Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der Zwischenstufen und der Verfahren gemäß der Erfindung.
Beispiel 1 2-Methoxy-2-(6-brom-3,4-methylendioxyphenyl)-1-bromäthan (VI-a, X=Br, R¹ und R²=O-CH₂-O, R⁴=CH₃) a) Herstellung des Ausgangsmaterials: 3,4-Methylendioxystyrol
Zu einer gerührten Suspension von (Methyl)triphenylphosphoniumbromid (17,1 g, 48 mMol) und Kaliumcarbonat (6,63 g, 48 mMol) in THF (200 ml) wurde Piperonal (6,0 g, 40 mMol) und 18-Krone-6 (120 mg, 0,46 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff und Rückfluß erhitzt und 36 h unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und das Filtrat bei 15°C zur Trockne eingeengt. Der anfallende Feststoff wurde in 100 ml kaltem Diäthyläther zum Lösen des gewünschten Produkts gerührt, dann zum Entfernen anorganischer Salze filtriert und das Filtrat bei 15°C eingeengt. Dieses Vorgehen wurde ein zweites Mal wiederholt. Das Produkt wurde durch 60 g basisches Aluminiumoxid (Pentan/Äther, 24/1) filtriert und das Lösungsmittel wie zuvor entfernt, um 5,36 g (89%) des flüssigen Styrols zu ergeben, NMR (CDCl₃) 6,89 (1H, Singulett), 6,70-6,74 (2H, zwei überlappende Singuletts), 6,43-6,7 (1H, teilweise verdecktes Dublett), 5,84 (2H, Singulett), 5,50 (1H, Dublett), 5,06 (1H, Dublett).
b) Herstellung der Titelverbindung
Brom (3,15 ml, 61,4 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung von 3,4-Methylendioxystyrol (3,0 g, 20,0 mMol) in trockenem Methanol (60 ml) unter Stickstoff bei 0°C getropft.
Die anfallende Lösung wurde 15 min bei 0°C, dann 36 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf ein weißer Niederschlag auftrat, und die Reaktion war laut Dünnschichtchromatographie (Äther/Cyclohexan, 1/1) beendet. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und filtriert und das Produkt mit kaltem Methanol gewaschen, was 4,07 g ergab. Die Mutterlaugen wurden eingeengt und der Rückstand in Wasser gegossen, das mehrere Spatelspitzen Natriumbisulfit enthielt. Nun wurde mit Methylenchlorid dreimal extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, durch Natriumsulfat filtriert und eingeengt. Der anfallende, fast weiße Feststoff wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert, um weitere 0,67 g der Titelverbindung zu ergeben. Gesamtausbeute 5,34 g (79%), Schmp. 87-88, 5°C, NMR (CDCl₃) δ 6,92 (1H, Singulett), 6,88 (1H, Singulett), 5,94 (2H, Singulett), 4,68 (1H, Dublett), 3,44 (2H, Multiplett), 3,29 (3H, Singulett), Massenspektrum 340, 388, 336 (M⁺).
Beispiel 2 4-Methoxy-2,2-dicarbäthoxy-6,7-methylendioxy-1-(3′,4′,5′- trimethoxyphenyl)tetralin (VII-a, R¹ und R²=O-CH₂-O, R³=CH₃, Z¹, Z²=COOC₂H₅, R⁷=CH₃, R⁸ und R⁹=OCH₃
Zu einer Lösung des in Beispiel 1 hergestellten Methoxydibromids (490 mg, 1,45 mMol) in Äther (8 ml) bei -100°C (Äther/flüssiger Stickstoff) unter Stickstoff wurde t- Butyllithium (0,98 ml, 1,52 mMol, 1,55 m in Pentan) mit Hilfe einer Spritze zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei -100°C gerührt, und dann wurde Diäthyl (3,4,5- trimethoxyphenyl)methylenmalonat (490 mg, 1,45 mMol) [hergestellt nach der Methode von Papadakis et al., J. Org. Chem. 21, 593 (1956)] in Tetrahydrofuran (1,5 ml) langsam mit Hilfe einer Spritze zugegeben. Die Reaktion wurde 1 h bei -100°C gehalten und durfte sich dann langsam auf Raumtemperatur erwärmen und wurde 16 h gerührt. Äther und THF wurden mit einem Stickstoffstrom entfernt und 1,2-Dimethoxyäthan (8 ml) wurde in den Reaktionskolben eindestilliert. Die Lösung wurde 1 h unter Stickstoff unter Rückfluß gekocht, in verdünntes Ammoniumchlorid gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu 730 mg der rohen Titelverbindung als 3/2-Gemisch der Diastereomeren laut NMR eingeengt. Ein kleiner Anteil (78 mg) wurde durch trennende Dünnschichtchromatographie (Äther/Cyclohexan, 1/1) gereinigt, um 27 mg des weniger polaren Diastereomeren zu ergeben. NMR (CDCl₃) δ 6,87 (1H, Singulett), 6,37 (1H, Singulett), 6,25 (2H, Singulett), 5,84 (2H, Singulett), 4,74 (1H, Singulett), 4,16 (5H, Multiplett), 3,78 (3H, Singulett), 3,73 (6H, Singulett), 3,58 (3H, Singulett), 2,3-2,7 (2H, Multiplett), 1,20 (6H, zwei überlappende Tripletts), Massenspektrum 516 (M⁺), und 39 mg des polareren Diastereomeren, NMR (CDCl₃) δ 6,77 (1H, Singulett), 6,46 (1H, Singulett), 6,17 (2H, Singulett), 5,90 (2H, Dublett), 4,87 (1H, Singulett), 4,2 (5H, Multiplett), 3,84 (3H, Singulett), 3,81 (6H, Singulett), 3,54 (3H, Singulett), 2,90 (1H, breites Dublett), 2,52 (1H, Dublett), 1,20 (6H, zwei überlappende Tripletts), Massenspektrum 516 (M⁺).
Gesamtausbeute 117 mg (85%). Das Rohgemisch wurde direkt zur Oxidation verwendet (Beispiel 4).
Beispiel 3 4-Methoxy-2,2-dicarbäthoxy-1-(3′,5′-dimethoxy-4′-benzyloxyphenyl)- 6,7-methylendioxytetralin (VII-a, R¹ und R²=O-CH₂-O, R³=CH₃, Z¹, Z²=COOC₂H₅, R⁷=C₆H₅CH₂, R⁸, R⁹=OCH₃)
Die Reaktion erfolgte wie in Beispiel 2 unter Verwendung des Methoxydibromids des Beispiels 1 (136 mg, 0,402 mMol), t- Butyllithium (0,267 ml, 0,422 mMol, 1,58 m in Pentan), Äther (6 ml), THF (1 ml), 1,2-Dimethoxyäthan (6 ml) und Diäthyl- (3,5-dimethoxy-4-benzyloxyphenyl)methylenmalonat (172 mg, 0,402 mMol). Die Aufarbeitung lieferte 219 mg Rohprodukt, das durch präparative Dünnschichtchromatographie (Aceton/ Äther/Hexan, 1/1/3) gereinigt wurde, um 95 mg des polaren Diastereomeren, NMR (CDCl₃) δ 7,2-7,5 (5H, Multiplett), 6,71 (1H, Singulett), 6,42 (1H, Singulett), 6,12 (2H, Singulett), 5,84 (1H, Singulett), 5,80 (1H, Singulett), 4,88 (2H, Singulett), 4,78 (1H, Singulett), 3,44-4,28 (5H, Multiplett), 3,62 (6H, Singulett), 3,35 (3H, Singulett), 2,78 (1H, breites Dublett), 2,36 (1H, Dublett), 1,10 (6H, zwei überlappende Tripletts) und 63 mg des weniger polaren Diastereomeren, NMR (CDCl₃) δ 7,20-7,52 (5H, Multiplett), 6,91 (1H, Singulett), 6,40 (1H, Singulett), 6,28 (2H, Singulett), 5,85 (2H, Singulett), 4,91 (2H, Singulett), 4,73 (1H, Singulett), 3,68-4,50 (5H, Multiplett), 3,67 (6H, Singulett), 3,52 (3H, Singulett), 2,76 (1H, Dublett), 2,31 (1H, Dublett), 1,13 (6H, zwei überlappende Tripletts), zu ergeben. Gesamtausbeute 158 mg (67%).
Beispiel 4 2,2-Dicarbäthoxy-1-(3′,4′,5′-trimethoxyphenyl)-6,7-methylendioxytetr-alon (III-b, R¹ und R²=O-CH₂-O, Z¹, Z²=COOC₂H₅, R⁷=CH₃, R⁸, R⁹=OCH₃)
Der rohe Methoxydiester des Beispiels 2 (37 mg) in Aceton (1,5 ml) bei 0°C wurde mit 6 n HCl (1,5 ml) versetzt. Nach 5stündigem Rühren des Reaktionsgemischs bei 0°C zeigte die Dünnschichtchromatographie (Äther/Cyclohexan, 1/1) das vollständige Verschwinden des Ausgangsmaterials an. Jones- Reagens (20 Tropfen, 2 ml Überschuß) wurde dann zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 40 min bei 0°C gerührt und mit Methanol (0,5 ml) versetzt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu 28 mg (75%) der reinen Titelverbindung eingeengt: Schmp. 152,5-153°C, IR (CHCl₃) 1730, 1690 cm-1, NMR (CDCl₃) δ 7,51 (1H, Singulett), 6,65 (1H, Singulett), 6,25 (2H, Singulett), 6,06 (2H, Singulett), 5,08 (1H, Singulett), 414 (4H, zwei überlappende Quadrupletts), 3,82 (3H, Singulett), 3,75 (6H, Singulett), 3,25 (2H, Singulett), 1,16 (6H, zwei überlappende Tripletts), Massenspektrum 500 (M⁺).
Analyse: ber. für C₂₆H₃₂O₁₀:
     C=62,39, H=5,64;
gef.: C=62,42, H=5,66.

Claims (4)

1. Substituierte Äthylbenzole und 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-äthyl-Verbindungen der allgemeinen Formel worin
R¹ Methoxy,
R² Wasserstoff, oder Methoxy oder
R¹ und R² zusammen die Gruppe -O-CH₂-O- bedeuten,
R³ Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aralkyl, Acyl oder eine herkömmliche Schutzgruppe, die gegenüber wasserfreien Basen stabil ist,
Y Cl, Br, I oder eine herkömmliche austretende Gruppe und
X Cl, Br oder I
bedeuten.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Y und X Br bedeuten.
3. Verfahren zur Herstellung von Zwischenstufen zur Herstellung von Picropodophyllin und verwandten Verbindungen der allgemeinen Formel worin
R¹ Methoxy,
R² Wasserstoff, oder Methoxy oder
R¹ und R² zusammen die Gruppe -O-CH₂-O- bedeuten,
R⁴ Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aralkyl oder Acyl ist, und
X Cl, Br oder I bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Styrol der allgemeinen Formel worin R¹ und R² wie zuvor definiert sind, mit
  • A) einer Quelle für elektrophiles Chlor, Brom oder Iod und
  • B) einem Alkohol der allgemeinen Formel R⁴OH, worin R⁴ wie zuvor definiert ist.
behandelt.
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