JPH0751555A - 相分離した膜 - Google Patents

相分離した膜

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JPH0751555A
JPH0751555A JP5208831A JP20883193A JPH0751555A JP H0751555 A JPH0751555 A JP H0751555A JP 5208831 A JP5208831 A JP 5208831A JP 20883193 A JP20883193 A JP 20883193A JP H0751555 A JPH0751555 A JP H0751555A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 微小量の薬物やその他の化学物質の透過速度
制御や透過量の調節を容易に行える相分離した膜を提供
する。 【構成】 架橋されたゼラチン相１と未架橋のセグメン
ト化ポリウレタン相２が混在して相分離した構成とす
る。セグメント化ポリウレタン相は常温では固体状であ
り、ヒトの皮膚温度（３０〜３７℃）以上では液状とな
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、薬物や他の化学物質の
透過膜等として使用される相分離した膜に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来より、経皮投与用貼付薬剤に用いる
薬物放出制御膜（薬物透過膜）として、エチレン−酢酸
ビニル共重合体、アクリル系樹脂、ポリエチレン、エチ
ルセルローズなどの高分子膜やその多孔膜、或は、ゼラ
チン膜などが知られている。ゼラチン膜には、ゼラチン
水溶液とデキストラン水溶液に架橋剤を加えて成膜し、
乾燥後、水に浸漬してデキストランを除去した多孔質の
膜や、ゼラチン水溶液にグリセリンと架橋剤を加えて成
膜、乾燥したもの等があり、これらのゼラチン膜は皮膚
に対する刺激がなく、カブレも生じないので、この点か
らすれば上記の高分子膜よりも有利と考えられる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
ゼラチン膜は、微量の薬物が膜内を移動するときの速度
制御や透過量を調節することが困難であり、同様に上記
の高分子膜はそれにも増して調節が困難であった。
【０００４】経皮投与用の薬物には、極く微量をかなり
の時間をかけて徐々に皮膚に吸収させ膜る必要のあるも
のがあり、この場合は皮膚への吸収量をかなり厳しくコ
ントロールする必要がある。従って、従来のゼラチン膜
や高分子膜のように微量薬物の速度制御や透過量の調節
を厳しくコントロールできない膜は、そのような制御を
必要とする薬物の放出制御膜（透過膜）として使用でき
ないという問題があった。
【０００５】本発明は上記の問題に鑑みてなされたもの
で、その目的とするところは、微小量の薬物その他の化
学物質の透過速度制御や透過量の調節を容易に行える相
分離した膜を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】相分離した膜（以下、単
に相分離膜という）とは、膜内に二つ或はそれ以上の異
なった相が混在した状態の膜である。相の境界面は物理
的に弱く、ここから透過がおこると考えられている。
【０００７】化学的に異なるポリマーを組合わせた多成
分系（multi-component polymersystems ）であるポリ
マーアロイ（polymer alloys）は、異種のポリマーが共
有結合でつながったブロックやグラフトポリマーのミク
ロな相分離構造をとるグループと、異種ポリマーがマク
ロに混在して相分離した構造をとるポリマーブレンドの
グループに分けられる。この相転移は幅広い温度域にわ
たってゆっくりと進行し、結晶化温度（Ｔｃ）の高いも
のから相分離を起こし易い。
【０００８】本発明の相分離膜は、後者のポリマーブレ
ンドに属するものである。その膜はゼラチンとセグメン
ト化ポリウレタンの共通の溶媒である水の溶液からキャ
ストする溶液キャストブレンド（solution-coat blend
s） の方法によって得ることができる。
【０００９】一般に、無定形のポリマーブレンド系で
は、ＬＣＳＴ型（Lower Critical Solution Temperatur
e； 下限臨界相溶温度）とＵＣＳＴ型（Upper Critical
Solution Temperature； 上限臨界相溶温度）の相図を
示す相分離が生ずる。これら二成分系の液／液相分離型
の相図は、雲点（cloud point） をつないだバイノーダ
ル（binodal） 曲線と、混合の自由エネルギー曲線の変
化をつないだスピノーダル（spinodal）曲線によって分
けられる。ここで、スピノーダル曲線の内側は不安定領
域で、わずかな濃度のゆらぎが存在しても自由エネルギ
ーの減少を招き、相分離が進行する。この相分離をスピ
ノーダル分解（spinodal decomposition；ＳＤ）とい
う。
【００１０】上記の溶液キャストブレンドのような物理
的ブレンド（physical blends） の場合は、成分が均一
に混合することは少なく、両者の接着も悪いので、両成
分をなるべく均一にブレンドしないと良質の材料（膜）
が得られない。従って、両成分はある程度混和性のある
ポリマー同士が選ばれる。本発明におけるゼラチンと両
親媒性（親水性）のセグメント化ポリウレタンの水溶液
は、準安定なバイノーダル曲線とスピノーダル曲線の間
の準安定な相溶領域を形成しており、それが水の蒸発過
程での濃度の上昇により、安定なある程度の大きさの核
生成と成長（nucleation and growth；ＮＧ） をうなが
す。かかる過程におけるＮＧ機構やＳＤ分解によって出
現する準安定な相分離構造は、水の蒸発速度や冷却の速
さ、および系の粘度変化に依存し、系の熱力学的性質だ
けでは決まらない。要するに、本発明の相分離膜の生成
過程は、原則的に溶液キャストブレンド法によるスピノ
ーダル分解によってつくることができるものである。
【００１１】具体的に説明すると、本発明の相分離膜
は、図１に模式的に示すように、架橋されたゼラチン相
１と未架橋のセグメント化ポリウレタン相２が混在した
形態をとっている。ゼラチン相１は膜の骨格を形成する
もので、膜全体の少なくとも４割以上、好ましくは６〜
８割を占め、三次元的に連続した相をつくっている。こ
れに対し、セグメント化ポリウレタン相２は薬物や他の
化学物質を優先的に透過させる通路の役目を果たすもの
で、膜全体の６割以下、好ましくは２〜４割を占め、少
なくとも膜の厚み方向に連続した相をつくっている。そ
して、ゼラチン相１やセグメント化ポリウレタン相２
は、後述するように成膜乾燥時に形成された所謂透過孔
となる無数の微細孔を有している。
【００１２】上記のゼラチン相１は、架橋されて水不溶
性になっていることが必要である。未架橋であれば、こ
の相分離膜を例えば経皮投与用貼付製剤の薬物放出制御
膜（薬物透過膜）を目的として皮膚に貼付けた場合、皮
膚から出る水分によってゼラチン相１が溶解し、膜の形
状を維持できないからである。しかし、セグメント化ポ
リウレタン相２は未架橋であり、流動性を残していなけ
ればならない。架橋すると、セグメント化ポリウレタン
相２がゲル状ないし固体状となり、自らの溶融と移動が
できず、また薬物等の浸透と移動が妨げられるからであ
る。
【００１３】セグメント化ポリウレタン相２は常温で固
体状であることが望ましい。常温で液状であれば、相分
離した膜からセグメント化ポリウレタンがブリードアウ
トするからである。しかし、この相分離膜の使用時にセ
グメント化ポリウレタン相２が固体状であっては、自ら
が液体となって移動せず、薬剤等の浸透・透過が困難で
あり、透過膜としての機能を殆ど果たさない。従って、
この相分離膜を上記のような経皮投与用貼付製剤の薬物
放出制御膜（薬物透過膜）等として使用する場合は、セ
グメント化ポリウレタン相２がヒトの皮膚の温度である
３０〜３７℃で液状になることが望ましい。このように
常温で固体状、３０〜３７℃以上で液状のセグメント化
ポリウレタン相２は、後述するように、用いるセグメン
ト化ポリウレタンの分子量、セグメントの種類や分子量
を調節することによって調製可能である。
【００１４】相分離膜の適当な厚みは５〜５０μｍ程度
であり、好ましくは１０〜３０μｍ程度である。５μｍ
より薄くなると、膜強度が極めて弱くなり、成膜も困難
になる。また、５０μｍより厚くなると、薬物等の透過
性が低下する。
【００１５】このような相分離膜は、例えば次の方法で
製造される。即ち、加熱溶融させたセグメント化ポリウ
レタンと、ゼラチンの水溶液及び架橋剤を所定の割合で
混合・攪拌し、脱泡後、これを剥離性の良い基材フィル
ム上で一定厚みの膜状に展開し、常温で２日程度乾燥さ
せると、本発明の相分離膜が得られる。
【００１６】上記の製造方法において、ゼラチンとセグ
メント化ポリウレタンの配合比は４〜８：６〜２、好ま
しくは６〜８：４〜２であり、架橋剤の配合量は、ゼラ
チン１００部に対して２〜５部、好ましくは３部程度で
ある。
【００１７】尚、場合によっては、ゼラチンの水溶液に
グリセリンやポリグリセリン（ジ、トリ、テトラ、ヘキ
サグリセリンなど）を溶解してもよい。これらを配合す
ると、絶乾時には比較的ドライな感触を有するが、水分
により吸湿剤として作用して保湿性のある粘着性をもっ
た相分離膜が得られる。グリセリンやポリグリセリンの
配合量は、ゼラチン１００部に対して２０〜６０部が適
当であり、好ましくは３０〜５０部である。
【００１８】原料のゼラチンとしては、アルカリ処理し
た脱塩アルカリゼラチンが好適に使用される。ゼラチン
には酸処理したものもあるが、酸処理したゼラチンは強
度が弱く脆いので不適当である。
【００１９】また、ゼラチンの架橋剤にはホルマリン、
グルタルアルデヒドなどが従来より知られているが、よ
り低毒性であり、ゼラチンの架橋網目鎖を大きくでき
て、可撓性のある膜を形成しやすい、スペーサーの長い
ジ及び／又はポリエポキシ系の架橋剤が好適に用いられ
る。例えば、ポリエチレングリコールジグリシジルエー
テル、ポリプロピレングリコールジグリシジルエーテ
ル、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル、
１，６−ヘキサンジオールジグリシジルエーテル、グリ
セロールポリグリシジルエーテル、トリメチロールプロ
パンポリグリシジルエーテル、ジグリセロールポリグリ
シジルエーテル、ポリグリセロールポリグリシジルエー
テルなどが挙げられる。
【００２０】一方、セグメント化ポリウレタンとして
は、本出願人が先に出願した特願昭６２−８６５６５号
に開示されている両親媒性のセグメント化ポリウレタン
が好適に使用される。このセグメント化ポリウレタン
は、下記の「化１」に記載の一般式で表される三元以上
のマルチブロックコポリマーである。
【００２１】
【化１】
【００２２】また、これ以外に、下記の「化２」に記載
の一般式で表される新規なセグメント化ポリウレタンも
好適に使用される。このセグメント化ポリウレタンは上
記ポリマーと同様の作用効果を有する二元のブロックコ
ポリマーである。
【００２３】
【化２】
【００２４】「化１」の一般式で表されるセグメント化
ポリウレタンから説明すると、一般式において（Ｓ）が
（１）の場合のポリアルキレンオキシドセグメントは、
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレング
リコール（ＰＰＧ）、ポリテトラメチレングリコール
（ＰＴＭＧ）、ポリブチレングリコール（ＰＢＧ）、ポ
リペンタメチレングリコール（ＰＰＭＧ）、ポリヘキサ
メチレングリコール（ＰＨＥＭＧ）、ポリヘプタメチレ
ングリコール（ＰＨＰＭＧ）である。また（２）はポリ
エステル一単位当たりの炭素数が５以上の二塩基酸と二
価アルコールの反応物からなるポリエステルであり、
（３）はポリε−カプロラクトン又はβ−メチル−δ−
バレロラクトンとアルキレングリコールとの反応物から
なるポリエステルであって、（２）又は（３）の場合の
ポリアルキレンオキシドセグメントは、ポリエチレング
リコール、ポリプロピレングリコール、ポリテトラメチ
レングリコール、ポリブチレングリコールである。そし
て、このセグメント化ポリウレタンの一端のポリエステ
ルセグメント又はポリアルキレンオキシドセグメントは
親油性又は疎水性であり、他端に近いポリアルキレンオ
キシドセグメントほど親水性度が大きくなるように調節
されている。また、アルキレンオキシドセグメントをつ
なぐイソシアネート化合物（Ａ）（Ｂ）（Ｃ）は、ｐ−
フェニレンジイソシアネート、２，４−トルイレンジイ
ソシアネート（ＴＤＩ）、４，４′−ジフェニルメタン
ジイソシアネート（ＭＤＩ）、ナフタリン１，５−ジイ
ソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＭ
ＤＩ）、テトラメチレンジイソシアネート、リジンジイ
ソシアネート、キシリレンジイソシアネート、水添加Ｔ
ＤＩ、水素化ＭＤＩ、ジシクロヘキシルジメチルメタン
ｐ，ｐ′−ジイソシアネート、ジエチルフマレートジイ
ソシアネート、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤ
Ｉ）などである。
【００２５】このような両親媒性のセグメント化ポリウ
レタンは、その分子量や、アルキレンオキシドセグメン
トの種類、分子量を調節することによって、融点を調節
することができる。また、各アルキレンオキシドセグメ
ントの種類や分子量を変えて各セグメントの親水性度、
疎水性度、その勾配を調節し、各セグメントと薬剤等と
の相互作用や親和性の大小を調整して薬剤等の移動速度
をコントロールすることができる。
【００２６】融点を３０〜３７℃の範囲に調節して常温
では固体状、３０〜３７℃以上では液状のセグメント化
ポリウレタン相２を形成するには、セグメント化ポリウ
レタンの分子量を約１０００〜１３０００の範囲とし、
セグメントの分子量を約３００〜３０００の範囲とする
必要がある。下記の表１に、３０〜３７℃の融点を持つ
セグメント化ポリウレタンの具体例を列挙するが、これ
らはほんの一部を例示したにすぎないものである。
【００２７】
【表１】
【００２８】次に、前記「化２」の一般式で表される新
規なセグメント化ポリウレタンについて説明すると、こ
のものは、一般式においてＡ，Ｂの少なくともどちらか
一方が親水性であり、同時に少なくともどちらか一方が
ヒトの皮膚温度で溶融する性質を有する熱感応性の両親
媒性セグメント化ポリウレタンである。その具体的な構
造例として、以下の表２に示すものが挙げられる。
【００２９】
【表２】
【００３０】前記「化２」の一般式で表されるセグメン
ト化ポリウレタンにおいて、Ａ，Ｂの少なくともどちら
か一方が親水性であるのは、親水性の薬物等を薬効を発
現する程度の低濃度ではあるが、比較的多く溶解させ、
拡散・透過させるためである。また、このセグメントは
吸湿（水）性を付与し、体表の水分によって容易にポリ
マーが溶解するという水感応性の要因にもなる。親水性
の根源となるのは分子鎖中のエーテル酸素（−Ｏ−）と
分子鎖末端の−ＯＨである。メチレン鎖（−ＣＨ2 −）
についている−ＣＨ3 ，−Ｃ2Ｈ5は、エーテル酸素に水
が接近するのに妨げとなるので、これらの側鎖をもた
ず、二つのメチレンに対して一つのエーテル酸素の割合
で結合しているエチレンオキシド（ＥＯ）がこれらのう
ちで最も親水性である。側鎖のあるものはより疎水性で
あり、また、アルキル側鎖の大きいもの程より疎水性と
なる。また、末端は−ＯＨであれば親水性であるが、−
ＯＣＨ3 ，−ＯＣ2Ｈ5，−ＯＣ3Ｈ7，−ＯＣ4Ｈ9により
アルコキシ末端を形成すれば、ここに示したアルキル基
の大きさの順に疎水性となる。従って、ウレタン結合の
両側のセグメントがＥＯであるときなどは、アルコキシ
末端とすることで疎水化することにより、親水性の度合
を微妙に調整できる。
【００３１】アルコキシ末端のアルキル鎖長が長すぎる
と、分子全体の親水性に影響を及ぼし、また溶融温度も
変わるので、セグメントの本来の性質を生かすためには
好ましくない。末端は従来から使用されている非イオン
界面活性剤のように長鎖アルキル又は芳香族のカルボン
酸とのエステル結合にすることも一つの方法であるが、
エステル結合の凝集力のためにセグメントの中のエーテ
ル結合と薬物等との相互作用以外にエステル結合との相
互作用が入り込むから、薬物等の透過速度や透過量のコ
ントロールがより難解となる。また、長鎖アルキルのア
ルコキシ末端にした場合と同様に凝固点と両親媒性への
影響が総じて大きいと考えられるので、上記のような短
鎖のアルキル鎖によるアルコキシ末端がよいわけであ
る。
【００３２】また、ＥＯを含む共重合体をセグメントに
することでＥＯの比率に応じて親水性（疎水性）の度合
を調節することもできる。かかる観点から、ジイソシア
ネート化合物の両側のセグメントの組み合わせが表２の
如く列挙できる。
【００３３】ところで、生身のヒトの皮膚の表面温度で
常温下の固体から融解して粘稠な液体に変態するという
熱感応性は、ＥＯ又はテトラメチレンオキシド（ＴＭ
Ｏ）の分子量によって調整できる。ただし、溶融時の粘
度を考慮すると、特にＥＯにより調整するのが好まし
い。他のアルキレンオキシドは常温で液体であり、熱感
応性の要因にならない。むしろ、両親媒性の疎水性付与
のセグメントとしての作用を期待するものであり、疎水
性薬物との親和性の要因として働く。ＥＯを含む共重合
体の場合は、ＥＯの比率とその分子量、共重合体の形式
（ブロックであるかランダムであるか）とその中のＥＯ
の分子量によって、熱により変態することへの要求を満
たすものも存在するが、凝固・融解温度がＥＯ単一重合
体ほどに明瞭でないものが多い。また、結晶性の硬い固
体でないので、安定な固体相として用いるにはやや危惧
がある。さらに、このような共重合体は分子量がかなり
大きいので、溶融したときの粘度がかなり大きく、薬物
等の拡散の点からして好ましくないが、薬物（例えばよ
り疎水性の薬物）によっては使用可能である。
【００３４】ここで、少なくとも一方のセグメントにＥ
Ｏ単一重合体をもつ例について記述する。ＥＯ単一重合
体であるポリエチレングリコールのうちで皮膚表面の温
度付近３０〜３７℃で固体・液体の変態をする平均分子
量はおよそ８００〜１２００であり、１０００の凝固点
は３７．１℃（日本薬局法、規格値３５〜３９℃）であ
るので、この分子量のものが好適に選ばれる。
【００３５】表２中のの場合、どちらかにＥＯセグメ
ントの平均分子量１０００を用いると、他方のそれは２
００〜１０００のものを用いればよい。末端は少なくと
もどちらか一方をアルキルエーテルとし、少なくともど
ちらか一方は−ＯＨのままでよい。両端が−ＯＨの場合
も使用可能であるが、薬物等が親水性である場合にあま
り親和性が高くて、放出率と放出パターンに問題が生ず
ることもあり得る。ここで注目すべきは、例えば両セグ
メントに凝固点が３７．１℃である１０００のセグメン
トを用いたときの凝固点である。単に平均分子量１００
０のポリエチレングリコールをつなぎ合わせた場合の平
均分子量２０００のものの凝固点は約４５℃であるが、
上記の場合の凝固点は平均分子量１０００のそれとほと
んど変わらない。また、末端のアルキル基によって約１
〜２℃低下する程度である。これは両セグメントを連結
して、その間に入っているウレタン結合がポリエチレン
グリコールのＥＯ連鎖の運動、分子の長さ、および末端
基により生ずる分子間、分子内凝集力によって生ずる凝
固点への影響を打ち消し、セグメントの固有の分子間、
分子内運動を独立させているためであり、それゆえに平
均分子量１０００の凝固点が殆どそのまま発現するので
ある。この事実こそが、本発明の目的をもったポリマー
分子を設計することの裏付けとなっている。つまり、総
分子量が大きくなっても凝固点は構成セグメントのそれ
に近い温度であるので、一方のセグメントに他の機能を
持たせることが可能である。
【００３６】表２のの構成は一方のセグメントにプロ
ピレンオキシド（ＰＯ）鎖を導入した例であり、ＰＯ鎖
は側鎖にある−ＣＨ3 のためにかなり疎水性である。但
し、分子量が数１００以下で末端が−ＯＨのままであれ
ば、この水酸基の影響によって親水性の性質もかなり残
っている。従って、一方がＥＯセグメントであるの場
合は、ＰＯセグメントの分子量が約１０００ぐらいまで
用いられる。これは溶融粘度を考慮した長さの限定でも
ある。
【００３７】表２の，は更に順次疎水性セグメント
を一方に持つ場合であるが、この場合は疎水性の薬物に
対して有用であり、それらのセグメントの分子量もまた
と同様の要因を考慮して、平均分子量１５００程度の
大きさまでが妥当である。
【００３８】表２のは一方にＥＯ／ＰＯ共重合体を用
いた場合である。ＥＯの比率とその分子量、共重合体の
形式によって、親水、疎水の程度は異なるが、両セグメ
ントがＥＯ重合体のときよりもより疎水性に調整でき、
の場合よりも親水性に調節できる。また、溶融粘度は
との間にある。共重合体は共通して単一重合体より
も結晶性が劣るので、一方にＥＯ重合体の結晶性セグメ
ントを用いたときに、その熱感応性がより敏感に変わ
る。また、ランダム共重合体のときは、特にその分子運
動の小さなユニットで活発に働く性質が薬物等の拡散・
透過・放出に望ましい結果を与える。
【００３９】これらの事実は表２の以下の組み合わせ
についても同様であり、薬物等の特性と要求される透過
・放出のパターンを考慮して、これらの組合わせを選択
すればよい。また、末端基の種類も同様に選択すればよ
い。
【００４０】これらの構造式で表される分子の総分子量
は各々のセグメントの組合わせにより異なるが、およそ
１０００〜数１０００である。好ましくは１２００〜２
５００程度である。
【００４１】また、「化２」の一般式の中間に入るＣの
骨格を有するジイソシアネートは、前記「化１」で用い
たものと同様である。但し、両セグメントが直線上で広
がっている構造をとる方が熱感応性を敏感に発現し、溶
融粘度も低い傾向があるので、直線的な構造のジイソシ
アネートの方が望ましく、また芳香族や脂環族のものよ
りも脂肪族の方が分子運動の容易さからすると望まし
い。トリイソシアネートなどのより多官能であるもので
もよいが、溶融粘度が一般に高くなるので好ましくな
い。
【００４２】このようなジイソシアネートとアルキレン
グリコールとの反応で生ずるウレタン結合（−ＮＨＯＣ
Ｏ−）の凝集力は８．７４（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）であ
り、アルキレングリコールの構成単位分子の−ＣＨ
2 −；０．６８、−ＣＨ（ＣＨ3 ）−；１．３６、−Ｃ
Ｈ3 ；１．７７、−Ｏ−；１．００などと比べると大き
いので、溶融粘度の増大の方向に作用するから、相分離
膜のポリマー相として良好な粘度を調整するのに都合が
良い。また、両側のセグメントの間のスペーサーとして
適度の分子長を有しており、各セグメントが独立した分
子運動をするのに都合のよい作用をしている。
【００４３】なお、本発明の相分離膜は、必要に応じて
繊維ネット等で補強してもよい。繊維ネット等で補強す
る場合は、セグメント化ポリウレタンとゼラチンと架橋
剤を含む前記の調製液に繊維ネットを浸漬して軽くしぼ
った後、剥離性の良い基材フィルム上にひろげて乾燥さ
せればよい。
【００４４】
【作用】本発明の相分離膜は、生体の皮膚温度になると
セグメント化ポリウレタン相が液状になり、また、水に
より容易に溶解する。そして、ゼラチン相は水により膨
潤する。この状態で薬物や他の化学物質が相分離膜に接
触すると、薬物等がセグメント化ポリウレタン相に拡散
浸透し、セグメント化ポリウレタンの各セグメントと薬
物等の相互作用や親和性の大小（勾配）によって速度制
御されながら、セグメント化ポリウレタン相の分子間を
拡散し、ゼラチン相との間を溶融したセグメント化ポリ
ウレタンと共に移動、透過する。従って、セグメント化
ポリウレタンの各セグメントの種類や分子量を調節して
各セグメントと薬物等との相互作用や親和性の大小を調
節すれば、移動速度を広い範囲でコントロールすること
が可能である。また、薬物等の透過量は、セグメント化
ポリウレタン相の溶融粘度と占める割合、および薬物の
拡散や移動速度に依存して変化するので、これらを勘案
して調節すればよい。
【００４５】このように、本発明の相分離膜は、薬物等
の拡散・移動速度制御や透過量の調節を自在に行えるの
で、例えば、極く微量の薬物を、ある決められた時間内
に徐々に透過させる必要がある場合、或は透過量をシビ
アに制御する必要がある場合に好適に使用することがで
きる。さらに、放出制御膜を薬剤が入っている基剤と密
着させた場合を例にとり、より詳しく述べる。すなわ
ち、基剤と膜が密着した状態では、基剤中の薬物と膜の
濃度は同じでなく、基剤と膜の間の分配によって吸着的
に相関している。もし、基剤中の薬物が固体であり、基
剤もまた固体である系の中で薬物が分散していれば、膜
への薬物の分配は生じていない。薬物か基剤のどちらか
一方、あるいは両方が液体であるときは、密着状態で薬
物が分配された状態にある。保存中の経皮吸収製剤の薬
物の安定性と表面への移行を防止するような系である両
者が固体である系では、貼付時の皮膚温度で基剤が低粘
度液体となり、そのときに薬物が膜に移行する。この系
では基剤から膜へ分配係数が膜透過のための大きな要因
となる。すなわち、膜への分配係数Ｋｍ、膜表面と裏面
の濃度差をΔＣ、基剤中の濃度をＣｖ、拡散係数Ｄｍ、
膜厚ｈｍとすると、透過量Ｊｍは
【数１】 となる。つまり、透過量は基剤中の薬物濃度と分配係数
で決まる。相分離膜は膜中に基剤と同一なポリマーをミ
クロな相として埋入したものであり、これらが液体とな
って流動化して膜を抜け出して皮膚に移動する。この事
実は分配係数、すなわち透過係数を大いに高めることで
ある。そして、この事実は基剤中に低濃度の薬物、ある
いは数μｇ〜数１００μｇ／ｄｏｓｅ量の微小量の薬物
が含有されている場合、これを高い放出率で移動させる
のに都合がよく、本発明のような熱感応性、水感応性の
相分離膜を使うことが有効であることを示唆するもので
ある。
【００４６】また、本発明の相分離膜は、液体を一方向
にのみ透過させる微細孔を形成することもできるので、
方向性のある液体透過膜として利用することもできる。
【００４７】
【実施例】次に、本発明の実施例を説明する。
【００４８】［実施例１］ （準備）ガラス板の表面にポリエチレンテレフタレート
（ＰＥＴ）フィルムを載置し、該フィルムの四辺に所定
厚みのテープを二重に貼付けて枠を造った。
【００４９】（試料の調製）４ｇの脱塩アルカリゼラチ
ンに７６ｇの水を入れて６０℃で攪拌しながらゼラチン
を溶解した。そして、ホモジナイザーの器に１．９７ｇ
のセグメント化ポリウレタン［Ｃ4Ｈ9−(u)−ＰＣＬ(53
0)−(u)−(ＣＨ2)6−(u)−ＰＰＧ(400)−(u)−(ＣＨ2)6
−(u)−ＰＥＧ(1000)、ｍｐ：３４．５〜３５．５℃］
を量り取って加熱溶融し、これに上記のゼラチン水溶液
と１．６ｇのグリセリンと０．１２ｇの架橋剤（デナコ
ールＥＸ−３１３）を加えて、５０００ｒｐｍで５分間
攪拌した。次いで超音波洗浄で温度をかけながら脱泡
し、その途中で３８ｇの水を追加して試料を調製した。
【００５０】（成膜）上記の試料を先に準備したガラス
板のＰＥＴフィルムの上にスポイトで垂らし、ガラス棒
で厚さ６００μｍの膜状に展開した。そして、これを温
度２３℃、湿度６５％のクリーンルーム内で２日間乾燥
し、厚さ３０μｍの相分離膜を作製した。得られた相分
離膜の電子顕微鏡写真のコピーを参考写真コピーとして
添付する。この写真コピーより明らかなように、本実施
例の膜は図１と同様のスピノーダル分解による相分離の
パターンを示していることが分かる。
【００５１】次に、この膜を適当な大きさに打ち抜き、
水面上に浮かべて、水が膜を透過する様子を光学顕微鏡
によって追跡し、経時的に写真をとった。これを参考写
真１（〜）として添付する。それによれば、ゼラチ
ン相とセグメント化ポリウレタン相の界面に最初に劈開
が生じ（このことは両者の結合があまり強い化学結合を
していないことを示し、単なる物理的混合に近いことの
あらわれと考えられる）、次いで、徐々に、あたかもヒ
トの皮膚より汗がにじみ出るように水がセグメント化ポ
リウレタンを溶解しながら膜の表面に浸出する様子が明
らかであり、透過膜としての有用性を裏付けるものであ
る。
【００５２】［実施例２］実施例１と同様にゼラチン対
セグメント化ポリウレタンの比率が７：３になるように
次式のセグメント化ポリウレタンを配合して４０μｍの
厚さの相分離膜をつくった。 ＰＰＧ(400)−(U)−(ＣＨ2)6−(u)−ＰＥＧ(1000) この膜を実施例１と同様に水に浮かべて水の浸出状況を
光学顕微鏡で追跡し、経時的に写真をとった。これを参
考写真２（〜）として添付する。その結果、水の浸
出速度は実施例１よりもかなり速く、３０秒後には水は
膜面をほとんど覆ってしまった。これは、上記のセグメ
ント化ポリウレタンがより親水性であるためであり、親
水性の薬物等をより速く透過させるのにより都合のよい
膜であることを裏付けるものである。
【００５３】
【発明の効果】以上の説明から明らかなように、本発明
の相分離膜は、セグメント化ポリウレタン相内を移動す
る薬物その他の化学物質の速度制御や透過量の調節を自
在に行うことができるといった顕著な効果を奏し、ま
た、方向性のある液体透過膜として使用することもでき
るといった効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の相分離膜を模式的に示す拡大部分平面
図である。
【符号の説明】
１ ゼラチン相 ２ セグメント化ポリウレタン相
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成６年１０月２８日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【書類名】 明細書
【発明の名称】 相分離した膜
【特許請求の範囲】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、薬物や他の化学物質の
透過膜等として使用される相分離した膜に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来より、経皮投与用貼付薬剤に用いる
薬物放出制御膜（薬物透過膜）として、エチレン−酢酸
ビニル共重合体、アクリル系樹脂、ポリエチレン、エチ
ルセルローズなどの高分子膜やその多孔膜、或は、天然
物であるゼラチンの膜などが知られている。ゼラチン膜
には、ゼラチン水溶液とデキストラン水溶液に架橋剤を
加えて成膜し、乾燥後、水に浸漬してデキストランを除
去した多孔質の膜や、ゼラチン水溶液にグリセリンと架
橋剤を加えて成膜、乾燥したもの等があり、これらのゼ
ラチン膜は皮膚に対する刺激がなく、カブレも生じない
ので、この点からすれば上記の高分子膜よりも優れてい
ると考えられる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
ゼラチン膜は、ある種の微量の薬物が膜内を移動すると
きの速度制御や透過量を調節することが困難であり、同
様に上記の高分子膜はそれにも増して調節が困難であっ
た。
【０００４】経皮投与用の薬物には、極く微量をかなり
の時間をかけて徐々に皮膚に吸収させる必要のあるもの
があり、この場合は皮膚への吸収量をかなり厳しくコン
トロールする必要がある。従って、従来のゼラチン膜や
高分子膜のように微量薬物の速度制御や透過量の調節を
厳しくコントロールできない膜は、そのような制御を必
要とする薬物の放出制御膜（透過膜）として使用できな
いという問題があった。
【０００５】本発明は上記の問題に鑑みてなされたもの
で、その目的とするところは、微小量の薬物その他の化
学物質の透過速度制御や透過量の調節を容易に行える相
分離した膜を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】相分離した膜（以下、単
に相分離膜という）とは、膜内に二つ或はそれ以上の異
なった相が混在した状態の膜である。相の境界面は物理
的に弱く、ここから透過がおこると考えられている。
【０００７】化学的に異なるポリマーを組合わせた多成
分系（multi-component polymersystems ）であるポリ
マーアロイ（polymer alloys）は、異種のポリマーが共
有結合でつながったブロックやグラフトコポリマーのミ
クロな相分離構造をとるグループと、異種ポリマーがマ
クロに混在して相分離した構造をとるポリマーブレンド
のグループに分けられる。その相転移は幅広い温度域に
わたってゆっくりと進行し、結晶化温度（Ｔｃ）の高い
ものから相分離を起こし易い。
【０００８】本発明の相分離膜は、後者のポリマーブレ
ンドに属するものである。その膜はゼラチンとセグメン
ト化ポリウレタンの共通の溶媒である水の溶液からキャ
ストする溶液キャストブレンド（solution-cast blend
s） の方法によって得ることができる。
【０００９】一般に、無定形のポリマーブレンド系で
は、ＬＣＳＴ型（Lower Critical Solution Temperatur
e； 下限臨界相溶温度）とＵＣＳＴ型（Upper Critical
Solution Temperature； 上限臨界相溶温度）の相図を
示す相分離が生ずる。この場合、二成分系の液／液相分
離型の相図は、雲点（cloud point） をつないだバイノ
ーダル（binodal） 曲線と、混合の自由エネルギー曲線
の変化をつないだスピノーダル（spinodal）曲線によっ
て分けられる。ここで、スピノーダル曲線の内側は不安
定領域で、わずかな濃度のゆらぎが存在しても自由エネ
ルギーの減少を招き、相分離が進行する。この相分離を
スピノーダル分解（spinodal decomposition；ＳＤ）と
いう。
【００１０】上記の溶液キャストブレンドのような物理
的ブレンド（physical blends） の場合は、成分が均一
に混合することは少なく、両者の接着も悪いので、両成
分をなるべく均一にブレンドしないと良質の材料（膜）
が得られない。従って、両成分はある程度混和性のある
ポリマー同士が選ばれる。本発明におけるゼラチンと両
親媒性（親水性）のセグメント化ポリウレタンの水溶液
は、準安定なバイノーダル曲線とスピノーダル曲線の間
の準安定な相溶領域を形成しており、それが水の蒸発過
程での濃度の上昇により、安定なある程度の大きさの核
生成と成長（nucleation and growth；ＮＧ） をうなが
す。かかる過程におけるＮＧ機構やＳＤ分解によって出
現する準安定な相分離構造は、水の蒸発速度や冷却の速
さ、および系の粘度変化に依存し、系の熱力学的性質だ
けでは決まらない。要するに、本発明の相分離膜の生成
過程は、原則的に溶液キャストブレンド法によるスピノ
ーダル分解によってつくることができるものである。
【００１１】具体的に説明すると、本発明の相分離膜
は、図１に模式的に示すように、架橋されたゼラチン相
１と未架橋のセグメント化ポリウレタン相２が混在した
形態をとっている。ゼラチン相１は膜の骨格を形成する
もので、膜全体の少なくとも４割以上、好ましくは６〜
８割を占め、三次元的に連続した相をつくっている。こ
れに対し、セグメント化ポリウレタン相２は薬物や他の
化学物質を優先的に透過させる通路の役目を果たすもの
で、膜全体の６割以下、好ましくは２〜４割を占め、少
なくとも膜の厚み方向に連続した相をつくっている。
【００１２】上記のゼラチン相１は、架橋されて水不溶
性になっていることが必要である。未架橋であれば、こ
の相分離膜を例えば経皮投与用貼付製剤の薬物放出制御
膜（薬物透過膜）を目的として皮膚に貼付けた場合、皮
膚から出る水分によってゼラチン相１が溶解し、膜の形
状を維持できないからである。しかし、セグメント化ポ
リウレタン相２は未架橋であり、流動性を残していなけ
ればならない。架橋すると、セグメント化ポリウレタン
相２がゲル状ないし固体状となり、自らの溶融と流動に
よる移動ができず、また薬物等の浸透と透過・移動が妨
げられるからである。ここで「架橋された」とは、水に
不溶性となる程度に分子鎖が三次元化した状態を示し、
「未架橋」とは、分子鎖がリニアーで三次元化していな
い状態を示す。
【００１３】セグメント化ポリウレタン相２は常温で固
体状でなければならない。常温で液状であれば、相分離
した膜からセグメント化ポリウレタンがブリードアウト
するからである。しかし、この相分離膜の使用時にセグ
メント化ポリウレタン相２が固体状であっては、相分離
膜中に固定されてブリードアウトすることがないため、
薬剤等の浸透・透過が困難であり、微量薬剤の透過膜と
しての機能を殆ど果たさない。従って、この相分離膜を
上記のような経皮投与用貼付製剤の薬物放出制御膜（薬
物透過膜）等として使用する場合は、セグメント化ポリ
ウレタン相２がヒトの皮膚の温度である３０〜３７℃で
液状になることが必要である。このように常温で固体状
であり、３０〜３７℃以上、好ましくは４０℃以下で液
状のセグメント化ポリウレタン相２は、後述するよう
に、用いるセグメント化ポリウレタンの分子量、セグメ
ントの種類や分子量を調節することによって調製可能で
ある。ここで、常温とは３０℃未満の温度域を示す。
【００１４】相分離膜の適当な厚みは５〜５０μｍ程度
であり、好ましくは１０〜３０μｍ程度である。５μｍ
より薄くなると、膜強度が極めて弱くなり、成膜も困難
になる。また、５０μｍより厚くなると、薬物等の透過
性が低下する。
【００１５】このような相分離膜は、例えば次の方法で
製造される。即ち、加熱溶融させたセグメント化ポリウ
レタンと、ゼラチンの水溶液及び架橋剤を所定の割合で
混合・攪拌し、脱泡後、これを剥離性の良い基材フィル
ム上で一定厚みに展開し、常温で２日程度乾燥させる
と、本発明の相分離膜が得られる。加熱溶融の温度とし
ては、使用するセグメント化ポリウレタン、ゼラチン、
架橋剤によって異なるが通常５０〜８０℃で行われ、好
ましくは５５〜７０℃である。脱泡の方法については特
に限定されず、通常、超音波照射、減圧脱泡等の方法に
て行われる。剥離性の良い基材フィルムとしては特に限
定されないが、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥ
Ｔ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）等の合成
樹脂フィルムが用いられる。乾燥の方法については特に
限定されず、常圧で行っても、減圧下で行ってもよい
が、製造される相分離膜の品質を保障するためには、２
３℃、６５％湿度の定温、定湿度のクリーンルーム内で
行うことが好ましい。
【００１６】上記の製造方法において、ゼラチンとセグ
メント化ポリウレタンの配合比は４〜８：６〜２、好ま
しくは６〜８：４〜２であり、架橋剤の配合量は、ゼラ
チン１００部に対して２〜５部、好ましくは３部程度で
ある。
【００１７】また、場合によっては、ゼラチンの水溶液
にグリセリンやポリグリセリン（ジ、トリ、テトラ、ヘ
キサグリセリンなど）を溶解してもよい。これらを配合
すると、絶乾時には比較的ドライな感触を有するが、水
分により吸湿剤として作用して保湿性のある粘着性をも
った相分離膜が得られる。グリセリンやポリグリセリン
の配合量は、ゼラチン１００部に対して２０〜６０部が
適当であり、好ましくは３０〜５０部である。このグリ
セリンやポリグリセリンは、ゼラチンとセグメント化ポ
リウレタンとの混合、撹拌時に両者に溶解し、相分離後
はセグメント相５ａとセグメント化ポリウレタン相５ｂ
の両者に含まれる。
【００１８】原料のゼラチンとしては、アルカリ処理し
た脱塩アルカリゼラチンが好適に使用される。ゼラチン
は動物の皮や骨由来のコラーゲンを分解・精製したポリ
ペプチドであり、アルカリ処理とは、石灰などのアルカ
リに浸漬してコラーゲンを分解することである。ゼラチ
ンには酸処理したものもあるが、酸処理したゼラチンは
強度が弱く脆いので不適当である。
【００１９】また、ゼラチンの架橋剤にはホルマリン、
グルタルアルデヒドなどが従来より知られているが、よ
り低毒性であり、ゼラチンの架橋網目鎖を大きくでき
て、可撓性のある膜を形成しやすい、スペーサーの長い
ジ及び／又はポリエポキシ系の架橋剤が好適に用いられ
る。例えば、ポリエチレングリコールジグリシジルエー
テル、ポリプロピレングリコールジグリシジルエーテ
ル、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル、
１，６−ヘキサンジオールジグリシジルエーテル、グリ
セロールポリグリシジルエーテル、トリメチロールプロ
パンポリグリシジルエーテル、ジグリセロールポリグリ
シジルエーテル、ポリグリセロールポリグリシジルエー
テルなどが挙げられる。ゼラチンの架橋は、これらの架
橋剤のエポキシ基とゼラチンの構成分子、例えばアミノ
基とが反応することにより行われる。
【００２０】一方、セグメント化ポリウレタンとして
は、本出願人が先に出願した特願昭６２−８６５６５号
に開示されている両親媒性のセグメント化ポリウレタン
が好適に使用される。このセグメント化ポリウレタン
は、下記の「化１」に記載の一般式で表される三元以上
のマルチブロックコポリマーである。
【００２１】
【化１】
【００２２】また、これ以外に、下記の「化２」に記載
の一般式で表される新規なセグメント化ポリウレタンも
好適に使用される。このセグメント化ポリウレタンは上
記ポリマーと同様の作用効果を有する二元のブロックコ
ポリマーである。
【００２３】
【化２】
【００２４】「化１」の一般式で表されるセグメント化
ポリウレタンから説明すると、一般式において（Ｓ）が
（１）の場合のポリアルキレンオキシドセグメントは、
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレング
リコール（ＰＰＧ）、ポリテトラメチレングリコール
（ＰＴＭＧ）、ポリブチレングリコール（ＰＢＧ）、ポ
リペンタメチレングリコール（ＰＰＭＧ）、ポリヘキサ
メチレングリコール（ＰＨＥＭＧ）、ポリヘプタメチレ
ングリコール（ＰＨＰＭＧ）である。また（２）はポリ
エステル一単位当たりの炭素数が５以上の二塩基酸と二
価アルコールの反応物からなるポリエステルであり、
（３）はポリε−カプロラクトン又はβ−メチル−δ−
バレロラクトンとアルキレングリコールとの反応物から
なるポリエステルであって、（２）又は（３）の場合の
ポリアルキレンオキシドセグメントは、ポリエチレング
リコール、ポリプロピレングリコール、ポリテトラメチ
レングリコール、ポリブチレングリコールである。そし
て、このセグメント化ポリウレタンの一端のポリエステ
ルセグメント又はポリアルキレンオキシドセグメントは
親油性又は疎水性であり、他端に近いポリアルキレンオ
キシドセグメントほど親水性度が大きくなるように調節
されている。また、アルキレンオキシドセグメントをつ
なぐイソシアネート化合物（Ａ）（Ｂ）（Ｃ）は、ｐ−
フェニレンジイソシアネート、２，４−トルイレンジイ
ソシアネート（ＴＤＩ）、４，４′−ジフェニルメタン
ジイソシアネート（ＭＤＩ）、ナフタリン１，５−ジイ
ソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＭ
ＤＩ）、テトラメチレンジイソシアネート、リジンジイ
ソシアネート、キシリレンジイソシアネート、水添加Ｔ
ＤＩ、水素化ＭＤＩ、ジシクロヘキシルジメチルメタン
ｐ，ｐ′−ジイソシアネート、ジエチルフマレートジイ
ソシアネート、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤ
Ｉ）などである。
【００２５】このような両親媒性のセグメント化ポリウ
レタンは、その分子量や、アルキレンオキシドセグメン
トの種類、分子量を調節することによって、融点を調節
することができる。また、各アルキレンオキシドセグメ
ントの種類や分子量を変えて各セグメントの親水性度、
疎水性度、その勾配を調節し、各セグメントと薬剤等と
の相互作用や親和性の大小を調整して薬剤等の移動速度
をコントロールすることができる。
【００２６】融点を３０〜３７℃の範囲に調節して常温
では固体状、３０〜３７℃以上では液状のセグメント化
ポリウレタン相２を形成するには、セグメント化ポリウ
レタンの分子量を約１０００〜１３０００の範囲とし、
セグメントの分子量を約３００〜３０００の範囲とする
必要がある。下記の表１に、３０〜３７℃の融点を持つ
セグメント化ポリウレタンの具体例を列挙するが、これ
らはほんの一部を例示したにすぎないものである。
【００２７】
【表１】
【００２８】次に、前記「化２」の一般式で表される新
規なセグメント化ポリウレタンについて説明すると、こ
のものは、一般式においてＡ，Ｂの少なくともどちらか
一方が親水性であり、同時に少なくともどちらか一方が
ヒトの皮膚温度で溶融する性質を有する熱感応性の両親
媒性セグメント化ポリウレタンである。その具体的な構
造例として、以下の表２に示すものが挙げられる。
【００２９】
【表２】
【００３０】前記「化２」の一般式で表されるセグメン
ト化ポリウレタンにおいて、Ａ，Ｂの少なくともどちら
か一方が親水性である必要性は、親水性の薬物等を薬効
を発現する程度の低濃度レベルではあるが、比較的多く
溶解させ、拡散・透過させるためである。また、このセ
グメントは吸湿（水）性を付与し、体表の微量の水によ
って容易にポリマーが溶解するという水感応性の要因に
もなる。ここで、水感応性とは、自らが吸湿性を持ち、
少量の水（湿気）を吸収して溶解し、更に自ら水を吸収
することによって、固体から水を含んだ液体へと変態
し、このとき溶融温度もまた低下するという、水に対す
る感応性が敏感である性質をいう。親水性の根源となる
のは分子鎖中のエーテル酸素（−Ｏ−）と分子鎖末端の
−ＯＨである。メチレン鎖（−ＣＨ2 −）についている
−ＣＨ3 ，−Ｃ2Ｈ5は、エーテル酸素に水が接近するの
に妨げとなるので、これらの側鎖をもたず、二つのメチ
レンに対して一つのエーテル酸素の割合で結合している
エチレンオキシド（ＥＯ）がこれらのうちで最も親水性
である。側鎖のあるものはより疎水性であり、また、ア
ルキル側鎖の大きいもの程より疎水性となる。また、末
端は−ＯＨであれば親水性であるが、−ＯＣＨ3 ，−Ｏ
Ｃ2Ｈ5，−ＯＣ3Ｈ7，−ＯＣ4Ｈ9によりアルコキシ末端
を形成すれば、ここに示したアルキル基の大きさの順に
疎水性となる。従って、ウレタン結合の両側のセグメン
トがＥＯであるときなどは、アルコキシ末端とすること
で疎水化することにより、親水性の度合を微妙に調整で
きる。
【００３１】アルコキシ末端のアルキル鎖長が長すぎる
と、分子全体の親水性に影響を及ぼし、また溶融温度も
セグメント自体のそれとは変わるので、セグメントの本
来の性質を生かすためには好ましくない。末端は従来か
ら使用されている非イオン界面活性剤のように長鎖アル
キル又は芳香族のカルボン酸とのエステル結合にするこ
とも一つの方法であるが、エステル結合の凝集力のため
にセグメントの中のエーテル結合と薬物等との相互作用
以外にエステル結合との相互作用が入り込むから、薬物
等の透過速度や透過量のコントロールがより難解とな
る。また、長鎖アルキルのアルコキシ末端にした場合と
同様に凝固点と両親媒性への影響が大きいと考えられる
ので、上記のような短鎖のアルキル鎖によるアルコキシ
末端がよいわけである。
【００３２】また、ＥＯを含む上記の共重合体をセグメ
ントにすることでＥＯの比率に応じて親水性（疎水性）
の度合を調節することもできる。かかる観点から、ジイ
ソシアネート化合物の両側のセグメントの組み合わせが
表２の如く列挙できる。
【００３３】一方、生身のヒトの皮膚の表面温度付近の
３０〜４０℃で常温下の固体から融解して粘稠な液体に
変態するという熱感応性は、ＥＯ又はテトラメチレンオ
キシド（ＴＭＯ）の分子量によって調整できる。ただ
し、溶融時の粘度を考慮すると、特にＥＯにより調整す
るのが好ましい。他のアルキレンオキシドは常温で液体
であり、熱感応性の要因にならない。むしろ、両親媒性
の疎水性付与のセグメントとしての作用を期待するもの
であり、疎水性薬物との親和性の要因として働く。ＥＯ
を含む共重合体の場合は、ＥＯの比率とその分子量、共
重合体の形式（ブロックであるかランダムであるか）と
その中のＥＯの分子量によって、熱により変態すること
への要求を満たすものも存在するが、凝固・融解温度が
ＥＯ単一重合体ほどに明瞭でないものが多い。また、結
晶性の硬い固体でないので、安定な固体相として用いる
にはやや危惧がある。さらに、このような共重合体は化
学構造上の必然性から比較的大きくならざるを得ないた
め、分子量がかなり大きいので、溶融したときの粘度が
かなり大きく、薬物等の拡散の点からして好ましくない
が、薬物（例えばより疎水性の薬物）によっては使用可
能である。
【００３４】ここで、少なくとも一方のセグメントにＥ
Ｏ単一重合体をもつ例について記述する。ＥＯ単一重合
体であるポリエチレングリコールのうちで皮膚表面の温
度付近３０〜４０℃で固体・液体の変態をする平均分子
量はおよそ８００〜１２００であり、１０００の凝固点
は３７．１℃（日本薬局方、規格値３５〜３９℃）であ
るので、この分子量のものが好適に選ばれる。
【００３５】表２中のの場合、どちらかにＥＯセグメ
ントの平均分子量１０００を用いると、他方のそれは２
００〜１０００のものを用いればよい。末端は少なくと
もどちらか一方をアルキルエーテルとし、少なくともど
ちらかもう一方は−ＯＨのままでよい。両端が−ＯＨあ
るいはアルキルエーテルであってもよい。これらは薬物
の性質に応じて選択すればよい。ここで注目すべきは、
例えば両セグメントに凝固点が３７．１℃である１００
０のセグメントを用いたときの凝固点である。単に平均
分子量１０００のポリエチレングリコールをつなぎ合わ
せた場合の平均分子量２０００のものの凝固点は約４５
℃であるが、上記の場合の凝固点は平均分子量１０００
のそれとほとんど変わらない。また、末端のアルキル基
によって約１〜２℃低下する程度である。これは両セグ
メントを連結して、その間に入っているウレタン結合が
ポリエチレングリコールのＥＯ連鎖の運動、分子の長
さ、および末端基により生ずる分子間、分子内凝集力に
よって生ずる凝固点への影響を打ち消し、セグメントの
固有の分子間、分子内運動を独立させているためであ
り、それゆえに平均分子量１０００の凝固点が殆どその
まま発現するのである。この事実こそが、本発明の目的
をもったポリマー分子を設計することの裏付けとなって
いる。つまり、総分子量が大きくなっても凝固点は構成
セグメントのそれに近い温度であるので、一方のセグメ
ントに他の機能を持たせることが可能である。
【００３６】表２のの構成は一方のセグメントにプロ
ピレンオキシド（ＰＯ）鎖を導入した例であり、ＰＯ鎖
は側鎖にある−ＣＨ3 のためにかなり疎水性である。但
し、分子量が数１００以下で末端が−ＯＨのままであれ
ば、この水酸基の影響によって親水性の性質もかなり残
っている。従って、一方がＥＯセグメントであるの場
合は、ＰＯセグメントの分子量が約１０００ぐらいまで
用いられる。これは溶融粘度を考慮した長さの限定でも
ある。
【００３７】表２の，は更に順次、より疎水性のセ
グメントを一方に持つ場合であるが、この場合は疎水性
の薬物に対して有用であり、それらのセグメントの分子
量もまたと同様の要因を考慮して、平均分子量１５０
０程度の大きさまで、好ましくは約３００〜約１５００
が妥当である。
【００３８】表２のは一方にＥＯ／ＰＯ共重合体を用
いた場合である。ＥＯの比率とその分子量、共重合体の
形式によって、親水、疎水の程度は異なるが、両セグメ
ントがＥＯ重合体のときよりもより疎水性に調整でき、
の場合よりも親水性に調節できる。また、溶融粘度は
との間にある。共重合体は共通して単一重合体より
も結晶性が劣るので、一方にＥＯ重合体の結晶性セグメ
ントを用いたときに、その熱感応性がより敏感に変わ
る。また、ランダム共重合体のときは、特にその分子運
動の小さなユニットで活発に動く性質が薬物等の拡散・
透過・放出に望ましい結果を与える。
【００３９】また、以降のＥＯと他のアルキレンオキ
シドとの共重合体の比率は、モル比でＥＯが１０〜９０
％、好ましくは３０〜７０％で適宜選択される。
【００４０】これらの事実は表２の以下の組み合わせ
についても同様であり、薬物等の特性と要求される透過
・放出のパターンを考慮して、これらの組合わせを選択
すればよい。また、末端基の種類も同様に選択すればよ
い。
【００４１】これらの構造式で表わされる分子の総分子
量は各々のセグメントの組合わせにより異なるが、およ
そ１０００〜６０００であり、好ましくは１２００〜２
５００程度である。
【００４２】また、「化２」の一般式の中間に入るＦの
骨格を有するジイソシアネートは、前記「化１」で用い
たものと同様である。但し、両セグメントが直線上で広
がっている構造をとる方が熱感応性を敏感に発現し、溶
融粘度も低い傾向があるので、直線的な構造のジイソシ
アネートの方が望ましく、また芳香族や脂環族のものよ
りも脂肪族の方が分子運動の容易さからすると望まし
い。トリイソシアネートなどのより多官能であるもので
もよいが、溶融粘度が一般に高くなるので好ましくな
い。
【００４３】このようなジイソシアネートとアルキレン
グリコールとの反応で生ずるウレタン結合（−ＮＨＯＣ
Ｏ−）の凝集力は８．７４（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）であ
り、アルキレングリコールの構成単位分子の−ＣＨ2
−；０．６８、−ＣＨ（ＣＨ3 ）−；１．３６、−ＣＨ
3 ；１．７７、−Ｏ−；１．００などと比べると大きい
ので、溶融粘度の増大の方向に作用するから、相分離膜
のポリマー相として良好な粘度を調整するのに都合が良
い。事実、これらウレタン結合を介在した本発明のポリ
マーは、同分子量のアルキレングリコールよりも溶融粘
度がやや高く、薬物の放出を微妙にコントロールするの
に有効である。因みに、溶融粘度があまり低いと、ポリ
マーは皮膚から流れ落ちるので好ましくない。また、両
側のセグメントの間のスペーサーとして適度の分子長を
有しており、各セグメントが独立した分子運動をするの
に都合のよい作用をしている。
【００４４】なお、上記の相分離膜は、必要に応じて繊
維ネット等で補強してもよい。繊維ネットとしては、ポ
リアミド繊維、ポリエステル繊維等の合成樹脂繊維が例
示される。繊維ネット等で補強する場合は、セグメント
化ポリウレタンとゼラチンと架橋剤を含む調製液に繊維
ネットを浸漬して、ネットの網目間を乾燥してもネット
の間を満たせる程度に軽くしぼった後、剥離性のよい基
材フィルム上にひろげて乾燥させればよい。乾燥の方法
は既述した通りである。この補強された膜の厚さとして
は、繊維ネット部分が１００〜２５０μｍであり、相分
離膜部分が５〜５０μｍである。
【００４５】
【作用】本発明の相分離膜のセグメント化ポリウレタン
相は、生体の皮膚温度になると液状になる。そして、こ
れにより水に容易に溶解する。そして、ゼラチン相は水
により膨潤する。この状態で薬物や他の化学物質が相分
離膜に接触すると、薬物等がセグメント化ポリウレタン
相に拡散浸透し、セグメント化ポリウレタンの各セグメ
ントと薬物等の相互作用や親和性の大小（勾配）によっ
て速度制御されながら、セグメント化ポリウレタン相の
分子間を拡散し、ゼラチン相との間を溶融したセグメン
ト化ポリウレタンと共に移動、透過する。従って、セグ
メント化ポリウレタンの各セグメントの種類や分子量を
調節して各セグメントと薬物等との相互作用や親和性の
大小を調節すれば、移動速度を広い範囲でコントロール
することが可能である。また、薬物等の透過量は、セグ
メント化ポリウレタン相の溶融粘度と占める割合、およ
び薬物の拡散や移動速度に依存して変化するので、これ
らを勘案して調節すればよい。
【００４６】このように、本発明の相分離膜は、薬物等
の拡散・移動速度制御や透過量の調節を自在に行えるの
で、例えば、極く微量の薬物を、ある決められた時間内
に徐々に透過させる必要がある場合、或は透過量をシビ
アに制御する必要がある場合に好適に使用することがで
きる。
【００４７】さらに、放出制御膜を薬剤が入っている基
剤と密着させた場合を例にとり、より詳しく述べる。す
なわち、基剤と膜が密着した状態では、基剤中の薬物と
膜の濃度は同じでなく、基剤と膜の間の分配によって吸
着的に相関している。もし、基剤中の薬物が固体であ
り、基剤もまた固体である系の中で薬物が分散していれ
ば、膜への薬物の分配は生じていない。薬物か基剤のど
ちらか一方、あるいは両方が液体であるときは、密着状
態で薬物が分配された状態にある。しかるに、保存中の
経皮吸収製剤の薬物の安定性と表面への移行を防止する
ような相分離膜中のポリマーと基剤ポリマーの組み合わ
せであって、貼付時の皮膚温度で基剤ポリマーが低粘度
液体に変わり、そのときに薬物が膜に移行する系にあっ
ては、基剤から膜への分配係数が膜透過のための大きな
要因となる。すなわち、膜への分配係数Ｋｍ、膜表面と
裏面の濃度差をΔＣ、基剤中の濃度をＣｖ、拡散係数Ｄ
ｍ、膜厚ｈｍとすると、透過量Ｊｍは
【数１】 となる。つまり、透過量は基剤中の薬物濃度と分配係数
で決まる。相分離膜は膜中に基剤と同一なポリマーをミ
クロな相として埋入したものであれば、これらは容易に
一体化して液体となって流動化して膜を抜け出して皮膚
に移動する。この事実は分配係数、すなわち透過係数を
大いに高めることである。そして、この事実は基剤中に
低濃度の薬物、あるいは数μｇ〜数１００μｇ／ｄｏｓ
ｅ量の微小量の薬物が含有されている場合、これを高い
放出率で移動させるのに都合がよく、本発明のような熱
感応性、水感応性の相分離膜を使うことが有効であるこ
とを示唆するものである。
【００４８】また、本発明の相分離膜は、液体を一方向
にのみ透過させる微細孔を形成することもできるので、
方向性のある液体透過膜として利用することもできる。
【００４９】
【実施例】次に、本発明の実施例を説明する。
【００５０】［実施例１］ （準備）ガラス板の表面にポリエチレンテレフタレート
（ＰＥＴ）フィルムを載置し、該フィルムの四辺に所定
厚みのテープを二重に貼付けて枠を造った。
【００５１】（試料の調製）４ｇの脱塩アルカリゼラチ
ンに７６ｇの水を入れて６０℃で攪拌しながらゼラチン
を溶解した。そして、ホモジナイザーの器に１．９７ｇ
のセグメント化ポリウレタン［Ｃ4Ｈ9−(Ｕ)−ＰＣＬ(5
30)−(Ｕ)−(ＣＨ2)6−(Ｕ)−ＰＰＧ(400)−(Ｕ)−(Ｃ
Ｈ2)6−(Ｕ)−ＰＥＧ(1000)、ｍｐ：３４．５〜３５．
５℃］を量り取って加熱溶融し、これに上記のゼラチン
水溶液と１．６ｇのグリセリンと０．１２ｇの架橋剤
（デナコールＥＸ−３１３）を加えて、５０００ｒｐｍ
で５分間攪拌した。次いで超音波洗浄器で温度をかけな
がら脱泡し、その途中で３８ｇの水を追加して試料を調
製した。
【００５２】（成膜）上記の試料を先に準備したガラス
板のＰＥＴフィルムの上にスポイトで垂らし、ガラス棒
で厚さ６００μｍの膜状に展開した。そして、これを温
度２３℃、湿度６５％のクリーンルーム内で２日間乾燥
し、厚さ３０μｍの相分離膜を作製した。得られた相分
離膜の電子顕微鏡写真のコピーを参考写真コピーとして
添付する。この写真コピーより明らかなように、本実施
例の膜は図１と同様のスピノーダル分解による相分離の
パターンを示していることが分かる。
【００５３】次に、この膜を適当な大きさに打ち抜き、
水面上に浮かべて、水が膜を透過する様子を光学顕微鏡
によって追跡し、経時的に写真をとった。これを参考写
真１（〜）として添付する。それによれば、ゼラチ
ン相とセグメント化ポリウレタン相の界面に最初に劈開
が生じ（このことは両者の結合があまり強い化学結合を
していないことを示し、単なる物理的混合に近いことの
あらわれと考えられる）、次いで、徐々に、あたかもヒ
トの皮膚より汗がにじみ出るように水がセグメント化ポ
リウレタンを溶解しながら膜の表面に浸出する様子が明
らかであり、透過膜としての有用性を裏付けるものであ
る。
【００５４】［実施例２］実施例１と同様にゼラチン対
セグメント化ポリウレタンの比率が７：３になるように
次式のセグメント化ポリウレタンを配合して４０μｍの
厚さの相分離膜をつくった。 ＰＰＧ(400)−(Ｕ)−(ＣＨ2)6−(Ｕ)−ＰＥＧ(1000) この膜を実施例１と同様に水に浮かべて水の浸出状況を
光学顕微鏡で追跡し、経時的に写真をとった。これを参
考写真２（〜）として添付する。その結果、水の浸
出速度は実施例１よりもかなり速く、３０秒後には水は
膜面をほとんど覆ってしまった。これは、上記のセグメ
ント化ポリウレタンがより親水性であるためであり、親
水性の薬物等をより速く透過させるのにより都合のよい
膜であることを裏付けるものである。
【００５４】
【発明の効果】以上の説明から明らかなように、本発明
の相分離膜は、セグメント化ポリウレタン相内を移動す
る薬物その他の化学物質の速度制御や透過量の調節を自
在に行うことができるといった顕著な効果を奏し、ま
た、方向性のある液体透過膜として使用することもでき
るといった効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の相分離膜を模式的に示す拡大部分平面
図である。
【符号の説明】 １ ゼラチン相 ２ セグメント化ポリウレタン相
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 9/00 Ｖ

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】架橋されたゼラチン相と未架橋のセグメン
    ト化ポリウレタン相が混在する相分離した膜。
  2. 【請求項２】セグメント化ポリウレタン相が常温では固
    体状であり、３０〜３７℃以上では液状となる請求項１
    に記載の相分離した膜。
  3. 【請求項３】セグメント化ポリウレタンが両親媒性であ
    る請求項２に記載の相分離した膜。
  4. 【請求項４】セグメント化ポリウレタンの分子量が約１
    ０００〜１３０００であり、各セグメントの分子量が約
    ２００〜３０００である請求項２に記載の相分離した
    膜。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010024225A (ja) * 2008-06-19 2010-02-04 Alcare Co Ltd 組成物、及び該組成物を用いた貼付材、並びにこれらの製造方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2744646B1 (fr) * 1996-02-13 1998-04-24 Centre Nat Rech Scient Procede de fabrication d'une membrane de filtration deposee sur un support ceramique poreux
WO2004112759A2 (en) * 2003-06-17 2004-12-29 Peter William Richards Skin patches
JP5090706B2 (ja) * 2006-10-16 2012-12-05 並木精密宝石株式会社 アクチュエータ

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1088992A (en) * 1963-09-19 1967-10-25 Squibb & Sons Inc Protective dressings
US4638043A (en) * 1984-11-13 1987-01-20 Thermedics, Inc. Drug release system
JPH0725666B2 (ja) * 1986-05-14 1995-03-22 タキロン株式会社 経皮投与用貼付剤
JPH0739457B2 (ja) * 1986-05-14 1995-05-01 タキロン株式会社 両親媒性セグメントポリウレタン
ES2043619T3 (es) * 1986-05-14 1994-01-01 Takiron Co Adhesivo para administracion percutanea.
GB2216527B (en) * 1988-03-03 1992-07-29 Sadao Nishibori Method for pulverising gelatin and its use in paint, coating layers, films and finished cloth
US5225536A (en) * 1989-08-16 1993-07-06 Sadao Nishibori Particles of gelatin and amino acid to be blended in resins

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010024225A (ja) * 2008-06-19 2010-02-04 Alcare Co Ltd 組成物、及び該組成物を用いた貼付材、並びにこれらの製造方法

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