DE69434113T2

DE69434113T2 - Membrane mit getrennten phasen

Info

Publication number: DE69434113T2
Application number: DE69434113T
Authority: DE
Inventors: Ltd. Yasuo Takiron Co. SHIKINAMI
Original assignee: Takiron Co Ltd
Current assignee: Takiron Co Ltd
Priority date: 1993-07-30
Filing date: 1994-07-29
Publication date: 2005-10-27
Anticipated expiration: 2014-07-30
Also published as: CA2145646C; EP0663235B1; CA2145646A1; WO1995003879A1; JP3168367B2; JPH0751555A; US5563191A; EP0663235A1; EP0663235A4; DE69434113D1

Description

Technisches Gebiet
Diese Erfindung betrifft eine Membran mit voneinander getrennten Phasen, die als Permeationsmembran für Arzneimittel und andere chemische Substanzen und ähnliches verwendet wird und ein Verfahren zur Herstellung einer Membran mit voneinander getrennten Phasen.
Technischer Hintergrund
Als die Arzneimittelfreisetzung kontrollierende Membran (Arzneimittel-Permationsmembran), die in der Pflasterherstellung für eine transdermale Verabreichung verwendet wird, waren bis jetzt eine Polymermembran aus einem Ethylenvinylacetat-Copolymer, einem Acrylsäureharz, einem Polyethylen, Ethylcellulose usw. und eine poröse Membran daraus oder eine Membran aus Gelatine, wobei es sich um ein natürliches Material handelt, bekannt. Die Gelatinemembran beinhaltet eine poröse Membran, die durch Zugabe eines Vernetzungsmittels zu einer wässrigen Lösung Gelatine und einer wässrigen Lösung Dextran zur Bildung einer Membran und nach Trocknen, Einweichen der Membran in Wasser zur Entfernung des Dextrans hergestellt wird; eine Membran, hergestellt durch Zugabe von Glycerin und einem Vernetzungsmittel zu einer wässrigen Gelatinelösung zur Bildung einer Membran, gefolgt von einem Trocknen und ähnliche. Diese Gelatinemembranen irritieren die Haut nicht und lösen keine Entzündungen aus und werden daher als den oben beschriebenen Polymermembranen überlegen angesehen.
Im Hinblick auf diese Gelatinemembranen ist es jedoch schwierig, die Transferrate einer geringen Menge eines bestimmten Typs von Arzneimitteln in die Membran zu kontrollieren und die Menge zu kontrollieren, die permeiert. Im Hinblick auf die oben beschriebene Polymermembran wird diese Kontrolle als noch schwieriger empfunden.
Da einige der Arzneimittel für die transdermale Verabreichung graduell in die Haut in geringer Menge über eine lange Zeitspanne absorbiert werden sollen, ist es in diesem Fall notwendig, die absorbierte Menge in die Haut strikt zu kontrollieren. Dementsprechend weist eine Membran, die die Rate und die Permeationsmenge einer geringen Menge des Arzneimittels nicht strikt kontrollieren kann, wie die konventionelle Gelatinemembran und Polymermembran, die Schwierigkeit auf, dass sie nicht als die Freisetzung kontrollierende Membran (Permeationsmembran) für das Arzneimittel verwendet werden kann, das die oben beschriebenen Kontrollen benötigt.
Die vorliegende Erfindung wurde im Lichte der oben beschriebenen Probleme gemacht und eine Aufgabe ist die Bereitstellung einer Membran mit voneinander getrennten Phasen, die die Permeationsrate und die Permeationsmenge einer geringen Menge an Arzneimitteln oder anderen chemischen Substanzen einfach kontrollieren kann.
Offenbarung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Membran mit voneinander getrennten Phasen, wobei eine vernetzte Gelatinephase und eine nicht-vernetzte segmentierte Polyurethanphase als Mischung vorliegen.
Die Membran mit voneinander getrennten Phasen (hiernach einfach bezeichnet als phasengetrennte Membran) bezeichnet eine Membran in einem Zustand, in dem zwei oder mehr unterschiedliche Phasen in der Membran als Mischung vorliegen. Eine Grenzfläche der Phasen ist physikalisch schwach und die Permeation wird vermutlich von der Grenze her auftreten.
Polymerlegierungen, die Multikomponenten-Polymersysteme sind, umfassend eine Kombination chemisch unterschiedlicher Polymere, werden in eine Gruppe klassifiziert mit einer Mikrophasen-getrennten Struktur eines Block- oder Pfropfcopolymers, worin die heterogenen Polymere durch eine covalente Bindung verbunden sind und eine Gruppe einer Polymermischung mit einer phasengetrennten Struktur, worin die heterogenen Polymere als Mischung in einer Makrophase vorliegen. Der Phasenübergang, wenn diese Polymerlegierungen aus ihrem geschmolzenen Zustand abgekühlt werden, schreitet über einen breiten Temperaturbereich voran und ein Polymer mit einer höheren Kristallisationstemperatur (Tc) neigt dazu, die Phasentrennung früher auszulösen.
Die phasengetrennte Membran der vorliegenden Erfindung gehört zu der letzteren Polymermischung. Die Membran kann durch die Lösungsgussmischungsverfahren erhalten werden, worin die Membran durch Gießen einer Lösung in Wasser hergestellt wird, das ein Lösungsmittel sowohl für die Gelatine, als auch das segmentierte Polyurethan ist.
Im allgemeinen tritt in einem amorphen Polymermischungssystem eine Phasentrennung auf, die das Phasenmuster eines LCST-Typs (eine niedrigere kritische Lösungstemperatur) und UCST-Typs (eine höhere kritische Lösungstemperatur) zeigt. In diesem Fall ist das Phasenmuster eines Zweikomponentensystems vom Flüssig/Flüssigphasentrennungstyp durch eine Binodalkurve getrennt, die die Kristallisationspunkte verbindet und eine Spinodalkurve, die die Veränderungen in der freien Energiekurve der Mischung verbindet. Das Innere der Spinodalkurve ist ein instabiler Bereich und die Gegenwart von sogar geringen Fluktuationen in der Konzentration führt zu einer Reduktion der freien Energie und die Phasentrennung schreitet voran. Diese Phasentrennung wird als "Spinodalablagerung (SD)" bezeichnet.
Im Fall von physikalischen Mischungen, wie bei den oben beschriebenen Lösungsgussmischungen, sind ihre Bestandteile nur selten einheitlich vermischt und die Adhäsion der beiden Bestandteile ist gering und daher kann kein Material (Membran) guter Qualität erhalten werden, außer die beiden Bestandteile werden so einheitlich wie möglich vermischt. Dementsprechend werden Polymere mit einem bestimmten Grad einer Mischbarkeit miteinander für die Bestandteile gewählt. Eine wässrige Gelatinelösung und ein amphipathisches (hydrophiles) segmentiertes Polyurethan bilden eine metastabile kompatible Region zwischen der Binodalkurve und der Spinodalkurve und dies unterstützt eine Stabilität und einen bestimmten Grad der Kernbildung und des Wachstums (NG) durch einen Anstieg der Konzentration der beiden Bestandteile im Fortschreiten der Wasserverdampfung. Die metastabile Phasentrennungsstruktur, erzeugt durch den NG-Mechanismus und die SD in dem obigen Prozess hängt von der Wasserverdampfungsrate, der Kühlrate und einer Viskositätsveränderung im System ab und wird nicht nur durch die thermodynamischen Eigenschaften des Systems bestimmt. Zusammengefasst kann das Fortschreiten der Bildung der phasengetrennten Membran gemäß der vorliegenden Erfindung im Prinzip durch die Spinodalablagerung durch das Lösungsgussmischverfahren bewirkt werden.
Um die phasengetrennte Membran der vorliegenden Erfindung genauer zu beschreiben, weist diese eine Form auf, worin die vernetzte Gelatinephase 1 und die nicht-vernetzte segmentierte Polyurethanphase 2 als Mischung vorliegen, wie dargestellt in 1. Die Gelatinephase 1 bildet ein Grundgerüst der Membran und liegt in einem Anteil von mindestens 40%, vorzugsweise 60 bis 80% vor, basierend auf dem Gesamtgewicht der Membran und bildet eine dreidimensionale fortgesetzte Phase. Andererseits spielt die segmentierte Polyurethanphase 2 eine Rolle eines Durchgangswegs, durch den vornehmlich Arzneimittel und andere chemische Substanzen permeieren und liegt in einem Anteil von 60% oder weniger und vorzugsweise 20 bis 40%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Membran, vor und bildet eine kontinuierliche Phase mindestens in der Dickerichtung der Membran.
Es ist notwendig, dass die oben beschriebene Gelatinephase 1 durch Vernetzung wasserunlöslich ist. Der Grund hierfür ist derjenige, dass in dem Fall, in dem die Gelatinephase 1 nicht vernetzt ist, sie durch Feuchtigkeit gelöst wird, die von der Haut bei Anwendung dieser phasengetrennten Membran auf die Haut zum Zwecke einer Arzneimittelfreisetzungs-Kontrollmembran (einer Arzneimittel-Permeationsmembran) bei einer Pflasterherstellung für die transdermale Verabreichung ausgeschieden wird, gelöst wird, wodurch die Form der Membrane nicht erhalten bleiben kann. Die segmentierte Polyurethanphase 2 sollte jedoch nicht vernetzt sein und muss ihre Fluidität beibehalten. Wenn die segmentierte Polyurethanphase 2 vernetzt ist, wird sie einen Gel- oder festen Zustand einnehmen und wird nicht mehr in der Lage sein, sich durch Schmelzen und Fluidität zu bewegen und daher werden Immersion und permeierende Bewegung des Arzneimittels usw. gestört. Die Bezeichnung "vernetzt", wie hier verwendet, bedeutet, dass die Molekularkette sich bis zu einem Grad eines wasserunlöslichen Zustands in dreidimensionaler Form befindet und die Bezeichnung "nicht-vernetzt", wie hier verwendet bedeutet, dass die Molekularkette linear ist und sich nicht in dreidimensionaler Form befindet.
Die segmentierte Polyurethanphase 2 muss sich bei gewöhnlicher Temperatur in festem Zustand befinden. Die hier genannte gewöhnliche Temperatur bedeutet einen Temperaturbereich, der nicht niedriger liegt als 0°C und niedriger als 30°C und in der vorliegenden Beschreibung wird dieser Temperaturbereich hiernach als "gewöhnliche Temperatur" bezeichnet. Wenn sich das segmentierte Polyurethan bei gewöhnlicher Temperatur in flüssigem Zustand befindet, kann es aus der phasengetrennten Membran ausbluten. Wenn sich die segmentierte Polyurethanphase 2 jedoch während der Verwendung der phasengetrennten Membran in festem Zustand befindet, ist es in der phasengetrennten Membran ohne Ausbluten fixiert und die Immersion und Permeation von Arzneimitteln wird schwierig und die Membran wirkt im wesentlichen nicht als Permeationsmembran für eine geringe Menge von Arzneimitteln. Wenn die phasengetrennte Membran dementsprechend als die oben beschriebene Arzneimittel freisetzende Kontrollmembran (die Arzneimittel-Permeationsmembran) für die Pflasterherstellung für die transdermale Verabreichung und ähnliches verwendet wird, ist es daher wünschenswert, dass die segmentierte Polyurethanphase 2 zu einem flüssigen Zustand bei 30 bis 40°C geschmolzen ist, d. h. in der Nähe der Hauttemperatur des Menschen. Eine solche segmentierte Polyurethanphase 2, die bei gewöhnlichen Temperaturen fest und bei 30 bis 40°C in einen flüssigen Zustand geschmolzen ist, kann durch Einstellung des Molekulargewichts des verwendeten segmentierten Polyurethans hergestellt werden sowie des Typs und des Molekulargewichts der hiernach beschriebenen Segmente.
Eine geeignete Dicke der phasengetrennten Membran liegt bei ungefähr 5 bis 50 μm, vorzugsweise ungefähr 10 bis 30 μm. Wenn die Dicke geringer als 5 μm ist, ist die Membranfestigkeit deutlich geschwächt und die Membranbildung wird ebenfalls schwierig. Ebenfalls, wenn sie dicker ist als 50 μm, reduziert sich die Permeabilität des Arzneimittels usw.
Eine solche phasengetrennte Membran wird z. B. durch das folgende Verfahren hergestellt. Das heißt, das wärmegeschmolzene segmentierte Polyurethan wird unter Rühren mit einer wässrigen Gelatinelösung und einem Vernetzungsmittel in einem bestimmten Anteil gemischt und nach einer Entfernung des Schaums wird die Mischung in einer bestimmten Dicke auf einen Basisfilm mit einer guten Ablöseeigenschaft verteilt und für ungefähr 2 Tage bei gewöhnlicher Temperatur getrocknet, um die phasengetrennte Membran der vorliegenden Erfindung zu erhalten.
Die Temperatur für das Wärmeschmelzen variiert abhängig von dem verwendeten segmentierten Polyurethan, der Gelatine und dem Vernetzungsmittel, jedoch wird das Wärmeschmelzen allgemein bei 50 bis 80°C, vorzugsweise 55 bis 70°C durchgeführt. Das Verfahren für die Entfernung des Schaums ist nicht begrenzt und wird im allgemeinen z. B. durch Anwendung von Ultraschall oder durch Entfernung des Schaums bei reduziertem Druck bewirkt. Der Basisfilm mit guter Ablöseeigenschaft ist nicht besonders begrenzt, jedoch wird ein synthetischer Harzfilm, wie z. B. Polyethylenterephthalat (PET), Polymethylmethacrylat (PMMA) und ähnliches verwendet. Das Trockenverfahren ist nicht spezifisch begrenzt und kann bei atmosphärischem Druck oder reduziertem Druck durchgeführt werden. Um jedoch die Qualität der phasengetrennten Membran, die hergestellt werden soll, sicherzustellen, wird das Trocknen vorzugsweise in einem sauberen Raum bei einer konstanten Temperatur von 23°C und einer konstanten Feuchtigkeit von 65% durchgeführt.
Bei dem oben beschriebenen Herstellungsverfahren liegt ein Anteil von Gelatine und segmentiertem Polyurethan bei 4 : 6 bis 8 : 2, vorzugsweise 6 : 4 bis 8 : 2 und eine Menge des mit einzuschließenden Vernetzungsmittels bei 2 bis 5 Gew.-Teilen, vorzugsweise ungefähr 3 Gew.-Teilen pro 100 Gew.-Teilen Gelatine.
In einigen Fällen können Glycerin oder Polyglycerin (Di-, Tri-, Tetra- oder Hexaglycerin usw.) in der wässrigen Gelatinelösung gelöst werden. Wenn ein solches Mittel inkorporiert wird, wirkt es als Feuchtigkeit absorbierendes Mittel und eine phasengetrennte Membran mit einem relativ trockenen Gefühl, wenn sie sich im trockenen Zustand befindet, jedoch mit Klebrigkeit mit einer Feuchtigkeitsretentionseigenschaft, kann erhalten werden. Die Menge an Glycerin oder Polyglycerin, das inkorporiert werden soll, liegt geeigneterweise bei 20 bis 60 Teilen, vorzugsweise 30 bis 50 Teilen pro 100 Teilen Gelatine.
Das verwendete Rohmaterial Gelatine kann ein kommerziell erhältliches Material sein oder ein solches, das durch ein bekanntes Verfahren erzeugt wird und eine entsalzte Alkaligelatine, die einer Alkalibehandlung unterzogen wurde, kann vorzugsweise verwendet werden. Gelatine ist ein Polypeptid, erhalten durch Abbau und Reinigung von Collagen einer Tierhaut oder von Knochenursprung und die Alkalibehandlung, wie oben erwähnt, bedeutet einen Abbau von Collagen durch Einweichen in einem Alkalimittel, wie z. B. Kalk. Gelatine beinhaltet auch eine säurebehandelte Gelatine, jedoch ist die säurebehandelte Gelatine aufgrund ihrer geringen Festigkeit brüchig und so nicht geeignet.
Weiterhin ist als Vernetzungsmittel für Gelatine Formalin oder Glutaraldehyd konventionell bekannt, jedoch wird ein die Di- und/oder Polyepoxy-artiges Vernetzungsmittel mit einer relativ langen Molekularkette zwischen den terminalen funktionellen Gruppen des Vernetzungsmittels (d. h. ein sogenanntes Spacermolekül) in geeigneter Weise in der vorliegenden Erfindung verwendet, da es eine niedrige Toxizität aufweist, in der Lage ist, große vernetzte Netzwerkketten der Gelatine zu bilden und dazu neigt, eine flexible Membran auszubilden. Beispiele für solche Vernetzungsmittel beinhalten Polyethylenglykoldiglycidylether, Polypropylenglykoldiglycidylether, Neopentylglykoldiglycidylether, 1,6-Hexandioldiglycidylether, Glycerolpolyglycidylether, Trimethylolpropanpolyglycidylether, Diglycerolpolyglycidylether, Polyglycerolpolyglycidylether, usw.
Gelatine wird durch die Reaktion zwischen der Epoxygruppe dieser Vernetzungsmittel und dem konstituierenden Molekül der Gelatine, z. B. einer Aminogruppe, vernetzt.
Als segmentiertes Polyurethan wird das amphipathische segmentierte Polyurethan, veröffentlicht in der früher von dem gegenwärtigen Anmelder angemeldeten Anmeldung, JP-A-62-86565 (US-Patent 4,762,899) in geeigneter Weise in dem Verfahren zur Herstellung einer phasengetrennten Membran für eine Pflasterherstellung für die transdermale Verabreichung gemäß den Ansprüchen 1 bis 12 verwendet. Das segmentierte Polyurethan ist ein ternäres oder höheres Multiblock-Copolymer, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel I: Allgemeine Formel I
worin (S) ist:

(1) ein Polyalkylenoxidsegment von ( -R₁-O-R₁-O)_l-, oder
(2) ein aliphatisches Polyestersegment von
oder
(3) ein Polyestersegment von

Im Fall von (1) sind R₁ bis R_x Polymethylengruppen mit 7 bis 2 Kohlenstoffatomen mit oder ohne Seitenketten und die Kohlenstoffzahlen sind reduziert in der Reihenfolge von R₁ bis R_x (unter der Voraussetzung, dass die Kohlenstoffzahlen von R₁ bis R_x in direkt benachbarten Segmenten teilweise gleich sein können und/oder die Segmente, umfassend R₁ bis R_x teilweise weggelassen werden können). (2) ist ein Polyester, umfassend ein Reaktionsprodukt einer dibasischen Säure und eines zweiwertigen Alkohols und jede Methylengruppe von R₁ und R₁' umfasst die Kohlenstoffzahl, die der Gleichung R₁ + R₁' > R₂ entspricht. (3) ist eine Esterverbindung, umfassend ein Reaktionsprodukt eines ringgeöffneten Polymers eines cyclischen Esters und eines zweiwertigen Alkohols mit 5 Kohlenstoffatomen in R₁' und R₁'' (unter der Voraussetzung, dass R₁' und R₁'' oder p und p' dieselben sein können). In den Fällen von (2) und (3) bedeutet R₁ eine Methylengruppe eines zweiwertigen Alkohols, der den Polyester bildet. Ebenfalls sind R₂ und R_x Methylengruppen mit den Kohlenstoffzahlen 4, 3 oder 2 und die Kohlenstoffzahlen nehmen in der Reihenfolge von R₂ bis R_x ab (unter der Voraussetzung, dass die Kohlenstoffzahlen von R₂ bis R_x in direkt benachbarten Segmenten teilweise gleich sein können und/oder die Segmente, umfassend R₂ bis R_x, teilweise weggelassen werden können). -OX bedeutet eine hydrophobe Gruppe auf der (S) Segmentseite, d. h. RO-, RCOO-,
, R-NHCOO- oder R-OOCHN-(U)-NHCOO- (worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder eine Vinylgruppe bedeutet und (U) bedeutet eine Struktur des Bestandteils der Diisocyanatverbindung ausschließlich zwei Isocyanatgruppen. Andererseits ist die hydrophile Gruppe auf der gegenüberliegenden Seite -OH, -OCl, -OBr oder -OF.
Ebenfalls sind l, l', m, n und p positive ganze Zahlen, die einen Polymerisationsgrad angeben. (A), (B) und (C) bedeuten eine Struktur des Bestandteils der Diisocyanatverbindung, ausschließlich zwei Isocyanatgruppen. Weiterhin repräsentiert die gestrichelte Linie in der oben beschriebenen Allgemeinen Formel Ketten der Reaktionsprodukte zwischen Polyalkylenoxiden mit unterschiedlichen Kohlenstoffatomen, die den oben beschriebenen Anforderungen entsprechen und Diisocyanaten und zeigt an, dass sich die Ketten von R₄ to R_x erstrecken].
Das neue segmentierte Polyurethan, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel II, kann auch in geeigneter Weise bei dem Verfahren zur Herstellung einer phasengetrennten Membran für eine Pflasterherstellung für die transdermale Verabreichung gemäß den Ansprüchen 7 bis 12 verwendet werden. Weiterhin wird dieses segmentierte Polyurethan in der phasengetrennten Membran der Ansprüche 1 bis 6 verwendet. Dieses segmentierte Polyurethan ist ein binäres Blockcopolymer mit derselben Aktion und Wirkung wie denjenigen der oben beschriebenen Polymere.
Allgemeine Formel II
R-D-(U)-F-(U)-E-R' wobei D und E ein Polymer aus Ethylenoxid, Propylenoxid, Tetramethylenoxid oder 1,2-Butylenoxid oder ein wahlweises oder Blockcopolymer davon darstellt, R und R' jeweils ein terminales H, CH₃, C₂H₅, C₃H₇ oder C₄H₉ darstellen, D = E oder D ≠ E, R = R' oder R ≠ R', F eine konstituierte Struktur darstellt, die eine Komponente einer Diisocyanatverbindung ist, abgesehen von zwei Isocyanatgruppen, (U) eine Urethanbindung darstellt und mindestens eines von D und E hydrophil ist und gleichzeitig mindestens eines von D und E eine Eigenschaft aufweist, daß es nahe der Temperatur der menschlichen Haut schmilzt.
Um zunächst das durch die allgemeine Formel I dargestellte segmentierte Polyurethan zu beschreiben, ist das Polyalkylenoxidsegment in dem Fall, in dem (S) in der allgemeinen Formel I (1) ist, Polyethylenoxid (PEO), Polypropylenoxid (PPO), Polytetramethylenoxid (PTMO), Polybutylenoxid (PBO), Polypentamethylenoxid (PPMO), Polyhexamethylenoxid (PHEMO) oder Polyheptamethylenoxid (PHPMO). Ebenfalls ist (2) ein Polyester mit 5 oder mehr Kohlenstoffatomen pro Einheit des Polyesters, umfassend ein Reaktionsprodukt einer dibasischen Säure und eines zweiwertigen Alkohols, (3) ist ein Polyester, umfassend ein Reaktionsprodukt eines Poly-ε-caprolactons (PCL) oder β-Methyl-δ-valerolactons und eines Alkylenglykols und das Polyalkylenoxidsegment im Fall von (2) oder (3) ist Polyethylenoxid, Polypropylenoxid, Polytetramethylenoxid oder Polybutylenoxid. Weiterhin ist das Polyestersegment oder das Polyalkylenoxidsegment an einem Ende des segmentierten Polyurethans lipophil oder hydrophob und das Polyalkylenoxidsegment ist in derartiger Weise eingestellt, dass seine Hydrophilizität ansteigt, wenn das Segment sich an den anderen Terminus annähert. Ebenfalls sind (A), (B) und (C), die die Alkylenoxidsegmente miteinander verbinden die Struktur des Bestandteils der Diisocyanatverbindung, ausschließlich zwei Isocyanatgruppen (-NCO), worin Beispiele für die Diisocyanatverbindung p-Phenylendiisocyanat, 2,4-Toluylendiisocyanat (TDI), 4,4'-Diphenylmethandiisocyanat (MDI), Naphthalin-1,5-diisocyanat, Hexamethylendiisocyanat (HMDI), Tetramethylendiisocyanat, Lysindiisocyanat, Xylylendiisocyanat, hydriertes TDI, hydriertes MDI, Dicyclohexyldimethylmethan-p,p'-diisocyanat, Diethylfumaratdiisocyanat und Isophorondiisocyanat (IPDI) usw. beinhalten.
Bei solchen amphipathischen segmentierten Polyurethanen können ihre Schmelzpunkte durch Einstellung eines Molekulargewichts, der Art und des Molekulargewichts des Alkylenoxidsegments variiert werden. Ebenfalls kann eine Übertragungsrate von Arzneimitteln und ähnlichem durch Einstellung der Hydrophilizität, der Hydrophobizität und deren Gradienten von jedem der Segmente durch Veränderung der Art und des Molekulargewichts von jedem der Alkylenoxidsegmente kontrolliert werden, wobei die Wechselwirkung und der Grad der Affinität zwischen diesen Segmenten und dem Arzneimittel und ähnlichem verändert werden.
Um die segmentierte Polyurethanphase 2 zu bilden, die sich bei gewöhnlichen Temperaturen im festen Zustand befindet und zu einem flüssigen Zustand bei 30 bis 40°C geschmolzen wird, durch Einstellung eines Schmelzpunkts in einen Bereich von 30 bis 40°C ist es notwendig, das durchschnittliche Molekulargewicht des segmentierten Polyurethans auf einen Bereich von ungefähr 1000 bis 13000 einzustellen und das durchschnittliche Molekulargewicht des Segments auf einen Bereich von ungefähr 300 bis ungefähr 3000. Das in der vorliegenden Beschreibung genannte durchschnittliche Molekulargewicht ist ein durchschnittliches Molekulargewicht im Zahlenmittel, wenn nicht anders angegeben.

Spezifische Beispiele des segmentierten Polyurethans mit einem Schmelzpunkt im Bereich von 30 bis 40°C sind in der folgenden Tabelle 1 illustriert, jedoch sollten diese Beispiele nur als ein Teil der Beispiele hierfür betrachtet werden. Tabelle 1

(1)	X-PTMO(1000)-(U)-F'-(U)-PPO(1000)-(U)-F'-(U)-PEO(1000)-H Molekulargewicht: 3545, Schmelzpunkt: 35,5°C
(2)	X-PTMO(1000)-(U)-F-(U)-PPO(1000)-(U)-F-(U)-PEO(1000)-H Molekulargewicht: 3436, Schmelzpunkt: 35,0°C
(3)	X-PCL(830)-(U)-F-(U)-PPO(950)-(U)-F-(U)-PEO(400)-H Molekulargewicht: 2614, Schmelzpunkt: 35,5°C

worin X n-C₄H₉NHCO- bedeutet, PTMO bedeutet ein Polytetramethylenoxid, PPO bedeutet ein Polypropylenoxid, PEO bedeutet ein Polyethylenoxid, PCL bedeutet ein Poly-ε-caprolacton, -(U)- bedeutet eine Urethanbindung, F bedeutet eine Struktur des Bestandteils von Hexamethylendiisocyanat (HMDI), ausschließlich zwei Isocyanatgruppen, F' bedeutet eine Struktur des Bestandteils von Isophorondiisocyanat (IPDI), ausschließlich zwei Isocyanatgruppen. Die Zahl in den Klammern bedeutet ein Molekulargewicht im Zahlenmittel von jedem dieser Segmente.

Das Verfahren zur Herstellung des durch die allgemeine Formel I dargestellten segmentierten Polyurethans ist in der oben beschriebenen japanischen Patentanmeldung Nr. Sho-62-86565 (US-Patent Nr. 4,762,899) beschrieben und auch in der gegenwärtigen Beschreibung wird das Syntheseschema hier unten dargestellt.
In dem oben dargestellten Reaktionsschema ist der Katalysator n-Butylzinndilaurat und die Reaktion für die Urethanbildung wird in Benzol bei 50°C für 3 Stunden durchgeführt.
Um als nächstes das durch die oben beschriebene allgemeine Formel II dargestellte neue segmentierte Polyurethan zu beschreiben, ist dieses ein wärmeempfindliches amphipathisches segmentiertes Polyurethan, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer von D und E in der allgemeinen Formel hydrophil ist und dass gleichzeitig mindestens einer von D und E nahe der Temperatur der menschlichen Haut schmilzt. Spezifische Beispiele für die Struktur sind in Tabelle 2 unten dargestellt. Tabelle 2
worin EO ist -OCH₂CH₂-, PO ist
TMO ist -CH₂CH₂CH₂CH₂O-, BO ist
, EO/PO, EO/TMO und EO/BO bedeuten jeweils ein Block- oder statistisches Copolymer, -(U)- bedeutet eine Urethanbindung, F bedeutet eine Struktur des Bestandteils der Diisocyanatverbindung, ausschließlich zwei Isocyanatgruppen (-NCO), l, l', m, n, p, q, q', r, s und t bedeuten jeweils eine positive ganze Zahl und R und R' bedeuten jeweils H, CH₃, C₂H₅, C₃H₇ oder C₄H₉.
Bei dem durch die oben beschriebene allgemeine Formel II dargestellten segmentierten Polyurethan ist mindestens einer von D und E zum Zweck des Lösens, der Diffusion und der Permeation des Arzneimittels in relativ großer Menge hydrophil, obwohl die Menge sich auf einem niedrigen Konzentrationsniveau in einem Grad der Auslösung einer Wirkung befindet. Das hydrophile Arzneimittel bezeichnet das Gegenteil eines lipophilen Arzneimittels und zeigt eine Affinität gegenüber Wasser. Im wesentlichen weist das hydrophile Arzneimittel einen bestimmten Grad der Löslichkeit in Wasser auf und Beispiele für das zusammen mit dem Polymer der vorliegenden Erfindung verwendete Arzneimittel beinhalten Prostaglandine, Nitroglycerin, Atropin, Strophanthin, Isoproterenolhydrochlorid, Oxprenololhydrochlorid, Captopril usw.
Die Segmente D und E stellen außerdem eine Feuchtigkeits-(Wasser)Absorptionsfähigkeit bereit und bilden so eine Basis für eine Wasserempfindlichkeit, durch die das Polymer einfach in einer sehr geringen Menge des Wassers auf der Körperoberfläche gelöst wird. Die Wassersensitivität bezeichnet eine Eigenschaft einer deutlichen Sensitivität gegenüber Wasser in derartiger Weise, dass das Polymer selbst eine Feuchtigkeitsabsorptionsfähigkeit aufweist, sich bei Absorption einer geringen Menge Wasser (Feuchtigkeit) löst, sich von einem Feststoff zu einer Flüssigkeit transformiert, enthaltend Wasser durch weiteres Absorbieren von Wasser und sich gleichzeitig die Schmelztemperatur reduziert.
Die Grundlage für die Hydrophilizität ist ein Ethersauerstoff (-O-) in der Molekularkette und ein -OH am Ende der Molekularkette. Da -CH₃ und -C₂H₅, angebunden an die Methylenkette (-CH₂) einen Zugang von Wasser zu dem Ethersauerstoff verhindern, ist Ethylenoxid (EO), das keine solche Seitenkette aufweist und einen Aufbau aufweist, wobei ein Ethersauerstoff pro zwei Methylengruppen existiert unter anderen besonders hydrophil. Polymere mit Seitenketten sind hydrophober und die Hydrophobizität steigt an, wenn die Größe der Alkylseitenkette ansteigt. Weiterhin zeigt das terminale -OH eine Hydrophilizität, wenn jedoch ein Alkoxyterminus gebildet wird, wie z. B. -OCH₃, -OC₂H₅, -OC₃H₇ oder -OC₄H₉, steigt die Hydrophobizität abhängig von der Reihenfolge der Größe der hier dargestellten Alkylbestandteile.
Wenn dementsprechend die Segmente D und E an beiden Seiten der Urethanbindung EO sind, kann der Grad der Hydrophilizität in sehr genauer Weise eingestellt werden, indem die Enden unter Verwendung der Alkoxyenden hydrophob gemacht werden.
Um Vorteile aus der inhärenten Eigenschaft des Segments zu ziehen, wird eine exzessiv lange Alkylkettenlänge im Alkoxyterminus nicht bevorzugt, da es die Hydrophilizität des gesamten Moleküls beeinflusst und ebenfalls eine Schmelztemperatur des Polymers verändert. Als ein Ansatz kann der Terminus eine lange Alkylkette oder eine Esterbindung mit einer aromatischen Carbonsäure sein, wie bei konventionell verwendeten nichtionischen Tensiden. In diesem Fall wird jedoch aufgrund der kohäsiven Kraft der Esterbindung eine Wechselwirkung des Arzneimittels mit der Esterbindung zusätzlich zu der Wechselwirkung zwischen der Etherbindung im Segment und dem Arzneimittel involviert sein und daher die Kontrolle einer Permeationsrate und einer Permeationsmenge des Arzneimittels usw. schwierig werden. Ähnlich wie in dem Fall, in dem der Terminus der Alkoxyterminus einer langen Alkylkette ist, wird auch angenommen, dass die Esterbindung den Verfestigungspunkt und die Amphipathizität stark beeinflußt, wodurch der Alkoxyterminus mit einer kurzen Alkylkette, wie oben beschrieben, bevorzugt wird.
Weiterhin kann der Grad der Hydrophilizität (Hydrophobizität) eingestellt werden, indem ein Segment des oben beschriebenen Copolymers verwendet wird, enthaltend EO in Anteilen zu einem Verhältnis von EO. Von diesem Standpunkt kann eine Kombination von Segmenten auf beiden Seiten der Diisocyanatverbindung, wie in Tabelle 2 dargestellt, illustriert werden.
Die Wärmesensitivität, die die Transformation von einem festen Zustand bei gewöhnlichen Temperaturen zu einem viskos flüssigen Zustand beim Schmelzen nahe der Oberflächentemperatur der menschlichen Haut auslöst, kann durch ein Molekulargewicht von EO oder Tetramethylenoxid (TMO) eingestellt werden. Wenn jedoch die Viskosität in einem geschmolzenen Zustand betrachtet wird, wird die Wärmesensitivität vorzugsweise durch EO eingestellt. Andere Alkylenoxide sind bei gewöhnlichen Temperaturen flüssig und sind keine Faktoren der Wärmesensitivität. Von den anderen Alkylenoxiden würde statt dessen angenommen werden, dass sie eine Funktion eines Segments der Amphipatizität, das eine Hydrophobizität bereitstellt, annehmen und als Faktor einer Affinität zu einem hydrophoben Arzneimittel dienen. Im Fall eines Copolymers, das EO enthält, gibt es Copolymere, die der Anforderung der Transformation bei Wärme entsprechen, abhängig von einem Verhältnis und einem Molekulargewicht von EO und dem Typ des Copolymers (entweder Block oder statistisch) und dem Molekulargewicht des darin enthaltenen EO's, haben jedoch viele der Copolymere keine festen Verfestigungs- und Schmelztemperaturen im Vergleich mit denjenigen des Polymers von EO allein. Diese Copolymere sind auch nicht kristalline harte Feststoffe und daher besteht das Problem der Verwendung solcher Copolymere als stabile feste Phase. Da solche Copolymere weiterhin notwendigerweise relativ hohe Molekulargewichte aufgrund der Notwendigkeit in ihrer chemischen Struktur aufweisen, ist die Viskosität im geschmolzenen Zustand ziemlich hoch. Eine solche hohe Viskosität wird im Hinblick auf die Diffusion des Arzneimittels nicht bevorzugt, jedoch können die Copolymere abhängig von der Art des Arzneimittels (z. B. hydrophobere Arzneimittel) verwendet werden.
Ein Beispiel mit einem Polymer von EO allein in mindestens einem der Segmente wird hiernach beschrieben. In den Polyethylenglykolen, die Polymere von EO allein sind, beträgt ein durchschnittliches Molekulargewicht des Polymers, das eine Fest-Flüssig-Transformation nahe der Temperatur der Hautoberfläche, bei 30 bis 40°C durchläuft, ungefähr 800 bis 1.200 und eine Verfestigungstemperatur des Polyethylenglykols mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 1.000 liegt bei 37,1°C (der regulierte Wert in Pharmacopeia of Japan: 35 bis 39°C) und so wird eins mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 800 bis 1.200 vorzugsweise gewählt.
Im Fall von (1) in Tabelle 2, wenn ein durchschnittliches Molekulargewicht von 1.000 in einem der EO-Segmente verwendet wird, kann ein durchschnittliches Molekulargewicht von 200 bis 1.000 im anderen Segment verwendet werden. Mindestens eines der Enden kann ein Alkylether sein und mindestens eins der Enden kann -OH wie es ist sein. Ein Polymer, worin beide Enden -OH sind, kann verwendet werden, jedoch kann dies zu Problemen im Hinblick auf das Freisetzungsverhältnis und das Freisetzungsmuster führen, da eine exzessive Affinität gegenüber einem hydrophilen Arzneimittel vorliegen würde. Man sollte auch dem Verfestigungspunkt Aufmerksamkeit zollen, z. B. wenn Segmente eines Molekulargewichts von 1.000 einen Verfestigungspunkt von 37,1°C aufweisen und in beiden Segmenten verwendet werden. Ein Verfestigungspunkt des Polymers mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 2.000 in dem Fall, in dem nur Polyethylenglykole mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 1.000 gebunden werden, beträgt ungefähr 45°C, jedoch ist der Verfestigungspunkt in dem oben beschriebenen Fall im wesentlichen derselbe wie der Verfestigungspunkt des Polymers mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 1.000. Außerdem reduziert sich der Verfestigungspunkt um ungefähr nur 1 bis 2°C, abhängig von der terminalen Alkylgruppe. Dies zeigt an, dass die Urethanbindung zwischen den verbundenen Segmenten die Beeinflussungen des Verfestigungspunkts vermeidet, ausgelöst durch die Bewegung der EO-Ketten im Polyethylenglykol, die Länge des Moleküls und die intermolekularen oder intramolekularen cohäsiven Kräfte, erzeugt durch die terminalen Gruppen, wodurch die intermolekulare oder intramolekulare Bewegung, die den Segmenten inhärent ist, unabhängig wird und so der Verfestigungspunkt, basierend auf einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 1.000 im wesentlichen wie er ist, erscheint. Die obigen Tatsachen sind die Basis für den Entwurf des Polymermoleküls gemäß der Aufgabe der vorliegenden Erfindung. Das heißt, selbst in dem Fall, in dem das Gesamtmolekulargewicht groß wird, verbleibt der Verfestigungspunkt bei einer Temperatur nahe derjenigen der konstituierenden Segmente und es ist so möglich, dass eins der Segmente mit anderen Funktionen versehen wird.
Der Aufbau von (2) in Tabelle 2 ist ein Beispiel, worin eine Propylenoxid (PO)-Kette in eines der Segmente eingeführt wird und die PO-Kette ist aufgrund des in der Seitenkette vorliegenden -CH₃ relativ hydrophob. Wenn jedoch das Molekulargewicht einige hundert oder darunter beträgt und das terminale -OH verbleibt, wird die hydrophile Eigenschaft aufgrund der Wirkung dieser Hydroxygruppe immer noch vorliegen. Dementsprechend wird im Fall von (2), worin das EO-Segment auf einer Seite vorliegt, ein zahlengemitteltes Molekulargewicht des PO-Segments von bis zu ungefähr 1.000, vorzugsweise ungefähr 300 bis ungefähr 1.000 verwendet. Dies ist auch eine Begrenzung der Länge im Hinblick auf die Schmelzviskosität.
Die Konstruktion von (3) und (4) in Tabelle 2 stellt Beispiele dar, wo hydrophobere Segmente auf einer Seite vorliegen und die für ein hydrophobes Arzneimittel geeignet sind. Das Molekulargewicht dieser Segmente beträgt in geeigneter Weise bis zu einem Molekulargewicht im Zahlenmittel von ungefähr 1.500, vorzugsweise ungefähr 300 bis ungefähr 1.500 im Hinblick auf denselben Faktor wie bei (2).
Die Konstruktion von (5) in Tabelle 2 ist der Fall, wobei ein EO/PO-Copolymer auf einer Seite verwendet wird. Obwohl der Grad von Hydrophilizität und Hydrophobizität abhängig von dem Verhältnis und dem Molekulargewicht von EO sowie der Art des Copolymers variiert, kann das Polymer hydrophober eingestellt werden als in dem Fall, in dem beide Segmente EO-Polymere sind und kann hydrophiler eingestellt werden als im Fall von (2). Die Schmelzviskosität liegt außerdem zwischen den Fällen von (1) und (2). Copolymere sind allgemein im Hinblick auf ihre Kristallinität gegenüber Homopolymeren unterlegen. Wenn dementsprechend ein kristallines Segment des EO-Polymers auf einer Seite verwendet wird, variiert die Wärmesensitivität deutlich. Ebenfalls im Fall eines statistischen Copolymers, stellt insbesondere eine aktiv sich bewegende Eigenschaft in den Einheiten mit einer geringen molekularen Bewegung der molekularen Einheiten, statistisch angeordnet in dem statistischen Copolymer, wünschenswerte Ergebnisse für die Diffusion, die Permeation und die Freisetzung des Arzneimittels usw. bereit.
Im Fall von (5) und den darauffolgenden Polymeren wird weiterhin das molare Verhältnis von EO und dem anderen Bestandteil in dem Copolymer, enthaltend EO, in geeigneter Weise so gewählt, dass das molare Verhältnis von EO in einen Bereich von 10 bis 90%, vorzugsweise 30 bis 70% fällt.
Die oben beschriebenen Tatsachen sind in ähnlicher Weise auf die Kombination von (6) und die darauffolgenden Polymere in Tabelle 2 anwendbar und im Hinblick auf die Eigenschaften der Arzneimittel usw. und die Permeations- und Freisetzungsmuster, die für die Arzneimittel usw. benötigt werden, kann eine Kombination dieser Segmente gewählt werden. Ebenfalls kann die Art der terminalen Gruppen in ähnlicher Weise gewählt werden.
Das gesamte Molekulargewicht der Polymere, die durch diese Strukturformeln dargestellt werden, variiert abhängig von der Kombination jedes der Segmente, liegt jedoch ungefähr bei 1.000 bis 6.000, vorzugsweise 1.200 bis 2.500.
Das Diisocyanat mit der Struktur des dazwischengeschalteten F's in der allgemeinen Formel II ist dasselbe wie das in der oben beschriebenen allgemeinen Formel I verwendete. Da eine Struktur, in der sich beide Segmente linear erstrecken, jedoch dazu neigt, eine schärfer ausgeprägte Wärmesensitivität und eine niedrigere Schmelzviskosität zu zeigen, ist ein Diisocyanat mit einer linearen Struktur wünschenswert und ebenfalls wird ein aliphatisches Diisocyanat wird stärker bevorzugt als ein aromatisches oder alicyclisches Diisocyanat im Hinblick auf die einfache molekulare Bewegung. Eine polyfunktionelle Verbindung wie ein Triisocyanat kann verwendet werden, wird jedoch nicht bevorzugt, da die Schmelzviskosität im allgemeinen hoch wird.
Die cohäsiven Kräfte der Urethanbindung (-NH-CO-O-), gebildet durch die Reaktion zwischen einem solchen Diisocyanat und einem Alkylenglykol beträgt 8,74 (kcal/mol). Da dieser Wert hoch im Vergleich mit 0,68 für -CH₂-, 1,36 für -CH(CH₃)-, 1,77 für -CH₃ und 1,00 für -O- ist, die die konstituierenden Einheitsmoleküle von Alkylenglykolen sind und darauf wirkt, die Schmelzviskosität zu erhöhen, ist es geeignet, eine Viskosität auf einen bevorzugten Grad als Polymerphase der phasengetrennten Membran einzustellen. Tatsächlich weist ein Polymer gemäß der vorliegenden Erfindung mit diesen dazwischengeschalteten Urethanbindungen eine Schmelzviskosität auf, die etwas höher liegt, als diejenige eines Alkylenglykols mit demselben Molekulargewicht und ist daher für die genaue Kontrolle der Freisetzung von Arzneimitteln wirksam. Wenn die Schmelzviskosität zu niedrig liegt wird dies nicht bevorzugt, da das Polymer von der Haut abfließt. Außerdem hat das Urethanmolekül zwischen beiden Seiten-Urethanbindungen eine geeignete molekulare Länge, geeignet als Spacer, zwischen beiden Segmenten und eine geeignete Funktion für eine unabhängige Molekularbewegung jedes Segments.
Ein Verfahren zur Erzeugung des durch die oben beschriebene allgemeine Formel II dargestellten segmentierten Polyurethans umfasst die Umsetzung eines Alkylenglykols mit Segmenten, korrespondierend zu D und E der allgemeinen Formel II: R-D-(U)-F-(U)-E-R' mit einem Diisocyanat mit der konstituierenden Struktur von F.
In der obigen Reaktion wird das Alkylenglykol mit D- und E-Segmenten vorzugsweise dehydratisiert und vorher unter Verwendung eines Vakuumtrockners usw. getrocknet. Die Trockentemperatur in diesem Fall beträgt vorzugsweise 50 bis 80°C.
Bei der Umsetzung von jeder der D-, E- und F-Komponenten wird die Reaktion vorzugsweise in einer N₂-Gasatmosphäre bei 50 bis 80°C durchgeführt.
Das in der Reaktion verwendete Alkylenglykol mit den D- und E-Segmenten weist terminale Hydroxygruppen auf und kann durch konventionell bekannte Verfahren hergestellt werden. Alternativ kann eine kommerziell erhältliche Verbindung verwendet werden.
Das Diisocyanat, das mit dem Alkylenglykol mit D- und E-Segmenten umgesetzt wird, beinhaltet die oben beschriebenen Verbindungen. Diisocyanate, die durch ein konventionell bekanntes Verfahren hergestellt werden, können verwendet werden oder es können kommerziell erhältliche Verbindungen verwendet werden.
Andere Verfahren zur Erzeugung der Polymere der vorliegenden Erfindung beinhalten ein Verfahren unter Verwendung eines Monoalkoxyalkylenglykols mit einer Alkoxygruppe an einem von D oder E oder beiden und Umsetzung dieses Alkylenglykols mit einem Diisocyanat mit einer konstituierenden Struktur von F in derselben Weise wie oben beschrieben.
Die phasengetrennte Membran der vorliegenden Erfindung kann mit einem Fasernetz und ähnlichem, falls nötig, verstärkt werden. Beispiele für das Fasernetz beinhalten synthetische Harzfasern wie z. B. Polyamidfasern und Polyesterfasern. Bei der Verstärkung mit einem Fasernetz kann ein Fasernetz in der oben beschriebenen Herstellungslösung, enthaltend ein segmentiertes Polyurethan, Gelatine und das Vernetzungsmittel eingeweicht werden und nach leichtem Drücken des Netzes zu einem solchen Grad, dass die Öffnungen des Netzes selbst nach einem Trocknen der Öffnungen des Netzes gefüllt sind, kann das Netz durch Ausbreiten auf einem Substratfilm mit guten Ablöseeigenschaften getrocknet werden. Das Trockenverfahren ist nicht besonders begrenzt und kann unter atmosphärischem Druck oder unter reduziertem Druck durchgeführt werden. Um jedoch die Qualität der erzeugten fasergetrennten Membran sicherzustellen, wird das Trocknen vorzugsweise in einem sauberen Raum bei einer konstanten Temperatur von 23°C und einer konstanten Feuchtigkeit von 65°C durchgeführt. Die Dicke der verstärkten Membran liegt bei ungefähr 100 bis 250 μm in dem Fasernetzanteil und bei 5 bis 50 μm in dem phasengetrennten Membrananteil.
Wirkung
Bei der phasengetrennten Membran gemäß der vorliegenden Erfindung wird die segmentierte Polyurethanphase nahe der Hauttemperatur des lebenden Körpers flüssig und wird in Wasser einfach gelöst. Weiterhin schwillt die Gelatinephase mit Wasser. Wenn Arzneimittel oder andere chemische Substanzen mit der phasengetrennten Membran in diesem Zustand in Kontakt kommen, werden die Arzneimittel und ähnliches diffundieren und in die segmentierte Polyurethanphase eindringen und zwischen den Molekülen der segmentierten Polyurethanphase diffundieren, wobei die Rate durch die Wechselwirkung oder den Grad (Gradienten) der Affinität zwischen jedem der Segmente des segmentierten Polyurethans und dem Arzneimittel und ähnlichem kontrolliert wird und werden zusammen mit dem geschmolzenen segmentierten Polyurethan durch die segmentierte Polyurethanphase zwischen der Gelatinephase übertragen und permeiert. Wenn dementsprechend die Wechselwirkung und der Grad der Affinität zwischen jedem der Segmente und dem Arzneimittel und ähnlichem durch Einstellung des Typs und des Molekulargewichts von jedem der Segmente des segmentierten Polyurethans kontrolliert werden, kann die Übertragungsrate in einem breiten Bereich kontrolliert werden. Da die Menge des Arzneimittels und ähnlichem, das permeiert werden soll, außerdem von der Schmelzviskosität der segmentierten Polyurethanphase abhängig variiert, d. h. der Viskosität des segmentierten Polyurethans im flüssigen Zustand nahe der Hauttemperatur des lebenden Körpers (30 bis 40°C) sowie einem Anteil des segmentierten Polyurethans in der phasengetrennten Membran und einer Diffusions- und Übertragungsrate des Arzneimittels kann dies durch Einbeziehung dieser Faktoren kontrolliert werden.
Wie oben beschrieben, ermöglicht die phasengetrennte Membran der vorliegenden Erfindung eine freie Kontrolle der Diffusions- und Übertragungsrate und der Permeationsmenge von Arzneimitteln und ähnlichen. Daher kann sie in geeigneter Weise in dem Fall verwendet werden, in dem eine sehr geringe Menge an Arzneimitteln graduell über eine bestimmte Zeitspanne permeieren soll oder in dem Fall, in dem die Menge der Arzneimittel, die permeieren sollen, strikt kontrolliert werden soll.
Im weiteren wird eine Ausführungsform, worin eine die Freisetzung kontrollierende Membran in engem Kontakt mit einer Basis steht, die das Arzneimittel enthält, im Detail beschrieben. Das heißt, in dem Zustand, in dem die Basis eng mit der Membran in Kontakt steht, sind die Konzentrationen des Arzneimittels in der Basis und die in der Membran nicht dieselben und ein Konzentrationsgradient tritt durch Verteilung zwischen Basis und Membran auf. Wenn das Arzneimittel in der Basis fest ist und das Arzneimittel in einem System dispergiert ist, worin die Basis ebenfalls fest ist, tritt keine Verteilung des Arzneimittels zu der Membran auf. Wenn entweder Arzneimittel oder Basis oder beide flüssig sind, wird das Arzneimittel zwischen Membran und Basispolymer in einem Zustand in engem Kontakt verteilt und ein Unterschied in der Konzentration des Arzneimittels tritt dazwischen auf. In dem System, umfassend eine Kombination eines Polymers in der phasengetrennten Membran und eines Basispolymers, das das Arzneimittel in der transdermalen Präparation stabil hält und das verhindert, dass das Arzneimittel zu der Oberfläche während der Lagerung übertragen wird und eines Basispolymers, worin beide Polymere bei gewöhnlicher Temperatur fest sind und das Basispolymer flüssig wird mit niedriger Viskosität bei Hauttemperatur bei Anwendung, woraufhin das Arzneimittel zu der Membran übertragen wird, ist jedoch ein Verteilungskoeffizient von Basis zu Membran ein wichtiger Faktor für die Permeation durch die Membran. Wenn Km für den Verteilungskoeffizienten zu der Membran steht, steht spezifischer ΔC für den Unterschied der Konzentrationen zwischen der vorderen Oberfläche und der hinteren Oberfläche der Membran, Cv steht für die Konzentration in der Basis, Dm steht für den Diffusionskoeffizienten und hm steht für die Membrandicke, wodurch die Permeationsmenge Jm durch die folgende Formel dargestellt wird:
worin Kp ein Permeationskoeffizient ist. Das heißt, die Permeationsmenge wird durch die Konzentration des. Arzneimittels und den Verteilungskoeffizienten in der Basis bestimmt. In der phasengetrennten Membran, worin dasselbe Polymer wie die Basis in der Membran als Mikrophase vergraben ist, ist das Polymer einfach in die segmentierte Polyurethanphase in der phasengetrennten Membran integriert, als Flüssigkeit fluidisiert und leckt aus der Membran und wird auf die Haut übertragen. Diese Tatsache zeigt an, dass der Verteilungskoeffizient, d. h. der Permeationskoeffizient, deutlich ansteigt. Die obigen Tatsachen legen daher nahe, dass wenn das Arzneimittel in der Basis in niedriger Konzentration enthalten ist oder wenn das Arzneimittel in der Basis in einer geringen Menge von einigen Mikrogramm bis einigen hundert Mikrogramm pro Verschreibung enthalten ist, die phasengetrennte Membran für die Übertragung des Arzneimittels bei hohem Freisetzungsverhältnis günstig ist und die Verwendung von wärmesensitiven und wassersensitiven phasengetrennten Membranen, wie bei der vorliegenden Erfindung, effektiv ist.
Die phasengetrennte Membran der vorliegenden Erfindung ist in der Lage, feine Poren zu bilden, durch die eine Flüssigkeit in nur einer Richtung permeiert und sie kann daher als Flüssigkeitspermeationsmembran mit Richtungseigenschaften verwendet werden. Bei der Bildung einer phasengetrennten Membran auf einem Substratfilm wird ein Bereichsverhältnis des Polymers auf der Seite, die die Oberfläche des Filmsubstrats kontaktiert, abhängig davon differieren, ob die Benetzungseigenschaften der Oberfläche des Filmsubstrats an die Benetzungseigenschaften der phasengetrennten Membran angenähert sind (in diesem Fall wird das Polymerverhältnis auf der Substratfilmseite groß) oder sich unterscheiden. Das heißt, wenn das Polymerverhältnis auf der Substratfilmseite hoch wird, wird das Polymerverhältnis auf der gegenüber gelegenen offenen Seite niedrig und ein Gradient des Polymerverhältnisses wird in Richtung der Membrandicke erzeugt. Da Wasser sich abhängig von der Absorptionsfähigkeit des Polymers und der Löslichkeit des Polymers in Wasser bewegt, tritt die Permeation in eine Richtung abhängig von der Zuspitzung des Bereichsverhältnis in Dickerichtung auf.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist eine vergrößerte Teilaufsicht, die schematisch eine phasengetrennte Membran gemäß der vorliegenden Erfindung darstellt. Die Zahl 1 zeigt eine Gelatinephase an und die Zahl 2 zeigt eine segmentierte Polyurethanphase an.
2 ist eine Elektronenmikroskopfotografie der phasengetrennten Membran des Beispiels 1 gemäß der vorliegenden Erfindung.
3 sind Elektronenmikroskopfotografien, die über den Zeitverlauf genommen wurden und zeigen die Art und Weise der Permeation von Wasser durch die phasengetrennte Membran des Beispiels 1 gemäß der vorliegenden Erfindung.
4 sind Elektronenmikroskopiefotografien, aufgenommen über den Zeitverlauf und zeigen die Art und Weise der Permeation von Wasser durch die phasengetrennte Membran von Beispiel 2 gemäß der vorliegenden Erfindung.
Beste Ausführungsform der Erfindung
Beispiele der vorliegenden Erfindung werden hiernach beschrieben.
Beispiel 1
Präparation
Ein Polyethylenterephthalat(PET)-Film wurde auf die Oberfläche einer Glasplatte überlagert und ein Klebband mit einer Dicke von 350 μm wurde in doppelschichtiger Weise auf die vier Kanten des Films zur Bildung eines Rahmens angehaftet.
Präparation der Probe
Wasser (76 g) wurde zu einer kommerziell erhältlichen entsalzten Alkaligelatine (4 g) zugefügt und die Gelatine wurde unter Rühren der Mischung bei 60°C gelöst. Dann wurden 1,97 g eines segmentierten Polyurethans [C₄Hg-(U)-PCL(530)-(U)-(CH₂)₆-(U)-PPO(400)-(U)-(CH₂)₆-(U)-PEO(1000), Schmelzpunkt: 34,5–35,5°C] in ein Gefäß eines Homogenisators abgewogen und bei 60°C wärmegeschmolzen. Zu dem geschmolzenen segmentierten Polyurethan wurde die oben beschriebene wässrige Gelatinelösung, 1,6 g Glycerin und 0,12 g Glycerinpolyglycidylether (Denacol EX-313) als Vernetzungsmittel zugefügt, gefolgt von einem Rühren bei 5.000 Upm für 5 Minuten bei 60°C. Dann wurde die Mischung unter Erwärmung in einem Ultraschallreiniger unter Zugabe von 38 g Wasser zur Herstellung einer Probe vom Schaum befreit.
Membranbildung
Die resultierende Probe wurde durch einen Vorspritzer auf den vorher hergestellten PET-Film auf der Glasplatte gegossen und durch einen Glasstab in eine Membran mit einer Dicke von 600 μm verteilt. Danach wurde die Membran in einem sauberen Raum bei einer Temperatur von 23°C und einer Feuchtigkeit von 65% für 2 Tage getrocknet, um eine phasengetrennte Membran mit einer Dicke von 30 μm herzustellen. Die elektronenmikroskopische Fotografie der resultierenden phasengetrennten Membran wurde in der begleitenden 2 dargestellt. Wie sich aus der Fotografie ergibt, zeigt die Membran dieses Beispiels ein phasengetrenntes Muster durch den spinodalen Abbau in selber Weise wie in 1.
Dann wurde die Membran in einer Größe von 3 bis 4 cm im Quadrat ausgestanzt und auf der Oberfläche von Wasser schweben gelassen. Die Art und Weise der Wasserpermeation durch die Membran wurde durch ein optisches Mikroskop verfolgt und über den Zeitverlauf fotografiert. Die Fotografien sind in den 3 ((1) bis (8)) beigefügt. Gemäß diesen Fotografien wird verstanden, dass die Spaltung zunächst an der Grenzfläche zwischen der Gelatinephase und der segmentierten Polyurethanphase auftrat (was anzeigt, dass die Bindung zwischen den beiden Phasen nicht als starke chemische Bindung zu betrachten ist und nahe an einer nur physikalischen Mischung angesiedelt ist) und darauffolgend leckte Wasser aus der Membranoberfläche in ähnlicher Weise zum Schwitzen aus menschlicher Haut, und löste das segmentierte Polyurethan graduell. Dies unterstützte die Nützlichkeit der permeierenden Membran.
Beispiel 2
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 wurde eine Phasentrennmembran mit einer Dicke von 40 μm hergestellt, indem das segmentierte Polyurethan mit der folgenden Formel in einem Gewichtsverhältnis von Gelatine zu segmentiertem Polyurethan von 7 : 3 formuliert wurde. PPO(400)-(U)-(CH₂)₆-(U)-PEO(1000)
Man ließ die Membran auf der Oberfläche von Wasser auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 schwimmen und die Art und Weise des Wasserleckens wurde durch ein optisches Mikroskop nachgewiesen und über den Zeitverlauf fotografiert. Die Fotografien sind als 4 ((1) bis (4)) beigefügt. Im Ergebnis war die Rate des Wasserleckens sehr viel schneller als die des Beispiels 1 und die Membranoberfläche war nach 30 Sekunden fast mit Wasser bedeckt. Dies liegt daran, dass das oben beschriebene segmentierte Polyurethan sehr viel hydrophiler ist und unterstützt, dass die Membran für eine schnelle Permeation hydrophiler Arzneimittel und ähnlichem geeignet ist.
Möglichkeit der gewerblichen Anwendbarkeit
Wie sich aus der obigen Beschreibung ergibt, zeigt die phasengetrennte Membran der vorliegenden Erfindung deutliche Wirkungen darin, dass eine Ratenkontrolle und Kontrolle der permeierten Menge der Arzneimittel und anderer chemischer Substanzen, transferiert durch die segmentierte Polyurethanphase, frei durchgeführt werden kann und zeigt auch eine Wirkung darin, dass sie als Flüssig-Permeationsmembran in einer Richtung verwendet werden kann.

Claims

Membran mit voneinander getrennten Phasen zur Pflasterherstellung zur transdermalen Verabreichung, wobei eine vernetzte wasserunlösliche entsalzte Alkaligelatinphase und eine nicht vernetzte segmentierte amphipathische Polyurethanphase, die sich im Festzustand bei Temperaturen von nicht weniger als 0°C und weniger als 30°C befindet und in einen Flüssigzustand bei 30 bis 40°C geschmolzen wird, als Mischung vorhanden sind, wobei das Molekulargewicht im Zahlenmittel dieses segmentierten Polyurethans von ungefähr 1.000 bis ungefähr 13.000 ist und das Molekulargewicht im Zahlenmittel jedes dieser Segmente von ungefähr 200 bis ungefähr 3.000 ist, wobei das segmentierte amphiphatische Polyurethan der folgenden Formel verwendet wird: R-D-(U)-F-(U)-E-R' wobei D und E ein Polymer aus Ethylenoxid, Propylenoxid, Tetramethylenoxid oder 1,2-Butylenoxid oder ein wahlweises oder Blockcopolymer davon darstellt, R und R' jeweils ein terminales H, CH₃, C₂H₅, C₃H₇ oder C₄H₉ darstellen, D = E oder D ≠ E, R = R' oder R ≠ R', F eine konstituierte Struktur darstellt, die eine Komponente einer Diisocyanatverbindung ist, abgesehen von zwei Isocyanatgruppen, (U) eine Urethanbindung darstellt und mindestens eines von D und E hydrophil ist und gleichzeitig mindestens eines von D und E eine Eigenschaft aufweist, daß es nahe der Temperatur der menschlichen Haut schmilzt, wobei die Gelatinphase ein Skelett der Membran bildet und in einem Verhältnis von mindestens 40% auf Basis des Gesamtgewichts der Membran vorhanden ist, und eine dreidimensionale kontinuierliche Phase bildet, wobei das segmentierte amphiphatische Polyurethan in einem Verhältnis von 60% oder weniger auf Basis des Gesamtgewichts der Membran vorhanden ist und eine kontinuierliche Phase zumindest in der Richtung der Dicke der Membran bildet.
Membran mit getrennten Phasen nach Anspruch 1, wobei Glycerol und/oder Polyglycerol in die Gelatinphase eingeführt wird.
Membran mit getrennten Phasen nach Anspruch 2, wobei die Glycerol- oder Polyglycerolmenge von 20 bis 60 Teilen pro 100 Gelatineteilen ist.
Membran mit getrennten Phasen nach Ansprüchen 1 bis 3, wobei das Verhältnis von Gelatine und segmentiertem amphiphatischen Polyurethan 4 : 6 bis 8 : 2 ist.
Membran mit getrennten Phasen nach Ansprüchen 1 bis 4, wobei das Verhältnis von Gelatine und segmentiertem amphiphatischen Polyurethan 6 : 4 bis 8 : 2 ist.
Membran mit getrennten Phasen nach Ansprüchen 1 bis 5, wobei die Dicke der Membran mit getrennten Phasen ungefähr 5 bis 50 μm, bevorzugt ungefähr 10 bis 30 μm ist.
Verfahren zur Herstellung einer Membran mit getrennten Phasen zur Pflasterherstellung zur transdermalen Verabreichung, wobei ein nicht vernetztes segmentiertes amphiphatisches Polyurethan mit Wärme geschmolzen wird und das wärmegeschmolzene segmentierte amphiphatische Polyurethan mit einer wäßrigen Lösung einer entsalzten alkalischen Gelatine und eines Vernetzungsmittels unter Rühren gemischt wird und nach dem Entschäumen die Mischung auf einen Basisfilm mit einer guten Ablöseeigenschaft aufgetragen wird und ungefähr 2 Tage bei gewöhnlicher Temperatur getrocknet wird, um die Membran mit getrennten Phasen zu erhalten, wobei die vernetzte wasserunlösliche Gelatine und das nicht vernetzte segmentierte amphiphatische Polyurethan, das sich in einem Festzustand bei Temperaturen von nicht weniger als 0°C und weniger als 30°C befindet und in einen Flüssigzustand bei 30 bis 40°C geschmolzen wird, als Mischung vorhanden sind, wobei das Molekulargewicht im Zahlenmittel dieses segmentierten Polyurethans von ungefähr 1.000 bis ungefähr 13.000 ist und das Molekulargewicht im Zahlenmittel jedes der Segmente von ungefähr 200 bis ungefähr 3.000 ist, wobei die Gelatine ein Skelett der Membran bildet und in einem Verhältnis von mindestens 40% auf Basis des Gesamtgewichts der Membran vorhanden ist und eine dreidimensionale kontinuierliche Phase bildet, wobei das Polyurethan in einem Verhältnis von 60% oder weniger auf Basis des Gesamtgewichts der Membran vorhanden ist und eine kontinuierliche Phase mindestens in der Richtung der Dicke der Membran bildet.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Wärmeschmelzen bei 50 bis 80°C durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Wärmeschmelzen bei 55 bis 70°C durchgeführt wird.
Verfahren nach Ansprüchen 7 bis 9, wobei der Basisfilm, der eine gute Ablöseigenschaft aufweist, ein synthetischer Harzfilm ist.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei der Basisfilm Polyethylenterephthalat oder Polymethylmethacrylat ist.
Verfahren nach Ansprüchen 7 bis 11, wobei das Trocknen in einem sauberen Raum bei einer konstanten Temperatur von 23°C und einer konstanten Feuchtigkeit von 65% durchgeführt wird.
Verfahren nach Ansprüchen 7 bis 12, wobei das Verhältnis von Gelatine und segmentiertem Polyurethan 4 : 6 bis 8 : 2, bevorzugt 6 : 4 bis 8 : 2 ist und die Menge des einzuführenden Vernetzungsmittels von 2 bis 5 Gew.Teilen, bevorzugt ungefähr 3 Gew.Teile, pro 100 Gew.Teilen Gelatine ist.
Verfahren nach Ansprüchen 7 bis 13, wobei Glycerol oder Polyglycerol (Di-, Tri-, Tetra- oder Hexaglycerol) in der wäßrigen Gelatinelösung aufgelöst wird.