DE69505266T2

DE69505266T2 - Verfahren zur Erzeugung eines gezielten Tropfenstrahls

Info

Publication number: DE69505266T2
Application number: DE69505266T
Authority: DE
Inventors: Jonathan Kenneth Newbury Berks Rg13 1Rx Embleton; Peter John Cambridge Cb4 5A Houzego; Stephen Philip Milngavie Glasgow G62 8Ns Jones; Richard Joseph Freshbrook Swindon Sn5 8Ra Malcolmson; Luigi Gerard Anthony Birkenhead Merseyside L43 2Ij Martini; Sarah Anne Cambridge Cb3 0Nn Rocca; Howard Norman Ernest Drymen Glasgow G63 0Bx Stevens
Original assignee: Pharmacia and Upjohn AB
Current assignee: Pfizer Health AB
Priority date: 1994-08-30
Filing date: 1995-08-30
Publication date: 1999-05-06
Anticipated expiration: 2015-08-31
Also published as: DE69531902T2; WO1996006581A1; JPH10506028A; PL184709B1; DE69505266D1; EP0845253A2; CZ59697A3; FI970706A0; PL184059B1; NO313224B1; BG63143B1; KR970705356A; BG101365A; MX9701513A; PT845253E; AU3391495A; NO970874D0; NZ292195A; ATE251433T1; EP0778758B1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Erzeugen eines gerichteten Tröpfchenstrahls und/oder -stroms, der eine Dosierungseinheit eines Behandlungsfluids bildet.
Ophthalmische Behandlungsfluide werden dem Auge im allgemeinen mittels Augentropfen oder Augensalben verabreicht. Die Verwendung von Augentropfen hat eine Reihe von Nachteilen, die hauptsächlich eine Folge der Schwierigkeiten sind, die der Patient mit den Tropfen hat. Die Tropfen sind relativ groß, und das instinktive Blinzeln, das durch das Auftreffen eines Tropfens auf dem Auge provoziert wird, begrenzt die Menge oder den Anteil des Fluids, das mit dem Zielbereich des Auges in tatsächlichen Kontakt kommt, in bedenklicher Weise. Typischerweise können weniger als 10% eines 50 ul-Tropfens wirksam werden, der Rest geht durch Abfließen, entweder extern oder durch den Tränennasenkanal, verloren. Eine derartige Verwendung teurer Behandlungsfluide ist nicht nur verschwenderisch, sondern führt auch zu einer erheblichen Unsicherheit hinsichtlich der Wirksamkeit einer Behandlung. Ahnliche Anmerkungen treffen auch auf die Verwendung von Salben zu, obwohl hier das Ausmaß der Verschwendung durch sorgfältiges Verabreichen geringer gehalten werden kann. Die höhere Viskosität von Salben mindert ihre Tendenz, abzufließen oder weggespült zu werden.
In unserer Internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/GB95/01482 werden verschiedene Techniken für das Verabreichen von Behandlungsfluid an das Auge vorgeschlagen. Diese verwenden Systeme, bei denen Behandlungsfluid aus einem Vorratsbehälter angesaugt und in kontrollierter Weise zum Auge ausgestoßen wird. Obwohl diese Techniken nützlich sind, ergeben sich Schwierigkeiten aufgrund der wiederholten Verwendung der Vielfach-Dosierdüse. Insbesondere ist es schwierig, die Keimfreiheit des Behandlungsfluids ohne Konservierungsmittel in einem System aufrechtzuerhalten, in dem Fluiddosen nacheinander aus einem Vorratsbehälter angesaugt werden und eine wiederverwendbare Düse passieren. Die Verwendung von Konservierungsmitteln hat ge wisse Bedenken hervorgerufen, wie auf Seiten 8 bis 11 von "Ophthalmic Drug Delivery Systems" (Drugs in the Pharmaceutical Sciences, Jahrgang 58), veröffentlicht 1993 von Marcel Dekker erörtert.
Die GB-A-2 255 918 offenbart ein Verfahren zum Verabreichen eines Fluids als Tröpfchenspray in Form einer Dosierungseinheit des Behandlungsfluids, das durch eine Öffnung aus einer geschlossenen Kammer ausgestoßen wird. Diese Öffnung hat einen Durchmesser unter 100 um, vorzugsweise zwischen 1 und 20 um.
Außerdem wird auf US-Patent Nr. 3,934,585 verwiesen, das eine Vielfalt von Mechanismen zum Verabreichen von Dosierungseinheiten eines Behandlungsfluids an das menschliche Auge offenbart. Die Dosen sind in Spenderröhrchen gehalten, die in die Mechanismen eingesetzt werden, wenn eine Behandlung erforderlich ist. Die Mechanismen funktionieren derart, daß ein Ende des Röhrchens mit Druckluft beaufschlagt wird, was im Ausstoßen des Behandlungsfluids aus dem anderen Ende resultiert.
Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren bereitzustellen, das die Verabreichung der Behandlungsfluide als Hochdruckstrahl vermeidet. Die vorliegende Erfindung stellt somit unter einem primären Gesichtspunkt ein Verfahren zum Erzeugen eines gerichteten Strahls und/oder Stroms aus Tröpfchen bereit, die einen Mindestdurchmesser im Bereich von 20 um und ein aureichendes Moment haben, um eine im wesentlichen lineare Bewegung über einen vorgegebenen Abstand aufrechtzuerhalten.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung nach Anspruch 1 werden durch die Merkmale der Unteransprüche definiert.
Der Wandabschnitt des Behälters, der mit der oder den Öffnungen ausgeformt ist, ist typischerweise ein ebener Abschnitt der Kammerwand, und bei der Kammer handelt es sich typischer weise um eine Blisterpackung, wobei sich der Wandabschnitt in einem ebenen Boden des Blisters befindet. Wir haben jedoch festgestellt, daß sich einige besondere Vorteile ergeben, wenn ein nicht ebener Wandabschnitt gewählt wird, in dem die Öffnung(en) ausgeformt wird (werden). Wir haben insbesondere festgestellt, daß die Wahl einer Kuppelform im entsprechenden Wandabschnitt zu einem zuverlässigeren Verhalten des in Verwendung befindlichen Behälters führen und bestimmte andere vorteilhafte Entwicklungen der Behälter erleichtern kann. Bevorzugte Ausführungsformen des Behälters weisen deshalb einen Einheitsbehälter für ein Behandlungsfluid auf, der eine Kammer umfaßt, von der ein Wandabschnitt kuppelförmig ist und in dem mindestens eine Öffnung im oberen Bereich der Kuppelform ausgeformt ist, wobei die Kammer ein abgeschlossenes Volumen Behandlungsfluid einschließt und mit Druck beaufschlagbar ist, um den Inhalt des abgeschlossenen Volumens durch die mindestens eine Öffnung auszustoßen. Ein oder mehrere Wandabschnitte können ebenfalls eine Kuppelform definieren, die komplementär zu derjenigen mit der Öffnung ist und die beim Ausstoßen des Behälterinhalts in den einen Wandabschnitt umgestülpt werden kann.
Die Kammer des Einheitsbehälters kann durch Aufbringen einer externen Kraft auf die Seite der Kammer, die dem mit der oder den Öffnung(en) ausgeführten Wandabschnitt gegenüberliegt, mit Druck beaufschlagt werden. Ist der betreffende Wandabschnitt im wesentlichen eben, kann dieses Verfahren zur Druckbeaufschlagung der Kammer hohe Spannungen im Wandabschnitt und insbesondere um die Öffnung(en) hervorrufen. In manchen Situationen kann dies dazu führen, daß der Wandabschnitt selbst um die Öffnung(en) einreißt, was zur Folge hat, daß das Ausstoßen des Kammerinhalts weniger vorhersagbar wird. Durch Anordnen der Öffnung oder der Öffnungen oben in der Kuppelform werden diese Spannungen verringert.
Im entsprechenden Wandabschnitt des Behälters kann entweder eine einzelne Öffnung oder eine Anordnung aus Öffnungen vorhanden sein. Verschiedene Anordnungen sind möglich, und eine bestimmte Wahl wird durch eine Reihe von Faktoren beeinflußt. Eine größere Anzahl Öffnungen spendet Behandlungsfluid über einen größeren Zielbereich. Kleinere Öffnungen erzeugen schmälere Strahlen und/oder kleinere Tropfen, die einer stärkeren Verzögerung auf ihrem Weg zum Zielbereich unterliegen. Dies kann die Anwendung höherer Drücke zulassen. Eine einzige Öffnung kann einen Tropfenstrahl oder -strom genau auf einen bestimmten Zielbereich richten und die zur Verabreichung erforderliche Zeit minimieren, so daß dem Blinzelreflex zuvorgekommen werden kann. Die Verwendung einer einzigen Öffnung mit einem Durchmesser von 100 um wird besonders bevorzugt. Die Absicht ist, keine Tröpfchen kleiner als z. B. 20 tun zu erzeugen, um die Entstehung eines inhalierbaren Sprühstrahls zu vermeiden.
Ein weiterer Vorteil des kuppelförmigen Wandabschnitts, in dem die Öffnung(en) definiert sind, besteht darin, daß das Ausstoßen im wesentlichen des gesamten Inhalts der Kammer erleichtert wird. Ist das zur Druckbeaufschlagung der Kammer verwendete Gerät ein Kolben oder Hammer, kann das wirksame Ende so geformt sein, daß es komplementär zur Kuppel ist, so daß im Betrieb die anderen Wandabschnitte der Kammer, die ähnlich geformt sein können, um das Komplement der Kuppel zu bilden, gegen den kuppelförmigen Wandabschnitt umgestülpt werden, wodurch die gesamte Kammer im wesentlichen evakuiert wird.
Der Wandabschnitt der Kammer kann mit einer abnehmbaren die Öffnung(en) überlappenden Abdeckung versehen sein, wobei die Abdeckung erst unmittelbar vor dem Ausstoßen des Kammerinhalts entfernt wird. Auf diese Weise ist der Inhalt gegenüber der Umgebung geschützt, bis er gebraucht wird. Bei einer alternativen Anordnung ist die Öffnung oder jede Öffnung im Wandabschnitt der Kammer von einer Membran verschlossen, die bei Druckbeaufschlagung der Kammer reißt. Diese Einrichtungen zeigen, wie Behandlungsfluide im Behälter keimfrei gehalten werden können. Als Folge wird die Notwendigkeit der Verwendung von Konservierungsmitteln des Inhalts auf ein Minimum gesenkt oder überflüssig.
Die Verwendung eines kuppelförmigen Wandabschnitts vereinfacht die Schaffung eines getrennten, abgeschlossenen Volumens innerhalb der Kammer. Unter diesen Umständen kann auf die abnehmbare Abdeckung, die die Öffnung(en) überlappt, verzichtet werden, oder zumindest können die Anforderungen an ihre Dichtqualitäten verringert werden. Diesem Gesichtspunkt entsprechend, der sich natürlich auch auf einen Behälter oder einen kuppelförmigen Wandabschnitt mit der oder den Öffnung(en) anwenden läßt, ist innerhalb der Kammer eine Trennwand enthalten, die den Wandabschnitt mit der oder den Öffnung(en) von einem Bereich innerhalb der Kammer trennt, der das abgeschlossene Volumen begrenzt. Die Trennwand ist so ausgeführt, daß sie vor dem Ausstoßen des Inhalts aus der Kammer reißt. Die Trennwand kann auf sinnvolle Weise so ausgeführt sein, daß sie bei Druckbeaufschlagung der Kammer im Zuge des Schrittes des Ausstoßens des Inhalts des abgeschlossenen Volumens durch die Öffnung oder die Öffnungen im Wandabschnitt reißt. Die Trennwand kann jedoch auch so ausgeführt sein, daß sie beim Aufbringen einer externen Kraft vor der Druckbeaufschlagung der Kammer reißt. Insbesondere in dem Fall, in dem der Behälter entweder als eine einzelne Einheit oder als Teil eines Streifens beispielsweise in einem Spendergerät angeordnet ist, kann ein Mechanismus enthalten sein, der eine Zugkraft über den Behälter aufbringt, um die Trennwand unmittelbar vor Druckbeaufschlagung der Kammer zu zerreißen.
Wenn der Behälter ein abgeschlossenes Volumen mit einer Trennwand begrenzt, besteht Einigkeit darüber, daß dieses abgeschlossene Volumen als eine individuelle Komponente des Behälters vor dem Anbringen des mit der Öffnung oder den Öffnungen ausgeformten Wandabschnitts ausgeformt werden kann. Dieses Merkmal bietet außerdem eine Reihe besonderer Vorteile, vor allem für die Fertigung von Gebinden, die eine Vielzahl kompletter Behälter enthalten. Die individuelle Fertigung dieser Komponenten bedeutet, daß sie vor der Integrierung zu einem Gebinde getrennt auf Fehler kontrolliert werden können. Außerdem wird dadurch die Herstellung von Gebinden mit Behältern verschiedener Dosen, entweder verschiedener Behandlungsfluide oder verschiedener Mengen desselben Fluids, vereinfacht sowie ermöglicht, eine Vielzahl individueller Komponenten unter einem gemeinsamen kuppelförmigen Wandabschnitt anzuordnen, so daß verschiedene Behandlungsfluide voneinander getrennt gehalten, jedoch unmittelbar vor dem Ausstoßen aus der Öffnung oder den Öffnungen gemischt werden können.
Die Behälter sind so ausgelegt, daß sie für die aufeinanderfolgende oder gleichzeitige Förderung eines Strahls oder kleiner Tröpfchen, manchmal in Form eines Stroms oder eines Sprühstrahls sorgen, der diffus oder kollinear sein kann. Ein typischer Bereich, der für die Größe der Öffnung im Wandabschnitt der Kammer erzielt werden sollte, umfaßt bis zu 1000 um, vorzugsweise 20 bis 200 um. Ein besonders bevorzugter Größenbereich liegt zwischen 100 und 150 um. Es kann eine einzelne Öffnung oder eine Anordnung aus Öffnungen verwendet werden, die auf einfache Weise in einer bzw. einem den Wandabschnitt begrenzenden Kunststoffolie bzw. -film durch Stanzen, Bohren, Elektroformen oder Laserbohren ausgeformt wird bzw. werden. Zum Elektroformen wird ein Metall, typischerweise Nickelfolie, bevorzugt.
Die Form der Förderung bzw. Verabreichung, die für eine bestimmte ophthalmische Behandlung angemessen ist, d. h. einzelne oder mehrere Öffnungen und deren Anordnung, wird durch die Notwendigkeit diktiert, eine ausreichende Fördergeschwindigkeit zu erzielen, um dem "Blinzelreflex" bei minimaler nachteiliger Reaktion oder für das Auge unangenehmer Gefühlswahr nehmung zuvorzukommen. Muß also eine größere Menge Fluid verabreicht werden, werden, um die Verabreichung vor dem Blinzeln des Patienten und mit akzeptabler Aufprallgeschwindigkeit sicherzustellen, anstelle der einzelnen Öffnung mehrere Öffnungen verwendet, um eine ausreichende Gesamtförderrate zu erzielen.
Die Behälter können auf eine solche Weise befüllt werden, daß jede Kammer eine vorgeschriebene aus ihr auszustoßende Dosierungseinheit einschließt, die typischerweise nicht mehr als 10 ul beträgt. Jedoch könnten größere Volumina, z. B. 20, 50 oder 100 ul beispielsweise zu Spülzwecken erforderlich sein. Eine Vielzahl Behälter kann in Form eines Gebindes bereitgestellt werden, bei dem die Behälter nacheinander in praktischer Weise auf einem gemeinsamen Substrat, vorzugsweise in Form eines Streifens, angeordnet sind.
Das Ausstoßen des Inhalts der Kammern im Behälter kann auf höchst einfache Weise dadurch erfolgen, daß das Eindrücken der Kammerwand vorzugsweise mittels eines mechanischen Systems gegen den mit der oder den Öffnung(en) versehenen Abschnitt hervorgerufen wird. Die Wand kann einen verstärkten Bereich enthalten, um ein gerichtetes Eindrücken zu bewirken. Die Kammer könnte beispielsweise von der gegenüber dem Wandabschnitt liegenden Seite aus durch einen Kolben-, Hammer- oder Hebelmechanismus eingedrückt werden, dessen Wirkung gedämpft werden kann, um die Geschwindigkeit des Mechanismus zu kontrollieren, wobei der Aufprall hinreichend stark ist, um den Inhalt über einen vorgegebenen Mindestabstand auszustoßen und zu schleudern. Alternativ könnte die Kammer als zylindrische Kammer ausgebildet sein, bei der ein gegenüberliegender Wandabschnitt als ein Kolben zur Bewegung in Richtung des Wandabschnitts ausgeformt ist, um den Kammerinhalt durch die Öffnung(en) zu pressen.
Die Beschreibung und die Zeichnungen sind ebenfalls auf Geräte zum Ausstoßen eines Behandlungsfluids aus den abgeschlossenen Kammern von Behältern des oben beschriebenen Typs gerichtet. Ein solches Gerät umfaßt ein Gebinde der Behälter; einen Mechanismus zum sequentiellen Zuführen der Behälter zu einer Dosierstation; und Einrichtungen, die auf die Kammer eines Behälters in der Dosierstation wirken, um deren Inhalt auszustoßen. Des weiteren ist ein manuelles Zuführgerät bereitgestellt, in dem Vorkehrungen zur manuellen Zufuhr einzelner Behälter oder Gebinde derselben wie erforderlich zur Dosierstation getroffen sind. Ist der Wandabschnitt der Behälterkammer mit einer Abdeckung versehen, kann das Gerät Einrichtungen für dessen Entfernung vor dem Ausstoßen des Kammerinhalts enthalten. Diese Einrichtungen können mit den Zuführmechanismus synchronisiert sein.
Das Ausstoßen des Kammerinhalts an der Dosierstation bei obigem Gerät erfolgt vorzugsweise durch Druck auf eine solche Weise, daß dieser durch die Öffnung oder die Öffnungen im entsprechenden Wandabschnitt der Kammer gepreßt wird. Bei einer Alternative kann jedoch eine elektrostatische Technik angewendet werden, die weitgehend der in der veröffentlichten Europäischen Patentschrift Nr. 0 224 352 beschriebenen Art entspricht. Bei dieser Alternative ist ein modifizierter Einheitsbehälter vorgesehen, bei dem die Kammer nicht in spezifischer Weise druckbeaufschlagbar ist, sondern eine Wand aufweist, die einen leitfähigen Abschnitt zum Anschluß an eine Quelle eines elektrischen Potentials enthält, wobei das Anlegen eines solchen Potentials eine elektrische Ladung des Behälterinhalts und dessen Entladung durch diese mindestens eine Öffnung erzeugt.
Bei Ausstoßgeräten, bei denen das Ausstoßen des Behälterinhalts durch Druckbeaufschlagung seiner Kammer erfolgt, ist die bevorzugte Einrichtung ein physikalischer Mechanismus, beispielsweise eine Quetscheinheit, die von der dem mit der oder den Öffnung(en) ausgeführten Wandabschnitt gegenüberliegenden Seite direkt auf die Außenseite der Kammer wirkt. Dieser kann die Form eines Kolben-/Zylindermechanismus haben, und ein solcher Mechanismus kann auch dazu verwendet werden, einen gegenüberliegenden Wandabschnitt einer zylindrischen Kammer der oben beschriebenen Art zu verschieben.
Eine andere Technik, die zur Druckbeaufschlagung der Kammer in den Behältern angewendet werden kann, bedient sich piezoelektrischer Elemente. Solche Elemente ermöglichen die genaue Regelung des Ausmaßes der erzielten Druckbeaufschlagung und können beispielsweise gegen eine Stirnseite der Kammer gegenüber dem Wandabschnitt oder in Form eines Rings um den Körper der Kammer angeordnet werden. Bei jeder Anordnung kann ein solches Element selektiv oder wiederholt aktiviert werden, um diskrete Tröpfchen oder eine rasche Folge auszustoßen. Das Element kann die Form eines Ultraschallwandlers annehmen, der sich besonders zur Erzeugung eines Sprays durch eine Anordnung von Öffnungen im Wandabschnitt der Kammer eignet.
In den Geräten können außerdem weitere Merkmale vorgesehen sein, um die erfolgreiche Verabreichung eines Behandlungsfluids an dessen Ziel anzuzeigen. Ein Licht kann bereitgestellt sein, um das Auge offenzuhalten, und dieses könnte typischerweise weiß sein. Wahlweise kann ein farbiges System verwendet werden, bei dem eine andere Farbe die Behandlungsphase anzeigt. Beispielsweise kann das Gerät bis zum Auge geführt werden, wobei es ein rotes Licht zeigt, das erst dann nach Grün wechselt, wenn die vorgegebene Dosis verabreicht worden ist.
Außerdem können die Geräte eine Reihe Sicherheitsmerkmale enthalten, die bei verschiedenen Arten von Dosiergeräten bereits hinreichend etabliert sind. Die Anzahl der Behälter in einem Gerät ist selbstverständlich endlich, und es kann ein Dosisschreiber enthalten sein, um eine Anzeige der Anzahl verblei bender oder verabreichter Dosen bereitzustellen. Des weiteren kann ein Verzögerungsmechanismus enthalten sein, um die unbeabsichtigte Verabreichung einer Mehrfachdosis zu verhindern. Zusammen mit den oben erwähnten Merkmalen zur Signalisierung der Verabreichung kann dies einen erheblichen Vorteil mit sich bringen.
Es versteht sich, daß die Geräte zum persönlichen oder manuellen Gebrauch oder zum Gebrauch auf regelmäßigerer Basis in Institutionen dienen können. Unabhängig von der jeweiligen Verwendung können Einrichtungen bereitgestellt werden, um einen angemessenen Abstand zwischen dem Gerät und dem zu behandelnden Auge sicherzustellen, und dieser kann insbesondere bei Geräten für den Gebrauch in Institutionen verstellbar eingerichtet werden. Diesbezüglich ist zu beachten, daß die erörterten Mechanismen durchaus in der Lage sind, einen Strahl und/oder Tröpfchen im wesentlichen waagrecht oder senkrecht nach oben über einen Mindestabstand auszustoßen, wodurch es für den Benutzer nicht erforderlich ist, dafür zu sorgen, daß das Gerät unmittelbar von oberhalb eines Auges aus betätigt wird.
Zusätzlich zu den oben erläuterten Behältern und Geräten stellt die vorliegende Erfindung demnach Verfahren zum Erzeugen von Strahlen und/oder Tröpfchen und zur Behandlung bereit, bei denen solche Behälter und Geräte verwendet werden. Die Verfahren erfordern außerdem, die erzeugten Strahlen und/ oder Tröpfchen gezielt an eine entsprechende Behandlungsstelle zu bringen.
Die Erfindung wird nunmehr anhand eines Beispiels und unter Bezugnahme auf die beiliegenden schematischen Zeichnungen beschrieben; es zeigen:
Fig. 1 eine perspektivische Ansicht eines Geräts, in dem die Kammer einer Einheit eingedrückt wird, um ihren Inhalt auszustoßen;
Fig. 2 eine Detailansicht der Quetscheinheit des Geräts in Fig. 1;
Fig. 3 eine perspektivische Ansichts eines Geräts, bei dem ein Kolbenmechanismus zum Ausstoßen des Kammerinhalts verwendet wird;
Fig. 4 eine Detailansicht der Kolbeneinheit nach Fig. 3;
Fig. 5 eine perspektivische Ansicht eines Geräts, bei dem ein piezoelektrisches Gerät zum Ausstoßen des Kammerinhalts verwendet wird;
Fig. 6 eine Detailansicht der piezoelektrischen Einheit nach Fig. 5;
Fig. 7 eine perspektivische Ansicht eines Geräts ähnlich demjenigen nach Fig. 5 und 6, jedoch zur Verwendung mit individuellen Behältern;
Fig. 8 eine Detailansicht eines Behälters, der der piezoelektrischen Einheit präsentiert wird;
Fig. 9 eine perspektivische Ansicht eines Geräts, das sich eines elektrostatischen Ladesystems zum Ausstoßen des Kammerinhalts bedient;
Fig. 10 eine Detailansicht der Dosierstation der Einheit nach Fig. 9;
Fig. 11 einen Querschnitt durch einen bevorzugten Behälter;
Fig. 12A, 12B und 12C Querschnitte in verschiedenen Herstellungsstufen eines anderen bevorzugten Behälters;
Fig. 13 einen weiteren bevorzugten Behälter;
Fig. 14 eine Draufsicht auf eine Länge eines Streifen oder Gurtes, auf dem Einheitsbehälter in Form von Kissen ausgeformt sind;
Fig. 15 ein einfaches Druckgerät zum Ausstoßen des Inhalts eines Kissens des in Fig. 14 dargestellten Typs;
Fig. 16 das Gerät nach Fig. 15 im aktivierten Zustand zum Ausstoßen des Kisseninhalts;
Fig. 17 einen weiteren Behälter einer Dosierungseinheit im Querschnitt;
Fig. 18 ein Gerät zum Ausstoßen des Inhalts aus einem in Fig. 17 dargestellten Behälter; und
Fig. 19 eine graphische Darstellung der miotischen Reaktion von Kaninchen, die einer Behandlung unter Verwendung des Geräts nach Fig. 18 unterzogen wurden.
Das in Fig. 1 dargestellte Gerät weist ein Gehäuse 2 mit einer offenen Hülse 4 an einem Ende auf, bei dem die Dosierstation 6 auf deren Boden angeordnet ist. Das dargestellte Gerät dient zur ophthalmischen Behandlung, und die Hülse dient dazu, sicherzustellen, daß die Dosierstation korrekt und im richtigen Abstand zum Auge plaziert wird, damit die Behandlung wirksam ist. Behälter gemäß der Erfindung sind auf einem Band 8 befestigt, das von einer Vorratsrolle 10 aus vor die und um die Dosierstation 6 und um eine Aufnahmespule 12 verläuft. Ein Capstanantrieb 14 ist zum Aufspulen des Bandes bereitgestellt, um einen frischen Behälter in der Dosierstation zum Ausstoßen seines Inhalts zu plazieren. Eine Taste 16 ist dargestellt, mit der die Aktivierung der Dosierstation veranlaßt wird, wenn sie ordnungsgemäß beschickt ist.
Die Kammer jedes Behälters auf dem Band 8 hat die Form einer Blisterpackung 18, die an einem durchgehenden Träger 20 hängt, was in Fig. 2 deutlicher dargestellt ist. Die offene Fläche der Blisterpackung 18 wird von einer durchgehenden Metallfolie 22 verschlossen, und über jedem Blister hat die Folie zehn durch Elektroformen hergestellte 40 um-Öffnungen. Eine Abdeckschicht 24 überlagert die Folie und wird nach und nach von der Folie abgezogen, wenn eine Blisterpackung die Dosierstation 6 erreicht. Sie wird von einer federbelasteten Aufnahmespule 26 abgezogen, die die Abdeckschicht um eine Führung 28 an der stromaufwärtigen Seite der Dosierstation zieht. Eine ähnliche Führung 28 ist an der stromabwärtigen Seite der Dosierstation angeordnet, und das Band 8 wird mittels federbe lasteter Stäbe 30 an dieser anliegend gehalten. Diese Stäbe 30 haben einen Abstand voneinander, der im wesentlichen gleich ist der Abmessung des Blisters 18 entlang der Länge des Bandes 8, so daß sie auch dazu dienen, das Blister mittig an der Dosierstation 6 zu fixieren.
Die in Fig. 2 dargestellte Dosierstation enthält einen Kolben 32 in einem Block 34, der seinerseits in einem Gehäuse 36 sitzt und in diesem mittels einer Feststellvorrichtung 38 fixiert ist. Um das Ausstoßen des Inhalts der Blisterpackung 18 durch die Öffnungen in der Folie 22 herbeizuführen, wird die Taste 16 gedrückt, um eine Feder (nicht dargestellt) zu entlasten, die den Kolben 32 gegen das Blister 18 und dieses gegen die Folie 22 drückt. Der Capstanantrieb 14 wird dann ibn Drehung versetzt, um das nächste gefüllte Blister mit dem Kolben zu fluchten, und der Capstanantrieb 14 wird außerdem mit dem Kolben 32 gekoppelt, um diesen in seine Ausgangsstellung zurückzuziehen, bevor das frische gefüllte Blister seine Ausstoßstellung erreicht.
Bei dem in Fig. 3 dargestellten Gerät sind die Behälterkammern 40 auf einem Gurt 42 angebracht, der wie bei der Ausführungsform nach Fig. 1 von einer Vorratsspule 44 aus vorbei an einer Dosierstation 46 und zu einer mit einem Capstanantrieb 50 gekoppelten Aufnahmespule 48 zum Aufspulen verläuft. Das Gehäuse 52 hat eine Hülse 54, es sei aber darauf hingewiesen, daß die Ausrichtung des Gehäuses relativ zur Hülse verschieden ist.
An der Dosierstation, die in Fig. 4 deutlicher dargestellt ist, wird jede Kammer 40 nacheinander auf den Kolben 54 des Zylindermechanismus 56 ausgerichtet. Jede Kammer 40 ist zylindrisch und hat an ihrem vorderen Ende eine Düse 58 mit einer Öffnung oder einer Vielzahl Öffnungen darin. Dieses Ende wird durch eine Foliendichtung 60 verschlossen. Das andere Ende der Kammer 40 ist durch einen Silikonkolben 62 verschlossen, und bei Aktivierung der Dosierstation verbinden sich der Kolben 54 und der Kolben 62 und verdichten den Kammerinhalt. Dieser Druck treibt den Inhalt durch die Öffnung oder die Öffnungen 58, wobei gleichzeitig die Foliendichtung 60 entfernt wird, und der Inhalt wird dann in Form eines Sprühstrahls wie mit 64 gekennzeichnet ausgestoßen.
Das in Fig. 5 und 6 dargestellte Gerät ist in mancher Hinsicht demjenigen nach Fig. 1 und 2 ähnlich, jedoch erfolgt das Ausstoßen bei dieser Ausführungsform mittels eines piezoelektrischen Elements. Ein Band 66 mit diskreten Behältern wird mittels eines Capstananstriebs 68 abgespult, um einen Behälter an der Dosierstation 70 zu plazieren. In der Dosierstation wird die Kammer 72 des Behälters auf einen piezoelektrischen Ringwandler 74 ausgerichtet, während eine Abdeckschicht 76 auf im wesentlichen die gleiche Weise abgezogen wird wie bei der Ausführungsform nach Fig. 1. Das Abziehen der Abdeckung legt wiederum eine Metallfolie 78 frei, die über dem Blister 72 liegt und mit zehn mittels Elektroformen hergestellten 40 um-Öffnungen versehen ist.
Wie im Falle der in Fig. 2 dargestellten Dosierstation weist diejenige dieser Ausführungsform einen Kolben 80 auf, der in einem Zylinder 82 aufgenommen ist, der wiederum mittels einer Feststellvorrichtung 86 in einem Gehäuse 84 fixiert ist. Durch Drücken der Taste 88 wird eine Feder betätigt, um den Kolben zum Blister 72 zu verschieben, was jedoch nur dazu dient, den piezoelektrischen Ringwandler 74 um dessen Körper zu positionieren. Einrichtungen (nicht dargestellt) aktivieren dann den Wandler 74, so daß er sich um das Blister 72 zusammenzieht und so den Inhalt desselben durch die Öffnungen in der Metallfolie ausstößt. Auch hier und wie oben unter Bezugnahme auf Fig. 1 und 2 beschrieben, bewirkt das Abspulen des Bandes mittels des Capstanantriebs 68 auch ein Zurückziehen des Kolbens 80. Bei dieser Ausführungsform aktiviert der Capstanantrieb 68 jedoch auch ein Messer, um das benutzte Blister vom Band 66 zu tren nen, das dann durch eine Öffnung 88 im Gerätegehäuse ausgeworfen wird.
Fig. 7 und 8 stellen eine Version der Ausführungsform nach Fig. 5 und 6 dar, die als vereinfacht betrachtet werden kann. Bei dieser Ausführungsform werden die Behälter getrennt bereitgestellt, und das Gehäuse 90 des Geräts hat einen Vorratsraum 92 für den Behälternachschub. Soll das Gerät verwendet werden, muß ein Behälter 94 aus dem Vorratsraum 92 entnommen und manuell in den Ringwandler 96 eingesetzt werden, der am Boden der Hülse 98 des Gehäuses befestigt ist. Eine Batterie 100 sowie die erforderliche Elektronik 102 sind in einer Kammer 104 angeordnet, die sich zwischen dem Vorratsraum 92 und dem Wandler 96 befindet. Zur Verwendung des auf diese Weise bestückten Geräts wird eine Abdeckung 106 von der sichtbaren Fläche des Behälters 94 abgezogen, wodurch ein Wandabschnitt 108 der Kammer freigelegt wird, in dem eine 50 um-Düse eingeformt ist. Bei Aktivierung der Elektronik 102 mittels einer Taste (nicht dargestellt) zieht sich der Ringwandler 96 um den Behälter 94 zusammen, um dessen Inhalt durch die Düse auszustoßen.
Wie ersichtlich ist, ist die Kammer des Behälters 94 um ihren Innenumfang mittels eines Abschnitts 110 verstärkt. Dadurch wird ein Bruch der Kammer beim Zusammenziehen des Ringwandlers verindert, und seine innere Form dient außerdem dazu, die Austrittsgeschwindigkeit des Fluids aus der Kammer durch die Düse zu erhöhen.
Fig. 9 und 10 stellen eine alternative Ausführungsform der Erfindung dar, bei der der Inhalt der Kammer mittels eines elektrostatischen Ladesystems ausgestoßen wird. Ein ummantelter Streifen 112 aus Behältern 114 ist im Gehäuse 116 vorgesehen, wobei ein Capstanantrieb 118 für den Vorschub des Streifens 112 sorgt, um einen Behälter 114 in der Dosierstation 120 auf weitgehend die gleiche Weise wie unter Bezugnahme auf Fig. 1 und 2 beschrieben zu positionieren. Bei dieser Ausführungsform bestehen jedoch die Kammern 122 der Behälter 114 aus einem elektrisch leitfähigen Material. An der Dosierstation 120 ist ein Kontakt 124 so angeordnet, daß er mit der Kammerwand in Eingriff steht, und ein durch die Spendetaste 126 aktivierter Schalter (nicht dargestellt) ist dazu vorgesehen, ein elektrisches Potential von einem Generator 128 an die Gehäusewand zu legen, um den Inhalt aufzuladen und ihn unter Druck durch die Öffnung 130 auszustoßen. Energie für den Generator 128 wird von einer Batterie 132 bereitgestellt, die ebenfalls im Gehäuse 116 angeordnet ist. Da die Kammerwand jedes Behälters leitend ist, müssen diese auf dem Streifen 112 voneinander getrennt werden. Der Streifen hat deshalb wie in Fig. 10 dargestellt einen isolierenden Abschnitt 132 zwischen den Behältern 114.
Für erfindungsgemäße Geräte können Vorkehrungen getroffen werden, um bei einer kombinierten Behandlung einer Zielstelle verschiedene Fluide zu verabreichen. Somit können Behälter, die verschiedene Fluide einschließen, für die Zufuhr zur Dosierstation enthalten sein, und wenn die Behälter auf einem Streifen oder Gurt angebracht sind, kann eine gewählte Abfolge vorgegeben werden. So kann beispielsweise ein Anästhetikum oder ein diagnostisches Hilfsmittel, z. B. ein Fluorezein, in abwechselnden auf dem Streifen angebrachten Behältern enthalten sein.
Fig. 11 bis 13 zeigen bevorzugte Behälter, bei denen es sich um eine "Doppel-Kuppel"-Konstruktion handelt, zur Verwendung in den oben beschriebenen Geräten. Der in Fig. 11 dargestellte Behälter begrenzt eine Kammer 202, in der eine Menge eines Behandlungsfluids 204 enthalten ist. Der untere Teil des Behälters in der dargestellten Form ist als ein Blister in einem unteren Folienlaminat 206 ausgebildet, auf das ein oberes Folienlaminat 208, das zu einer Kuppel geformt ist und den oberen Teil der Kammer 202 begrenzt, gesetzt ist. Das untere und obere Laminat 206, 208 sind an ihren Berührungsflächen miteinander verklebt, um die Kammer an der Verbindungsstelle zwischen ihnen abzudichten.
Im oberen Abschnitt des oberen Laminats 208 ist eine Öffnung 210 ausgeformt, die durch eine Abdeckfolie 212 verschlossen ist, die mit der Außenfläche des oberen Laminats 208 um die Öffnung 210 in Dichtkontakt steht. Die Abdeckfolie 212 ist typischerweise eine Kunststoff- oder Metallfolie.
Im Gebrauch ist der in Fig. 11 dargestellte Behälter in einem Gerät eingesetzt, das die Kammer 202 relativ zu Einrichtungen wie beispielsweise einem Kolben oder einer Druckluftquelle geeingnet anordnet, so daß das untere Laminat 206, wo es den unteren Teil der Kammer 202 bildet, in Richtung der Öffnung 210 und gegen das obere Laminat 208 gepreßt wird. Die Abdeckfolie 212 wird abgezogen und das System aktiviert. Als Folge wird das Behandlungsfluid 202 in der Kammer 204 durch die Öffnung 210 in Richtung des gewählten Ziels ausgestoßen.
Fig. 12 stellt einen Behälter dar, bei dem einzelne Komponenten des Behälters getrennt mit darin enthaltenem Behandlungsfluid vorbereitet und danach an einer oberen Folie angebracht werden können, wodurch die jeweiligen Behälter fertiggestellt werden. Eine solche in Fig. 12A dargestellte Komponente besteht aus einer unteren Folie 206, die zu einem Blister geformt ist, um eine Fluidmenge 204 aufzunehmen. Das Blister wird durch eine Zwischenschicht 214 verschlossen, die um den Umfang des Blisters mit der unteren Folie verschweißt ist, aber einen schwächeren Abschnitt 216 enthält, der eigentlich das Blister überlagert. Dessen ungeachtet, ist die dargestellte Komponente abgeschlossen, und das Behandlungsfluid 204 im Blister ist gegen Kontakt mit der äußeren Atmosphäre geschützt. Außerdem ist damit die Sterilisierung des abgeschlossenen Volumens im Autoklaven möglich.
Fig. 12B zeigt einen Abschnitt der oberen Folie 208, die mit einer Öffnung 210 ausgeformt ist, die über dem Blister der in Fig. 12 dargestellten Komponente anzuordnen ist. Die zusammengesetzte Kombination ist in Fig. 12C dargestellt.
Jede der in Fig. 12A dargestellten Komponenten wird als ein diskretes Element hergestellt und kann einer Qualitätskontrollprüfung unterzogen werden, um sicherzustellen, daß sie als Dosierungskomponente mit Behandlungsfluid in jeder Hinsicht einwandfrei ist. Zum Vervollständigen eines Behälters, aus dem das Behandlungsfluid 204 gemäß der Erfindung ausgestoßen werden kann, wird darüber eine obere Folie 208 angebracht und verschweißt, deren kuppelförmiger Abschnitt mit der Öffnung 210 direkt gegenüber dem Blister angeordnet wird, in dem das Behandlungsfluid 204 enthalten ist. Ist ein Streifen mit Behältern zu bilden, kann eine durchgehende Länge der oberen Folie 208 mit einer Reihe kuppelförmiger Abschnitte verwendet werden, um ein Gebinde aus Behältern gemäß der Erfindung zu vervollständigen und gleichzeitig untereinander zu verbinden. Ein solches Gebinde ist in Fig. 12C dargestellt.
Der Gebrauch eines Behälters des Typs, wie er als Teil des Gebindes in Fig. 12C dargestellt ist, ist im allgemeinen ähnlich demjenigen nach Fig. 11, wobei es zwei wesentliche Unterschiede gibt. Erstens ist eine Abdeckfolie 212 nicht unbedingt erforderlich, da das Behandlungsfluid 204 bereits innerhalb des im Behälter durch die Schicht 214 begrenzten Volumens abgeschlossen ist. Dennoch könnte trotzdem eine Art Abdeckfolie vorgesehen sein, obwohl Einigkeit darüber besteht, daß die Verbindung zwischen der Abdeckfolie 212 und der oberen Folie 208 um die Löcher 210 nicht dahingehend wirksam zu sein braucht, die Kammer im gleichen Ausmaß wie bei der Ausführungsform nach Fig. 11 abzudichten. Zweitens besteht die erste Wirkung bei Druckbeaufschlagung der Kammer und insbesondere beim Zusammendrücken des abgedichteten das Behandlungsfluid 204 enthaltenden Volumens darin, daß der schwächere Abschnitt 216 der Schicht 214 reißt, und der schwächere Abschnitt 216 kann so konzipiert sein, daß er entlang einer vorgegebenen Achse reißt. Anschließend verläuft das Ausstoßen im wesentlichen ähnlich wie bei der Ausführungsform nach Fig. 11. Der schwächere Abschnitt 216 kann auch einen Teil der Quetschkraft während des Zusammendrücken des Blisters aufnehmen, was in niedrigeren Drücken und einer geringeren Neigung des Blisters oder der Kuppel zu bersten oder zu reißen resultiert.
Falls aufgrund des verwendeten Druckbeaufschlagungssystems oder aus irgendeinem anderen Grund die Notwendigkeit auftritt, den schwächeren Abschnitt 216 vor der tatsächlichen Druckbeaufschlagung der Kammer zu zerstören, läßt sich dies durchführen. Das Ausstoßgerät kann so ausgeführt werden, daß das Laminat aus unterer und oberer Folie 206, 208 und der Schicht 214 an beiden Seiten des Blisters gefaßt und über das Blister bis zum Reißen des schwächeren Abschnitts 216 gedehnt wird, bevor z. B. ein Kolben mit der unteren Folie 206 in Kontakt kommt, um die Kammer zu zerdrücken. Die Richtung einer solchen Dehnung wird durch die Pfeile neben dem Behälter auf der linken Seite von Fig. 12C markiert.
Fig. 13 zeigt einen Behälter, in dem zwei Behandlungsfluide getrennt in derselben Kammer innerhalb entsprechend abgedichteter Volumina, die durch schwächere Abschnitte einer Zwischenschicht 214 geschlossen sind, enthalten sind. Fertigung, Zusammenbau und Gebrauch des Behälters sind im wesentlichen ähnlich wie unter Bezugnahme auf Fig. 12 beschrieben, jedoch zeigt Fig. 13 auch einen Kolben oder Hammer 218, mit dem das Ausstoßen der Behandlungsfluide durch die Öffnung 210 bewirkt wird.
Es versteht sich, daß die Formen des Blisters in der Folie 206 und der Kuppel in der Folie 208 komplementär ausgebildet werden können, so daß dann, wenn ein Kolben wie z. B. 218 das oder die Blister wie in Fig. 13 dargestellt beaufschlagt, der ge samte Abschnitt der das oder die Blister begrenzenden Folie sich schließlich an den Abschnitt der die Kuppel begrenzenden Folie anschmiegt, um das (die) zuvor in der Kammer enthaltene(n) Behandlungsfluid(e) im wesentlichen vollständig auszustoßen. Dies ist natürlich bei Behandlungen besonders wichtig, bei denen die Dosen genau definiert werden müssen.
Die getrennte Fertigung individueller Komponenten der Behälter gemäß der Erfindung erleichtert nicht nur die Qualitätskontrolle, sondern auch die Sterilisation und andere vorbereitende Maßnahmen. Bei den oben beschriebenen Ausführungsformen kann eine obere Laminatfolie 208 verwendet werden, in der nur eine einzige Öffnung 210 ausgeformt ist. Insbesondere dann, wenn eine Vielzahl Öffnungen erforderlich ist, ist jedoch das bevorzugte Material der oberen Folie 208 eine Metallfolie, in der Öffnungen durch Photoresist-Elektroformen hergestellt werden. Das Verkleben der Metallfolien direkt mit den laminierten unteren Folien kann auf das Behandlungsfluid einen nachteiligen Einfluß haben, das sonst dem Blister ausgesetzt ist. Diese Einflüsse lassen sich deutlich verringern, wenn das Behandlungsfluid bereits in seinem eigenen abgeschlossenen Volumen unter der Zwischenschicht 214 eingeschlossen ist, und wenn die obere Folie mit der Zwischenschicht 214 verklebt ist.
In einigen Fällen kann es wünschenswert sein, das Behandlungsfluid durch die Öffnung oder die Öffnungen im kuppelförmigen Wandabschnitt oder überhaupt durch die Öffnung oder die Öffnungen, durch die Fluid aus jedem der hierin beschriebenen Behälter ausgestoßen wird, als glatten Strom auszustoßen. Zu diesem Zweck sollte(n) sich die bevorzugte(n) Öffnung(en) in Richtung des Ausschnittsendes konisch verjüngen, wobei der Eintrittsdurchmesser typischerweise in der Größenordnung des Dreifachen des Austrittsdurchmessers liegt. Die bevorzugte axiale Länge der Öffnung(en) entspricht dem 1- bis 5-fachen des Austrittsdurchmesser, und im Austritt kann die Öffnung im wesentlichen zylindrisch sein.
Die Begriffe "Kuppel" und "kuppelförmig" sind in der obigen Beschreibung der Fig. 11 bis 13 in einer sehr weitgefaßten Weise verwendet worden. Sie sollen nicht eine bestimmte oder notwendigerweise symmetrische Form von Verschluß bei erfindungsgemäßen Behältern definieren. Andere Formen könnten mit entsprechender Wirkung verwendet werden. Was jedoch wichtig ist, ist die Anordnung der Öffnung oder Öffnungen in deren obersten Bereich, wodurch das auszustoßende Fluid bei Druckbeaufschlagung der Kammer zu den Öffnung(en) hin gerichtet wird.
Bei dem in Fig. 14, 15 und 16 dargestellten System sind einzelne Kissen 222 mit Behandlungsfluid auf einem Streifen 224 angebracht. Jedes Kissen 222 ist birnenförmig und wird von der Unterlage oder der Trägerfolie 226 zum Gebrauch wie erforderlich gehalten. Jedes Kissen hat einen schwächeren Wandabschnitt 228, der sich neben einem Ausschnitt in der Trägerfolie 226 befindet.
Bei Gebrauch wird der Streifen 224 in einem Gerät (nicht dargestellt) so bewegt, daß ein Kissen 224 in einer Entladestation positioniert wird. In der Entladestation werden zwei einander gegenüberliegende Kolben oder Hämmer 230 in Richtung zueinander beschleunigt. Dadurch wird das Kissen 224 wie in Fig. 16 dargestellt zusammengedrückt, so daß der Inhalt des Kissens in der gezeigten Richtung herausgepreßt wird. Die Kolben oder Hämmer werden dann zurückgezogen, wodurch sie das geleerte Kissen freigeben, das dann entsorgt wird.
Der schwächere Wandabschnitt 228 kann sehr klein sein, um das gewählte Ziel beim Ausstoßen genau zu treffen. Des weiteren kann eine "Sollbruchlinie" über einen Durchmesser verlaufen, oder alternativ kann eine Anordnung von "Sollbruchpunkten" die in einer vorgegebenen Weise reißt, vorgesehen sein.
Der in Fig. 17 dargestellte Behälter weist einander berührende Folien 232 und 234 aus beispielsweise 30 um Aluminiumfolienlaminat und 40 um Kupferfolie auf, die jeweils geformt und in sich gedreht in einem Durchlaufbad mit Heißkleber 236 zu einer geschlossenen Blase geformt werden, in der eine 8 ul-Einheitsdosis 238 eines Behandlungsfluid enthalten ist. Jede Folie 232, 234 bildet im wesentlichen eine Hälfte der Blasenwand, und im Scheitel der von der Kupferfolienschicht 234 gebildeten Kuppel wird eine einzige 100 um-Öffnung typischerweise durch Stanzen, Bohren, Elektroformen oder Laserbohren hergestellt. Die Schicht 236 bildet Flansche an jeder Seite der Blase, und ein Streifen mit Behältern kann hergestellt werden, die mittels einer durchgehenden Länge der Schicht 236 miteinander verbunden sind.
Das in Fig. 18 dargestellte Gerät hat eine Dosierstation 240 mit zwei Paar Klemmplatten 242, die einen Weg für einen Streifen mit Behältern der in Fig. 17 dargestellten Art begrenzen, deren durchgehende Flansche, die von der Schicht 236 geformt sind, zwischen den jeweiligen Plattenpaaren angeordnet sind. Wenn das Gerät betriebsbereit ist, werden die Platten 242 zusammengeklemmt, um den Flansch und somit die Blase in der geeigneten Stellung in der Dosierstation zu halten. Die Platten können zusammengeklemmt werden, indem die Elemente 244 gedreht werden oder indem ein automatischer Mechanismus durch Ansteuern des Geräts aktiviert wird.
Die Anordnung eines Behälters in der Dosierstation fluchtet ihn mit einem länglichen Kolben 246, der innerhalb eines Hauptgehäuses 248 eine axiale lineare Bewegung ausführt. Der Kolben 242 wird hauptsächlich in einer Rückwand 250 gehaltert, die am Gehäuse 248 angebracht ist, und wird an seinem vorderen Ende von einer Führungsspindel 252, an der der Kolben befestigt ist, geführt. Zwischen der Wand 250 und der Führungsspindel 252 befindet sich eine Feder 258, die durch eine Arretierung 254, die an der vorderen Fläche der Führungsspindel 252 eingreift, zusammengedrückt gehalten wird. Durch Betätigen des Auslösemechanismus 254 werden die Führungsspindel 252 und der Kolben 246 freigegeben, der dann durch die Feder 258 bis zum Kontakt mit der zu ihm weisenden Seite der "Blase" getrieben wird und den Inhalt durch die 100 um-Öffnung preßt. Um das Gerät zum weiteren Gebrauch "neu zu spannen", wird der Kolben 246 einfach nach links wie dargestellt gegen die Kraft der Feder 258 zurückgezogen, bis die Führungsspindel 252 hinter der Arretierung 254 einrastet. Die Führungsspindel 252 wird von einem Gegengewicht 256 am anderen Ende des Kolbens 246 ausgeglichen, das auch dazu verwendet werden kann, den Kolben gegen die Kraft der Feder zurückzuziehen.
Das Gerät nach Fig. 18 wurde in einer Untersuchung der Okularreaktion von Kaninchen bei einer erfindungsgemäßen Behandlung verwendet. Die für die Untersuchung ausgewählten Kaninchen konnten sich 4 bis 5 Tage vor der Behandlung akklimatisieren. Vor der Untersuchung wurden sie zwei Tage lang an manuelles Festhalten gewöhnt, um sie für die mit der Dosierung einhergehenden Verfahren zu konditionieren. Dann wurde ein Gerät der in Fig. 18 dargestellten Art verwendet, um der Hornhautoberfläche des linken Auges von jeweils fünf Kaninchen einen einzigen Sprühstrahl isotonischer 2%-iger Pilocarbinhydrochlorid- (Pilocarpin-HCl)-Lösung zu verabreichen, während jeweils das rechte Auge keine Dosis erhielt. Folgende Einstellungen wurden verwendet:
· 100 um Düsendurchmesser
· 2,5 cm Abstand zwischen Düsenspitze und Tierauge
· Auf den Mittelpunkt der Hornhaut des Tierauges gerichteter Strahl
Die miotische Reaktion (Verringerung des Durchmessers der Pupille) wurde in verschiedenen Zeitabständen nach dem Verabreichen der Pilocarpin-HCl-Lösung bei konstanter Beleuchtung mittels Videophotographie überwacht. Der Durchmesser der Pu pille des linken Auges wurde im Verhältnis zum Durchmesser einer unveränderlichen Referenzöffnung ausgedrückt, die sich im gleichen Abstand zur Videokamera befand. Der tatsächliche Durchmesser wurde dann auf Basis des bekannten Durchmessers der Referenzöffnung berechnet.
Tabelle 1 zeigt den Durchmesser der Pupille des linken Auges in verschiedenen Zeitabständen nach dem Verabreichen der Testdosis, wie graphisch in Fig. 19 wiedergegeben. TABELLE 1: Pupillendurchmesser (mm) nach dem Verabreichen von 2%-igem Pilocarpin-HCl unter Verwendung eine Labormodells eines Geräts zum Zerdrücken der Blister (Durchschnitt von 5 Kaninchen) Meßzeitpunkt
Erfindungsgemäße Geräte können typischerweise Tröpfchen mit Durchmessern in der Größenordnung von 200 um erzeugen, was die Verabreichung mehrerer Tröpfchen in zugemessenen Dosen mit sehr kleinen Volumina, typisch sind 5 ul, gestattet. Jedoch können bei manchen Anwendungen kleinere Tröpfchen wünschenswert sein, bei anderen dagegen größere Tröpfchen. Eine typische Verabreichungsgeschwindigkeit ist 10 m/s; bei bestimmten Anwendungen können jedoch andere Geschwindigkeiten angemessen sein. Aufgrund der Art und Weise, wie die Dosis verabreicht wird, bietet dies einen erheblichen Vorteil gegenüber herkömmlichen Behandlungstechniken, bei denen große Dosen von beispielsweise 50 ul verwendet werden. Durch die Verwendung eines erfindungsgemäßen Geräts für die Augenbehandlung wird ein sehr viel größerer Anteil des Behandlungsfluids tatsächlich wirksam mit dem Auge in Kontakt kommen, wodurch weniger verschwendet, das Risiko systemischer Absorption verringert und das Auge in geringerem Umfang unter Flüssigkeit gesetzt sowie das Risiko des provozierten Blinzelns oder der Tränenbildung mit der daraus resultierenden Verschwendung von Behandlungsfluid vermindert wird.
Ophthalmische Behandlungsfluide, die mit der Erfindung verwendet werden können, können wäßrige oder nichtwäßrige Flüssigkeiten sein, die wahlweise ein therapeutisches Mittel oder Mittel wie z. B. die nachstehenden enthalten:
1) Antiglaukoma/IOP- (intra-ocular pressure: Augeninnendruck) - senkende Mittel
a) β-Adrenozeptor-antagonisten, z. B. Carteolol, Cetamolol, Betaxolol, Levobunolol, Metipranolol, Timolol etc.
b) Miotika, z. B. Pilocarpin, Carbachol, Physostigmin etc.
c) Sympathomimetika, z. B. Adrenalin, Dipivefrin etc.
d) Kohlensäureanhydratase-Inhibitoren, z. B. Azetazolamid, Dorzolamid etc.
e) Prostaglandine, e.B. PGF-2 alpha.
2) Antimikrobielle Mittel (einschl. antibakterielle und antifungale Mittel), z. B. Chloramphenikol, Chlortetrazyklin, Ciprofloxazin, Framyzetin, Fusidinsäure, Gentamizin, Neomyzin, Norfloxazin, Ofloxazin, Polymyxin, Propamidon, Tetrazyklin, Tobramyzin, Quinoline etc.
3) Antivirusmittel, z. B. Azyklovir, Zidofovir, Idoxuridin, Interferone etc.
4) Aldose-Reduktase-Inhibitoren, z. B. Tolrestat etc.
5) Antientzündliche und/oder antiallergische Mittel, z. B. steroidale Mittel wie Betamethason, Klobetason, Dexamethason, Fluormetholon, Hydrokortison, Prednisolon, etc. und nicht steroidale Mittel wie Antazolin, Bromfenak, Diklofenak, Indomethazin, Lodoxamid, Saprofen, Natrium-Cromoglykat etc.
6) Künstliche Tränen/Trockenaugen-Therapien, kosmetische Tropfen, Spülflüssigkeiten etc., z. B. physiologische Kochsalzlösung, Wasser oder Öle; sämtliche Mittel, die wahlweise Polymerverbindungen enthalten, z. B. Azetylzystein, Hydroxyethylzellulose, Hydroxymellose, Hyaluronsäure, Polyvinylalkohol, Polyacrylsäurederivate etc.
7) Diagnostische Mittel, z. B. Fluoreszein, Bengalrosa etc.
8) Lokalanaesthetika, z. B. Amethokain, Lignokain, Oxbuprocain, Proxymetakain etc.
9) Mittel, die zur Heilung von Hornhautoberflächenverletzungen beitragen, z. B. Zyklosporin, Diklofenak, Urogastron und Wachstumsfaktoren wie epidermaler Wachstumsfaktor etc.
10) Mydriatika und Zykloplegika, z. B. Atropin, Zyklopentolat, Homatropin, Hysozin, Tropikamid etc.
11) Mittel zur Behandlung von Pterygium, z. B. Mitomyzin C, Kollagenase-Inhibitoren (z. B. Batimastat) etc.
12) Mittel zur Behandlung makulärer Degeneration und/oder diabetischer Retinopathie und/oder zur Kataraktprävention.
13) Mittel für systemische Effekte nach der Absorption durch den Blutstrom im Anschluß an eine okulare Verabreichung, z. B. Insulin.
Die obigen Mittel können in Form freier Säuren oder Basen oder wahlweise als Salze vorliegen. In einigen Fällen können Kombinationen der Mittel, z. B. ein Antibakterium kombiniert mit einem entzündungshemmenden Mittel, zur Optimierung der Thera pie wünschenswert sein. Die Mittel können in ihrer Zusammensetzung wäßrige oder nichtwäßrige (z. B. Öl) Lösungen oder Suspensionen sein. Die Zusammensetzungen können wahlweise andere Zusatzstoffe, beispielsweise Verdickungsmittel wie Gele, Mukoadhäsive und Polymere, Stabilisatoren, Antioxidationsmittel, Konservierungsmittels, pH-/Tonizitäts-Einsteller etc. enthalten.
Es versteht sich, daß die Geräte eine einzige Einheit sowie die dargestellten modularen Systeme umfassen können, bei denen die Verabreichungsmechanismen und die Quelle des Behandlungsfluids getrennt oder zumindest unabhängig voneinander vorgesehen sind. Modulare Systeme gestatten natürlich die Wahl eines Fluids oder einer Behandlungsflüssigkeit und deren Einleitung in einen Verabreichungsmechanismus in der gewünschten Weise. Dies gestattet die Verwendung desselben Verabreichungsmechanismus bei verschiedenen Behandlungen. Bei einem derartigen Gerät zur Verwendung in Institutionen kann vorgesehen werden, daß eine derartige Auswahl zumindest teilweise automatisiert wird.

Claims

1. Verfahren zum Erzeugen eines gerichteten Tröpfchenstrahls und/oder -stroms, der eine Dosierungseinheit eines Behandlungsfluids bildet, das das Ausstoßen eines solchen Fluids aus einer verschlossenen Kammer durch eine Öffnung in einem Wandabschnitt derselben enthält, wobei die Öffnung einen Durchmesser im Bereich von 20 bis 200 um hat, indem die Kammer mit einer ausreichenden Geschwindigkeit mit Druck beaufschlagt wird, um einen Strahl und/oder Strom aus Tröpfchen mit einem Mindestdurchmesser von 20 um und einem aureichenden Moment zu erzeugen, damit eine im wesentlichen lineare Bewegung über einen vorgegebenen Abstand aufrechterhalten wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Kammer durch Eindrücken ihrer Wand mit Druck beaufschlagt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem die Wand einen verstärkten Bereich für ein gerichtetes Eindrücken enthält.

4. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem die Kammer durch die relative Bewegung mindestens einer ihrer Wände mit Druck beaufschlagt wird.

5. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem die Kammer eine Blisterpackung ist.

6. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem die Flüssigkeit durch die Öffnung in einem ebenen Abschnitt der Kammerwand ausgestoßen wird.

7. Verfahren nach Anspruch 5 und Anspruch 6, bei dem sich der Wandabschnitt in einer ebenen Basis des Blisters befindet.

8. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, das den Schritt enthält, in dem eine den Wandabschnitt und die darin befindliche Öffnung überdeckende Abdeckung entfernt wird.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei dem die Öffnung durch eine Membran verschlossen ist, welche bei der Druckbeaufschlagung der Kammer reißt.

10. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem das Behandlungsfluid ein ophthalmisches Behandlungsfluid ist.

11. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem die geschlossene Kammer eine einer diesbezüglichen Vielzahl ist, die durch ein gemeinsames Trägersubstrat verbunden ist, und das den Schritt enthält, in dem einer der Behälter an einer Dosierstation plaziert wird, bevor das Behandlungsfluid daraus ausgestoßen wird.

12. Verfahren nach Anspruch 8 und Anspruch 11, bei dem der Schritt der Plazierung eines Behälters an einer Dosierstation mit dem Entfernen der Abdeckung synchronisiert wird.

13. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem die Kammer durch Zusammendrücken der Kammer von außen und gegen ihren Wandabschnitt mit Druck beaufschlagt wird.

14. Verfahren nach Anspruch 13, bei dem die Kammer durch einen Kolben- oder Hammermechanismus mit Druck beaufschlagt wird, um einen gegenüberliegenden Abschnitt der Wand gegen den Wandabschnitt der Kammer zu pressen.

15. Verfahren nach Anspruch 13, bei dem die Kammer durch ein piezoelektrisches Element mit Druck beaufschlagt wird.

16. Verfahren nach Anspruch 15, bei dem das piezoelektrische Element ein um die Kammer angeordneter Rangwandler ist.

17. Behandlungsverfahren, das ein Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche aufweist, bei dem der erzeugte Tröpfchenstrahl und/oder -strom auf eine Behandlungsstelle gerichtet ist.