DE69518035T2

DE69518035T2 - Abführmittel

Info

Publication number: DE69518035T2
Application number: DE69518035T
Authority: DE
Inventors: Adrian Brown; Trevor John Knott; Stewart Thomas Leslie; Ronald Brown Miller; Derek Allan Prater
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 1994-05-19
Filing date: 1995-05-12
Publication date: 2001-03-29
Anticipated expiration: 2015-05-13
Also published as: EP0682946A3; ATE194768T1; EP0682946A2; DE69518035D1; GB9410103D0; EP0682946B1; GB2289624A; GB2289624B

Description

Diese Erfindung betrifft Verbesserungen bei und in bezug auf abführende Zusammensetzungen und deren Herstellung.
Oral verabreichbare Zusammensetzungen, die einen Stuhlerweicher in Kombination mit einem stimulierenden Abführmittel enthalten, sind in der Form von Suspensionen bekannt, die die wirksamen Bestandteile in geeigneten flüssigen Trägern für orale Verabreichung enthalten, zum Beispiel die Co- Danthramer-Suspension (Danthron/Poloxamer 185), die im Vereinigten Königreich von Napp Laboratories Limited verkauft wird,
Herkömmlicherweise wird eine feste, einheitliche Dosierungsform durch Verpressen von Pulvern zu Tabletten oder Einkapseln von Pulvern in Hartgelatinekapseln hergestellt. Um einen befriedigenden Pulverfluß und entweder Verpressungs- oder Einkapselungseigenschaften zu erreichen, ist es herkömmlicherweise notwendig, ein Produkt mit Vehikeln, wie beispielsweise Verdünnungsmittel, Preßhilfsstoffe, Bindemittel, Fließhilfsstoffe und Schmiermittel, zuzubereiten. Dies gilt besonders, wenn eines oder mehrere der wirksamen Bestandteile unerwünschte physikochemische Eigenschaften hat, zum Beispiel wachsartig und/oder klebrig ist, was das Einbringen des Bestandteils in eine herkömmliche Dosierungsform besonders schwierig macht. Um weiterhin zu sichern, daß die entstehende Dosierungseinheit sich nach der Verabreichung zerteilt und auflöst, ist es gewöhnlich notwendig, ein Abbaumittel hinzuzusetzen. Diese Vehikelmaterialien vergrößern das Volumen der Dosierungsform beträchtlich und können die Menge des wirksamen Bestandteils (der wirksamen Bestandteile) begrenzen, die in eine einheitliche Dosierungsform einer Größe und eines Volumens, derart, daß die Akzeptanz durch einen Patienten gesichert ist, eingebracht werden kann. Eine allgemeine Diskussion einer pharmazeutischen Zubereitung kann in Remington's Pharmaceutical Sciences (Pharmazeutische Wissenschaften von Remington), 16. Auflage (1980), Mack Publishing Company gefunden werden.
EP-A-642,786, veröffentlicht am 15. März 1995, beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer abführenden Zusammensetzung.
Es wurde jetzt unerwarteterweise gemäß der vorliegenden Erfindung gefunden, daß eine überraschend hohe Dosis einer abführenden Zusammensetzung in eine kleine Größe einer Hartgelatinekapsel eingebracht werden kann, indem ein stimulierendes Abführmittel und ein Stuhlerweicher zu Multiteilchen geformt werden und diese in Kapseln eingefüllt werden. Die entstandene Zusammensetzung stellt so eine unerwartet hohe einheitliche Dosis der abführenden Zusammensetzung in einer pharmazeutischen Form bereit, die eine Größe und Gestalt für eine elegante, bequeme und zuverlässige Verabreichung an Patienten hat.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung stellen wir eine feste einheitliche Dosierungsform bereit, umfassend eine Hartgelatinekapsel, aufweisend eine Vielzahl von Multiteilchen, jeweils aufweisend ein stimulierendes Abführmittel und einen Stuhlerweicher.
Die Kapsel hat vorzugsweise die Größe 0 bis 3.
Zu geeigneten stimulierenden Abführmitteln zur Verwendung in den Dosierungformen der Erfindung gehören Danthron (1,8-Dihydroxyanthrachinon), Bisacodyl, Casanthranol, Cascara, Sennoside und Natriumpicosulfat, Danthron wird besonders bevorzugt.
Vorzugsweise sind die Stuhlerweicher diejenigen, die in Mengen verwendet werden, die normalerweise orale einheitliche Dosierung mit einer Zubereitung bequemer Größe ausschließen würden, wie beispielsweise die sogenannten Poloxamere (Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymere), insbesondere Poloxamer 188, das normalerweise mit etwa 200 mg bis 1000 mg pro Dosis dosiert wird. Poloxamer 188 ist das bevorzugte Stuhlerweichungsmittel zur Verwendung gemäß der Erfindung. Andere pharmazeutisch verträgliche stuhlerweichende Abführmittel können verwendet werden, mit der Maßgabe, daß ihr Schmelzpunkt im Bereich von -30 bis 90ºC, vorzugsweise 40 bis 80ºC, liegt.
Eine geeignete Dosierungsform gemäß der Erfindung ist z. B. eine Kapsel der Größe 2 oder 3, die 20-30 mg Danthron und 180 bis 220 mg eines Poloxamers enthält, oder z. B. eine Kapsel der Größe 0, die 32- 43 mg Danthron und 480-520 mg Poloxamer enthält.
Das Gewichtsverhältnis von Stuhlerweicher zu stimulierendem Abführmittel ändert sich in Abhängigkeit von der speziellen Art der beiden Komponenten und der gewünschten beabsichtigten Wirkung. Wenn der Stuhlerweicher Poloxamer 188 ist und das stimulierende Abführmittel Danthron ist, dann beträgt das Gewichtsverhältnis von Stuhlerweicher zu stimulierendem Abführmittel geeigneterweise 2 : 1 bis 20 : 1, vorzugsweise 4 : 1 bis 15 : 1 und am meisten bevorzugt 8 : 1 bis 13,3 : 1.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer abführenden, festen oralen Dosierungsform bereitgestellt, welches aufweist
(a) mechanisches Bearbeiten eines teilchenförmigen stimulierenden Abführmittels mit einem teilchenförmigen, schmelzbaren Stuhlerweicher in einem Mischapparat bei einer Geschwindigkeit und Temperatur, die ausreichend sind, um den Stuhlerweicher zu schmelzen oder zu erweichen und einen Stuhlerweicher aufweisende Teilchen, enthaltend die Teilchen des darin dispergierten Abführmittels, zu erzeugen;
(b) Zermahlen der entstehenden Agglomerate, um Teilchen innerhalb eines gewünschten Größenbereichs zu erhalten,
(c) Vermischen der Teilchen mit Schmiermittel und/oder Gleitmittel,
(d) Einfüllen der Teilchen in eine Hartgelatinekapsel.
Wenn gewünscht, können andere Vehikel, wie beispielsweise Abbaumittel (z. B. Nattiumcrosscarmellose, Crosspovidon, Natriumstärkeglycolat), die die Leistung der Dosierungseinheit modifizieren können, in Schritt (a) eingeschlossen werden.
Stufe (a) des Verfahrens kann in herkömmlichen Hochgeschwindigkeitsmischapparaten mit einem Innenraum aus Standardedelstahl, z. B. ein Collette Vactron 75 oder ein gleichwertiger Mischapparat, ausgeführt werden. Das Gemisch wird bearbeitet, bis eine Bettemperatur über 40ºC erreicht ist und das entstehende Gemisch eine zusammenhängende körnige Textur erlangt, wobei Teilchengrößen im Bereich von etwa 1-3 mm bis zu feinem Pulver im Fall von nichtaggregiertem ursprünglichen Material liegen. Derartiges Material hat im Fall der nachstehend beschriebenen Ausführungsformen das Aussehen von Agglomeraten, die beim Abkühlen unter 40ºC strukturellen Zusammenhalt und Beständigkeit gegenüber Zerdrücken zwischen den Fingern haben. In dieser Stufe sind die Agglomerate unregelmäßig in Größe, Gestalt und Aussehen.
Vorzugsweise läßt man die Agglomerate abkühlen. Die Temperatur, bis zu der sie abkühlen, ist nicht kritisch, und eine Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 41ºC kann bequem verwendet werden.
Die Agglomerate werden mit einem geeigneten Mittel zerlegt, das die übergroßen Agglomerate zerkleinert und ein Gemisch von Pulver und kleinen Teilchen vorzugsweise mit einem Durchmesser unter 2 mm erzeugt. Es wird gegenwärtig bevorzugt die Klassierung auszuführen, indem ein Jackson-Crockatt- Granulator unter Verwendung einer geeigneten Maschengröße oder ein Comil mit einem Sieb passender Größe verwendet wird. Wir haben gefunden, daß, wenn in den vorstehend erwähnten Apparaten eine zu kleine Maschengröße verwendet wird, die unter der Einwirkung des Schlägers oder des Rührwerks schmelzenden Agglomerate die Maschen verstopfen und einen weiteren Durchgang des Gemisches verhindern, wobei so die Ausbeute verringert wird.
Um eine gleichmäßige Energiezufuhr zu den Bestandteilen in dem Hochgeschwindigkeitsmischapparat zu sichern, wird bevorzugt, zumindest einen Teil der Energie mittels Mikrowellenenergie zuzuführen.
Die Energie kann auch durch andere Mittel, wie beispielsweise ein Heizmantel, oder über das Rührwerk und die Schneidblätter des Mischapparats geliefert werden.
Die entstehenden Teilchen können verwendet werden, um Dosierungseinheiten, z. B. Kapseln, in per se bekannten Weisen herzustellen.
Damit die Erfindung gut verständlich sein kann, werden die folgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele, lediglich als Veranschaulichung, angegeben.

BEISPIEL 1

125 g Danthron, nachfolgend 1000 g Poloxamer 188 wurden in die Schale eines Mischapparats/Granulators Collette Gral 10 (10 Liter), vorerwärmt auf ungefähr 45ºC, gegeben.
Der Mischapparat und Granulator wurden mit 350U/min und 1500U/min betrieben. Die Temperatur des Verfahrens wurde über 17 Minuten auf 47ºC erhöht und die Bearbeitung fortgesetzt, bis sich ein Multiteilchenprodukt gebildet hatte.
Das Produkt wurde aus der Collette-Schale herausgenommen und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Multiteilchen wurden dann durch ein 1,40-mm-Sieb geführt, wobei ein Jackson-Crockett-Granulator verwendet wurde.
Die Multiteilchen wurden 5 Minuten lang mit 2% (Gew./Gew.) Magnesiumstearat in einem Y- Kegelmischer gemischt, dann wurde unter Verwendung einer Kapselfüllmaschine Zanasi AZS die Einkapselung ausgeführt. Die verwendeten Kapseln waren Hartgelatinekapseln der Größe 2 (Volumen 0,37 ml).
Die Kapseln der Größe 2 nehmen Multiteilchen auf, wobei sich die folgende Dosierung pro Kapsel ergibt:

VERGLEICHSBEISPIEL 1

Co-Danthramer-Kapsel 25mg/200mg mg/Kapsel
Danthron B. P. 25,0
Poloxamer 188 U. S. N. F. 200
Insgesamt 225
Man mische gepulvertes Poloxamer 188 und das Danthron in einem Mischapparat, bis ein einheitliches Gemisch erhalten wird. Man fülle das Pulver in eine Hartgelatinekapsel der Größe 1 (Volumen 0,5 ml). Die Dichte des Inhalts der Kapselschale, hergestellt gemäß dem Vergleichsbeispiel, beträgt ungefähr 0,45 g/ml. Deshalb kann durch Herstellen von Kapseln mit herkömmlicher Pulverfüllung die normale Dosis Co-Danthramer nur erreicht werden, indem, sogar in Abwesenheit von Vehikeln, die erforderlich wären, um zu ermöglichen, daß das Pulvergemisch auf einer Hochgeschwindigkeitskapselfüllmaschine eingefüllt wird, eine oder zwei Kapseln der Größe 1 verabreicht werden.

BEISPIEL 2

Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei aber 75 g Danthron und 1000 g Poloxamer 188 verwendet wurden. Die verwendeten Kapseln waren Hartgelatinekapseln der Größe 0 (Volumen 0,68 ml).
Die Kapseln der Größe 0 nehmen Multiteilchen auf, wobei sich die folgende Dosierung pro Kapsel ergibt:

VERGLEICHSBEISPIEL 2

Kapsel mit starkem Co-Danthramer- 37,5 mg/500 mg mg/Kapsel
Danthron B. P. 37,5
Poloxamer 188 U. S. N. F. 500
Insgesamt 537,5
Man mische gepulvertes Poloxamer 188 und das Danthron in einem Mischapparat, bis ein einheitliches Gemisch erhalten wird. Man fülle das Pulvergemisch in eine Hartgelatinekapsel der Größe 000 (Volumen 1,37 ml). Die Dichte des Inhalts der Kapselschale, hergestellt gemäß dem Vergleichsbeispiel, beträgt ungefähr 0,45 g/ml. Deshalb kann durch Herstellen von Kapseln mit herkömmlicher Pulverfüllung die normale Dosis von starkem Co-Danthramer nur erreicht werden, indem, sogar in Abwesenheit von Vehikeln, die erforderlich wären, um zu ermöglichen, daß das Pulvergemisch auf einer Hochgeschwindigkeitskapselfüllmaschine eingefüllt wird, eine oder zwei Kapseln der Größe 000 verabreicht werden. Kapseln der Größe 000 werden im allgemeinen als zu groß für eine Verabreichung an Menschen angesehen, während sie für veterinäre Anwendungen bei großen Tieren verwendet werden, und die Verwendung von kleineren Kapseln der Größe 0 würde die Verabreichung von zwei oder vier Kapseln erfordern, um die normale Dosis an starkem Co-Danthramer zu erreichen.
Somit wurde gefunden, daß herkömmliche Verfahren der Zubereitung eines stimulierenden Abführmittels, Danthron, und eines Stuhlerweichers, Poloxamer 188, sogar vor Zugabe der Vehikel, die notwendig sind, um eine kommerzielle Herstellung zu erlauben, eine unannehmbar große Dosierungsform ergaben.
Die Herstellung von Kapseln gemäß der Erfindung erlaubt deshalb die Herstellung einer abführenden Zusammensetzung in einheitlicher Dosierungsform ohne Zugabe irgendeines Vehikels oder eines anderen Zusatzstoffes außer Schmiermittel/Gleitmittel und welches weiterhin das Volumen der wirksamen Bestandteile minimiert, wobei das Erreichen einer unerwartet hohen Dosis in einer Zubereitung mit geringer räumlicher Größe ermöglicht wird.

Claims

1. Feste, einheitliche Dosierungsform, aufweisend eine Hartgelatinekapsel, enthaltend eine Vielzahl von Multiteilchen, jeweils aufweisend ein stimulierendes Abführmittel und einen Stuhlerweicher.

2. Dosierungsform gemäß Anspruch 1, wobei das stimulierende Abführmittel Danthron ist.

3. Dosierungsform gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei der Stuhlerweicher ein Poloxamer, vorzugsweise Poloxamer 188, ist.

4. Dosierungsform gemäß Anspruch 3, welche eine Kapsel der Größe 2 oder 3, enthaltend 20-30 mg Danthron und 180-220 mg eines Poloxamers, ist.

5. Dosierungsform gemäß Anspruch 3, welche eine Kapsel der Größe 0, enthaltend 323 mg Danthron und 480 bis 520 mg eines Poloxamers, ist.

6. Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 2 bis 5, wobei das Gewichtsverhältnis von Poloxamer zu Danthron 2 : 1 bis 20 : 1 beträgt.

7. Verfahren zur Herstellung einer abführenden, festen oralen Dosierungsform, welches umfaßt,

(a) mechanisches Bearbeiten eines teilchenförmigen stimulierenden Abführmittels mit einem teilchenförmigen, schmelzbaren Stuhlerweicher in einem Mischapparat bei einer Geschwindigkeit und Temperatur, die ausreichend sind, um den Stuhlerweicher zu schmelzen oder zu erweichen und einen Stuhlerweicher aufweisende Teilchen, enthaltend die Teilchen des darin dispergierten Abführmittels, zu erzeugen;

(b) Zermahlen der entstehenden Agglomerate, um Teilchen innerhalb eines gewünschten Größenbereichs zu erhalten,

(c) Vermischen der Teilchen mit Schmiermittel und/oder Gleitmittel,

(d) Einfüllen der Teilchen in eine Hartgelatinekapsel.

8. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei die Bearbeitung in einem Mischapparat mit hoher Scherung ausgeführt wird.

9. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei während der mechanischen Bearbeitung durch Mikrowellenstrahlung Wärme geliefert wird.

10. Verfahren gemäß Anspruch 9, wobei nur ein Teil der Erwärmung durch Mikrowellenstrahlung geliefert wird.

11. Verfahren gemäß Anspruch 7, 8, 9 oder 10, wobei das stimulierende Abführmittel Danthron ist.

12. Verfahren gemäß Anspruch 7, 8, 9, 10 oder 11, wobei der Stuhlerweicher ein Poloxamer, vorzugsweise Poloxamer 188, ist.

13. Verfahren gemäß den Ansprüchen 11 und 12, wobei das Gewichtsverhältnis von Poloxamer zu Danthron von 2 : 1 bis 20 : 1 beträgt.