DE69432315T2 - ANTISENSE NUKLEINSÄUREN ZUR VORBEUGUNG UND BEHANDLUNG VON BESCHWERDEN IN WELCHEN DIE EXPRIMIERUNG VON C-erbB-2 EINE ROLLE SPIELT - Google Patents

ANTISENSE NUKLEINSÄUREN ZUR VORBEUGUNG UND BEHANDLUNG VON BESCHWERDEN IN WELCHEN DIE EXPRIMIERUNG VON C-erbB-2 EINE ROLLE SPIELT Download PDF

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dna
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Wolfgang Brysch
Karl-Hermann Schlingensiepen
Reimar Schlingensiepen
Georg-F. Schlingensiepen
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Biognostik Gesellschaft fuer Biomolekulare Diagnostik mbH
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
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    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1138—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against receptors or cell surface proteins

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Antisense-Nucleinsäure, die mit einem Bereich der Messenger-RNA (mRNA) oder der DNA, die den p185erB-2-Rezeptor (auch c-erbB-2, HER2 oder neu genannt) codiert, hybridisiert, auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Antisense-Nucleinsäure umfasst, die mit einem Bereich der Messenger-RNA (mRNA) oder der DNA, die den c-erbB-2-Rezeptor codiert, hybridisiert, sowie auf die Verwendung der Antisense-Nucleinsäuren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Neoplasmen und/oder Immunkrankheiten und/oder Krankheiten mit Beteiligung pathologischer Angiogenese.
  • ErbB-2 ist ein mutmaßlicher Wachstumsfaktorrezeptor mit einer intrazellulären Tyrosin-Kinase-Aktivität, die von Tumorzellen in einer Vielzahl von Neoplasmen einschließlich Brustkrebs, Lungenkrebs, Speiseröhren- und Magenkrebs, Gallengangskarzinom, Blasenkrebs und Eierstockkrebs amplifiziert und/oder überexprimiert wird.
  • Gene Regulation: Biology of Antisense RNA and DNA, Raven Press Ltd., New York USA, Seiten 317 bis 328, offenbart, dass gezeigt wurde, dass bei Brustkarzinompatienten eine Amplifikation und Überexpression des c-erbB-2-Gens im Tumorgewebe mit einer schlechten klinischen Prognose korreliert, und dass eine Behandlung mit Antisense-Phosphorothioat-Oligodesoxynucleotiden möglich ist. Es wurde gezeigt, dass eine Überexpression von p185erbB-2 in einem Nicht-Kleinzell-Lungenkarzinom Resistenz gegenüber mehreren chemotherapeutischen Mitteln verleiht.
  • WO 93/09788 offenbart ein Verfahren zur Hemmung der Proliferation von Zellen, die eine erb-B2/neu-Genstelle enthalten. Das Verfahren beinhaltet die Verabrei chung einer therapeutischen Dosis eines Oligonucleotids, das einen colinearen Triplex mit dem Promotorbereich des erb-B2/neu-Gens zu bilden vermag.
  • WO 92/19732 offenbart Sense- und Antisense-Oligonucleotide, nämlich geschlossene Oligonucleotide. Diese Verbindungen können pharmakologisch als Sense- oder Antisense-Moleküle verwendet werden. Es wird allgemein die therapeutische Verwendung von Oligonucleotiden als Sense- oder Antisense-Reagentien beschrieben.
  • WO 92/13063 offenbart ein Verfahren zur Bewirkung der Expression von Wachstumsfaktoren und Wachstumsfaktorrezeptoren in Zellen oder in vielzelligen Tieren sowie Verfahren zum Testen von Verbindungen als Effektoren der Transcription von Wachstumsfaktoren und Wachstumsfaktorrezeptoren.
  • Der Artikel "Chemically Modified Oligodeoxynucleotide Analogs as Regulators of Viral and Cellular Gene Expression" in Gene Regulation: Biology of Antisense RNA and DNA, offenbart im Allgemeinen die Verwendung von chemisch modifizierten Oligonucleotiden in der Antisense-Technik.
  • Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine Verbindung für die Behandlung von Neoplasmen und/oder Immunkrankheiten und/oder Krankheiten mit Beteiligung pathologischer Angiogenese bereitzustellen.
  • Die c-erbB-2-Antisense-Oligonucleotide der Erfindung, die das oben angesprochene Problem lösen, haben die im Sequenzprotokoll unter SEQ. ID Nr. 1–105 offenbarten Sequenzen, die eine Struktur des DNA- oder RNA-Typs haben. Das Kontroll-Oligonucleotid hat die im Sequenzprotokoll unter SEQ. ID Nr. 106 offenbarte Sequenz, die eine Struktur des DNA- oder RNA-Typs hat.
  • Die Antisense-Nucleinsäuren der Erfindung waren in der Lage, die Expression des p185erbB-2-Proteins, die Tyrosin-Kinase-Aktivität und das Zellwachstum bei einer Vielzahl von Tumorzellen einschließlich Brustkrebszellen stark zu hemmen. Untransformierte normale Fibroblasten wurden durch die Anti-c-erbB-2-Anti sense-Verbindungen nicht im Wachstum gehemmt. Dies lässt vermuten, dass p185erbB-2 eine pathogenetische Rolle beim Wachstum der oben genannten Tumorzellen spielt.
  • Weiterhin wurde die Immunantwort auf eine Vielzahl von Neoplasmen überraschenderweise durch die Verwendung der Antisense-Nucleinsäuren der Erfindung wesentlich erhöht. Das Immunzellwachstum und die Aktivität wurden in Cokulturassays, bei denen Tumorzellen und Monocyten des peripheren Blutes zusammen kultiviert wurden, stimuliert.
  • Überraschenderweise wirkten die Antisense-Nucleinsäuren der Erfindung auch als starke Inhibitoren der Angiogenese. Dies lässt vermuten, dass entweder die sezernierte verkürzte Form des c-erbB-2-Proteins oder das volle Rezeptorprotein bei der pathologischen Neoangiogenese eine kausale Rolle spielen können.
  • Gemäß der Erfindung können Antisense-Nucleinsäuren oder effektive Derivate davon, die mit einem Bereich der mRNA oder DNA, die für p185erbB-2 codiert, hybridisieren, die oben angesprochenen Krankheiten effektiv behandeln. Die Antisense-Nucleinsäure kann mit Bereichen von p185erbB-2-mRNA hybridisieren. Der Fachmann ist sich darüber im Klaren, dass Fragmente der Antisense-Nucleinsäuren und Antisense-Nucleinsäuren, die diese Sequenzen enthalten, gemäß der Erfindung funktionieren, solange die Produktion von p185erbB-2 reduziert oder gehemmt wird.
  • Gemäß der Erfindung sind die Antisense-Oligonucleotide durch Festphasensynthese unter Verwendung von Phosphonsäuretriesterchemie durch Verlängern der Nucleotidkette in 3'-5'-Richtung erhältlich, wobei das jeweilige Nucleotid an das erste Nucleotid gekoppelt wird, das kovalent an die feste Phase gebunden ist, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:
    • – Abspalten der 5'-DMT-Schutzgruppe vom vorigen Nucleotid;
    • – Hinzufügen des jeweiligen Nucleotids für die Kettenverlängerung;
    • – Modifizieren von Phosphitgruppen und anschließend Blockieren von nicht umgesetzten 5'-Hydroxygruppen; und
    • – Abspalten des Oligonucleotids von dem festen Träger;
    • – anschließendes Aufarbeiten des Syntheseprodukts.
  • Die chemischen Strukturen von Oligodesoxyribonucleotiden sind in 1 angegeben, und die jeweiligen Strukturen von Antisense-Oligoribonucleotiden sind in 2 angegeben. Die Oligonucleotidkette ist als Ausschnitt aus einer längeren Nucleotidkette zu verstehen.
  • In 1 bedeutet der Buchstabe B eine organische Base, wie Adenin (A), Guanin (G), Cytosin (C) und Thymin (T), die über N9 (A, G) oder N1 (D, T) an die Desoxyribose gekoppelt ist. Die Sequenz der Basen ist das reverse Komplement der genetischen Zielsequenz (mRNA-Sequenz). Die verwendeten Modifikationen sind
    • 1. Oligodesoxyribonucleotide, bei denen alle R1 substituiert sind durch:
    • 1.1 R1 = 0
    • 1.2 R1 = S
    • 1.3 R1 = F
    • 1.4 R1 = CH3
    • 1.5 R1 = OEt
    • 2. Oligodesoxyribonucleotide, bei denen R1 an den Internucleotidphosphaten innerhalb eines Oligonucleotids variiert sind:
      Figure 00040001
      wobei B = Desoxyribonucleotid dA, dC, dG oder dT, je nach der Gensequenz p = Internucleotidphosphat n = ein Oligodesoxyribonucleotid-Stück einer Länge von 6–20 Basen
    • 2.1 R1 a = S; R1 b = 0
    • 2.2 R1 a = CH3 R1b = 0
    • 2.3 R1 a = S; R1b = CH3
    • 2.4 R1 a = CH3 R1b = S
    • 3. Oligodesoxyribonucleotide, bei denen R1 an den Internucleotidphosphaten innerhalb eines Oligonucleotids abwechselt:
      Figure 00050001
      wobei B = Desoxyribonucleotid dA, dC, dG oder dT, je nach der Gensequenz p = Internucleotidphosphat n = ein Oligodesoxyribodinucleotid-Stück einer Länge von 4–12 Dinucleotiden
    • 3.2 R1a = S; R1 b = 0
    • 3.2 R1a = CH3 R1b= 0
    • 3.3 R1a = S; R1b = CH3
    • 4. Jede der Verbindungen 1.1–1.5, 2.1–2.4, 3.1–3.3, die an R2 mit den folgenden Verbindungen gekoppelt ist, welche kovalent gekoppelt sind, um die Aufnahme in die Zelle zu erhöhen:
    • 4.1 Cholesterin
    • 4.2 Poly(L)lysin
    • 4.3 Transferrin
    • 5. Jede der Verbindungen 1.1–1.5, 2.1–2.4, 3.1–3.3, die an R3 mit den folgenden Verbindungen gekoppelt ist, welche kovalent gekoppelt sind, um die Aufnahme in die Zelle zu erhöhen:
    • 5.1 Cholesterin
    • 5.2 Poly(L)lysin
    • 5.3 Transferrin
    • Im Falle der RNA-Oligonucleotide (2) sind die Basen (Adenin (A), Guanin (G), Cytosin (C), Uracil (U)) über N9 (A, G) bzw. N1 (C, U) an die Ribose gekoppelt. Die Sequenz der Basen ist das reverse Komplement der genetischen Zielsequenz (mRNA-Sequenz). Die in der Oligonucleotidsequenz verwendeten Modifikationen sind wie folgt:
    • 6. Oligoribonucleotide, bei denen alle R1 substituiert sind durch:
    • 6.1 R1 = O
    • 6.2 R1 = S
    • 6.3 R1 = F
    • 6.4 R1 = CH3
    • 6.5 R1 = OEt
    • 7. Oligoribonucleotide, bei denen R1 an den Internucleotidphosphaten innerhalb eines Oligonucleotids variiert sind:
      Figure 00060001
      wobei B = Ribonucleotid A, C, G oder T, je nach der Gensequenz p = Internucleotidphosphat n = ein Oligoribonucleotid-Stück einer Länge von 4–20 Basen
    • 7.1 R1a = S; R1b = O
    • 7.2 R1a = CH3 R1b = O
    • 7.3 R1a = S; R1 b= CH3
    • 7.4 R1a = CH3 R1 b= S
    • 8. Oligoribonucleotide, bei denen R1 an den Internucleotidphosphaten innerhalb eines Oligonucleotids abwechselt:
      Figure 00070001
      wobei B = Ribonucleotid A, C, G oder T, je nach der Gensequenz p = Internucleotidphosphat n = ein Oligoribodinucleotid-Stück einer Länge von 4–12 Dinucleotiden
    • 8.1 R1a = S; R1b = O
    • 8.2 R1a = CH3; R1b = O
    • 8.3 R1a = S; R1b = CH3
    • 9. Jede der Verbindungen 6.1–6.5, 7.1–7.4, 8.1–8.3, die an R2 mit den folgenden Verbindungen gekoppelt ist, welche kovalent gekoppelt sind, um die Aufnahme in die Zelle zu erhöhen:
    • 9.1 Cholesterin
    • 9.2 Poly(L)lysin
    • 9.3 Transferrin
    • 10. Jede der Verbindungen 6.1–6.5, 7.1–7.4, 8.1–8.3, die an R3 mit den folgenden Verbindungen gekoppelt ist, welche kovalent gekoppelt sind, um die Aufnahme in die Zelle zu erhöhen:
    • 10.1 Cholesterin
    • 10.2 Poly(L)lysin
    • 10.3 Transferrin
    • 11. Jede der Verbindungen 6.1–6.5, 7.1–7.4, 8.1–8.3, 9.1–9.3, 10.1–10.3, wobei alle R4 substituiert sind durch:
    • 11.1 R4 = 0
    • 11.2 R4 = F
    • 11.3 R4 = CH3
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Oligonucleotide der Erfindung sind sie Phosphorothioat-Derivate mit einer Struktur des DNA- oder RNA-Typs.
  • Es ist möglich, dass eine einzige individuelle Sequenz, wie sie oben genannt ist, als Antisense-Nucleinsäure oder Oligonucleotidstruktur gemäß der Erfindung funktioniert. Es ist jedoch auch möglich, dass ein Strang von Nucleotiden mehr als einer der oben genannten Sequenzen umfasst, wobei diese direkt kovalent miteinander verknüpft sind oder andere Nucleotide kovalent dazwischen gebunden sind. Vorzugsweise werden individuelle Oligonucleotide angesprochen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Oligonucleotide handelt es sich um Phosphorothioat-Derivate.
  • Modifikationen der Antisense-Oligonucleotide sind vorteilhaft, da sie, wenn man sie anwendet, von endogenen Faktoren nicht so schnell zerstört werden wie natürlich vorkommende Nucleotidsequenzen. Der Fachmann ist sich jedoch darüber im Klaren, dass auch natürlich vorkommende Nucleotide mit der offenbarten Sequenz gemäß der Erfindung verwendet werden können. In einer sehr bevorzugten Ausführungsform ist die Modifikation eine Phosphorothioat-Modifikation.
  • Die Synthese des Oligodesoxynucleotids der Erfindung wird wie folgt ausführlicher als Beispiel beschrieben.
  • Oligodesoxynucleotide wurden durch schrittweise 5'-Addition von geschützten Nucleosiden unter Verwendung von Phosphonsäuretriesterchemie synthetisiert. Das Nucleotid A wurde als 5'-Dimethoxytrityldesoxyadenosin(N-benzoyl)-N,N'diisopropyl-2-cyanoethylphosphoramidit (0,1 M) eingeführt; C wurde als 5'-Dimethoxytrityldesoxycytidin(N4-benzoyl)-N,N'-diisopropyl-2-cyanoethylphosphoramidit eingeführt; G wurde als 5'-Dimethoxytrityldesoxyguanosin(N8-isobutyryl)-N,N'-diisopropyl-2-cyanoethylphosphoramidit eingeführt; und T wurde als 5'-Dimethoxytrityldesoxythymidin-N,N'-diisopropyl-2-cyanoethylphosphoramidit eingeführt. Die Nucleoside wurden vorzugsweise in einer Konzentration von 0,1 M, gelöst in Acetonitril, angewendet.
  • Die Synthese erfolgte auf Glasteilchen mit kontrollierter Porengröße mit einem Durchmesser von ungefähr 150 μm (Porendurchmesser 500 Å), an die das am weitesten 3' liegende Nucleosid über einen langkettigen Alkylamin-Linker kovalent gebunden wird (mittlere Beladung 30 μmol/g fester Träger).
  • Der feste Träger wurde in eine zylindrische Synthesesäule geladen, an beiden Enden mit Filtern verschlossen, die ein ausreichendes Fließen von Reagentien zulassen, aber den festen Syntheseträger zurückhalten. Reagentien wurden unter Verwendung eines Überdrucks von Inertgas in die Synthesesäule geleitet und aus dieser entfernt. Die Nucleotide wurden in 3'→ 5'-Richtung an die wachsende Oligonucleotidkette addiert. Jedes Nucleotid wurde unter Verwendung einer Runde des folgenden Synthesecyclus angekuppelt: Man spalte die 5'-DMT-(Dimethoxytrityl)-Schutzgruppe des vorigen Nucleotids mit 3-Chloressigsäure in Dichlormethan ab und wasche die Säule anschließend mit wasserfreiem Acetonitril. Dann wurde je nach der Sequenz eine der Basen gleichzeitig in Form ihres geschützten Derivats plus Tetrazol in Acetonitril hinzugefügt. Nach der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch entfernt, und das Phosphit wurde mit einem Gemisch von Schwefel (S8) in Schwefelkohlenstoff/Pyridin/Triethylamin oxidiert. Nach der Oxidationsreaktion wurde das Gemisch entfernt, und die Säule wurde mit Acetonitril gewaschen. Die nicht umgesetzten 5'-Hydroxygruppen wurden durch gleichzeitige Zugabe von 1-Methylimidazol und Essigsäureanhydrid/Lutidin/Tetrahydrofuran verkappt. Danach wurde die Synthesesäule mit Acetonitril gewaschen, und der nächste Cyclus wurde begonnen.
  • Der Aufarbeitungsvorgang und die Reinigung der Syntheseprodukte erfolgten wie folgt.
  • Nach der Zugabe des letzten Nucleotids wurden die Desoxynucleotide durch Inkubation in Ammoniaklösung von dem festen Träger abgespalten. Schutzgruppen an exocyclischen Basen wurden durch weitere Inkubation in Ammoniak entfernt. Dann wurde der Ammoniak im Vakuum verdampft. Syntheseprodukte der vollen Länge, die noch die 5'-DMT-Schutzgruppe tragen, wurden mit Hilfe von Umkehrphasen-HPLC (high performance liquid chromatography) auf einer stationären C18-Phase von kürzeren Ausschusskontaminanten getrennt. Eluenten aus dem Produktpeak wurden aufgefangen, im Vakuum getrocknet, und die 5'-DMT-Schutzgruppe wurde durch Inkubation in Essigsäure abgespalten, welche danach im Vakuum verdampft wurde. Die Syntheseprodukte wurden im entionisierten Wasser solubilisiert und dreimal mit Diethylether extrahiert. Dann wurden die Produkte im Vakuum getrocknet. Eine weitere HPLC-AX-Chromatographie wurde durchgeführt, und die Eluenten aus dem Produktpeak wurden gegen einen Überschuss von Tris-Puffer dialysiert, und eine zweite Dialyse erfolgte gegen entionisiertes Wasser. Die Endprodukte wurden lyophilisiert und trocken gelagert.
  • Die Antisense-Oligonucleotide der Erfindung können als pharmazeutische Zusammensetzung oder Medikament verwendet werden. Dieses Medikament kann zur Behandlung von Neoplasmen und/oder Immunkrankheiten und/oder Krankheiten mit Beteiligung pathologischer Angiogenese, bei denen die Expression des von c-erbB-2 abgeleiteten Rezeptorproteins oder des verkürzten p185c-erB2 für die Pathogenität relevant ist, verwendet werden. Es kann verwendet werden, um das Wachstum neoplastischer Zellen in Zellen, die p185c-erB2 exprimieren, zu reduzieren, um die Resistenz von Tumorzellen gegen die Immunantwort rückgängig zu machen, um die pathologische Angiogenese zu hemmen und um das Immunsystem zu stimulieren.
  • Die Antisense-Nucleinsäuren der Erfindung sind Zwischenprodukte für die pharmazeutische Zusammensetzung oder das Medikament der Erfindung. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann neben dem oder den Wirkstoffen noch geeignete Trägermittel, Lösungsmittel und andere Bestandteile, die in der Technik zur Herstellung von Medikamenten bekannt sind, umfassen. Vorzugsweise erleichtern diese Mittel die Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung. Typischerweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung als intravenöse Infusion oder intravenöse Bolusinjektion verabreicht. Die zu verabreichende Menge des Wirkstoffs liegt typischerweise im Bereich von 0,2 bis 50 mg des Oligonucleotids pro kg Körpergewicht pro Tag, insbesondere 1 bis 12 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
  • Im Prinzip kann die Verbindung, die in der pharmazeutischen Zusammensetzung als aktive Verbindung verwendet werden kann, als diagnostisches Werkzeug verwendet werden, um zu bewerten, ob die jeweiligen Gene exprimiert werden. Typischerweise werden radioaktiv markierte Nucleotide nach dem in der Technik wohlbekannten Northern-Blot-Verfahren oder in situ mit einer zu untersuchenden Probe hybridisiert. Der Grad der Hybridisierung ist ein Maß für den Grad der Expression der jeweiligen Gene.
  • Die Wirkung von c-erbB2-spezifischen Antisense-Oligonucleotiden auf das neoplastische Zellwachstum wurde untersucht. Es wurde gezeigt, dass Antisense-Oligodesoxynucleotide sowie Phosphorothioat-modifizierte Nucleinsäuren, die zu c-erb2-mRNA komplementär sind, die Expression von p185c-erbB2-Protein spezifisch hemmen können und die Zellvermehrung bei Brustkrebszellen, Eierstockkarzinomzellen und Blasenkrebszellen in erheblichem Maße reduzieren können. Außerdem konnte gezeigt werden, dass die Proteinsynthese und die S6-Kinase-Aktivität bei Tumorzellen, die mit der Antisense-Nucleinsäure behandelt wurden, stark reduziert sind.
  • Weiterhin wurde die Immunantwort auf eine Vielzahl von Neoplasmen durch die Verwendung der unten beschriebenen Antisense-Nucleinsäuren erheblich erhöht. Wachstum und Aktivität von Lymphocyten wurden in Cokulturassays, bei denen Tumorzellen und Monocyten des peripheren Blutes zusammen kultiviert wurden, stimuliert.
  • Weiterhin wirkten die oben beschriebenen Antisense-Nucleinsäuren auch als Inhibitoren der Angiogenese.
  • SEQUENZPROTOKOLL
    • (1) ALLGEMEINE ANGABEN:
    • (i) ANMELDER:
    • (A) NAME: Biognostik Gesellschaft für biomolekulare Diagnostik mbH
    • (B) STRASSE: Carl-Giesecke-Str. 3
    • (C) STADT: Göttingen
    • (E) LAND: Deutschland
    • (F) POSTLEITZAHL: 37079
    • (ii) TITEL DER ERFINDUNG: Antisense-Nucleinsäuren für die Prävention und Behandlung von Störungen, bei denen die Expression von c-erbB eine Rolle spielt
    • (iii) ZAHL DER SEQUENZEN: 106
    • (iv) COMPUTERLESBARE FORM:
    • (A) DATENTRÄGER: Diskette
    • (B) COMPUTER: IBM PC kompatibel
    • (C) BETRIEBSSYSTEM: PC-DOS/MS-DOS
    • (D) SOFTWARE: PatentIn Release #1.0, Version #1.25 (EPA)
    • (v) AKTUELLE ANMELDUNGSDATEN: ANMELDUNGSNUMMER: EP 93120710 .4
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 1:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 1:
      Figure 00130001
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 2:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 2:
      Figure 00140001
      Figure 00140002
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 4:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 18 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 4:
      Figure 00140003
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 5:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 5:
      Figure 00150001
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 6:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 6:
      Figure 00150002
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 7:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 7:
      Figure 00150003
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 8:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 8:
      Figure 00160001
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 9:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 16 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 9:
      Figure 00160002
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 10:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 16 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 10:
      Figure 00170001
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 11:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 16 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 11:
      Figure 00170002
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 12:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 12:
      Figure 00170003
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 13:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 16 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 13:
      Figure 00180001
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 14:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 16 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 14:
      Figure 00180002
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 15:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 15:
      Figure 00180003
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 16:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 16:
      Figure 00190001
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 17:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 17:
      Figure 00190002
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 18:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 16 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 18:
      Figure 00190003
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 19:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 19:
      Figure 00200001
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 20:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 20:
      Figure 00200002
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 21:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 21:
      Figure 00200003
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 22:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 22:
      Figure 00210001
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 23:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 23:
      Figure 00210002
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 24:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 24:
      Figure 00210003
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 25:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 25:
      Figure 00220001
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 26:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 26:
      Figure 00220002
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 27:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 27:
      Figure 00220003
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 28:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 28:
      Figure 00230001
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 29:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 29:
      Figure 00230002
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 30:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 18 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 30:
      Figure 00230003
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 31:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 18 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 31:
      Figure 00240001
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 32:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 16 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 32:
      Figure 00240002
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 33:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 33:
      Figure 00240003
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 34:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 34:
      Figure 00250001
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 35:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 35:
      Figure 00250002
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 36:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 36:
      Figure 00250003
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 37:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 37:
      Figure 00260001
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 38:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 38:
      Figure 00260002
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 39:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 39:
      Figure 00260003
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 40:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 16 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 40:
      Figure 00270001
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 41
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 16 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 41:
      Figure 00270002
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 42:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 16 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 42:
      Figure 00280001
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 43:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 43:
      Figure 00280002
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 44:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 16 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 44:
      Figure 00280003
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 45:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 18 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 45:
      Figure 00290001
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 46:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 16 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 46:
      Figure 00290002
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 47:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 47:
      Figure 00290003
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 48:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 48:
      Figure 00300001
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 49:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 16 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 49:
      Figure 00300002
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 50:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 50:
      Figure 00300003
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 51:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 51:
      Figure 00310001
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 52:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 52:
      Figure 00310002
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 53:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 16 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 53:
      Figure 00310003
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 54:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 16 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 54:
      Figure 00320001
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 55:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 55:
      Figure 00320002
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 56:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 56:
      Figure 00320003
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 57:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 57:
      Figure 00330001
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 58:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch) (
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 58:
      Figure 00330002
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 59:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja .
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 59:
      Figure 00330003
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 60:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 60:
      Figure 00340001
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 61:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 61:
      Figure 00340002
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 62:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 62:
      Figure 00340003
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 63:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 63:
      Figure 00350001
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 64:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 64:
      Figure 00350002
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 65:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 16 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 65:
      Figure 00350003
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 66:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 66:
      Figure 00360001
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 67:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 16 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 67:
      Figure 00360002
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 68:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 16 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 68:
      Figure 00360003
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 69:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 69:
      Figure 00370001
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 70:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 70:
      Figure 00370002
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 71:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 71:
      Figure 00370003
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 72:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 72:
      Figure 00380001
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 73:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 16 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 73:
      Figure 00380002
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 74:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 19 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 74:
      Figure 00380003
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 75:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 75:
      Figure 00390001
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 76:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 16 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 76:
      Figure 00390002
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 77:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 16 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 77: AGTCACACCA TAACTC 16
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 78:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 16 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 78:
      Figure 00400001
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 79:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 79:
      Figure 00400002
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 80:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 80:
      Figure 00410001
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 81:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 81:
      Figure 00410002
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 82:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 82:
      Figure 00410003
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 83:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 83:
      Figure 00420001
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 84:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 16 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 84:
      Figure 00420002
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 85:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 18 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 85:
      Figure 00420003
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 86:
    • (i) SEQUENZMERKNALE:
    • (A) LÄNGE: 16 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 86:
      Figure 00430001
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 87:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 18 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 87:
      Figure 00430002
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 88:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 16 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 88:
      Figure 00430003
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 89:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 18 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 89:
      Figure 00440001
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 90:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 18 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 90:
      Figure 00440002
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 91:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 16 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 91:
      Figure 00440003
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 92:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 92:
      Figure 00450001
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 93:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 16 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 93:
      Figure 00450002
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 94:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 94:
      Figure 00450003
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 95:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 16 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 95:
      Figure 00460001
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 96:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 18 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 96:
      Figure 00460002
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 97:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 97:
      Figure 00460003
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 98:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 98:
      Figure 00470001
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 99:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 18 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 99:
      Figure 00470002
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 100:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 16 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 100:
      Figure 00470003
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 101:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 16 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 101:
      Figure 00480001
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 102:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 102:
      Figure 00480002
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 103:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 16 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 103:
      Figure 00480003
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 104:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 104:
      Figure 00490001
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 105:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 105:
      Figure 00490002
    • (2) ANGABEN ZUR SEQUENZ ID NO: 106:
    • (i) SEQUENZMERKMALE:
    • (A) LÄNGE: 14 Basenpaare
    • (B) ART: Nucleinsäure
    • (C) STRANGFORM: unbekannt
    • (D) TOPOLOGIE: unbekannt
    • (ii) ART DES MOLEKÜLS: DNA (genomisch)
    • (iii) ANTISENSE: ja
    • (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 106:
      Figure 00490003

Claims (6)

  1. Antisense-Nucleinsäure, die in der Lage ist, Neoplasmen, Immunkrankheiten und/oder Krankheiten mit Beteiligung pathologischer Angiogenese zu behandeln oder zu verhindern und mit einem Bereich der Messenger-RNA (mRNA) und/oder DNA, die c-erbB-2 codiert, zu hybridisieren, umfassend die folgenden Sequenzen, die im Protokoll unter SEQ ID Nr. 1 bis 105 identifiziert sind und eine Struktur des DNA- oder RNA-Typs haben.
  2. Antisense-Oligonucleotide gemäß Anspruch 1, wobei die Oligonucleotide modifizierte Oligonucleotide, wie Phosphorothioat-Derivate, sind.
  3. Antisense-Nucleinsäure oder -Oligonucleotide gemäß einem der Ansprüche 1 und/oder 2, erhältlich durch Festphasensynthese unter Verwendung von Phosphinsäuretriesterchemie, indem man die Nucleotidkette insofern in 3'-5'-Richtung wachsen lässt, als das jeweilige Nucleotid an das erste Nucleotid gekoppelt wird, das kovalent an die feste Phase gebunden ist, mit den folgenden Schritten: – Abspalten der 5'-DMT-Schutzgruppe des vorherigen Nucleotids; – Hinzufügen des jeweiligen Nucleotids für die Kettenverlängerung; – Modifizieren von Phosphitgruppen und anschließend Verkappen von nicht umgesetzten 5'-Hydroxygruppen; und – Abspalten des Oligonucleotids von dem festen Träger; – anschließend Aufarbeiten des Syntheseprodukts.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 umfasst, zur Prävention und Behandlung von Neoplasmen und/oder Immunkrankheiten und/oder Krankheiten mit Beteiligung pathologischer Angiogenese oder solcher, die auf Störungen im Zusammenhang mit der Expression von c-erbB-2 zurückgehen.
  5. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prävention und Behandlung von Neoplasmen und/oder Immunkrankheiten und/oder Krankheiten mit Beteiligung pathologischer Angiogenese oder solcher, die auf Störungen im Zusammenhang mit der Expression von c-erbB-2 zurückgehen.
  6. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 als Diagnostikum.
DE69432315T 1993-12-23 1994-12-09 ANTISENSE NUKLEINSÄUREN ZUR VORBEUGUNG UND BEHANDLUNG VON BESCHWERDEN IN WELCHEN DIE EXPRIMIERUNG VON C-erbB-2 EINE ROLLE SPIELT Expired - Lifetime DE69432315T2 (de)

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