DE69513204T2 - Organische fluorverbindungen, ihre verwendungen, insbesondere ophthalmische und verfahren zur herstellung - Google Patents
Organische fluorverbindungen, ihre verwendungen, insbesondere ophthalmische und verfahren zur herstellungInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue organische Fluorverbindungen, die eine Fluorkette und eine Kohlenwasserstoffkette besitzen; sie sieht Anwendungen dieser neuen Verbindungen vor, insbesondere ophthalmische Anwendungen oder als zelluläres Erhaltungsmedium und erstreckt sich auf das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
- Es ist bekannt, daß die Fluorverbindungen spezifische Eigenschaften wie gute Stabilität, Bioverträglichkeit, die Kapazität zur Auflösung von Gasen und insbesondere von Sauerstoff besitzen, die ihre Nutzung in zahlreichen Anwendungsbereichen ermöglichen.
- Unter diesen Fluorverbindungen wurden kürzlich besondere Verbindungen hergestellt, insbesondere solche mit einer Kohlenwasserstoffkette mit Doppelbindung: RF - CH&sub2; - CH = CH - RH, wobei RF eine Fluorkohlenstoffkette und RH eine gesättigte lineare Kohlenwasserstoffkette ist. Es wird Bezug genommen auf die folgenden Veröffentlichungen, die diesen Typ von linearen Verbindungen und ihre Anwendungen als Blutsubstitute oder Ersatzprodukte für den Glaskörper eines Auges vorsehen: C. Cecutti et al. POTENTIAL BLOOD SUBSTITUTES SYNTHESIS AND MICROEMULSIFICATION OF MIXED HYDROGENATED AND FLUORINATED OILS (POTENTIELLE BLUTSUBSTITUTSYNTHESE UND MIKROEMULGIERUNG GEMISCHTER HYDRIERTER UND FLUORIERTER ÖLE), J. DISPERSION SCIENCE AND TECHNOLOGY, 7(3), 307-318 (1986); C. Cecutti et al. NEW FORMULATION OF BLOOD SUBSTITUTES: OPTIMIZATION OF NOVEL FLUORINATED MICROEMULSIONS (NEUE FORMULIERUNG VON BLUTSUBSTITUTEN: OPTIMIERUNG NEUARTIGER FLUORIERTER MIKROEMULSIONEN), Eur. J. Med. Chem. 24 (1989) 485-492; C. Cecutti et al. A NEW FORMULATION FOR BLOOD SUBSTITUTES (NEUE FORMULIERUNG FÜR BLUTSUBSTITUTE), J. DISPERSION SCIENCE AND TECHNOLOGY, 11(2), 115-123 (1990); Anne NOVELLI, These MICROEMULSIFICATION ET BIOCOMPATIBILITE D'UN RADIOPROTECTEUR HYDROPHILE ET D'UN TRANSPORTEUR D'OXYGENE HYDROPHOBE (MIKROEMULGIERUNG UND BIOVERTRÄGLICHKEIT EINES HYDROPHILEN STRAHLENSCHUTZES UND EINES HYDROPHOBEN SAUERSTOFFTRANSPORTMITTELS), INPT, vorgelegt am 18. Mai 1990.
- Diese Familie linearer Fluorverbindungen weist spezifische Eigenschaften wie Stabilität, Dichtigkeit und Sauerstoffauflösungsfähigkeit auf, die in verschiedenen Anwendungen deren vorteilhafte Nutzung im Vergleich zu anderen Fluorverbindungen ermöglichen. Diese Eigenschaften stammen einerseits von einer zentralen Doppelbindung, andererseits von der Anordnung der Kohlenwasserstoffkette gegenüber der Fluorkette. Die Doppelbindung reduziert die Flüchtigkeit der Verbindung auf die gleiche Kohlenstoffatomzahl und erhöht ihre Sauerstoffauflösungsfähigkeit. Die Anwesenheit der Kohlenwasserstoffkette führt zu einer Dichtigkeit in Abhängigkeit von der Länge dieser Kette, die geringer ist als bei wasserstoffreien Fluorverbindungen, die dieselbe Fluorkette besitzen. Die kombinierte Wahl der Fluorkette RF und der Kohlenwasserstoffkette RH ermöglicht es daher im gewissen Umfang, flüssige Verbindungen der gewünschten Dichtigkeit zu erhalten, die die gewünschte Anzahl von Fluoratomen besitzen, d. h. eine bestimmte Kapazität zur Auflösung von Sauerstoff.
- Diese linearen Fluorverbindungen werden derzeit mit einem Verfahren unter Anwendung der Wittig-Reaktion hergestellt. Aber die Ausbeute bei dieser Synthese ist gering; so liegen beispielsweise die mittleren Syntheseausbeuten für die Fluorketten mit acht Kohlenstoffatomen in der Größenordnung von 50% (Gesamtausbeute). Demzufolge sind die in der Wittig-Reaktion zur Anwendung kommenden Ausgangsprodukte äußerst kostspielig, so daß die Kosten für die erhaltenen linearen Fluorverbindungen äußerst hoch sind, was ihre Einsatzmöglichkeiten erheblich einschränkt. Nach den Kenntnissen der Erfinder wurden diese linearen Verbindungen lediglich im Labor zu Forschungszwecken synthetisiert und werden nicht verwendet. Darüber hinaus haben diese linearen Verbindungen gute Sauerstoffauflösungseigenschaften, vorausgesetzt, daß ihre Fluorkette eine relativ hohe Zahl von Kohlenstoffatomen hat, was sehr dichten Verbindungen entspricht. Für zahlreiche Anwendungen läßt sich der Kompromiß zwischen Dichtigkeit und Sauerstoffauflösungsfähigkeit mit diesem Verbindungstyp daher nicht leicht finden.
- Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue organische Fluorverbindungen bereitzustellen, die Eigenschaften aufweisen, die wenigstens genauso interessant sind wie die der obengenannten linearen Fluorverbindungen, aber die von höheren Syntheseausbeuten profitieren, so daß ihre Herstellungskosten stark herabgesetzt und ihre Einsatzmöglichkeiten erweitert werden können.
- Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, Fluorverbindungen bereitzustellen, die verbesserte Sauerstoffauflösungseigenschaften im Vergleich zu den oben erwähnten linearen Verbindungen besitzen, die dieselbe Fluorkette aufweisen.
- Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, in jeder Anwendung die Abstimmung der physikalisch-chemischen Eigenschaften der Verbindung je nach den Anwendungsanforderungen zu erleichtern.
- Zu diesem Zweck besitzen die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen die folgende Molekularstruktur:
- wobei RF eine Fluorkohlenstoffkette, R1H Wasserstoff oder eine gesättigte Kohlenwasserstoffkette, R2H Wasserstoff oder eine gesättigte Kohlenwasserstoffkette ist, R1H und R2H nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, die Gruppe
- eine Hauptkette und wenigstens eine lineare oder zyklische Verzweigung enthält.
- Somit sind die organischen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung durch die Kombination der folgenden Elemente gekennzeichnet:
- - die Anwesenheit einer zentralen nichtreaktiven Doppelbindung im Molekül,
- - die Anwesenheit einer Fluorkette einerseits und einer Kohlenwasserstoffkette andererseits auf beiden Seiten der Doppelbindung,
- - den verzweigten Charakter der Kohlenwasserstoffkette.
- Diese Verbindungen sind bei Umgebungstemperatur flüssig, vollkommen bioverträglich, und ihre Dichtigkeit, Sauerstoffauflösungsfähigkeit und Beugungsindex sind in Abhängigkeit von ihrer Fluorkette und ihrer verzweigten Kohlenwasserstoffkette veränderlich. Es ist sichtbar, daß ihre Sauerstoffauflösungsfähigkeit im wesentlichen der vergleichbarer linearer Verbindungen stark überlegen ist (dieselbe Fluorkette, vergleichbare Gesamtzahl der Kohlenstoffatome) und daß sie zu niedrigeren Kosten hergestellt werden können.
- In einer Unterfamilie kann der Teil R1H durch ein Wasserstoffatom gebildet sein, wobei dann die Molekularstruktur der Verbindung wie folgt lautet:
- wobei die Gruppen R', R" und R"', identisch oder nicht, jeweils die folgende Formel haben: (CH&sub2;)m - CXHY, wobei:
- n ≥ 0
- m ≥ 0
- y = 2x + 1, wobei x ≥ 0 ist,
- wobei wenigstens zwei der Gruppen R', R" und R"' nicht Wasserstoff sind,
- wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome der Gruppen R', R" und R"' kleiner als 25-n ist.
- Die Gruppe CXHY kann insbesondere aus einem oder mehreren Methyl-, Ethyl- oder Propylradikalen bestehen, so daß Verbindungen erhalten werden, die, wie später ersichtlich wird, sehr vorteilhafte Eigenschaften in ophthalmischen Anwendungen haben, insbesondere die drei Verbindungen mit der folgenden Struktur:
- wobei k = 1, 2 oder 3.
- Die folgende Verbindung der oben erwähnten Unterfamilie hat einen höheren Beugungsindex in der Größenordnung von 1,37, der sie besonders für ophthalmische Anwendungen interessant macht, aufgrund der Differenz dieses Indexes im Vergleich zu dem des physiologischen Serums (1,33), was ihre Verwendung erleichtert (Injektion und Rückzug werden besser beherrscht dank einer perfekten Sichtbarkeit des Produktes):
- In einer anderen Unterfamilie sind die Teile R1H und R2H keine Wasserstoffe, und die Verbindungen haben die folgende Molekularstruktur:
- wobei y = 2x + 1, wobei x ≥ 1
- y' = 2x + 1, wobei x' ≥ 1 ist.
- Auch in dieser Unterfamilie können die Gruppen CXHY und CX'HY' Methyl-, Ethyl- oder Propylradikale sein.
- Die Fluorkette RF kann eine Perfluorkette sein oder nicht, die eventuell ein Heteroatom aufweisen kann. Die Anwesenheit einer Perfluorkette der Formel CPFZP+1, wobei p zwischen 2 und 12 liegt, wird in verschiedenen Anwendungen aufgrund ihrer verbesserten Stabilität bevorzugt. Die verzweigten Verbindungen, die diese Kette besitzen, haben eine Dichtigkeit zwischen 1,1 und 2,2, mit ansteigender Abhängigkeit von p (und, im geringeren Maße, mit absteigender Abhängigkeit der Anzahl der Kohlenstoffatome der verzweigten Kohlenwasserstoffkette). Der Beugungsindex dieser verzweigten Verbindungen mit Perfluorkette liegt zwischen 1,2 und 1,7, mit Abhängigkeit von p und einer Kohlenstoffatomzahl von R1H und R2H. Die Löslichkeit dieser Verbindungen in Silikonöl liegt bei über 10 Gew.-%.
- Die neuen verzweigten Fluorverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können mit Hilfe der Wittig-Reaktion hergestellt werden: man hat überraschenderweise festgestellt, daß die Gesamtausbeuten der Synthese höher sind als bei bekannten linearen Verbindungen mit derselben Fluorkette. Dieses Ergebnis läßt sich bisher nur schwer erklären, man kann jedoch davon ausgehen, daß es auf eine geringere Flüchtigkeit der verzweigten Verbindungen zurückzuführen ist. So liegt beispielsweise in einem Fall, in dem die Kette RF von einer Perfluorkette mit acht Kohlenstoffatomen C&sub8;F&sub1;&sub7; gebildet wird, die Gesamtausbeute der Synthese bei etwa 70% (was eine relative Erhöhung von 40% im Vergleich zur Syntheseausbeute von vergleichbaren linearen Verbindungen bedeutet); darüber hinaus stellt man eine verbesserte Reproduzierbarkeit der Ergebnisse fest, wobei die Synthese der linearen Verbindungen in starkem Maße abhängig ist von den Durchführungsbedingungen der Reaktion. Außerdem konnte nachgewiesen werden, daß bei gleicher Kohlenstoffzahl die Sauerstoffauflösungsfähigkeit wesentlich höher ist bei erfindungsgemäßen verzweigten Verbindungen (im Vergleich zu linearen Verbindungen mit derselben Kohlenstoffzahl). Dies läßt sich durch die Tatsache erklären, daß im Falle der erfindungsgemäßen Verbindungen diese Sauerstoffauflösungsfähigkeit nicht nur von der Fluorkette stammt, sondern auch von einem sterischen Überfüllungseffekt von verzweigten Teilen des Moleküls.
- In seinem allgemeinen Durchführungsmodus umfaßt das Verfahren zur Herstellung von verzweigten Fluorverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung die folgenden Vorgänge: Reagieren eines Phosphins Z&sub3;P unter Wärme auf einem Halogenid der Formel XCH&sub2;CH&sub2;RF, um ein Phosphoniumsalz Z&sub3;P&spplus;X&supmin;CH&sub2;CH&sub2;RF zu erhalten,
- und Reagieren des genannten Phosphoniumsalzes unter Wärme in einem Lösungsmittel auf einem verzweigten Aldehyd oder einem Keton
- in Anwesenheit einer schwachen Base.
- Zum Herstellen einer Verbindung der Unterfamilie (2) wird Phosphoniumsalz mit einem verzweigten Aldehyd der folgenden Struktur unter Wärme reagieren gelassen:
- Im Falle der drei bereits erwähnten Verbindungen (3) kann man als Phosphin das Triphenylphosphin (C&sub6;H&sub5;)&sub3; P wählen, und als Halogenid ein Fluoralkyljod I(CH&sub2;)&sub2; RF. Das erhaltene Phosphoniumsalz wird dann mit dem folgenden verzweigten Aldehyd reagieren gelassen:
- wobei k = 1, 2 oder 3 ist. Man verwendet vorzugsweise als Lösungsmittel Dioxan in Anwesenheit von Kaliumcarbonat und Wasser, das die Funktion eines Katalysators hat. Dann wird die Reaktionstemperatur auf die Rückflußtemperatur des Dioxans eingestellt. Dann kann das Kaliumcarbonat durch Filtration und das gebildete Triphenylphosphinoxid durch Ausfällung und anschließende Filtration eliminiert werden, wobei die verzweigte Fluorverbindung durch Destillationsvorgänge aufgefangen wird.
- Zur Herstellung einer Verbindung der Unterfamilie (5) wird das Phosphoniumsalz auf einem Keton der folgenden Struktur unter Wärme reagieren gelassen:
- Die verzweigten Fluorverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können für die Herstellung einer Zusammensetzung für einen künstlichen Glas- oder Wasserkörper des Auges verwendet werden, insbesondere die Verbindungen (2), bei denen die Gruppe CXHY von einem oder mehreren Methyl-, Ethyl- und/oder Propylradikalen gebildet wird.
- Die folgenden Verbindungen:
- wobei k = 1, 2 oder 3 ist, sind besonders geeignet für die Herstellung einer künstlichen Zusammensetzung zum vorübergehenden Ersetzen des Glaskörpers eines Auges mit dem Ziel, einen Zusammenstoßeffekt der Retina zu erzeugen. Die Dichtigkeit dieser Verbindungen liegt zwischen 1,48 und 1,54, der Beugungsindex liegt zwischen 1,33 und 1,35.
- In den ophthalmischen Anwendungen, oder allgemeiner, in den Anwendungen, die eine erhöhte Reinheit erfordern, wird das Syntheseverfahren durch die folgenden letzten Reinigungsvorgänge durchgeführt: eine kombinierte Extraktion der organischen und der wäßrigen Phase, um die Lösungsmittel- und Phosphinoxidspuren zu beseitigen, Eliminieren der wäßrigen Phase durch Dekantierung, Verdunstenlassen der organischen Phase, Durchführen einer schnellen Destillation unter Vakuum mit Kühlung des erhaltenen Produkts unter Stickstoff, und Unterziehen des erhaltenen Produktes einer Filtration oder Neutralisation, um die letzten Rückstände zu eliminieren.
- Man hat außerdem festgestellt, daß die verzweigten Fluorverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung eine gute Löslichkeit in Silikonöl oder in Fluorsilikonölen haben. Diese Eigenschaft läßt gegebenenfalls deren Nutzung in der Form einer Lösung oder einer Suspension in diesem Öltyp zu, um Produkte mit den Eigenschaften von Silikonölen oder von Fluorsilikonölen und einer Dichtigkeit zu erhalten, die gleich oder besser ist als 1. Man benutzt dazu vorteilhafterweise Öle, die eine Viskosität zwischen 100 cSt und 10.000 cSt aufweisen. So können die obengenannten Verbindungen (2) oder (7) beispielsweise im ophthalmischen Bereich in Silikonöl oder Fluorsilikonöl gelöst eingesetzt werden, um eine künstliche Zusammensetzung herzustellen, um den Glas- oder Wasserkörper des Auges mit dem Ziel zu ersetzen, einen Zusammenstoßeffekt im Inneren des Auges zu erzeugen. Dies stellt ein zusätzliches Mittel bereit, um die Dichtigkeit zu verringern und auf den gewünschten Wert einzustellen, insbesondere für Produkte, die für längere Zeit im Auge bleiben sollen. Damit wird darüber hinaus in bestimmten ophthalmischen Anwendungen eine Kombination der Eigenschaften von Silikonölen und der Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen ermöglicht (Viskosität, Dichtigkeit, Beugungsindex). Es ist erwähnenswert, daß die höhere Löslichkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Silikonölen jegliches Risiko der Bildung einer Emulsion oder einer Grenzfläche in der Masse verhindert.
- Die verzweigten Fluorverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können auch in allen Anwendungen eingesetzt werden, bei denen die Sauerstoffauflösungsfähigkeit untersucht wird, und insbesondere für die Herstellung einer Konservierungsumgebung für Organe, Gewebe oder biologische Zellen, insbesondere Konservierungsumgebungen von Augengeweben wie Hornhäuten.
- Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung illustrieren. BEISPIEL 1 HERSTELLUNG DER VERBINDUNG
- In einen Zweiliter-Reaktor werden 226 g Triphenylphosphin (C&sub6;H&sub5;)&sub3;P und 500 g Fluoralkyljod I - CH&sub2; - CH&sub2; - C&sub8;F&sub1;&sub7; gegeben.
- Das Gemisch wird 12 Stunden lang unter Rühren auf 110ºC erhitzt.
- Das Endprodukt ist eine Masse. Sie wird mit Toluol, dann mit Ether gewaschen und bei 40ºC unter Vakuum (10³ Pa) 12 Stunden lang getrocknet.
- Die Ausbeute an Phosphoniumsalz der Formel I&supmin; (C&sub6;H&sub5;)&sub3;P&spplus; - CH&sub2; - CH&sub2; - C&sub8;F&sub1;&sub7; liegt in der Größenordnung von 95% (ermittelt durch KMR und Mikroanalyse).
- Die Wittig-Reaktion wird unter
- Phasenübergangsbedingungen durchgeführt.
- In einen Zweiliter-Reaktor werden 512 g des in der vorherigen Phase erhaltenen Phosphoniumsalzes, 42 g Isovaleraldehyd (CH&sub3;)&sub2; CH - CH&sub2; - CHO, 101 g K&sub2; CO&sub3;, 6,6 g Wasser und 488 ml Dioxan gegeben.
- Das Wasser löst das Kalium K+ auf und setzt das Ion CO&sub3;²&supmin; frei, so daß sich schwach basische Bedingungen ergeben.
- Das Dioxan wird 18 Stunden lang unter starkem Rühren auf Rückfluß erhitzt (100ºC). Es entsteht ein bräunliches pastenartiges Gemisch.
- Das K&sub2; CO&sub3; wird durch Filtration unter Spülen mit Dioxan eliminiert.
- Das Dioxan wird unter Vakuum (10³ Pa) kühl verdunsten gelassen, und es wird eine Ausfällung des Triphenylphosphinoxids durch Zugabe von gekühltem (4ºC) Ether bewirkt.
- Die Ausfällung wird durch Filtration eliminiert, der Ether wird unter Vakuum (10³ Pa) kühl verdunsten gelassen.
- Das Produkt (gelbliche Flüssigkeit) wird dann einer doppelten Extraktion gleichzeitig mit Wasser und mit Hexan (1V/1V/1V) unterzogen. Dadurch werden die letzten Spuren von Dioxan und Triphenylphosphinoxid eliminiert.
- Die organische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen (1V/1V).
- Das Hexan wird unter Vakuum (10³ Pa) kühl verdunsten gelassen. Danach erfolgt eine schnelle Destillation unter Vakuum des Typs "Kolben zu Kolben": die Abscheidevorrichtung wird unter flüssigem Sauerstoff neu gekühlt; wenn das Vakuum 1 bis 10 Pa erreicht hat, wird auf 40ºC erhitzt, es wird eine erste Fraktion der eventuell vorhandenen Spuren von Lösungsmitteln und Wasser eliminiert, dann wird die synthetisierte organische Fluorwasserstoffverbindung unter Erhitzung auf etwa 100ºC wiederhergestellt.
- Das erhaltene Produkt ist transparent.
- Es wird nochmal mit Wasser gewaschen und dann vor der Filtration auf einem Filter von 0,22 u mit Aktivkohle behandelt.
- Die Reaktionsausbeute an verzweigter Fluorverbindung liegt bei etwa 80%; die Gesamtausbeute der Herstellung beträgt daher 76%.
- Es ist zu bemerken, daß diese Ausbeute bei der Herstellung relativ gesehen etwa 50% höher ist als die, die mit der Synthese der linearen Verbindung C&sub8;F&sub1;&sub7;-CH&sub2;-CH=CH-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub3; erhalten wird.
- Es wird eine transparente Flüssigkeit erhalten, die in Kolben aufbereitet werden kann. BEISPIEL 2 HERSTELLUNG DER VERBINDUNG
- Die durch die oben beschriebene Synthese erhaltene organische Fluorwasserstoffverbindung besitzt die folgenden physikalisch-chemischen Eigenschaften (gemessen mit Densitometer, Refraktometer, Tensiometer, Viskosimeter, ...).
- Aussehen: transparente Flüssigkeit
- Molekularmasse 516
- Beugungsindex 1,338
- Dichtigkeit 1,5
- Oberflächenspannung 18 mN/m (bei 37ºC mit einem automatischen Tensiometer gemessen)
- Viskosität < 5 · 10&supmin;&sup6; m²/s (d. h. 5 cSt)
- Siedepunkt 110ºC (bei einem Druck von 1 Pa)
- O&sub2;-Absorption
- - KMR-Spektrum von C&sub8;F&sub1;&sub7;-CH&sub2;-CH=CH-CH&sub2;-CH-(CH&sub3;)&sub2; KMR (¹³C, 50 MHz, CDCl&sub3;)
- ppm: 135,86 (s, 1C, CHγC&sub8;F&sub1;&sub7;); 122,65-111,20 (m, 8C, C&sub8;F&sub1;&sub7;); 116,1 (t, 1C, CHβC&sub8;F&sub1;&sub7;); 36,36 (s, 1C, CH&sub2; in β Doppelbindung); 29,46 (t, 1C, CH&sub2;α C&sub8;F&sub1;&sub7;); 28,3 (s, 1C, CHα CH&sub3;); 22,03 (s, 2C, CH&sub3;);
- KMR (¹H, 80 MHz, CD&sub3;COCD&sub3;) ppm: 6-5,58 (sex, 1H, CHβC&sub8;F&sub1;&sub7;); 5,56-5,31 (sex, 1H, CHγC&sub8;F&sub1;&sub7;); 3,31-2,75 (sex, 2H, CH&sub2;αC&sub8;F&sub1;&sub7;); 2,2-2 (sex, 2H, CH&sub2; in β Doppelbindung); 1,95-1,61 (m, 1H, CHα CH&sub3;); 0,96-0,88 (6H, m, (CH&sub3;)&sub2;);
- IR-Spektrum von C&sub8;F&sub1;&sub7;-CH&sub2;-CH=CH-CH&sub2;-CH-(CH&sub3;)&sub2; δ H-C = 3030 cm&supmin;¹; δ CH aliph 2870 cm&supmin;¹, 2930 cm&supmin;¹, 2960 cm&supmin;¹
- δ C = C 1660 cm&supmin;¹ BEISPIEL 3 HERSTELLUNG DER VERBINDUNG
- Eine experimentelle Studie der Verbindung wurde durchgeführt, um den Glaskörper vorübergehend zu ersetzen, um dessen Toleranz gegenüber der Retina zu überprüfen.
- Bei einem Kaninchen wurde unter Vollanästhesie eine möglichst vollständige Vitrektomie des Glaskörpers des Auges durchgeführt und die zu testende Verbindung eingespritzt (anstatt des Glaskörpers).
- Es wurden zwei Kontaktzeiten mit der Retina getestet: 3 Stunden und 7 Tage.
- Für die 7-Tage-Gruppe fand am 4. Tag eine klinische ophthalmische Prüfung statt, die ein vorderes ruhiges Segment und einen normalen Fondus in allen Fällen zeigte.
- Am Ende der Testperiode wurden die Glaskörper des Auges ergriffen und für eine histologische Studie fixiert.
- Es wurde keinerlei Veränderung der Retina festgestellt; die Photorezeptoren bleiben erhalten, und die externen und internen Kernschalen sind gut geordnet.
- Man kommt zu dem Schluß einer guten intraokulären Toleranz der synthetisierten Fluorwasserstoffverbindung.
- 23 g der zuvor hergestellten Verbindung wurden in 130 g Polydimethylsiloxan aufgelöst:
- Das Gemisch wurde gerührt und leicht erhitzt, um die Auflösung zu begünstigen.
- Es wird eine klare viskose Lösung mit 15 Gew.-% Fluorverbindung erhalten, mit den folgenden Eigenschaften:
- Aussehen: transparente Flüssigkeit
- Beugungsindex: 1,398
- Viskosität: 8 · 10&supmin;&sup4; m²/s (d. h. 800 cSt)
- Dichtigkeit: 1,04 BEISPIEL 5 SYNTHESE UND CHARAKTERISIERUNG DER FLUORWASSERSTOFFVERBINDUNG DER FORMEL:
- In einem Reaktor werden 0,5 Mol Triphenylphosphin (C&sub6;H&sub5;)&sub3;P und 0, 5 Mol Fluoralkyljod ICH&sub2;CH&sub2;C&sub8;F&sub1;&sub7; bei 95ºC ohne Lösungsmittel reagieren gelassen.
- Das Produkt wird mit Toluol, dann mit Ether gewaschen und 12 Stunden lang unter Vakuum (10³ Pa) getrocknet. Die Phosphoniumsalzausbeute beträgt 95%.
- In einen Reaktor werden 0,025 Mol Phosphoniumsalz, 0,02 Mol Isobutyraldehyd (CH&sub3;)&sub2; - CH - CHO, 1,7 10&supmin;² Mol Formamid, 0,03 Mol K&sub2;CO&sub3; und 25 ml Dioxan unter Rühren bis zum Rückfluß des Dioxans für 5 Stunden reagieren gelassen.
- Nach Eliminierung des K&sub2; CO&sub3;, Ausfällung des Triphenylphosphinoxids, Extraktion, Filtration und "schneller" Destillation wird mit einer Ausbeute von 60% ein farbloses Endprodukt mit den folgenden Eigenschaften erhalten:
- Molekulargewicht: 502
- Dichtigkeit: 1,5
- Beugungsindex: 1,34
- Viskosität: < 5 · 10&sup6; m²/s (d. h. 5 cSt)
- Oberflächenspannung: 18 mN/m (bei 37ºC)
- - KMR-Spektrum
- KMR (¹³C, 50 MHz, CDCl&sub3;)
- ppm: 144,20 (s, 1C, CHγC&sub8;F&sub1;&sub7;); 122,65-111,20 (m, 8C, C&sub8;F&sub1;&sub7;); 112,75 (t, 1C, CHβC&sub8;F&sub1;&sub7;); 29,35 (t, 1C, CH&sub2;α C&sub8;F&sub1;&sub7;); 26,71 (s, 1C, CHα CH&sub3;); 22,07 (s, 2C, CH&sub3;)&sub2;);
- KMR (¹H, 80 MHz, CD&sub3;COCD&sub3;)
- ppm: 5,95-5,72 (sex, 1H, CHβC&sub8;F&sub1;&sub7;); 5,55-5,29 (sex, 1H, CHγC&sub8;F&sub1;&sub7;); 3,5-2,9 (sex, 2H, CH&sub2;α C&sub8;F&sub1;&sub7;) 3-2,5 (m, 1H, CHα CH&sub3;); 1,16-1,08 (d, 6H, CH&sub3;)
Claims (23)
1. Organische Fluorverbindung mit der folgenden
Molekularstruktur:
wobei RF eine Fluorkohlenstoffkette, R1H Wasserstoff oder
eine gesättigte Kohlenwasserstoffkette, R2H Wasserstoff oder
eine gesättigte Kohlenwasserstoffkette ist, R1H und R2H nicht
gleichzeitig Wasserstoff sind, die Gruppe
eine Hauptkette und wenigstens eine lineare oder zyklische
Verzweigung enthält.
2. Verzweigte Fluorverbindung nach Anspruch 1, bei
der R1H Wasserstoff ist, mit der folgenden Molekularstruktur:
wobei die Gruppen R', R" und R "', identisch oder nicht,
jeweils die folgende Formel haben: (CH&sub2;)m - CxHy, wobei:
n ≥ 0
m ≥ 0
y = 2x + 1, wobei x ≥ 0 ist,
wobei wenigstens zwei der Gruppen R', R" und R"' nicht
Wasserstoff sind,
wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome der Gruppen
R', R" und R"' kleiner als 25-n ist.
3. Verzweigte Fluorverbindung nach Anspruch 2, bei
der die Gruppe CxHy aus einem oder mehreren Methyl-, Ethyl-
und/oder Propylradikalen besteht.
4. Verzweigte Fluorverbindung nach Anspruch 3, mit
der folgenden Molekularstruktur:
wobei k = 1, 2 oder 3.
5. Verzweigte Fluorverbindung nach Anspruch 2, mit
der folgenden Molekularstruktur:
6. Verzweigte Fluorverbindung nach Anspruch 1, bei
der R1H und R2H nicht Wasserstoff sind, mit der folgenden
Molekularstruktur:
wobei y = 2x + 1, wobei x ≥ 1
y' = 2x' oder 2x' + 1, wobei x' ≥ 1 ist.
7. Verzweigte Fluorverbindung nach Anspruch 6, bei
der die Gruppen CxHy und Cx'Hy' Methyl-, Ethyl- und/oder
Propylradikale sind.
8. Verzweigte Fluorverbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 7, bei der die Fluorkette RF eine
Perfluorkette der Formel CpF2p+1 ist, wobei 2 ≤ p ≤ 12.
9. Verzweigte Fluorverbindung nach Anspruch 8, die
eine Dichtigkeit zwischen 1,1 und 2,2 besitzt, mit
ansteigender Abhängigkeit von p.
10. Verzweigte Fluorverbindung nach Anspruch 8, mit
einem Beugungsindex zwischen 1,2 und 1,7, mit Abhängigkeit
von p und einer Kohlenstoffatomzahl von R1H und R2H.
11. Verzweigte Fluorverbindung nach einem der
Ansprüche 3 und 4, bei der die Fluorkette RF eine
Perfluorkette der Formel CpF2p+1 ist, wobei 2 ≤ p ≤ 12, mit
einer Silikonöllöslichkeit von mehr als 10 Gew.-%, mit
ansteigender Abhängigkeit von k und abnehmender Abhängigkeit
von p.
12. Verzweigte Fluorverbindung nach einem der
Ansprüche 8 bis 11, bei der die Perfluorkette R1H C&sub8;F&sub1;&sub7; ist.
13. Verzweigte Fluorverbindung nach Anspruch 12 mit
der Formel:
mit einer Dichte im wesentlichen von 1,5 und einem
Beugungsindex von im wesentlichen 1,338.
14. Verwendung einer verzweigten Fluorverbindung nach
einem der Ansprüche 3 und 4 für die Herstellung einer
künstlichen Struktur eines Glas- oder Wasserkörpers für ein
Auge.
15. Verwendung der verzweigten Fluorverbindung:
wobei k = 1, 2 oder 3, für die Herstellung einer künstlichen
Struktur zum vorübergehenden Ersetzen des Glas- oder
Wasserkörpers eines Auges mit dem Ziel, die Retina
wiederherzustellen.
16. Lösung oder Suspension der verzweigten
Fluorverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 in einem
Silikonöl oder einem Fluorsilikonöl.
17. Verwendung einer Lösung oder einer Suspension nach
Anspruch 16 für die Herstellung einer künstlichen Struktur
zum Ersetzen des Glas- oder Wasserkörpers des Auges mit dem
Ziel, einen Zusammenstoßeffekt im Innern des Auges zu
erzeugen.
18. Verwendung einer verzweigten Fluorverbindung nach
einem der Ansprüche 1 bis 13 für die Herstellung einer
Konservierungsumgebung für Organe, Gewebe oder biologische
Zellen, insbesondere von Augengeweben wie Hornhäuten.
19. Verfahren zur Herstellung einer verzweigten
Fluorverbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die
folgenden Vorgänge:
Reagieren eines Phosphins Z&sub3;P unter Wärme auf einem
Halogenid der Formel XCH&sub2;CH&sub2;RF, um ein Salz des
Phosphoniumsalz Z&sub3;P&spplus;X&supmin;CH&sub2;RF zu erhalten,
und Reagieren des genannten Phosphoniumsalzes unter
Wärme in einem Lösungsmittel auf einem verzweigten Aldehyd
oder einem Keton
in Anwesenheit einer schwachen Base.
20. Verfahren nach Anspruch 19 zur Herstellung einer
verzweigten Fluorverbindung der folgenden Molekularstruktur:
wobei die Gruppen R', R" und R"', identisch oder nicht,
jeweils die Formel (CH&sub2;)m - CxHy haben, wobei:
n ≥ 0
m ≥ 0
y = 2x + 1, wobei x ≥ 0
wobei wenigstens zwei der Gruppen R', R" und R"' nicht
Wasserstoff sind,
wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome der Gruppen
R', R" und R"' kleiner ist als 25-n,
wobei das Phosphoniumsalz auf einem verzweigten Aldehyd
der folgenden Struktur unter Wärme reagieren gelassen wird:
21. Verfahren zur Herstellung nach Anspruch 20, bei dem
das Triphenylphosphin (C&sub6;H&sub5;)&sub3;P auf einem Fluoralkyljod
reagieren gelassen wird,
das erhaltene Phosphoniumsalz mit dem folgenden
verzweigten Aldehyd reagieren gelassen wird:
wobei k = 1, 2 oder 3, wobei das verwendete Lösungsmittel
Dioxan in Anwesenheit von Kaliumkarbonat ist, und wobei
Wasser als Katalysator eingesetzt wird, wobei die Temperatur
auf die Rückflußtemperatur von Dioxan eingestellt wird,
Eliminieren des Kaliumkarbonats durch Filtration,
Bewirken einer Ausfällung des gebildeten
Triphenylphosphinoxids,
nach der Filtration Auffangen der verzweigten
Fluorverbindung durch Destillationsvorgänge.
22. Verfahren nach Anspruch 19 für die Herstellung
einer verzweigten Fluorverbindung mit der folgenden
Molekularstruktur:
wobei y = 2x + 1, wobei x ≥ 1
y' = 2x' + 1, wobei x' ≥ 1
wobei das Phosphoniumsalz auf einem Keton der folgenden
Struktur reagieren gelassen wird:
23. Verfahren nach Anspruch 21, das den Erhalt einer
farblosen gereinigten flüssigen Fluorverbindung zuläßt,
wobei in der letzten Phase die folgenden Schritte
durchgeführt werden: eine kombinierte Extraktion der
organischen und der wäßrigen Phase, um die Dioxan- und
Triphenylphosphinoxidspuren zu eliminieren, Eliminieren der
wäßrigen Phase durch Dekantierung, Verdunstenlassen der
organischen Phase, Durchführen einer schnellen Destillation
unter Vakuum mit Kühlung des erhaltenen Produkts unter
Stickstoff, und Unterziehen des Produkts einer Filtration
oder Neutralisation, um die letzten Rückstände zu
eliminieren.
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