DE69432217T2 - Tetracyclische verbindungen als dopamin-agonisten - Google Patents

Tetracyclische verbindungen als dopamin-agonisten Download PDF

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Description

  • Diese Erfindung bezieht sich auf neue tetrazyklische Verbindungen, die selektive Dopamin-Agonisten sind, welche nützlich sind für die Behandlung von Dopamin-bezogenen neurologischen, psychologischen, kardiovaskulären, kognitiven und Verhaltensstörungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Dopamin ist ein wichtiger Neurotransmitter im Zentralnervensystem (ZNS), wo es in die Motorik-Funktion, die Wahrnehmung, die Erregung, die Motivation und die Emotion involviert ist. Es wird geglaubt, dass ein Dopamin-Ungleichgewicht eine Schlüsselrolle in einer Vielzahl von ZNSbezogenen Störungen, wie beispielsweise Schizophrenie, Parkinson-Krankheit, Drogenmissbrauch, Essstörungen und Depression, spielt. Dopamin hat ebenfalls einige wichtige Rollen im peripheren Nervensystem, wie beispielsweise in der Blutzufuhr der Nieren und in der autonomen Ganglion-Transmission.
  • Dopamin-Rezeptoren im ZNS wurden traditionell in zwei allgemeine Kategorien unterteilt, bezeichnet als D-1 und D-2-Rezeptoren, basierend auf biochemischen und pharmakologischen Unterschieden zwischen den beiden Rezeptor-Typen, und in letzter Zeit aus der Studie der Molekularbiologie von Dopamin-Rezeptoren im ZNS. (Für eine Übersicht der Klassifikation und Funktion von Dopamin-Rezeptor-Subtypen, siehe C. Kaiser und T. Jain, „Dopamine Receptors: Functions, Subtypes und Emerging Concepts", Medicinal Research Reviews, 5: 145–229, 1985). Ein jüngster zusätzlicher Beweis hat eine noch größere Heterogenität der Dopamin-Rezeptoren mit drei zusätzlichen Dopamin-Rezeptoren vorgeschlagen, die durch molekulare Klonierungstechniken definiert wurden: der D3 und D4-Rezeptor, die klassifiziert werden als D2-ähnlich, und der D5-Rezeptor, der eine D1-Rezeptor-ähnliche Pharmakologie aufweist (D. Sibley und F. Monsma, „Molecular Biology of Dopamine receptors", in TIPS, Vol. 13, pp. 61–69, 1992). Versuche, die physiologischen und pathophysiologischen Rollen der verschiedenen Dopamin-Rezeptoren zu verstehen, dauern an, um neue Wege für neue therapeutische Ansätze für die Behandlung von Dopamin-bezogenen Störungen aufzudecken.
  • Ein besonderes Dopamin-bezogenes Problem schließt den Verlust von striatalem Dopamin innerhalb der Basal-Ganglien ein, der Region des Säugetiergehirns, die in die Motorikkontrolle involviert ist, was als das fundamentale Defizit bei der Parkinson-Krankheit und als primär für die Ätiologie dieses Krankheitsstadiums erkannt wurde. Dieser Mangel wird über eine Dopamin-Ersatztherapie angegangen, in erster Linie mit L-DOPA (3,4-Dihydroxyphenylalanin), welches innerhalb des Gehirns in Dopamin umgewandelt wird. L-DOPA war der Meilenstein der Therapie der Parkinsonschen Krankheit und die Erfolge, die mit dieser Therapie erzielt wurden, führten zur Untersuchung von anderen Verbindungen, die in der Lage sind, die postsynaptischen Rezeptorwirkungen von Dopamin auszulösen. Bromocriptin, der am weitesten verbreitet verwendete direkt wirkende Dopamin-Agonist für die Behandlung der Parkinsonschen Krankheit wird in Verbindung mit L-DOPA verabreicht, um die Dosierung von L-DOPA zu vermindern, die erforderlich ist, um die gewünschte therapeutische Antwort zu erreichen. Es wurde gezeigt, dass Bromocriptin allein die Symptome der Parkinsonschen Krankheit bei einigen -Patienten lindert, was eine Verzögerung des Beginns der L-DOPA Therapie erlaubt, allerdings ist die Antwort auf Bromocriptin allein nicht so groß wie die, die mit L-DOPA beobachtet wurde. Die jetzigen Therapien für die Parkinsonschen Krankheit, einschließlich L-DOPA und Bromocritin, sind jedoch leider mit einer Vielzahl von heftigen Nebenwirkungen und Einschränkungen assoziiert, wie beispielsweise der Entwicklung von Dyskinesien, heftigen Antwort-Fluctuationen (on-off Phänomen) und der Verminderung der Wirksamkeit während der Behandlung.
  • Ein Überschuss an Dopamin im Gehirn wurde andererseits, als ein Ergebnis der Forschungsarbeit von Carlsson und anderen in den 1960ern, identifiziert als Grund von Schizophrenie, einer psychiatrischen Krankheit, die die Störung von Gedankenprozessen, Halluzinationen und den Verlust der Realitätsnähe einschließt. Der chronische Missbrauch von Stimulanzien, wie beispielsweise Amphetaminen, von denen bekannt ist, dass sie die dopaminerge Wirksamkeit im Gehirn erhöhen, kann zu einer paranoiden Psychose führen, die klinisch nicht unterscheidbar ist von der klassischen paranoiden Schizophrenie, was diese Dopamin-Theorie der Schizophrenie weiter stützt.
  • Von anti-schizophrenen Wirkstoffen wurde vorausgesetzt, dass sie ihre Wirkungen durch die Blockade der Dopamin-Rezeptoren entfalten (das heißt, sie wirken als Rezeptor-Antagonisten) und folglich verhindern sie die überschüssige Rezeptor-Stimulation (G. P. Reynolds, „Developments in the drug treatment of schizophrenia", in TIPS, 13: 116–121, 1992). Diese anti-psychotischen Wirkstoffe erzeugen jedoch häufig unerwünschte Nebeneffekte, wobei die häufigsten davon die extrapyramidalen Wirkungen sind, die bizarre unfreiwillige Bewegungen und Parkinson-ähnliche Stadien einschließen, ebenso wie Sedation und Hypotension. Wegen diesen oft schwerwiegenden Nebeneffekten und der hohen Inzidenz der Patienten, die auf Dopamin-hemmende Wirkstoffe nicht reagieren, dauert das Bedürfnis nach neuen und verbesserten Therapien an.
  • Eine solche Ergänzung zu Dopamin-Rezeptor-Antagonisten hat die Verwendung von niederen Dosierungen von Dopamin-Agonisten, wie beispielsweise Apomorphin und Bromocriptin eingeschlossen, von denen berichtet wurde, dass sie anti-psychotische Wirkungen erzeugen, möglicherweise wegen ihrer vorzugsweisen Aktivierung von präsynaptischen Dopamin-Rezeptoren, was zu einer verminderten dopaminergen Wirksamkeit führt (M. Del Zompo et al., „Dopamine agonists in the treatment of schizophrenia", Progress in Brain Research, 65: 41–48, 1986 and H. Y. Meltzer, „Novel Approaches to the Pharmacology of Schizophrenia", Drug Development Research, 9: 23–40, 1986). Zusätzlich wurde gezeigt, dass der Dopamin-D1-selektive Agonist SKF 38393, wenn er in Verbindung mit dem anti-psychiotischen Arzneistoff Haloperidol, einem D2 Antagonisten, verwendet wird, die ungewünschten Nebeneffekte des Haloperidols verbessert (M. Davidson, „Effects of the D-1 Agonist SKF-38393 Combined with Haloperidol in Schizophrenic Patients", Arch Gen. Psychiatry, 47: 190–191, 1990).
  • Ein anwachsender Beweis (überprüft durch R. A. Wise und P.-P. Rompre in „Brain Dopamine and Reward", Annual Review of Psychology, 40: 191–225, 1989) schlägt vor, dass Dopamin ebenfalls eine zentrale Rolle im Belohnungssystem des Gehirns spielt. Beispielsweise werden Tiere, die darauf trainiert sind, sich selbst Kokain zu verabreichen, ihren Konsum dieser Droge nach einer Behandlung mit entweder einem D-1- oder D-2-Rezeptor-Antagonisten erhöhen, offenbar um die erhöhten Dopamin-Spiegel zu erhalten, die verantwortlich sind für die euphorisierenden und verstärkenden Eigenschaften des Arzneistoffes (D. R. Britton et al., „Evidence for Involvement of Both D1 and D2 Receptors in Maintaining Cocaine Self-Administration", Pharmacology Biochemistry & Behavior, 39: 911–915, 1991). Es wurde auch von dem D-1 Agonisten, SKF 38393, berichtet, dass er die Nahrungsaufnahme bei Ratten vermindert, offenbar durch direkte Wirkung des Arzneistoffes auf neuronale Ernährungs-Mechanismen. Wegen dieser Wechselwirkung zwischen Dopamin und der Belohnung, würden dopaminerge Wirkstoffe nützlich sein für die Behandlung von Missbrauch von Substanzen und anderen Suchtverhaltens-Störungen, einschließlich der Kokainsucht, der Nikotinsucht und Essstörungen.
  • Affektive Geistesstörungen, die- häufigsten psychiatrischen Störungen bei Erwachsenen, welche charakterisiert sind durch Veränderungen des Gemütszustandes als primäre klinische Manifestation, resultieren aus einer Reduktion bestimmter biogener Amin-Neurotransmitter im Zentralnervensystem, wie beispielsweise Dopamin, Noradrenalin und Serotonin. Derzeit verfügbare Antidepressiva arbeiten in erster Linie durch Anheben von Biogenen Amin-Neurotransmitter-Spiegeln, indem sie entweder ihre Aufnahme hemmen oder ihren Metabolismus verhindern. Kein antidepressiver Wirkstoff kann jedoch bis heute die elektrokonvulsive Schocktherapie für die Behandlung von schwerwiegender suizidaler Depression substituieren. Derzeit verfügbare Wirkstoffe zur Behandlung von affektiven Störungen leiden leider an einem verzögerten Wirkungsbeginn, geringer Wirksamkeit, anti-cholinergen Effekten bei therapeutischen Dosierungen, Kardiotoxizität, Krämpfen und der Möglichkeit der Überdosierung. Eine große Anzahl an klinisch depressiven Individuen bleiben widerstandsfähig gegenüber den derzeit verfügbaren Therapien. Eine Rolle für direkt wirkende Dopamin-Agonisten bei der antidepressiven Therapie wurde vorgeschlagen, basierend auf den Wirkungen, die für einige Dopamin-Agonisten in verschiedenen Tiermodellen beobachtet wurden (R. Muscat et al., „Antidepressant-like effects of dopamine agonists in an animal model of depression", Biological Psychiatry, 31: 937–946, 1992).
  • Eine Rolle für Dopamin wurde ebenfalls festgestellt in Wahrnehmungs- und Aufmerksamkeitsmechanismen. Tierstudien unterstützen die Rolle von Dopamin in Aufmerksamkeits-bezogenen Verhaltensformen, die die Such- und Erprobungsaktivität, die Ablenkung, die Antwortgeschwindigkeit, die Unterscheidung und das Umschalten der Aufmerksamkeit einschließen. Die Behandlung von kognitivem Ungleichgewicht und Aufmerksamkeits-Defizit-Störungen durch Dopamin-basierte Therapie wurde vorgeschlagen und wird aktiv untersucht (F. Levy, „The Dopamine Theory of Attention-Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD)", in Australian and New Zealand Journal of Psychiatry, 25: 277–283, 1991).
  • Zusätzlich wurde Dopamin in Verbindung mit einer Vielzahl von Effekten in der Peripherie identifiziert und es wurde bei der Behandlung von Schock, kongestiver Herzinsuffizienz und akutem Nierenversagen verwendet. Die Stimulation der peripheren D-1-Rezeptoren bewirkt eine Vasodilatation, insbesondere in den renalen und den Mesenterialgefäßbetten, wo große Zahlen dieser Rezeptoren gefunden werden. Die Nützlichkeit von Dopamin wurde jedoch durch seine Fähigkeit, eine Vasokonstriktion bei höheren Konzentrationen zu bewirken, begrenzt, vermutlich auf Grund seiner sekundären Effekte auf adrenerge Rezeptoren und durch seine emetischen Effekte auf Grund der peripheralen D-2 Stimulation. Es scheint, dass Wirkstoffe, die selektiv sind für die peripheren D-1-Rezeptoren, signifikante Vorteile gegenüber den gegenwärtig verwendeten Behandlungen für diese und andere verwandte Störungen bieten.
  • Es wurde auch berichtet, dass Dopamin in -Kombination mit Diuretika das durch Radio-Kontrast-Mittel induzierte akute Nierenversagen in Patienten umkehrt (Talley et al., Clin. Res., 18: 518, 1970); daher wird vorgeschlagen, dass Dopamin-Agonisten in gleicher Weise nützlich sein können.
  • Eine große Vielzahl von Strukturen wurde offenbart, welche Dopamin-Rezeptor-Liganden sind (H. E. Katerinopoulos and D. I. Schuster, „Structure-Activity Relationships for Dopamine Analogs: A Review", in Drugs Of The Future, Vol. 12, pp. 223-253, 1987) und schließen die Thienopyridine, SKF 86926 (4-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)-pyridin) und SKF 86915 (7-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)-pyridin) ein (P. H. Andersen et al., European Journal of Pharmacology, 137: 291–292, 1987, United States Patents 4,340,600, von L. M. Brenner und J. R. Wardell, Jr., veröffentlicht 1982 und 4,282,227 von L. M. Brenner, veröffentlicht 1981). Nichols et al., haben bestimmte substituierte trans-hexahydrobenzo[a]-phenanthridin-Verbindungen, wie dopaminerge Liganden offenbart (United States Patent 5,047,536 von D. E. Nichols, veröffentlicht 1991; W. K. Brewster et al. „trans-10,11-Dihydroxy-5,6,6a,7,8,12b-hexahydrobenzo[a]phenanthridin: A Highly Potent Selective Dopamine D1 Full Agonist", in Journal of Medicinal Chemistry, 33: 1756–1764, 1990).
  • Obwohl verschiedene nicht-hydroxylierte Verbindungen offenbart wurden, die ein fusioniertes 4-Ring-System haben (siehe zum Beispiel Kiguchi et al., Heterocycles, 19: 1873–7, 1982; CA 98: 16897, die verschiedene Intermediate zu Mutterkorn-Alkaloiden beschreiben) ist es angemessen, die strukturellen Erfordernisse für die dopaminerge Wirksamkeit hervorzuheben. C. Kaiser und T. Jain, „Dopamine Receptors: Functions, Subtypes and Emerging Concepts", in Medicinal Research Reviews, Vol. 5, pp. 145–229, 1985) haben die strukturellen Erfordernisse für die Dopamin-Wirksamkeit diskutiert und den wichtigen Effekt demzufolge auf die Platzierung von Hydroxylgruppen in den in Frage kommenden Verbindungen hervorgehoben.
  • D. E. Nichols (U.S. Patent Nummer 5,047,536 veröffentlicht am 10. September 1991) hat offenbart, dass Dihydrexidin, welches folgende Struktur hat:
    Figure 00070001
    als ein Dopamin-Agonist wirksam ist, aber Wei und Teitel (Heterocycles, 8: 97, 1979) haben die verwandte Verbindung mit folgender Struktur als inaktiv an Dopamin-Rezeptoren offenbart:
    Figure 00070002
  • Von der Verbindung mit folgender Struktur:
    Figure 00070003
    , welche eine einzelne Hydroxylgruppe auf dem fusionierten Phenylring hat, wurde gezeigt (siehe Vergleichsbeispiel 44, unten), dass sie keine agonistischen Eigenschaften besitzt, aber stattdessen ein Dopamin-Antagonist ist.
  • Die Anmelder haben herausgefunden, dass Verbindungen der vorliegenden Erfindung einen unerwartet engen Bereich an zulässigen Substituenten an dem 5-gliedrigen Ringsystem darin haben. Vergleichsbeispiele 45–47, unten, wurden bereitgestellt, die anzeigen, dass eine unbegrenzte Substitution auf dem neuen Ringsystem nicht erlaubt ist, um eine Dopamin-Wirksamkeit bereitzustellen, und dass die Natur der Substituentengruppen, die an das 5-gliedrige Ringsystem der vorliegenden Erfindung angeheftet sind, die Eigenschaften und Funktionen der Verbindung signifikant verändern (siehe Tabelle 1); Verbindungen von Beispielen 45–47, die D1-Bindungskonstanten (Ki) von größer als 2500 nM haben, besitzen eine sehr niedrige Affinität für die Dopamin-D1- oder D2-Rezeptoren:
    Figure 00080001
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist auf Dopamin-Agonisten mit folgender Formel gerichtet:
    Figure 00080002
    oder pharmazeutisch verträgliche Salze, Ester oder Carbamate davon, worin:
    R1 Wasserstoff oder eine leicht abspaltbare Gruppe ist;
    A und die Atome, an welches es angeheftet ist, und die optionale Doppelbindung mit der gepunkteten Linie, sind gewählt aus:
    (1) einem ungesättigten mono-heterozyklischen Ring, der gewählt ist aus:
    Figure 00090001
    worin
    X Schwefel oder Sauerstoff ist;
    R2 ist Wasserstoff, Cl, CF3, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, -CH2-C3-C5-Cycloalkyl, Phenyl oder Thiophen;
    R3 ist Wasserstoff, oder wenn R2 Wasserstoff, Cl, C1-C6-Alkyl oder CF3 ist, ist R3 zusätzlich Cl, C1-C5-Alkyl oder CF3; und
    R4 ist Wasserstoff, Cl, C1-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl; und
    (2) einem ungesättigtem di-heterozyklischen Ring, gewählt aus:
    Figure 00090002
    worin X und R2 wie oben definiert sind, welche Dopamin-Rezeptoren in dem zentralen und peripheren Nervensystem binden und aktivieren, und welche nützlich sind bei der Behandlung von Dopamin-bezogenen neurologischen, psychologischen und kardiovaskulären Störungen, ebenso wie bei der Behandlung von Drogenmissbrauch und anderen Sucht-Verhaltensstörungen, kognitivem Ungleichgewicht und der Aufmerksamkeits-Defizit-Störung.
  • Detailierte Beschreibung der Erfindung
  • Diese Erfindung bezieht sich auf neue tetrazyklische Verbindungen, welche selektive Dopamin-Agonisten sind, mit der Formel (I):
    Figure 00100001
    mit einer trans-Konfiguration an den Fusionspunkten der gesättigten 6-gliedrigen Ringe; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Carbamat davon, worin:
    R1 Wasserstoff oder eine leicht abspaltbare Gruppe ist, wie unten definiert;
    A und die Atome, an welches es angeheftet ist, sind gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00100002
    worin:
    X Schwefel oder Sauerstoff ist;
    R2 ist Wasserstoff, Cl, CF3, C1-C6-Alkyl, wie unten definiert, C3-C7-Cycloalkyl, wie unten definiert, -CH2-C3-C5-Cycloalkyl, Phenyl oder Thiophen;
    R3 ist Wasserstoff oder, wenn R2 Wasserstoff, Cl, C1-C6-Alkyl oder CF3 ist, ist R3 zusätzlich Cl, C1-C5-Alkyl oder CF3; und
    R4 ist Wasserstoff, Cl, C1-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl.
  • Bestimmte Verbindungen dieser Erfindung können eines oder mehrere asymetrische Zentren besitzen, einschließlich Zentren in einer Substituentengruppe, wie beispielsweise einer Alkylgruppe, und können in optisch aktiven Formen existieren. Reine d-Isomere und reine l-Isomere, racemische Mischungen der Isomere, und Mischungen daraus, sollen innerhalb des Schutzumfanges dieser Erfindung liegen. Die Stereochemie an den Fusionspunkten der gesättigten 6-gliedrigen Ringe, wie gezeigt in Formel (I), ist trans, obwohl die absolute Stereochemie [R] oder [S] sein kann, solange sie nicht speziell anders bestimmt ist. Chirale Formen von bestimmten Verbindungen dieser Erfindung sind beabsichtigt und sind speziell innerhalb des Schutzumfanges dieser Erfindung eingeschlossen.
  • Die Verbindungen von Formel (I) haben die Fähigkeit, Dopamin-Rezeptoren im zentralen und peripheren Nervensystem zu binden und zu aktivieren, wobei sie die Wirksamkeit von Dopamin imitieren, und sind daher nützlich bei der Behandlung von Dopamin-bezogenen neurologischen, psychologischen und kardiovaskulären Störungen, ebenso wie bei der Behandlung von Drogenmissbrauch und anderen Suchtverhaltens-Störungen, kognitivem Ungleichgewicht und der Aufmerksamkeits-Defizit-Störung.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich ebenfalls auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung von Formel (I) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein Verdünnungsmittel umfassen, und auf Verfahren zur Behandlung von Dopamin-bezogenen Störungen.
  • Bevorzugte Verbindungen gemäß dieser Erfindung sind Verbindungen von Formel (I), worin A und die Atome, an welche es angeheftet ist, die folgenden Ringsysteme darstellen:
    Figure 00110001
    worin R2 wie oben definiert ist.
  • Bevorzugtere Verbindungen gemäß dieser Erfindung sind Verbindungen von Formel (I), worin A und die Atome, an welches es angeheftet ist, ein Thiophen-Ringsystem darstellen, worin die Anordnungen der Doppelbindungen und der Schwefel- und Kohlenstoffatome folgendermaßen ist:
    Figure 00120001
    worin R2 wie oben definiert ist.
  • Folgende sind repräsentativ für die Verbindungen von Formel (I)
    trans-2-Methyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-4,5,5a,6,7,11b-Hexahydro-2-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-Ethyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    (–)-trans-2-Ethyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-(1,1-Dimethylethyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-(2-Propyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-Butyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-(2-Butyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-(2,2-Dimethylpropyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-Cyclohexyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-Phenyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-(1,1-Dimethylethyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-Ethyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza- cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-Butyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-Cyclohexyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-4,5,5a,6,7,11b-Hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-Phenyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    (–)-trans-2-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2,3-Dimethyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-Methyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    (–)-trans-2-Methyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    (–)-trans-2-(1,1-Dimethylethyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-4,5,5a,6,7,11b-Hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-Trifluormethyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-3,5-diaza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-1,5-diaza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-oxa-3,5-diaza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-(3-Methylbutyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-dio1;
    trans-2-Hexyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-Chlor-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-(1-Cyclopentylmethyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-Isopropyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-(3-Methylbutyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-Pentyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-(2-Thiophenyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-Hexyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-(Cyclopentylmethyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-Ethyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-oxa-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-oxa-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-Phenyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-oxa-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-3-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-2-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; und
    (–)-trans-9,10-Diacetyloxy-2-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Carbamat davon.
  • Die folgenden sind repräsentativ für bevorzugtere Verbindungen von Formel (I):
    trans-2-Ethyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    (–)-trans-2-Ethyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-(1,1-Dimethylethyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5- aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-Butyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    (–)-trans-2-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-Methyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    (–)-trans-2-Methyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    (–)-trans-2-(1,1-Dimethylethyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-oxa-3,5-diaza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-Ethyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-oxa-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-oxa-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; oder
    (–)-trans-9,10-Diacetyloxy-2-propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Carbamat davon.
  • Die folgenden sind repräsentativ für insbesondere bevorzugte Verbindungen von Formel (I):
    trans-2-Ethyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    (–)-trans-2-Ethyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-(1,1-Dimethylethyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-Butyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    (–)-trans-2-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    trans-2-Methyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    (–)-trans-2-Methyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol;
    (–)-trans-2-(1,1-Dimethylethyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; oder
    (–)-trans-9,10-Diacetyloxy-2-propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Carbamat davon.
  • „C1-C5-" oder „C1-C6-Alkyl" bedeutet ein gerade- oder verzweigt-kettiges Kohlenwasserstoffradikal, das von eins bis fünf oder von eins bis sechs Kohlenstoffatome enthält, wie angezeigt, einschließlich, wie geeignet, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, Sec-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen.
  • „C3-C7-" oder „C3-C5-Cycloalkyl" bedeutet einen zyklischen Kohlenwasserstoffring, der von drei bis sieben Kohlenstoffatome oder von drei bis fünf Kohlenstoffatome enthält, einschließlich beispielsweise, wenn geeignet, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
  • „Leicht abspaltbare Gruppe", wie hierin verwendet, bedeutet eine Gruppe, welche in vivo abgespalten wird, beispielsweise durch Hydrolyse in Blut oder Gewebe, um die Verbindung von Formel (I) zu ergeben, worin R1 Wasserstoff ist. Leicht abspaltbare Gruppen schließen diejenigen Substituenten ein, die im allgemeinen als „Prodrug-Anteile" bezeichnet werden, siehe beispielsweise T. Higuchi und V. Stella, welche eine eingehende Diskussion des Prodrug-Konzeptes in Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14. von den A. C. S. Symposium Series, American Chemical Society (1975), liefern. Beispiele für leicht abspaltbare Gruppen schließen Acetyl, Trimethylacetyl, Butanoyl, Methylsuccinoyl, t-Butylsuccinoyl, Ethoxycarbonyl, Methoxacarbony, Benzoyl, 3-Aminocyclohexylidenyl und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck „Verabreichung" des dopaminergen Wirkstoffes oder der Zusammensetzung, wie hierin verwendet, bezieht sich auf die systemische Verwendung, zum Beispiel oral genommen, parenteral, durch Inhalations-Spray, durch nasale, rektale oder bukkale Verabreichungswege oder lokal in Dosierform-Einheitsformulierungen, die konventionelle, nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Träger, Hilfsstoffe und Trägersubstanzen, wie gewünscht, enthalten.
  • Der Ausdruck „parenteral", wie hierin verwendet, schließt die intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, intersternale, subkutane und intraartikuläre Injektion und Infusionstechniken ein.
  • Mit „pharmazeutisch verträglich" sind diejenigen Salze, Ester und Carbamate gemeint, welche innerhalb des Umfanges von gesunder medizinischer Bewertung geeignet sind zur Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Tieren ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Antwort und dergleichen, und die mit einem vernünftigen Nutzen-Risiko-Verhältnis in Einklang stehen, wirksam für ihre beabsichtigte Verwendung bei der Behandlung von psychologischen neurologischen, kardiovaskulären und Sucht-Verhaltensstörungen. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind im Fachgebiet wohl bekannt, wie dargestellt zum Beispiel durch S. M. Berge et al., welche pharmazeutisch verträgliche Salze im Detail beschreiben im J. Pharm. Sci., 66: 1–19, 1977. Die Salze können in situ hergestellt werden, während der End-Isolation und Reinigung der Verbindungen von Formel (I) oder separat durch Reagieren der freien Basenfunktion mit einer geeigneten organischen Säure.
  • Repräsentative Säure-Additions-Salze schließen Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Bisulfat, Acetat, Oxalat, Valerat, Oleat, Palmitat, Stearat, Laurat, Borat, Benzoat, Lactat, Phosphat, Toluensulfonat, Methansulfonat, Citrat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Ascorbat, Glucoheptonat, Lactobionat, Laurylsulfatsalze und dergleichen ein. Repräsentative Alkali- oder Erd-Alkali-Metallsalze schließen Natrium-, Kalzium-, Kalium-, Magnesiumsalze und dergleichen ein. Beispiele von pharmazeutisch verträglichen nicht-toxischen Carbamaten der Verbindungen von Formel (I) schließen Carbamate ein, die abgeleitet sind von den phenolischen Gruppen (R'NHCO-Phenol) oder dem Ring-Stickstoff-Atom-Ring (-N-CO-O-R''), worin R' und R'' C1-C6-Alkylgruppen sein können, welche gerade oder verzweigtkettig sein können, oder aromatische Gruppen, oder heterozyklische Reste. Carbamate der Verbindungen von Formel (I) können hergestellt werden gemäß konventionellen Verfahren.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliche Träger" einen nicht-toxischen, inerten, festen, halbfesten oder flüssigen Füllstoff, ein Verdünnungsmittel, Verkapselungsmaterial oder eine Formulierungshilfe jeden Typs. Einige Beispiele der Materialien, die als pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe dienen können, sind Zucker, wie beispielsweise Laktose, Glucose und Saccharose; Stärken, wie beispielsweise Maisstärke und Kartoffelstärke; Zellulose und seine Derivate, wie beispielsweise Natriumcarboxymethylzellulose, Ethylzellulose und Zelluloseacetat; pulverisiertes Traganth; Malz; Gelatine; Talkum; Bindemittel, wie beispielsweise Kakaobutter und Suppositorienwachse; Öle, wie beispielsweise Erdnussöl, Baumwollsamen-Öl, Saflor-Öl, Sesamöl, Olivenöl, Maiskeimöl und Sojabohnen-Öl; Glycole, wie beispielsweise Propylenglycol; Polyole, wie beispielsweise Glycerin, Sorbitol, Manitol und Polyethylenglycol; Ester, wie beispielsweise Ethyloleat und Ethyllaurat; Agar; Puffersubstanzen, wie beispielsweise Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid; Alginsäure; pyrogenfreies Wasser; isotonische Salzlösung; Ringer-Lösung; Ethylalkohol und Phosphatpufferlösungen, ebenso wie andere nicht toxische kompatible Substanzen, die im pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Benetzungsmittel, Emulgatoren und Schmiermittel, wie beispielsweise Natriumlaurylsulfat und Magnesiumstearat, ebenso wie Färbemittel, Freisetzungsmittel, Überzugmittel, Süßungs-, Geschmacks- und Duftstoffe, Konservierungsmittel und Antioxidanzien können ebenfalls in der Zusammensetzung anwesend sein, gemäß der Beurteilung der formulierende Person. Beispiele von pharmazeutisch verträglichen Antioxidanzien schließen wasserlösliche Antioxidanzien ein, wie beispielsweise Ascorbinsäure, Cystein-Hydrochlorid, Natriumbisulfit, Natrium-Metabisulfit, Natriumsulfit und dergleichen; Öl-lösliche Antioxidanzien, wie beispielsweise Askorbylpalmitat, butyliertes Hydroxyanisol (BHA), butyliertes Hydroxytoluen (BHT), Lecithin, Propylgallat, Alpha-Tocopherol und dergleichen; und die Metallchelat-Bildner, wie beispielsweise Zitronensäure, Ethylendiamin, Tetraessigsäure (EDTA), Sorbitol, Weinsäure, Phosphorsäure und dergleichen.
  • Mit „therapeutisch wirksame Menge" eines dopaminergen Wirkstoffes ist eine ausreichende Menge der Verbindung gemeint, um Dopamin-bezogene Störungen bei einem vernünftigen Nutzen-Risiko-Verhältnis zu behandeln, das auf jede medizinische Behandlung anwendbar ist. Es wird jedoch verstanden werden, dass die gesamte tägliche Verwendung der Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung durch den behandelnden Arzt im Umfang gesunder medizinischer Bewertung entschieden werden wird. Der spezifische therapeutisch wirksame Dosierspiegel für irgendeinen speziellen Patienten wird von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, einschließlich der Störung, die behandelt wird und der Schwere der Störung; der Wirksamkeit der speziell verwendeten Verbindung; der speziell verwendeten Zusammensetzung; dem Alter, Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht und der Ernährung des Patienten; der Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg und der Ausscheidungs-Geschwindigkeit der speziell verwendeten Verbindung; der Dauer der Behandlung; den Arzneistoffen, die in Kombination oder zusammenfallend mit der speziell verwendeten Verbindung verwendet werden; und ähnlichen Faktoren, die im medizinischen Fachgebiet wohl bekannt sind.
  • Der Ausdruck „affektive Geistesstörung", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Störungen, die durch Gemütsveränderungen als die primäre klinische Manifestation charakterisiert sind, zum Beispiel Depression.
  • Der Ausdruck „anti-psychotischer Wirkstoff", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Arzneistoffe, die extensiv verwendet werden bei der symptomatischen Behandlung von allen Formen der Schizophrenie, der organischen Psychose, der manischen Phase der manisch depressiven Krankheit und anderen idiopathischen Erkrankungen und gelegentlich bei Depression oder bei schwerer Angst verwendet werden.
  • Der Ausdruck „Aufmerksamkeits-Defizit-Störung" bezieht sich auf eine kürzlich klassifizierte pädiatrische neuropsychiatrische Erkrankung, die durch Unaufmerksamkeit, Impulsivität, Ablenkbarkeit und manchmal Hyperaktivität charakterisiert ist, wobei die Erkrankung die weniger formale Diagnose des Hyperaktivitäts-Syndroms, des hyperkinetischen Syndroms, der minimalen zerebralen Dysfunktion und der spezifischen Lehrunfähigkeit ersetzt. Die Erkrankung tritt vorwiegend bei vor-jugendlichen Kindern auf und spiegelt sich wieder in geringer Schulleistung und geringem sozialen Verhalten und wurde beschrieben in experimentellen Berichten als verschlechterte Wahrnehmungs-, kognitiver und motorischer Funktion.
  • Der Ausdruck „kognitive Beeinträchtigung" bezieht sich auf einen Mangel in irgendeinem der Aspekte von kognitiven (informationsverarbeitenden) Funktionen des Verstehens, Denkens und Erinnerns.
  • Der Ausdruck „Dopamin-bezogene kardiovaskuläre Störungen", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Zustände, welche umgekehrt oder verbessert werden können durch Verabreichung von Dopamin oder einem dopaminergen Wirkstoff, entweder allein oder in Kombinationstherapie mit anderen Klassen von kardiovaskulären Wirkstoffen. Die Nützlichkeit von dopaminergen Wirkstoffen bei kardiovaskulären Erkrankungen, beispielsweise bei der Behandlung von Schock und Stauungs-Herz-Insuffizienz, basiert auf der bekannten aber unvollständig verstandenen Rolle von Dopamin im kardiovaskulären System, insbesondere den Auswirkungen von Dopamin auf das Herz und die Fähigkeit von Dopamin, eine Vasokonstriktion zu bewirken, während der Blutfluss durch renale und mesenterische Betten erhalten wird. Ebenfalls eingeschlossen sind andere verwandte potenzielle Verwendungen für dopaminerge Wirkstoffe, welche beispielsweise die Verwendung bei Nierenversagen einschließt.
  • Der Ausdruck „Dopamin-bezogene neurologische und psychologische Störungen", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Verhaltensstörungen, wie beispielsweise Psychosen und Suchtverhaltens-Störungen; affektive Störungen, wie beispielsweise schwere Depression; und Bewegungsstörungen, wie beispielsweise die Parkinsonsche Krankheit, die Huntington Krankheit und das Gilles de 1a Tourette Sydrom; wobei die Störungen in Verbindung gebracht wurden, pharmakologisch und/oder klinisch, mit entweder ungenügender oder übermäßiger funktioneller dopaminerger Wirksamkeit im ZNS. Ebenfalls eingeschlossen sind vermischte Indikationen, für welche herausgefunden wurde, dass dopaminerge Wirkstoffe klinisch nützlich sind. Beispiele solcher Indikationen schließen Störungen ein, die charakterisiert sind durch Erbrechen, wie beispielsweise Urämie, Gastroenteritis, Carciomatose, Bestrahlungs-Übelkeit und dem Erbrechen, das durch eine Vielzahl von Arzneistoffen hervorgerufen wird; schwer zu behandelndem Schluckauf und alkoholischen Halluzinationen.
  • „Normale Dopamin-Spiegel" sind diejenigen Spiegel von Dopamin, welche in den Gehirnen von Kontrollpersonen gefunden werden und die üblicherweise gemessen werden als Spiegel der Dopamin-Metaboliten-Homovanillin-Säure (3-Methoxy-4-hydroxyphenylessigsäure) und 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure. Abnormale Dopamin-Spiegel sind diejenigen Spiegel, welche nicht innerhalb des Bereiches von Dopamin-Spiegeln liegen, die in den Gehirnen von Kontrollpersonen gefunden werden.
  • Der Ausdruck „Substanz-Missbrauch", wird hierin verwendet, um periodische oder regelmäßige Selbst-Verabreichung von psychoaktiven Substanzen zu bezeichnen, in Abwesenheit von medizinischen Indikationen und trotz Anwesenheit von anhaltenden oder wiederkehrenden sozialen, beruflichen, psychologischen oder physischen Problemen, von denen die Person weiß, dass sie durch die kontinuierliche Verwendung der Substanz bedingt sind oder verschlimmert werden können.
  • Die gesamte tägliche Dosierung der Verbindungen dieser Erfindung, die einem Wirt im Einzelnen oder in geteilten Dosierungen verabreicht werden, können in Mengen vorliegen, beispielsweise von 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht oder mehr, üblicherweise von 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht. Einzeldosis- Zusammensetzungen können solche Mengen oder Untermengen davon enthalten, um die tägliche Dosierung auszumachen. Im Allgemeinen umfassen Behandlungsmethoden gemäß der vorliegenden Erfindung die Verabreichung an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, von ungefähr 10 mg bis ungefähr 1000 mg der Verbindung(en) der Erfindung pro Tag in mehreren Dosierungen oder in einer einzelnen Dosierung.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können alleine oder in Kombination oder in fortlaufender Therapie mit anderen Wirkstoffen verabreicht werden, welche das dopaminerge System beeinflussen, beispielsweise L-Dopa, Amantadin, Apomorphin oder Bromocriptin, und mit cholinergen Wirkstoffen, beispielsweise Benztropin, Biperiden, Ethopromazin, Procyclidin, Trihexylphenidyl und dergleichen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch vor-verabreicht werden mit Wirkstoffen, beispielsweise Enzyminhibitoren, welche deren metabolische Umwandlung außerhalb des ZNS blockieren.
  • Die Erfindung liefert auch pharmazeutische Zusammensetzungen in Einheits-Dosierformen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung (oder Verbindungen) dieser Verbindung in Kombination mit einem konventionellen pharmazeutischen Träger umfassen.
  • Injizierbare Zubereitungen, beispielsweise sterile injizierbare wässerige oder ölige Suspensionen, können gemäß bekannter Technik unter Verwendung von geeigneten Dispersions- oder Benetzungsmitteln und Suspendiermitteln formuliert werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung, Suspension oder Emulsion in einem nicht toxischen parenteralen verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, beispielsweise als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Trägersubstanzen und Lösungsmitteln, welche verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung, U. S. P. und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile, fette Öle üblicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet. Zu diesem Zweck kann jedes milde fette Öl verwendet werden, einschließlich synthetischem Mono- oder Diglyceriden. Auch Fettsäuren, wie beispielsweise Ölsäure, werden in der Zubereitung von Injektabilia verwendet.
  • Die injizierbare Formulierung kann sterilisiert werden, beispielsweise durch Filtration durch einen Bakterienzurückhaltenden Filter oder durch Einschließen von sterilisierenden Wirkstoffen in der Form von sterilen festen Zusammensetzungen, welche in sterilem Wasser oder anderem sterilen injizierbaren Medium direkt vor der Verwendung aufgelöst oder dispergiert werden können.
  • Um die Wirkung eines Arzneistoffes zu verlängern, ist es oft wünschenswert, die Absorption eines Arzneistoffes aus subkutaner oder intramuskulärer Injektion zu verlangsamen. Der üblichste Weg, um dies zu erreichen, ist, eine Suspension des Arzneistoffes in einem kristallinen oder amorphen Material mit geringer Wasserlöslichkeit zu injizieren. Die Geschwindigkeit der Absorption des Arzneistoffes wird abhängig sein von der Geschwindigkeit der Auflösung des Arzneistoffes, welche umgekehrt abhängig ist von dem physikalischen Zustand des Arzneistoffes, beispielsweise der Kristallgröße des Arzneistoffes und seiner kristallinen Form. Eine andere Annäherung daran, die Absorption eines Arzneistoffes zu verzögern, ist, den Arzneistoff als eine Lösung oder Suspension in Öl zu verabreichen. Injizierbare Depotformen können ebenfalls hergestellt werden durch Bilden von Mikroverkapselungs-Matrizen von Arzneistoffen und bioabbaubaren Polymeren, wie zum Beispiel mit Polyactid-Polyglycolid. Abhängig vom Verhältnis von Arzneistoff zu Polymer und der Zusammensetzung des Polymers kann die Geschwindigkeit der Arzneistoff-Freisetzung durch dieses Verfahren kontrolliert werden. Beispiele von anderen bioabbaubaren Polymeren schließen Poly-Orthoester und Polyanhydride ein. Die Depot-Injektabilia können auch hergestellt werden durch Einschließen des Arzneistoffes in Liposome oder Mikroemulsionen, welche mit den Körpergeweben kompatibel sind.
  • Suppositorien für die rektale Verabreichung des Arzneistoffes können hergestellt werden, indem der Arzneistoff mit einem geeigneten, nicht irritierenden Bindemittel gemischt wird, wie zum Beispiel Kakaobutter und Polyethylenglycol, wobei beide bei üblicher Temperatur fest sind, aber flüssig bei der rektalen Temperatur und deshalb im Rektum schmelzen werden, wobei sie den Arzneistoff freisetzen.
  • Feste Dosierformen zur oralen Verabreichung können Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver, Perlen und Granulate einschließen. In solchen festen Dosierformen kann die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten Streckmittel beigemischt werden, wie beispielsweise Saccharose, Laktose oder Stärke. Solche Dosierformen können auch, wie es normale Praxis ist, zusätzliche Substanzen, die anders sind, als inerte Streckmittel umfassen, zum Beispiel Schmiermittel für die Tablettierung und andere Tablettierungs-Hilfen, wie beispielsweise Magnesiumstearat und mikrokristalline Zellulose. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierformen auch Puffersubstanzen umfassen. Tabletten und Pillen können zusätzlich mit Magensaft-resistenten Überzügen und anderen Freisetzungs-kontrollierenden Überzügen hergestellt werden.
  • Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch verwendet werden als Füllstoffe in weichen und hart gefüllten Gelatinekapseln unter Verwendung solcher Streckmittel, wie beispielsweise Laktose oder Milchzucker, ebenso wie hochmolekular-gewichtigen Polyethylenglycolen und dergleichen.
  • Flüssige Dosierformen zur oralen Verabreichung können pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere einschließen, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, die üblicherweise im Fachgebiet verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser, wobei solche Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe umfassen können, wie zum Beispiel Benetzungsmittel; Emulgatoren und Suspensionsmittel; Süßungs-, Geschmacks- und Duftstoffe.
  • Wenn gewünscht, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingeschlossen werden in Systeme mit langsamer Freisetzung oder Ziel-Verabreichungs-Systeme, wie zum Beispiel Polymer-Matrizen, Liposome und Mikrospheren.
  • Die aktiven Verbindungen können auch in mikroverkapselter Form mit einem oder mehreren Streckmitteln, wie oben angegeben, sein. Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können hergestellt werden, mit Überzügen und Umhüllungen, wie zum Beispiel Magensaft-resistenten Überzügen und anderen Überzügen, die im Gebiet der pharmazeutischen Formulierung wohl bekannt sind. Sie können wahlweise trübende Stoffen enthalten und können auch so zusammengesetzt sein, dass sie den aktiven Inhaltsstoff nur oder vorzugsweise in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes freisetzen, wahlweise in einer verzögerten Art und Weise. Beispiele für einbettende Zusammensetzungen, welche verwendet werden können, schließen Polymer-Substanzen und Wachse ein.
  • Dosierformen zur lokalen oder transdermalen Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung schließen weiterhin Salben, Pasten, Cremes, Lotionen, Gele, Pulver, Lösungen, Sprays, Inhalantien oder transdermale Pflaster ein. Die aktive Komponente wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und jeglichen benötigten Konservierungsstoff oder Puffer, wie erforderlich, gemischt. Ophthalmologische Formulierungen, Ohrentropfen, Augensalben, Pulver und Lösungen sollen ebenfalls innerhalb des Schutzumfanges dieser Erfindung – liegen. Die sublinguale Verabreichung von einer oder mehrerer der oben genannten Dosierformen soll ebenfalls als eine geeignete Verabreichungsweise der Verbindungen der Erfindung betrachtet werden.
  • Die Salben, Pasten, Cremes und Gele können zusätzlich zu einer aktiven Verbindung dieser Erfindung Streckmittel, wie zum Biespiel tierische und pflanzliche Fette, Öle, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Zellulose-Derivate, Polyethylenglycole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Mischungen daraus enthalten.
  • Pulver und Sprays können zusätzlich zu den Verbindungen dieser Erfindung Streckmittel, wie zum Beispiel Laktose, Talkum, Kiselsäure, Aluminiumhydroxid, Kalziumsilikate und Polyamidpulver oder Mischungen aus diesen Substanzen enthalten. Sprays können zusätzlich herkömmliche Treibmittel, wie zum Beispiel Fluorchlorkohlenwasserstoffe oder Umwelt- und pharmazeutisch verträgliche Substitute enthalten.
  • Transdermale Pflaster haben den zusätzlichen Vorteil, eine kontrollierte Verabreichung einer Verbindung an den Körper bereitzustellen. Solche Dosierformen können durch Auflösen oder Dispergieren der Verbindung in dem geeigneten Medium hergestellt werden. Absorptions-Beschleuniger können auch verwendet werden, um den Fluss der Verbindung durch die Haut zu erhöhen. Die Geschwindigkeit kann kontrolliert werden, entweder durch Bereitstellen einer Geschwindigkeits-kontrollierenden Membran oder durch Dispergieren der Verbindung in einer Polymer-Matrix oder einem Gel.
  • Synthetische Verfahren
  • Im Allgemeinen werden die Verbindungen dieser Erfindung durch Reaktionsschemata 1 bis 10, wie unten gezeigt, synthetisiert. Es sollte verstanden werden, dass R2 bis R4, wie hierin verwendet, den R-Gruppen, die durch Formel (I) identifiziert werden, entsprechen. Die Sauerstoffe der Catechol-Gruppen können mit „Schutzgruppen" (Q) derivatisiert sein, welche im Fachgebiet bekannt sind und welche durch konventionelle Verfahren hergestellt werden können. Diese derivatisierenden Gruppen können gewählt werden aus Phenolderivaten und Derivaten, welche geeignet sind für Catechole, wegen der Nähe der beiden Hydroxyl-Funktionen. Üblicherweise verwendete Phenylderivate sind Ether, zum Beispiel Alkyl, Alkenyl und Cycloalkylether (wie zum Beispiel Methyl, Isopropyl, t-Butyl, Cyclopropylmethyl, Cyclohexyl, Allylether und dergleichen); Alkoxyalkylether, wie zum Beispiel Methoxymethyl oder Methoxyethoxymethylether und dergleichen; Alkylthioalkylether, wie zum Beispiel Methylthiomethylether; Tetrahydropyranylether, Arylalkylether (wie zum Beispiel Benzyl, o-Nitrobenzyl, 9-Anthrylmethyl, 4-Picolylether und dergleichen); Trialkylsilylether, wie zum Beispiel Trimethylsilyl, Triethylsilyl, t-Butyldimethylsilylether und dergleichen; Alkylester, wie zum Beispiel Acetate, Propionate, n-Butyrate, Isobutyrate, Trimethylacetate, Benzoate und dergleichen; substituierte Alkylester, wie zum Beispiel 3-(Methoxycarbonyl)propionate, 3-Aminopropionate, 3-(t-Butoxacarbonyl)propionate und dergleichen; Carbonate, wie zum Beispiel Methylethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Vinyl, Benzyl und dergleichen; Carbamate, wie zum Beispiel Methyl, Isobutyl, Phenyl, Benzyl, Dimethyl und dergleichen; und Sulfonate, wie zum Beispiel Methansulfonat, Trifluormethansulfonat, Toluensulfonat und dergleichen. Üblicherweise verwendete Catechol-Derivate schließen zyklische Acetale und Ketale ein, wie zum Beispiel Methylenacetal, Acetonit-Derivate, Cyclohexylidenketal, Diphenylmethylenketal und dergleichen, cyclische Ester, wie zum Beispiel Boratester, cyclische Carbonatester und dergleichen. Andere hydroxyl-schützende Gruppen (P) können gewählt werden, durch einen im Fachgebiet bewanderten als geeignet zum Schutz von nicht-Phenol-Hydroxylgruppen.
  • In Übereinstimmung mit Schema 1 wird ein di-geschütztes 6,7-Dihydroxy-1-tetralon-Derivat von Formel 1 mit einem geeigneten Mittel reduziert, wie zum Beispiel Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, verschiedenen anderen Hydridreduzierenden Mitteln und dergleichen, in einem geeigneten Lösungsmittel und der dann gebildete intermediäre Alkohol wird nicht isoliert, aber in der Anwesenheit eines Säurekatalysators dehydriert, wie zum Beispiel p-Toluensäure und dergleichen, um das geschützte Dihydronaphthalen-Derivat von Formel 2 zu ergeben. Die Verbindung von Formel 2 wird mit einem Nitrierungs-Mittel reagiert, wie zum Beispiel Tetranitromethan, in der Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Pyridin in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Aceton oder dergleichen, um das geschützte 3-Nitro-dihydronaphthalen-Derivat von Formel 3 zu ergeben.
  • Schema 1
    Figure 00270001
  • In Übereinstimmung mit Schema 2 wird die Verbindung von Formel 5 hergestellt, indem zuerst das Anion eines Acetalgeschützten Derivates einer 5-geschützten-3-carboXaldehyd-Verbindung von Formel 4 hergestellt wird, worin X und R2 wie oben definiert sind, durch Reagieren der Verbindung 4 mit einer starken Base, wie zum Beispiel Butyllithium, unter einer inerten Atmosphäre, wie beispielsweise Stickstoff oder Argon, und bei einer Temperatur von ungefähr 0°C bis –78°C für 1–3 Stunden. Dieses Metallo-organische Salz wird dann mit dem 3-Nitrodihydronaphthalen-Derivat von Formel 3 kondensiert in einem geeigneten Lösungsmittel, unter einer inerten Atmosphäre, wie zum Beispiel Stickstoff oder Argon, und bei einer Temperatur von ungefähr 0°C bis –78°C für 1–4 Stunden, gefolgt vom Löschen der Reaktion mit wässerigem NH4Cl, gefolgt von Gleichgewichts-Einstellung des Reaktionsproduktes mit einer katalytischen Menge an Base, wie zum Beispiel Triethylamin in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Acetonitril, um das Transisomer von Verbindung 5 zu ergeben. Verbindung 5 wird umgewandelt in Verbindung 6a, durch Reaktionsbedingungen, die gleichzeitig die Nitrogruppe in eine Aminogruppe reduzieren, die Aldehydgruppe von ihrem Schutzacetal befreien und dadurch die interne Kondensation der Amino- und Aldehydgruppen fördern und nachfolgende Reduktion durch Reaktion mit Zinkstaub in verdünnter Säure, wie zum Beispiel wässeriger Essigsäure, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis ungefähr 80°C für 0,1 bis 2 Stunden. Die Schutzgruppen von Verbindung 6a werden durch Reaktion der Verbindung mit einem Reagenz entfernt, dass geeignet ist, zur Entfernung der Phenol-Schutzgruppen, beispielsweise BBr3 oder BCl3, in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, wie es im Fachgebiet wohl bekannt ist, gefolgt von Isolation der 1-thia oder 1-oxa-5-aza-Cyclopental[c]phenanthren-Verbindung von Formel 7a.
  • Schema 2
    Figure 00290001
  • Als alternatives Mittel zur Herstellung der Verbindungen von Formel 7, in Übereinstimmung mit Schema 3, wird eine mono- oder di-substituierte Thiophen- oder Furan-Verbindung von Formel 8, worin X O oder S ist und R2 und R3 sind, wie oben definiert, mit einer starken Base zur Reaktion gebracht, wie zum Beispiel Butyllithium, beispielsweise unter einer inerten Atmosphäre, wie zum Beispiel Stickstoff oder Argon, und bei einer Temperatur von ungefähr Raumtemperatur bis –78°C für 1–4 Stunden. Das Metalloorganische Derivat von Verbindung 8 wird dann mit dem 3-Nitrodihydro-naphthalen-Derivat von Formel 3 kondensiert, unter den Bedingungen, die für Schema 2 oben beschrieben wurden, um die Verbindung 9 zu bilden. Verbindung 9 wird mit Zinkstaub in starker Säure reagiert, wie zum Beispiel 6 N HCl, bei Raumtemperatur für 0,5 bis 2 Stunden und die Amino-Verbindung 10 wird isoliert. In einer Kondensations-Reaktion wird Verbindung 10 in der Anwesenheit von Base reagiert, wie zum Beispiel alkoholischem Kaliumcarbonat, mit Paraformaldehyd bei Raumtemperatur für 8 bis 24 Stunden und die Lösungsmittel werden entfernt. Der Rückstand wird in einer starken Säure gerührt, wie zum Beispiel Trifluoressigsäure, für 1 bis 4 Stunden bei Raumtemperatur und das Produkt 6 wird isoliert. Verbindung 6 wird umgewandelt in Verbindung 7, durch das Verfahren, das für Schema 2 oben beschrieben wurde.
  • Schema 3
    Figure 00300001
  • In Übereinstimmung mit Schema 4 wird das N-t-Butylamid der Thiophen- oder Furan-2-Carbonsäure von Formel 11, worin X O oder S ist und R2 ist, wie oben beschrieben, mit einer starken Base reagiert, wie zum Beispiel n-Butyllithium, wie in Schema 2 oben beschrieben, und mit dem 3-Nitro-dihydronaphthalen-Derivat von Formel 3 kondensiert, unter den Bedingungen beschrieben für Schema 2 oben, um die Verbindung 12 zu bilden. Verbindung 12 wird mit Zinkstaub in HCl wie oben beschrieben, reduziert, um die entsprechende Amino-Verbindung 13 zu ergeben, welche dann mit Säure erhitzt wird, wie zum Beispiel 10%iger Schwefelsäure oder Toluensulfonsäure in auf Rückfluss erhitztem Toluen, zum Beispiel, um eine Mischung aus Verbindungen 14a und 14b zu ergeben. Verbindung 14a wird dann mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert, wie beispielsweise BH3 oder Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel THF oder Ether, zum Beispiel, um die Verbindung 15 zu ergeben. Verbindung 14b wird mit Paraformaldehyd in einem organischen Lösungsmittel reagiert, wie zum Beispiel Ethanol oder Methanol, in der Anwesenheit von Säure, wie zum Beispiel 20% HCl, für 1 bis 4 Stunden bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Rückfluss, um den internen Ringschluss zu bewirken (Pictet-Spengler-Zyklisierung) und die Verbindung 15 zu ergeben. Verbindung 15 wird in Verbindung 16 umgewandelt durch das Verfahren, das für die Umwandlung von Verbindung 6 in Verbindung 7 im Schema 2 oben beschrieben wurde.
  • Schema 4
    Figure 00310001
  • In Übereinstimmung mit Schema 5 wird das N,N-Diethylamid der Thiophen- oder Furan-3-Carbonsäure von Formel 17, worin X S oder 0 ist, unter Stickstoff bei –78°C mit N,N,N',N'-Tetramethyldiaminomethan (TMEDA) und 2-Butyllithium in einem geeignetem Lösungsmittel regiert, wie beispielsweise Cyclohexan, THF oder Ether, zum Beispiel, für 1 bis 2 Stunden, gefolgt von Zugabe von Chlorthrimethylsilan unter Rühren für 1 bis 2 Stunden, um das di-substituierte Thiophen von Formel 18 zu ergeben. Formel 18 wird mit einer starken Base regiert, wie zum Beispiel 2-Butyllithium in der Anwesenheit eines Zusatzstoffes, wie zum Beispiel TMEDA, wie in Schema 2 oben beschrieben und mit dem 3-Nitro-dihydronaphthalen-Derivat von Formel 3 kondensiert, unter den Bedingungen, die für Schema 2 oben beschrieben wurden, um die Verbindung 19 zu ergeben. Verbindung 19 wird zu dem entsprechenden Amin reduziert, wie in den vorhergehenden Schemata beschrieben, und in der Anwesenheit einer Lewis-Säure zyklisiert, wie zum Beispiel Trimethylaluminium, dann wird die Trimethylsilylgruppe komplett entfernt unter sauren Bedingungen, um Verbindung 20 zu ergeben. Verbindung 20 wird in einer Art und Weise ähnlich der Reduktion von Verbindung 14a in Schema 4 oben reduziert und der Schutz wird aufgehoben durch das Verfahren beschrieben für die Umwandlung von Verbindung 6 in Verbindung 7 in Schema 2 oben. Schema 5
    Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • In Übereinstimmung mit Schema 6 und als ein alternatives Verfahren ähnlich dem in Schema 5, worin die Trimethylsilyl-Verbindung hergestellt wird, wird Verbindung 22, worin X S oder 0 ist und R4 ist, wie oben beschrieben, hergestellt durch Reaktion einer geeigneten Organo-Halid-Verbindung, wie zum Beispiel Methyliodid, Ethylbromid oder dergleichen oder eines geeigneten Chlorierungsmittels, wie zum Beispiel N-Chlorsuccinimid mit dem Anion von Verbindung 17, hergestellt, wie oben beschrieben. Es sollte verstanden werden, dass die N,N-Diethylamid-Gruppe von Verbindung 17 durch andere substituierte Amid-Gruppen mit gleichem Volumen ersetzt werden kann, wie zum Beispiel anderen Alkylgruppen oder zyklischen Amid-Gruppen, was einem Fachmann leicht ersichtlich sein wird. Verbindung 22 wird dann mit Verbindung 3 reagiert, durch das Verfahren, dass oben beschrieben ist und die Verbindung 23 wird zu dem entsprechenden Amin reduziert und zyklisiert, um Verbindung 24 in der Anwesenheit von protischen oder Lewis-Säuren, wie in Schema 5 diskutiert, zu ergeben und Verbindung 24 wird weiter zu der Endverbindung 25 durch eine Reaktion ähnlich der, die in Schema 4 oben beschrieben ist, gebracht.
  • Schema 6
    Figure 00340001
  • In Übereinstimmung mit Schema 7, welches als ein alternatives Verfahren zu Schema 6 verwendet werden kann, wird die Verbindung 26 mit einer Base, wie zum Beispiel Lithiumdiisopropylamid und einer geeigneten Organo-Halid-Verbindung, wie zum Beispiel Methyliodid, Propyliodid oder dergleichen regiert, um Verbindung 27 zu ergeben. Verbindung 27 wird dann mit einem Metall, wie zum Beispiel Lithium oder einer Base, wie zum Beispiel n-BuLi oder t-BuLi behandelt, um die entsprechende Organo-Lithium-Spezies zu ergeben, welche daraufhin mit Formaldehyd reagiert wird (oder in einem 2-Schritt-Verfahren zuerst mit DMF und dann mit einem Reduktionsmittel, wie zum Beispiel NaBH4 regiert wird), um eine 3-Thiophenmethanol-Verbindung zu ergeben, die geschützt sein kann, zum Beispiel als ein Methoxymethylether oder ein voluminöser Bulkylsilylether, um Verbindung 28 zu ergeben, worin P die Schutzgruppe ist. Verbindung 28 wird dann gemäß dem Verfahren von Schema 10 reagiert, zuerst durch Halogen-Metall Austausch, dann durch Addition zu Verbindung 3, um die Verbindung 29 zu ergeben. Verbindung 29 wird mit Zn in einer starken Säure reduziert, wie zum Beispiel 6 HCl oder dergleichen und die Aminoverbindung 30 wird isoliert. Die O-Schutzgruppe wird dann durch ein geeignetes Reagent entfernt, wie zum Beispiel wässeriger HCl und der freie Alkohol wird umgewandelt in ein Halid, mit Beispielsweise PBr3, SOCl2, HCl, MsCl/LiCl oder dergleichen, unter basischen Bedingungen zyklisiert, zum Beispiel mit K2CO3 in einer alkoholischen Lösung und die Catechol-Hydroxy-Gruppen werden deprotektiert, um Verbindung 31 zu ergeben. Alternativ kann die Aminogruppe von Verbindung 30 geschützt werden, beispielsweise als ein t-Butyl-Carbamat, wonach der Alkohol deprotektiert wird und oxidiert wird zu dem Aldehyd mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie zum Beispiel SO3·Pyridin oder MnO2. Das Amin wird deprotektiert, was in der Kondensation der Amino- und Aldehydgruppen resultiert, um das entsprechende Imin zu ergeben, welches mit einem geeigneten Reagens reduziert wird, wie zum Beispiel NaCNBH3 in Essigsäure. Die restlichen Catechol-Schutzgruppen werden entfernt, wie beschrieben in Schema 2, um Verbindung 31 zu ergeben.
  • Schema 7
    Figure 00360001
  • Schema 8
    Figure 00370001
  • In Übereinstimmung mit Schema 8 werden die substituierten Oxazol- oder Thiazol-Verbindungen von Formel 32, worin X O oder S ist, das R5 und R6 Paar ist Wasserstoff und t-Butyl, Ethyl und Ethyl oder Wasserstoff und Methyl und R2 ist, wie oben definiert, mit einer starken Base regiert, wie zum Beispiel Butyllithium, wie in Schema 2 oben beschrieben und mit dem 3-Nitro-Dihydro-Naphthalen-Derivat von Formel 3 kondensiert unter den Bedingungen, die für Schema 2 oben beschrieben wurden, um die Verbindung 33 zu bilden. Verbindung 33 wird mit Zinkstaub in HCl reduziert, wie oben beschrieben, um die entsprechende Aminoverbindung 34 zu ergeben, welche dann mit einer protischen Säure zyklisiert wird, wie zum Beispiel Toluensulfonsäure in Toluen, Schwefelsäure oder einer Lewis-Säure, wie zum Beispiel Trimethylaluminim, zum Beispiel, um Verbindung 35 zu ergeben. Verbindung 35 wird dann mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert, wie zum Beispiel BH3 oder Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel THF oder Ether, zum Beispiel, um die Verbindung 36 zu ergeben. Alternativ sollte verstanden werden, dass die Amid-Verbindung 34 umgewandelt werden kann in den entsprechenden Alkohol, via Hydrolyse in die Säure und nachfolgende Reduktion mit Boran, welche in die Verbindung 36 umgewandelt werden kann, gemäß den verfahren beschrieben für Verbindung 30 in Schema 7 oben. Verbindung 36 wird in Verbindung 37 umgewandelt, durch das Verfahren beschrieben für die Umwandlung von Verbindung 6 in Verbindung 7 in Schema 2 oben.
  • Gemäß Schema 9 wird eine geeignet geschützte oder ungeschützte 2-Alkyl-4-thiazolmethanol-Verbindung 38 (hergestellt aus L-Cystein-Ethylester, wie beschrieben in Beispiel 27) mit einer Base reagiert, wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid und das Intermediat wird dann hinzugefügt zu Verbindung 3, um die Verbindung 39 zu ergeben. Verbindung 39 wird dann behandelt, gemäß den Verfahren beschrieben für Verbindung 29 und nacheinander danach in Schema 7 oberhalb, um die gewünschte Verbindung 40 zu ergeben.
  • Schema 9
    Figure 00380001
  • Gemäß Schema 10 durchläuft die geeignet geschützte 2-Alkyl-5-brom-4-oxazolmethanol-Verbindung 41 einen Halogen-Metall-Austausch mit einem Metall, wie zum Beispiel Lithium oder mit einer starken Base, wie zum Beispiel n-Butyl-Lithium oder t-BuLi und wird dann mit der Verbindung 3 kondensiert, um die geschützte intermediäre Verbindung 42 zu ergeben. Verbindung 42 wird dann gemäß den Verfahren beschrieben für Verbindung 29 behandelt und nacheinander danach in Schema 7 oben, um die gewünschte Verbindung 43 zu ergeben.
  • Schema 10
    Figure 00390001
  • Das Vorhergehende kann besser verstanden werden durch Bezugnahme auf die folgenden Beispiele, welche zur Illustration und nicht zur Begrenzung der Erfindung bereitgestellt werden.
  • Beispiel 1
  • trans-2-Methyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol
  • Schritt 1a. 1,2-Dihydro-6,7-dimethoxynaphthalen
  • Zu einer Lösung von 5,01 g (24,3 Mmol) von 6,7-Dimethoxy-1-tetralon (Aldrich Chemical Co.) in 100 ml Ethanol wurde 0,932 g (24,6 Mmol) von NaBH4 hinzugefügt und die Mischung wurde für 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das meiste des Lösungsmittels wurde durch Verdampfen entfernt und zu dem Rückstand wurden 150 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser hinzugefügt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und wieder extrahiert mit Methylenchlorid, dann wurden die organischen Extrakte kombiniert und mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um einen öligen orangen Rückstand zu hinterlassen. Das rohe intermediäre Produkt wurde in 100 ml auf Rückfluss erhitztem Toluen aufgelöst, wozu 48 mg p-Toluensulfonsäure hinzugefügt wurde und die Lösung wurde unter Rückfluss für 30 Minuten erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 50 ml Wasser wurden hinzugefügt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Extrakte wurden kombiniert, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um ein oranges Öl zu hinterlassen. Dieses wurde in Methylenchlorid aufgelöst, welches mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser gewaschen wurde, getrocknet und konzentriert, um 4,34 g des Titelproduktes (94% Ausbeute) zu ergeben.
    NMR (CDCl3)δ: 6.67 (s, 1H), 6.60(d, 1H), 6.38 (d, 1H, J = 10 Hz), 5.94 (dt, 1H, J = 4 Hz, J = 10 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.73 (t, 2H, J = 8 Hz), 2.32–2.24 (m, 2H).
  • Schritt 1b. 1,2-Dihydro-6,7-dimethoxy-3-nitronaphthalen
  • Zu einer Lösung von 9,6 g (50,5 mmol) von 1,2-Dihydro-6,7-dimethoxynaphthalen, aus Schritt 1a. Oben und 4,90 ml (60,6 Mmol) von Pyridin in 80 ml Aceton, gekühlt auf 0°C, wurden 10 g (51 Mmol) Tetranitromethan (Aldrich Chemical CO.) hinzugefügt und die Reaktion wurde für 5 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde dann mit 80 ml 1 M wässeriger KOH abgelöscht und bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt. Das gelbe Präzipitat, welches sich daraufhin bildete, wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert, welches mit 1 HCl angesäuert wurde und mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde über MgSO4 getrocknet, konzentriert und durch Flash-Chromatographie gereinigt, unter Elution mit 8 : 1 Hexan : Ethylacetat. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Feststoff wurde kombiniert mit dem vorhergehenden Präzipitat, um insgesamt 9,7 g des Titelproduktes als einen gelben Feststoff zu ergeben.
    mp 90.5-91.0°C NMR (CDCl3) δ: 7.82 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.98 (m, 4H).
  • Schritt 1c. 1,2-Dihydro-6,7-dimethoxy-4-(5-methyl-2-thiophenyl)-3-nitro-naphthalen
  • Eine Lösung von 2-Methylthiophen (Aldrich chemical Co., 0,97 ml, 10 Mmol) in 10 ml trockenem THF wurde auf –78°C gekühlt, 4 ml n-Butyl-Lithium (2,5 M Lösung in Hexanen, 10 Mmol) wurde hinzugefügt und die Lösung wurde bei –78°C für 10 Minuten gerührt und bei 0°C für 2,5 Stunden. Die Lösung wurde wiederum auf –78°C gekühlt und eine Lösung von 2,30 g von 1,2-Dihydro-6,7-dimethoxy-3-nitronaphthalen (10 Mmol aus Schritt 1b, oben) in THF wurde tropfenweise über eine Kanüle hinzugefügt. Das Rühren wurde fortgesetzt, während der Lösung erlaubt wurde, auf Raumtemperatur zu erwärmen und die Reaktion wurde dann mit 100 ml gesättigter NH4Cl Lösung abgelöscht. Die Mischung wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert, welches über Na2SO4 getrocknet wurde und sie wurde in vacuo konzentriert, um 3,04 g rohes Produkt zu ergeben. Dieses Material wurde in 30 ml Acetonitril aufgelöst und 0,75 ml Triethylamin wurden hinzugefügt, dann wurde die Lösung bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Die Lösung wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 14% Ethylacetat in Hexanen, um 1,72 g (52% Ausbeute) des trans-Isomers und 0,65 g (20% Ausbeute) des cis-Isomers zu ergeben.
    NMR (CDCl3) (trans isomer) δ: 6.74 (d, 1 H, J = 3 Hz), 6.58 (s, 1H), 6.56 (dd, 1H, J = 1, J = 3 Hz), 6.52 (s, 1H), 4.95–4.84 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.0–2.85 (m, 2H), 2.5–2.4 (m, 2H), 2.42 (s, 3H).
  • Schritt 1d. trans-1,2-Dihydro-6,7-dimethoxy-4-(5-methyl-2-thiophenyl)-3-naphthalen-amin
  • Zu einer Suspension von 1,52 g von trans-1,2-Dihydro-6,7-dimethoxy-4-(5-methyl-2-thiophenyl)-3-naphthalen (4,5 Mmol) aus Schritt 1c., oben in 40 ml 95% Ethanol und 12 ml 6 N HCl wurde 2,97 g Zinkstaub (45 Mmol) hinzugefügt, hinzugefügt in 4 Portionen. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 minuten gerührt, filtriert und das Filtrat wurde auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens konzentriert, dann mit Methylenchlorid nach der Zugabe von wässerigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der organische Extrakt wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um 1,35 g des Titelproduktes zu ergeben.
    MS (M + H)+: 304. NMR (CDCl3) δ: 6.70 (d, 1H, J = 3 Hz), 6.60 (bs, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.88 (d, 1H, J = 8 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.92–2.78 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.12–2.04 (m, 1H), 1.78–1.64 (m, 1H).
  • Schritt 1e. trans-9,10-Dimethoxy-2-methyl-4,5,5a,6,7,11bhexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren
  • Zu einer Lösung von 1,34 g trans-1,2-Dihydro-6,7-dimethoxy-4-(5-methyl-2-thiophenyl)-3-naphthalenamin (44 Mmol) aus Schritt 1d., oben, in 45 ml Methanol wurden 2,8 g (20,2 Mmol) K2CO3 hinzugefügt. Die Mischung wurde für 15 Minuten gerührt, dann wurden 396 mg (13,2 Mmol) Paraformaldehyd hinzugefügt und die Suspension wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde filtriert und das Filtrat wurde in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in 100 g Trifluoressigsäure (TFA) aufgelöst und die Lösung wurde für 3 Stunden gerührt, dann konzentriert auf ungefähr 10 ml und auf einen basischen pH mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung eingestellt. Die Mischung wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, dann über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, unter Elution mit 4% Methanol in Methylenchlorid, um 0,35 g (25% Ausbeute) des Titelproduktes zu ergeben.
    MS 316 (M + H)+. NMR (CDCl3) δ: 7.40 (s, 3H), 6.64 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.12–4.05 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.1–2.88 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 1.90 (m, 1H).
  • Schritt 1f. trans-2-Methyl-4,5,5a,6,7,llb-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • Zu einer gerührten Lösung von 260 mg (0,83 Mmol) von 9,10-Dimethoxy-2-methyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c)phenanthren, aus Schritt 1e., oben, in 5 ml Methylenchlorid, gekühlt auf –78°C, wurde tropfenweise 3,3 ml einer 1.M Lösung von Bbr3 in Methylenchlorid (3,3 Mmol) hinzugefügt. Der Reaktionsmischung wurde erlaubt, auf 0°C über einen Zeitraum von 2 Stunden zu erwärmen, dann wurde sie für 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Die Mischung wurde dann auf –78°C gekühlt und die Reaktion wurde durch die langsame Zugabe von 5 ml Methanol abgelöscht. Die Lösung wurde dann bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt und bei Rückfluss für 30 Minuten, dann in vacuo konzentriert. Das Produkt wurde gesammelt durch Verreiben mit Methylenchlorid, Filtrieren und Trocknen, um 274 mg des Titelproduktes (90% Ausbeute) zu ergeben.
    mp 195–8°C. MS 288 (M + H)+. 1H NMR (CD3OD) δ: 1.9 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 4.28 (d, 1H, J = 11 Hz), 4.35 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), Anal. ber. für (C16H18BrNO2S·0.3 HBr: C, 48.96; H, 4.70; N, 3.57; gef.: C. 49.34; H, 4.65; H, 3.49.
  • Beispiel 2
  • trans-4,5,5a,6,7,11b-Hexahydro-2-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • Schritt 2a. 3-Thiophencarbonsäure, N,N-diethylamid
  • Eine Lösung von 5,0 g (39 Mmol) von 3-Thiophencarbonsäure (Aldrich Chemical Co.), zu welcher 10 ml (134 Mmol) von SOCl2 in 20 ml CHCl3 hinzugefügt wurden, wurde unter Rückfluss für 3 Stunden gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in 15 ml Methylenchlorid aufgelöst und die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt. Dazu wurde tropfenweise 13 ml (126 Mmol) Diethylamin hinzugefügt und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunden gerührt. Wasser wurde hinzugefügt und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, welches mit wässeriger NaHCO3 Lösung gewaschen wurde, Wasser und Salzlösung und konzentriert, um 9,3 g rohes Produkt zu ergeben. Dieses Material wurde durch Flash-Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 6 : 1 Hexan : Ethylacetat, um 6,34 g des Titelproduktes nach der Entfernung der Lösungsmittel zu ergeben.
    NMR (CDCl3) δ: 7.48 (dd, 1H, J = 1, J = 3 Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 3, J = 6 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 1, J = 6 Hz), 3.60–3.30 (bs, 4H), 1.20 (bm, 6H).
  • Schritt 2b. 2-Trimethylsilyl-3-thiophencarbonsäure, N,N-diethylamid
  • Zu einer Lösung von 3 g (16,4 Mmol) von 3-Thiophencarbonsäure, N,N-diethylamid, aus Schritt 2a., oben, in 20 ml THF, gekühlt auf –78°C und gerührt unter N2 wurde 1,68 g (2,1 ml, 16,4 Mmol) von N,N,N',N'-Tetramethylendiamin (TMEDA) hinzugefügt, gefolgt von 12,6 ml einer 1,3 M Lösung von 2-Butyllithium in Cyclohexan (16,4 Mmol) und die Reaktion wurde für 1 Stunden gerührt. Chlortrimethylsilan (1,78 g, 2,1 ml, 16,4 Mmol) wurde hinzugefügt und die Lösung wurde für 45 Minuten gerührt, dann in 100 ml Wasser gegossen. Die Mischung wurde dreimal mit Methylenchlorid extrahiert und das Lösungsmittel wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, konzentriert und durch Flash-Chromatographie gereinigt, unter Elution mit 3 : 1 Hexan : Ethylacetat, um 1,4 g (38% Ausbeute) des Titelproduktes als ein Öl zu ergeben.
    MS 256 (M + H)+. NMR (CDCl3) δ: 7.51 (d, 1H, J = 5 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 5 Hz); 3.60–3.50 (bm, 2H), 3.3–3.10 (bm, 2H), 1.30–1.20 (bm, 3H), 1.15–1.05 (bm, 3H), 0.34 (s, 9H).
  • 2c: trans-3-(1,2-Dihydro-6,7-dimethoxy-3-nitonaphthalen-4-yl)-5-trimethylsilyl-3-thiophencarbonsäure, N,N-diethylamid
  • Zu einer Lösung von 1,4 g (5,49 Mmol) von 2-Trimethylsilyl-3-Thiophencarbonsäure N,N-diethylamid, aus Schritt 2b., oben, in 15 ml THF, gekühlt auf –78°C, wurden 0,7 ml (561 mg, 5,49 Mmol) TMEDA hinzugefügt, gefolgt von 4,2 ml einer 1,3 M Lösung von 2-Butyllithium in Cyclohexan (5,49 Mmol) und die Reaktion wurde für 40 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 1,30 g von 1,2-Dihydro-6,7-dimethoxy-3-nitronaphthalen (5,49 Mmol, aus Schritt 1b., oben) in 20 ml THF hinzugefügt und die Reaktion wurde bei –78°C für 1 Stunde gerührt und bei –20°C für 1,5 Stunden, dann durch die Zugabe von gesättigter NH4Cl gelöscht. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Lösungsmittelschicht wurde it Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in 50 ml Acetonitril aufgelöst, 1 ml Trimethylamin wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde für 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel und das Amin wurden durch Verdampfen entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie über Silikagel gereinigt, um 554 mg des Titelproduktes zu liefern.
  • 2d. trans-3-(3-Amino-1,2-dihydro-6,7-dimethoxynäphthalen-4-yl)-3-thiophencarbonsäure, N,N-diethylamid
  • Zu einer Lösung von 554 mg von trans-3-(1,2-Dihydro-6,7-dimethoxy-3-nitronaphthalen-4-yl)-5-trimethylsilyl-3-thiophencarbonsäure, N,N-diethylamid aus Schritt 2c., oben, in 8 ml Ethanol und 3 ml 6 N HCl wurde 700 mg Zinkstaub hinzugefügt und die Mischung wurde für 15 Minuten gerührt. Die Mischung wurde mit 20 ml Methylenchlorid verdünnt, dann filtriert. Die organische Schicht des Filtrates wurde abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde auf pH 10 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde in 7 ml Methanol aufgelöst, 3 ml 6 N HCl wurden hinzugefügt und die Lösung wurde für 4 Stunden gerührt. Das Methanol wurde abgedampft und der Rückstand wurde in 6 ml Wasser aufgelöst, welches dann mit Ether extrahiert wurde. Die wässerige Schicht wurde auf pH 10 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab 256 mg des Titelproduktes.
    MS 389 (M + H)+. NMR (CDCl3) δ: 7.24 (d, 1H, J = 6 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 6 Hz), 6.58 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.23 (d, 1H, J = 10 Hz), 3.85 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.50–3.30 (m, 4H), 3.0–2.76 (m, 2H), 2.32–2.22 (m, 1H), 1.90–1.80 (m, 1H), 1.26-1.12 (m, 6H).
  • 2e. trans-9,10-Dimethoxy-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-4-oxo-2-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren
  • Zu einer Lösung von 240 mg von trans-3-(3-Amino-1,2-dihydro-6,7-dimethoxynaphthalen-4-yl)-3-thiophencarbonsäure, N,N-diethylamid (aus Schritt 2d., oben) in 10 ml Toluen wurde 2 ml Trimethylaluminium hinzugefügt und die Lösung wurde unter Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und die Reaktion wurde durch Zugabe von Na2SO4·10 H2O abgelöscht, gefolgt von der Zugabe von K2CO3 und Rühren für 20 Minuten. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst und mit gesättigter Na2CO3 und Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das Material wurde durch Flash-Chromatographie auf Silikagel unter Elution mit 100 : 5 : 0,5 Methylen : Ethanol : Ammoniumhydroxid gereinigt, um 170 mg des Titelproduktes nach der Entfernung der Lösungsmittel zu liefern.
    MS 316 ((M + H)+. NMR (CDCl3) δ: 7.53 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.36 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 6 Hz), 6.65 (s, 1H), 5.75 (bs, 1H), 4.49 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.98 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (dd, 1H, J = 4, J = 12 Hz), 3.15–2.80 (m, 2H), 2.10–1.95 (m, 2H).
  • 2f. trans-9,10-Dimethoxv-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-2-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren
  • Zu einer Probe (170 mg) von 9,10-Dimethoxy-4,5,5a,6,7,11bhexahydro-4-oxo-2-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren (aus Schritt 2e., oben) wurden 10 ml 1 M BH3 in THF hinzugefügt und die Lösung wurde unter Rückfluss für 8 Stunden erhitzt. Man erlaubte der Reaktion, auf Raumtemperatur abzukühlen und fügte dann 4 ml 15% NaOH und gesättigte NaHCO3 hinzu. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, welches über Na2SO4 getrocknet wurde, filtriert und konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 1,3 N HCl in Methanol hinzugefügt und die Lösung wurde unter Rückfluss erhitzt für 2 Stunden. Die methanolische HCl wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 0,5 N NaOH aufgeteilt. Das Ethylacetat wurde entfernt und das rohe Material wurde durch Flash-Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 5% Methanol in Methylenchlorid. Das Entfernen des Lösungsmittels ergab 74 mg des Titelproduktes (trans-Isomer).
    MS 302 (M + H)+. NMR (CDCl3) δ: 7.48 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J = 6 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 6 Hz), 6.67 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.98 (d, 1H, J = 9 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.0–2.8 (m, 3H), 2.22–2.14 (m, 1H), 1.9–1.78 (m, 1H).
  • 2g. trans-4,5,5a,6,7,11b-Hexahydro-2-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • Zu einer Lösung von 74 mg (0,24 Mmol) von 9,10-Dimethoxy-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-2-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren (aus Schritt 2f., oben) in 2 ml Methylenchlorid, abgekühlt auf –78°C, wurden 2 ml BBr3 (1M in Methylenchlorid) hinzugefügt und die Lösung wurde für 1,5 Stunden gerührt, dann mit 2 ml Methanol abgelöscht. Die Lösung wurde bei 0°C für 30 Minuten gerührt, bei Raumtemperatur für 30 Minuten und unter Rückfluss für 30 Minuten, dann in vacuo konzentriert und getrocknet, um 81 mg einer 4/1 trans/cis Mischung des Titelproduktes zu ergeben.
    MS 274 ((M + H)+. NMR (trans) (CD3OD) δ: 7.38 (d, 1H, J = 6 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 6 Hz), 6.90 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4,45–4.20 (m, 3H), 4.10 (m, 1H), 3.0–2.8 (m, 2H), 2.2–1.95 (m, 2H). Anal. ber. für C15H16BrNO2S·0.30 HBr: C, 47.59; H, 4.34; N, 3.70; gef.: C, 47.87; H, 4.30; N, 3.40.
  • Beispiel 3
  • trans-2-Ethyl-4-5-5a-6-7-11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cylopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • 3a. 5-Ethyl-2-thiophencarbonsäure
  • Zu einer Lösung von 20 g (0,18 Mol) von 2-Ethylthiophen (Aldrich Chemical Co.) in 150 ml THF, abgekühlt auf 0°C, wurden 73 ml (0,18 mol) von 2,5 M (in Hexan) n-Butyllithium hinzugefügt und die Lösung wurde bei 0°C für 40 Minuten gerührt, dann auf –15°C abgekühlt und gasförmiges CO2 wurde in die Mischung hineingesprudelt. Nach 40 Minuten wurde die Lösung in Wasser gegossen und auf pH 14 durch Zugabe von 20% NaOH eingestellt. Die Lösung wurde mit Ether gewaschen, welcher verworfen wurde und die wässerige Schicht wurde auf pH 1 mit 6 N HCl eingestellt. Diese Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um 28,3 g (99% Ausbeute) des Titelproduktes zu ergeben.
    MS 174 ((M + H)+. NMR (CDCl3) δ: 7.73 (d, 1H, J = 3 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 3 Hz), 2.90 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.35 (d; 3H, J = 7 Hz).
  • 3b. 5-Ethyl-2-thiophencarbonsäure, N-t-butylamid
  • Zu einer Lösung von 28 g (0,18 Mol) von 5-Ethyl-2-thiophencarbonsäure aus Schritt 3a., oben, in 130 ml Methylenchlorid, wurde ein großer Überschuss (130 ml, 10 Mol) Thionylchlorid hinzugefügt und die Lösung wurde unter Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Reagenz wurden durch Verdampfen entfernt und der Rückstand wurde in 130 ml Chloroform aufgelöst und auf 0°C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden 94 ml (0,9 Mol) t-Butylamin tropfenweise hinzugefügt und die Lösung wurde unter Rückfluss für 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde abgekühlt, die Lösung wurde in Wasser gegossen und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst und das rohe Produkt wurde durch die Zugabe von Haxen ausgefällt. Das rohe Produkt wurde durch Filtration gesammelt und durch Flash-Chromatographie über Silikagel gereinigt, unter Elution mit 1 : 6 Ethylacetat : Hexan, um 13,3 (80% Ausbeute) des Titelproduktes nach der Trocknung zu liefern.
    MS 212 (M + H)+. NMR (CDCl3) δ: 7.25 (d, 1H, J = 3 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 3 Hz), 5.70 (bs, 1H), 2.84 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.45 (s, 9H), 1.31 (t, 3H, J = 7 Hz).
  • 3c. trans-3-(1,2-Dihydro-6,7-dimethoxy-3-nitronaphthalen-4-yl)-5-ethyl-2-thiophencarbonsäure, N-t-butylamid
  • Zu einer Lösung von 5,4 g (25,5 Mmol) von 5-Ethyl-2- thiophencarbonsäure, N-t-butylamid, aus Schritt 3b., oben, in 80 ml THF, abgekühlt auf –78°C, wurden 20,4 ml (51,1 Mmol) von n-Butyllithium (2,5 M in Hexan) hinzugefügt. Die Lösung wurde dann bei 0°C für 40 Minuten gerührt, dann wieder abgekühlt auf –78°C und eine Lösung von 6,0 g von 1,2 Dihydro-6,7-dimethoxy-3-nitronaphthalen, aus Beispiel 1b., oben, in 100 ml THF, abgekühlt auf –78°C, wurde über eine Kanüle hinzugefügt. Die Lösung wurde bei –78°C für 1 Stunde gerührt und bei 0°C für 1 Stunde. Die Reaktion wurde mit gesättigter NH4Cl abgelöscht, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in 30 ml Acetonitril aufgelöst, 1 ml Triethylamin wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde für 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, unter Elution mit 6 : 1 Hexan : Ethylacetat, um 5,7 g des Titelproduktes zu liefern.
    MS 447 (M + H)+, 464 (M + NH4)+. NMR (CDCl3) δ: 6.48 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.70 (bs, 1H, 5.47 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.05 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.2–2.88 (m, 2H), 2.72 (q, 2H, J = 7 Hz), 2.5–2.35 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.23 (t, 3H, J = 7 Hz).
  • 3d. trans-3-(3-Amino-1,2-dihydro-6,7-dimethoxynaphthalen-4-yl)-5-ethyl-2-thiiophencarbonsäure, N-t-butylamid
  • Zu einer Lösung von 5,7 g (127,8 Mmol) von 3-(1,2-Dihydro-6,7-dimethoxy-3-nitronaphthalen-4-yl)-5-ethyl-2-thiophencarbonsäure, N-t-butylamid, aus Schritt 3c., oben, in 80 ml Ethanol, wurden 40 ml 6 N HCl und 8,4 g (127,8 Mmol) Zinkstaub hinzugefügt und die Suspension wurde für 10 Minuten gerührt. Das Zink wurde durch Filtration entfernt und die Lösung wurde zur Hälfte konzentriert, mit Wasser verdünnt und auf pH 9 mit 20% NaOH und gesättigter NaHCO3 eingestellt. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um 5,2 g des Titelproduktes zu ergeben.
    MS 417 (M + H)+. NMR (CDCl3) δ: 6.59 (s. 1H), 6.28 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.67 (d, 1 H, J = 10 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.02–2.80 (m, 2H), 2.72 (q, 2H, J = 7 Hz), 2.60 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.22 (t, 2H, J = 7 Hz).
  • 3e. trans-2-Ethyl-9,10-dimethoxy-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-4-oxo-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren und 4-(5-Ethylthiophen-3-yl)-1,2-dihydro-6,7-dimethoxynaphthalen-3-amin
  • Zu einer Lösung von 5,2 g(12,5 Mmol) von 3-(3-Amino-1,2-dihydro-6,7-dimethoxynaohthalen-4-yl)-5-ethyl-2-thiophencarbonsäure, N-t-butylamid, aus Schritt 3d., oben, in 6 ml Methanol, wurden 100 ml 10% H2SO4 hinzugefügt. Die Lösung wurde unter Rückfluss für 25 Stunden erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das rohe Produkt fiel aus und wurde durch Filtration gesammelt und eine zweite Ernte wurde erhalten, durch Einstellen des Filtrates auf pH 9 mit 20% NaOH und durch Extraktion mit Methylenchlorid. Das Entfernen des Lösungsmittels und die Durchführung einer Chromatographie lieferte 2 Produkte. Die Gesamtausbeute des Cyclopentaphenanthren-Titelproduktes war 1,43 g (33% Ausbeute).
    MS 344 (M + H)+. NMR(CDCl3) δ: 7.15 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.73 (bs, 1H), 4.15 (d, 1H, J = 13 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (dt, 1H, J = 4, J = 13 Hz), 2.90 (q, 2H, J = 7 Hz), 2.9–2.8 (m, 2H), 2.05–1.90 (m, 2H), 1.33 (t, 3H, J = 7 Hz).
  • Das Naphthalenamin-Produkt wurde erhalten in 51% Ausbeute (2,02 g).
    MS 318 (M + H)+. NMR (CDCl3) δ: 6.85 (d, 1H, J = 1 Hz), 6.60 (s, 1H), 6.49 (d, 1H, J = 1 Hz), 6.33 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (d, 1H, J = 8 Hz), 3.66 (s, 3H), 3.2 (bt, 1H, J = 8 Hz), 2.92–2.82 (m, 2H), 2.79 (q, 2H, J = 7 Hz), 2.3–2.0 (bm, 3H),1.75 (m, 1H), 1.26 (t, 3H, J = 7 Hz).
  • 3f. trans-2-Ethyl-9,10-dimethoxy-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren
  • Zu einer Lösung von 2,0 g (6,3 Mmol) von 4-(5-Ethylthiophen-3-yl)-1,2-dihydro-6,7-dimethoxynaphthalen-3-amin, aus Schritt 3e., oben, in 30 ml Ethanol, wurden 5 ml 37% Paraformaldehyd hinzugefügt und die Reaktion wurde für 15 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung wurden 2 ml 6 N HCl hinzugefügt und die Lösung wurde unter Rückfluss für 3 Stunden erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt, auf einen basischen pH mit gesättigter NaHCO3 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4·getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde einer Chromatographie unterzogen, um 1,41 g des Titelproduktes zu liefern.
    MS 330 (M + H)+. NMR (CDCl3) δ: 7.02 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.58 (d, 1 H, J = 10 Hz), 3.0–2.8 (m, 4H), 2.75–265 (m, 1H), 2.3–2.16 (m, 1H), 1.75–1.60 (m, 1H), 1.33 (t, 3H, J = 8 Hz).
  • 3g. Alternative Herstellung von trans-2-Ethyl-9,10-dimethoxy-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren
  • Zu einer Lösung von 1,4 g (4,08 Mmol) von 2-Ethyl-9,10-dimethoxy-4,5,5a,6,73,11b.hexahyddro-4-oxo-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren, aus Schritt 3e. oder 3f., oben, in 10 ml THF, wurden 20,4 ml BH3/THF (1,0 M in THF) hinzugefügt. Die Lösung wurde auf Rückfluss für 15 Stunden erhitzt, auf 0°C abgekühlt und durch die Zugabe von 10 ml 1,3 M HCl in Methanol abgelöscht. Die Lösung wurde dann unter Rückfluss für 4 Stunden erhitzt, mit Wasser verdünnt, auf pH 9 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Das Lösungsmittel wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, konzentriert und der Rückstand wurde auf Silikagel unter Elution mit 2,5 : 97,5 Methanol : Methylenchlorid chromatographiert. Das Entfernen des Lösungsmittels lieferte 910 mg des Titelproduktes (68% Ausbeute).
  • 3h. trans-2-Ethyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • Zu einer Lösung von 130 mg (1,03 Mmol) von 2-Ethyl-9,10-dimethoxy-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-4-oxo-3-thia-5-aza-cylcopenta[c]phenanthren, aus Schritt 3f., oben, in 5 ml Methylenchlorid, gekühlt auf –78°C, wurden 0,15 ml BBr3 (1,0 M in CH2Cl2) hinzugefügt und die Lösung wurde bei –78°C für 2 Stunden gerührt und bei 0°C für 2 Stunden. Die Lösung wurde dann auf –78°C abgekühlt und die Reaktion wurde durch die Zugaben von Methanol abgelöscht. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt, unter Rückfluss für 30 Minuten erhitzt und auf einen festen Rückstand konzentriert, welcher unter Vakuum getrocknet wurde, um 156 mg des Titelproduktes zu liefern.
    mp 235–236°C. MS 302 (M + H)+. NMR (CD3OD) δ: 7.20 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.02 (d, 1H, J = 11 Hz), 3.2 (m, 1H), 3.0–2.8 (m, 4H), 2.40–2.28 (m, 1H), 2.20–1.86 (m, 1H), 1.36 (t, 3H, J = 7 Hz). Anal. ber. für C17N20BrNO2S·0.10 HBr: C, 52.30; H, 5.19; H, 3.59; gef.: C, 52.30; H, 5.13; H, 3.54
  • Beispiel 4
  • (–)-trans-2-Ethyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • 4a. (–)-trans-2-Ethyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol
  • Eine Probe von 2-Ethyl-9,10-dimethoxy-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren, aus Schritt 3f. oder 3g., oben, wurde durch chirale HPLC auf einer ChiracelTM OD Säule abgetrennt, um 2 Produkte zu ergeben. Die Fraktion, die eine spezifische Drehung von [a] (23°C, c = 0,68 in Methanol) = –321° besaß, wurde isoliert und zum nächsten Schritt getragen.
  • 4b. (–)-trans-2-Ethyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • Zu einer Lösung von 340 mg (1,03 Mmol) von chiralem 2-Ethyl-9,10-dimethoxy-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren, aus Schritt a, oben, in 8 ml Methylenchlorid, gekühlt auf –78°C, wurden 8 ml von BBr3 (1M in Methylenchlorid) hinzugefügt und die Lösung wurde bei –78°C für 2 Stunden und bei 0°C für 2 Stunden gerührt., Die Lösung wurde dann auf –78°C abgekühlt und die Reaktion wurde durch die Zugabe von 4 ml Methanol abgelöscht und für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und unter Rückfluss für 30 Minuten erhitzt. Die flüchtigen Anteile wurden durch Verdampfen entfernt und der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst und mit Ether extrahiert. Die wässerige Schicht wurde zur Trockne gebracht, um 363 mg (92% Ausbeute) des Titelproduktes zu liefern.
    mp 174–5°C. [α](23°C, c = 1.01 in methanol) = –192.2°. MS 302(M + H)+. NMR (CD3OD) δ: 7.20 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.02 (d, 1H, J = 11 Hz), 3.2 (m, 1H), 3.0–2.8 (m, 4H), 2.40–2.28 (m, 1H), 2.20–1.86 (m, 1H), 1.36 (t, 3H, J = 7 Hz). ber. für C17H20BrNO2S·0.60 H2O: C, 51.94; H, 5.43; N, 3.56; gef.: C, 51.74; H, 5.22; N, 3.53.
  • Beispiel 5
  • trans-2-Propel-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • 5a. 5-Propyl-2-thiophencarbonsäure, N-t-butylamid
  • Zu einer 5,7 g (46,3 Mmol) Probe von 2-Propylthiophen (hergestellt gemäß dem erfahren, dass in Bull. Chem. Soc. Japan, 52, 1865 (1979) gegeben ist), aufgelöst in 60 ml THF, wurden 18,5 ml (46,3 Mmol) einer Lösung von n-Butyllithium (2,5 M in Hexan) bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre hinzugefügt. Die Lösung wurde bei 0°C für 50 Minuten gerührt, dann auf –78°C abgekühlt und 4,8 g (48,6 Mmol) von t-Butylisocyanat wurden hinzugefügt. Die Lösung wurde bei –78°C für 40 Minuten gerührt und bei 0°C für eine Stunde. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von gesättigter Amoniumchloridlösung abgelöscht, dann in Wasser gegossen und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um 6,27 g des Titelproduktes als einen Feststoff zu ergeben.
    MS 226 (M + H)+. NMR (CDCl3) δ: 0.97 (t, 3H, J = 8 Hz), 1.45 (s, 9H), 1.7 (sextet, 2H, J = 8 Hz), 2.78 (t, 2H, J = 8 Hz), 5.7 (bs, 1H), 6.71 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 4 Hz).
  • 5b. 2-Propyl-9,10-dimethoxy-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thio-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 3c. bis 3f., unter Ersetzen des 5-Ethyl-2-ethylthiophencarbonsäure N-t-butylamids aus Schritt 3c., durch eine 6,27 g Probe von 5-Propyl-2-thiophencarbonsäure, N-t-butylamid, aus Schritt 5a., oben, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    MS 344 (M + H)+. NMR (CDCl3) δ: 1.0 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.72 (tq, 2H, J = 5, J = 7 Hz), 1.85–1.95 (m, 1H), 2.38–2.40 (m, 1H), 2.81 (t, 2H, J = 5 Hz), 2.8–3.05 (m, 3H), 3.68 (d, 1H, J = 10 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.01 (s, 1H).
  • 5c. trans-2-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • Die Reaktion der Verbindung aus Schritt 5b., oben, mit BBr3 (1,0 M in CH2Cl2), gemäß den Verfahren von Beispiel 3h., oben, lieferte die Titelverbindung.
    mp 133–4°C. MS : 316 (M + H)+. NMR (CD3OD) δ: 1.03 (t, 3H, J = 8 Hz), 1.75 (sx, 2H, J = 8 Hz), 1.9–2.0 (m, 1H), 2.28–2:41 (m, 1H), 2.87 (t, 2H, J = 8 Hz), 2.88–3.05 (m, 2H), 3.15–3.27 (m, 1H), 4.02 (d, 1H, J = 11 Hz), 4.46 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.02 (S, 1H). Anal. ber. für C18H22BrNO2S·0.3 H2O: C, 53.81; H, 5.67; N, 3.49; gef.: C, 53.67; H, 5.64; N, 3.28.
  • Beispiel 6
  • trans-2-(1,1-Dimethylethyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenty[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • 6a. 5-(1,1-Dimethylethyl)-2-thiophencarbonsäure
  • Zu einer Lösung von 5,0 g (39,02 Mmol) von Thiophen-2-carbonsäure (Aldrich Chemical Co.) in 100 ml Methylenchlorid, gerührt bei 0°C, wurden 11 g (82,5 Mmol) von AlCl3 und 5,8 g (43,0 Mmol) von t-Butylbromid hinzugefügt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, dann in 100 ml Eiswasser gegossen und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet, dann konzentriert, um 3,33 g des Titelproduktes zu ergeben.
    MS (M + H)+: 202. NMR (CDCl3) δ: 1.42 (s, 9H), 6.89 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 4 Hz).
  • 6b. trans-2-(1,1-Dimethylethyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 3b.–3f. und 3h, unter Ersetzen der 2-Ethylthiophencarbonsäure von Schritt 3b. Mit 5-(1,1-dimethylethyl)-2-thiopehncarbonsäure (aus Schritt 6a., oben) wurde die Titelverbindung hergestellt.
    mp 197–8°C. MS: 330 (M + H)+. NMR (CD3OD) δ: 1.46 (s, 9H), 1.86–2.02 (m, 1H), 2.29–2.43 (m, 1H), 2.78–3.04 (m, 2H), 3.16–3.28 (m, 1H), 4.02 (d, 1 H, J = 11 Hz), 4.46 (S, 2H), 6.68 (S, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.03 (S, 1H). Anal. ber. für C19H24BrNO2S·0.6 H2O: C, 54.18; H, 6.03; N, 3.33; gef.: C, 54.11; H, 5.79; N, 3.19.
  • Beispiel 7
  • trans-2-(2-Propyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 6, unter Substitution des 2-Propylbromids für das t-Butylbromid von Schritt 6a., wurde die Titelverbindung hergestellt.
    mp 186–7 C. MS : 316. NMR (CD3OD) δ: 1.39 (d, 6H, J = 7 Hz), 1.87–2.02 (m, 1H), 2.28–2.43 (m, 1H), 2.8–3.28 (m, 4H), 4.03 (d, 1H, J = 11 Hz), 4.47 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.03 (s, 1H). Anal. ber. für C19H22BrNO2S·0.4 H2O: C, 53.57; H, 5.69; N, 3.47; gef.: C, 53.35; H, 5.48; N, 3.38.
  • Beispiel 8
  • trans-2-Butyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 5, unter Substitution von 2-Butylthiophen (hergestellt gemäß dem Verfahren, dass in Bull. Chem. Soc. Japan, 52, 1865 (1979) gegeben ist) für das 2-Propylthiophen von Beispiel 5a., wurde die Titelverbindung hergestellt.
    mp 152–3°C. MS : 330 (M + H)+. NMR (CD3OD) δ: 0.98 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.35–1.5 (m, 2H), 1.6–1.8 (m, 2H), 1.85–2.0 (m, 1H), 2.26–2.4 (m, 1H), 2.76–3.05 (m, 4H), 3.16–3.26 (m, 1H), 4.01 (d, 1H, J = 11 Hz), 4.46 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.02 (S, 1H). Anal ber. für C19H24BrNO2S·0.6 H2O: C, 54.18; H, 6.03; N, 3.33; gef.: C, 54.18; H, 5.83; N, 3.17.
  • Beispiel 9
  • trans-2-(2-Butyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 5, unter Substitution von 2-(2-Butyl)thiophen (hergestellt gemäß dem Verfahren, dass in Bull Chem. Soc. Japan, 52, 1865 (1979) gegeben ist) für das 2-Propylthiophen von Beispiel 5a., wurde die Titelverbindung hergestellt.
    mp 164–165°C. MS: 330 (M + H)+. NMR (CD3OD) δ: 0.98 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.01 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.85–2.0 (m, 2H), 2.27–2.4 (m, 1H), 2.75 (d, 2H, J = 7 Hz), 2.8–3.05 (m, 2H), 3.15–3.28 (m, 1H), 4.02 (d, 1N, J = 11 Hz), 4.48 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.00 (s, 1H). Anal. ber. für C19H24BrNO2S·0.1 HBr: C, 54.53; H, 5.81; N, 3.35; gef.: C, 54.60; H, 5.82; N, 3.28.
  • Beispiel 10
  • trans-2-(2,2-Dimethylpropyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • 10a. 2-(2,2-Dimethylpropyl)thiophen
  • Zu 45 ml Diethylenglycol wurden 5,04 g (90 Mmol) KOH hinzugefügt und die Mischung wurde gerührt, bis die Lösung komplett war. Zu dieser wurden 5,05 g (30 Mmol) von 2,2-Dimethyl-1-thiophenyl-1-propanon (Lancaster Chemical Co.) hinzugefügt und 3,75 g Hydrazin Monohydrat und die Reaktion wurde unter Rückfluss für 48 Stunden gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt, mit 100 ml 1 N HCl und 100 ml Wasser verdünnt und mit Pentan extrahiert. Der Extrakt wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um 4,31 g des Titelproduktes zu ergeben.
    NMR (CDCl3) δ: 0.95 (s, 9H), 2.70 (s, 2H), 6.75 (dd, 1H, J = 1, J = 4 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 4, J = 6 Hz), 7.12 (dd, 1H, J = 1, J = 6 Hz).
  • 10b. 2-(2,2-Dimethylpropyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 5, unter Substitution von 2-(2,2-Dimethylpropyl)thiophen, aus Schritt 10a., oben, für das 2-Propylthiophen von Schritt 5a., wurde die Titelverbindung hergestellt.
    MS: 344 (M + H)+. NMR (CD3OD) δ: 1.02 (s, 9H), 1.85–2.0 (m, 1H), 2.28–2.42 (m, 1H), 2.7–3.05 (m, 4H), 3.15–3.3 (m, 1H), 4.03 (d, 1H, J = 11 Hz), 4.48 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.99 (s, 1H). Anal. ber. für C20H26BrNO2S·0.1 HBr·0.1 propanol: C, 56.03; H, 6.90; N, 2.88; gef.: C, 56.03; H, 6.88; N, 284.
  • Beispiel 11
  • trans-2-cyclohexyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thio-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • 11a. 2-Cyclohexylthiophen
  • Zu 20 ml von einer 0, 5 M Lösung von Tricylohexylboran (10 Mmol, hergestellt gemäß Syn. Comm. 12: 43 (1982)) wurden 10 ml einer 1,0 M Lösung von 2-Lithiothiophen in THF (10 Mmol, Aldrich Chemical Co.) hinzugefügt. Die resultierende Suspension wurde unter Rückfluss für 2 Stunden gerührt, wobei sich die Feststoffe am Ende aufgelöst hatten. Die Lösung wurde dann auch –78°C gekühlt und mit einer Lösung von Jod (2, 54 g, 10 Mmol) in 15 ml trockenem Ether behandelt und die Reaktion wurde gerührt, während sie auf Raumtemperatur über einen Zeitraum von 2,5 Stunden erwärmt wurde, dann wurde sie für 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch die vorsichtige und gleichzeitige tropfenweise Zugabe von 3 N NaOH (10 ml) und 30% H2O2 (10 ml) abgelöscht, dann bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ether verdünnt, mit wässeriger K2CO3, Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet, dann in vakuo konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie auf Silikagel unter Elution mit Hexan gereinigt, um nach dem Entfernen des Lösungsmittels 1,42 g des Titelproduktes zu liefern.
    NMR (CDCl3) δ: 1.2–1.5 (m, 6H), 1.6–2.1 (m, 4H), 2.75–2.87 (m, 1H), 6.80 (dd, 1H, J = 1, J = 3 Hz), 6.92 (dd, 1H, J = 3, J = 5 Hz), 7.12 (dd, 1H, J = 1, J = 5 Hz).
  • 11b. trans-2-Cyclohexyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 3a. Bis 3f. und 3h., unter Substitution von 2-Cyclohexylthiophen von Schritt 11a., oben für das 2-Ethylthiophen von Beispiel 3a., wurde das Titelprodukt hergestellt.
    mp 191–2°C. MS: 356 (M + H)+. NMR (CD3OD) δ: 1.2–1.5 (m, 6H), 1.7–2.2 (m, 5H), 2.28–2.4 (m, 1H), 2.8–3.04 (m, 2H), 3.15–3.3 (m, 1H), 4.02 (d, 1H, J = 11 Hz), 4.46 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.02 (s, 1H). Anal. ber. für C2lN26BrNO2S·0.1 H2O·0.2 HBr: C, 55.51; H, 5.86: N, 3.08; gef.: C, 55.35; H, 5.84; N, 2.98.
  • Beispiel 12
  • trans-2-Phenyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 5, unter Substitution von 2-Phenylthiophen (hergestellt gemäß dem Verfahren, dass in Bull. Chem. Soc. Japan, 52, 1865 (1979) gegeben ist) für das 2-Propylthiophen von Beispiel 5a., wurde die Titelverbindung hergestellt.
    mp 204–5°C. MS: 350. NMR (CD3OD) δ: 1.9–2.05 (m, 1H), 2.32–2.44 (m, 1H), 2.8–3.06 (m, 2H), 3.2–3.3 (m, 1 H), 4.12 (d, 1H, J = 11 Hz), 4.52 (d, 1H, J = 15 Hz), 4.60 (d, 1H, J = 15 Hz), 6.68 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.3–7.5 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 7.66–7.75 (m, 2H). Anal. ber. für C21H20BrNO2S·0.2 HBr: C, 56.49; H, 4.56; N, 3.14; gef.: C, 56.59; H, 4.65; N, 3.12.
  • Beispiel 13
  • trans-2-(1,1-Dimethylethyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • 13a. 5-(1,1-Dimetyhlethyl)-3-thiophencarboxaldehyd
  • Zu einer Lösung von 3,63 g (32,4 Mmol) von 3- Thiophencarboxaldehyd (Aldrich Chemical Co.) in 60 ml Methylenchlorid, gekühlt auf 0°C, wurden 9,17 g (80,9 Mmol) von AlCl3 und 2-Methyl-2-brompropan hinzugefügt. Die Lösung wurde unter N2 bei Raumtemperatur für 16 Stunden und unter Rückfluss für 4 Stunden gerührt. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und die Reaktion wurde abgelöscht durch Eingießen der Lösung in Wasser. Die Mischung wurde mit wässeriger NaHCO3 basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel unter Elution mit 15 : 1 Hexan : Ethylacetat chromatographiert, um 2,23 g des Titelproduktes nach der Entfernung des Lösungsmittels zu ergeben.
    NMR (CD3OD) δ: 1.41 (s, 9H), 7.26 (d, 1H, J = 1 Hz), 8.2 (d, 1H, J = 1 Hz), 9.78 (s, 1H).
  • 13b. 5-(1,1-Dimethylethyl)-3-thiophencarboxaldehyd Ethylenglycolacetal
  • Zu einer Lösung von 2,23 g von 5-(1,1-Dimethylethyl)-3-thiophencarboxaldehyd, aus Schritt 13a., oben, in 50 ml Cyclohexan wurden 1, 65 g (26, 5 Mmol) Ethylenglycol und 25 mg p-Toluensulfonsäure hinzugefügt. Die Reaktion wurde unter Rückfluss für 12 Stunden erhitzt und das Wasser der Reaktion wurde in einer Dean-Stark-Falle gesammelt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch die Zugabe von gesättigter NaHCO3 Lösung basisch gemacht, dann mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um 2,31 g (82% Ausbeute) des Titelproduktes als ein Öl zu liefern.
    MS 213 (M + H)+. NMR (CDCl3) δ: 1.37 (s, 9H), 4.86 (s, 4H), 5.72 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 1 Hz).
  • 13c. 2-(1,2-Dihydro-6,7-dimethoxy-3-nitro-4-naphthyl)-5-(1,1-dimethylethyl)-3-thiophencarboxaldehyd Ethylenglycolacetal
  • Zu einer Lösung von 1,49 g (7,0 Mmol) von 5-(1,1-Dimethylethyl)-3-thiophencarboxaldehyd Ethylenglycolacetal, aus 13b., oben, in 10 ml THF, gekühlt auf –78°C und gerührt unter N2, wurden 2,8 ml von n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 7,0 Mmol) hinzugefügt und die Reaktion wurde bei –78°C für 10 Minuten gerührt und bei 0°C für 50 Minuten. Die Lösung wurde wiederum auf –78°C gekühlt und eine Lösung von 1,50 g (6,4 Mmol) von 1,2-Dihydro-6,7-dimethoxy-3-nitronaphthalen (aus Schritt 1b., oben) in 15 ml THF wurde hinzugefügt. Die Lösung wurde bei –78°C für 2 Stunden gerührt und bei –20°C für eine Stunde. Die Reaktion wurde abgelöscht, durch die Zugabe von gesättigter NH4Cl Lösung, verdünnt mit Methylenchlorid und Wasser und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wurde in Acetonitril aufgelöst, mit einer katalytischen Menge an Triethylamin behandelt, für 16 Stunden gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, um 369 mg (14% Ausbeute) des Titelproduktes zu liefern.
    MS 448 ((M + H)+. NMR (CDCl3) δ: 1.30 (s, 9H), 2.4–2.5 (m, 2H), 2.8–3.0 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.95–4.05 (s, 2H), 4.1–4.2 (m, 2H), 5.05-5.1 (m, 1H), 5.35 (d, 1H, J = 6 Hz), 5.72 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.79. (s, 1H).
  • 13d. trans-9,10-Dimethoxy-2-(1,1-dimethylethyl)-4,5,5a,6,7,11bhexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren
  • Zu einer Lösung von 390 mg (87 Mmol) von 2-(1,2-Dihydro-6,7-dimethoxy-3-nitro-4-naphthyl)-5-(1,1-dimethylethyl)-3-thiophencarboxaldehyd Ethylenglycolacetal aus Schritt 13c., oben, in 10 ml einer 3 : 1 Mischung von Essigsäure : Wasser wurden 570 mg Zinkstaub hinzugefügt und die Suspension wurde bei 60°C für 15 Minuten gerührt. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid und Wasser verdünnt, durch die Zugabe von gesättigter NaHCO3 Lösung basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert auf Silikagel, unter Elution mit 85 : 5 Methylenchlorid : Methanol und das Lösungsmittel wurde entfernt, um 63 mg (20% Ausbeute) des Titelproduktes zu liefern.
    MS 358 (M + H)+. NMR (CD3OD) δ: 1.39 (s, 9H), 1.78–1.9 (m, 1H), 2.16–2.26 (m, 1H), 2.85–3.02 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.97 (d, 1H, J = 11 Hz), 4.06 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.47 (s, 1H).
  • 13e. trans-2-(1,1-Dimethylethyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1thia-5-aza-cyclopenta[]phenanthren-9,10.diol Hydrobromid
  • Zu einer Lösung von 60 mg (0,168 Mmol) von 9,10-Dimethoxy-2-(1,1-dimethylethyl)4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren, aus Schritt 13d., oben, abgekühlt auf –78°C und gerührt unter N2, wurden 168 mg (0,67 Mmol) von BBr3 (1,0 M in CH2Cl2) hinzugefügt und die Reaktion wurde für 2 Stunden gerührt und bei 0°C für 2 Stunden. Die Reaktion wurde wiederum auf –78°C abgekühlt und 2 ml Methanol wurden hinzugefügt. Die Lösung wurde bei 0°C für 2 Stunden gerührt, dann konzentriert und der Rückstand wurde unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 67 mg (97% Ausbeute) des Titelproduktes zu liefern.
    mp 202–4°C (dec). MS (M + H)+: 330. NMR (CD3OD) δ: 1.41 (s, 9H), 1.9–2.0 (m, 1H), 2.26–2.4 (m, 1 H), 2.85–2.95 (m, 2H), 3.35–3.48 (m, 1H), 4.28 (d, 1H, J = 11 Hz), 4.35 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.35 (s, 1H). Anal. ber. für C19H24BrNO2S·0.1 HBr·0.1 H2O: C, 54.30; H, 5.83; N, 3.33; gef.: C, 54.05; H, 5.43; N, 3.17.
  • Beispiel 14
  • trans-2-Ethyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, unter Substitution von 2-Ethylthiophen (Aldrich Chemical Co.) für das 2-Methylthiophen von Beispiel 1c., wurde die Titelverbindung hergestellt.
    mp 154–5°C. MS: 302. NMR (CD3OD) δ: 1.32 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.88–2.02 (m, 1H), 2.3–2.4 (m, 1H), 2.75–3.0 (m, 4H), 3.42 (dt, 1H, J = 5, J = 11 Hz), 44.29 (d, 1H, J = 11 Hz), 4.37 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.32 (s, 1H). Anal. ber. für C17H20BrNO2S: C; 51.24; H, 5.11; N, 3.51; gef.: C, 51.62; H, 5.02; N, 3.45.
  • Beispiel 15
  • trans-2-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, unter Substitution von 2-Propylthiophen (hergestellt gemäß dem Verfahren, dass in Bull. Chem. Soc. Japan, 52, 1865 (1979) gegeben ist) für das 2-Methylthiophen von Beispiel 1c., wurde die Titelverbindung hergestellt.
    mp 183–6°C. MS: 316 (M + H)+. NMR (CD3OD) δ: 1.0 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.72 (sx, 2H, J = 7 Hz), 1.88–2.02 (m, 1H), 2.26–2.4 (m, 1H), 2.82 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.92 (t, 2H, J = 6 Hz), 3.36–3.5 (m, 1H), 4.30 (d, 1H, J = 11 Hz), 4.36 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.32 (s, 1H).
  • MS Analyse mit hoher Auslösung berechnet: 316.1371; gefunden: 316.1384.
  • Beispiel 16
  • trans-2-Butyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, unter Substitution von 2-Butylthiophen (hergestellt gemäß dem Verfahren, dass in Bull. Chem. Soc. Japan, 52, 1865 (1979) gegeben ist) für das 2-Methylthiophen von Beispiel 1c., wurde die Titelverbindung hergestellt.
    mp 111–2°C. MS: 330 (M + H)+. NMR (CD3OD) δ: 0.96 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.35–1.45 (m, 2H), 1.58–1.76 (m, 2H), 1.9–2.0 (m, 1H), 2.05–2.2 (m, 1H), 2.7–3.0 (m, 4H), 3.41 (dt, 1H, J = 6 Hz), 4.28 (d, 1H, J = 11 Hz), 4.38 (s, 2H), 6.62 (s, 1 H), 6.70 (s, 1H), 7.33 (s, 1H). Anal. ber. für C19H20BrNO2S·0.2 H2O: C, 55.13; H, 5.94; N, 3.38; gef.: C, 54.97; H, 5.88; N, 3.20.
  • Beispiel 17
  • trans-2-Cyclohexyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, unter Substitution von 2-Cyclohexylthiophen (hergestellt wie beschrieben in Beispiel 12, oben) für das 2-Methylthiophen von Beispiel 1c., wurde die Titelverbindung hergestellt. Mp 195–6°C. MS 356. Hohe Auflösung MS Analyse berechnet für
    C21H26NO2S: 356.1693; gef.: 356.1684. NMR (CD3OD) δ: 1.35–1.50 (m, 6H), 1.7–2.1 (m, 5H), 2.26–2.4 (m, 1H), 2.91 (t, 2H, J = 6 Hz), 3.4 (dt, 1H, J = 4, J = 11 Hz), 4.38 (d, 1H, J = 11 Hz), 4.46 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.34 (s, 1H).
  • Beispiel 18
  • trans-4,5,5a,6,7,11b-Hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 13, unter Substitution von 3-Thiophencarboxaldeyd für das 5-(1,1-Dimethylethyl)-3-thiophencarboxaldeyd von Beispiel 13b., wurde die Titelverbindung hergestellt.
    MS : 274 (M + H)+. NMR (CD3OD) δ: 1.9–205 (m, 1H), 2.3–2.4 (m, 1H), 2.88–2.97 (m, 2H), 3.4–3.5 (m, 1H), 4.36 (d, 1H, J = 10 Hz), 4.46 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J-6 Hz), 7.34 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J = 6 Hz). Anal. ber. für C15H16BrNO2S·0.2 H2O: C, 50.34; H, 4.68; N, 3.87; gef.: C, 50.09; H, 4.77; N, 4.13.
  • Beispiel 19
  • trans-2-Phenyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • 19a. 5-Brom-3-thiophencarboxaldehyd
  • Zu einer Lösung von 6 g (53,45 Mmol) von 3-Thiophencarboxaldehyd in 100 ml Methylenchlorid, gekühlt auf 0°C, wurden 11,8 g von AlCl3 hinzugefügt, gefolgt5 von 2,9 ml (56,2 Mmol) von Br2. Die Lösung wurde unter Rückfluss für 4 Stunden erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und abgelöscht, durch Eingießen in 150 ml Wasser. Die Mischung wurde mit gesättigter NaHCO3 Lösung basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert auf Silikagel, unter Elution mit 10 : 1 Hexan : Ethylacetat, um 9,21 g des Titelproduktes als ein oranges Öl zu liefern.
    NMR (CDCl3) δ: 7.51 (d, 1H, J = 1 Hz), 8.0 (d, 1H, J = 1 Hz), 9.77 (s, 1H).
  • 19b. 5-Brom-3-thiophencarboxaldehyd Ethylenglycolacetal
  • Zu einer Lösung von 8,5 g von 5-Brom-3-thiophencarboxaldehyd, aus Schritt 19a., oben, in 150 ml Toluen wurden 5 ml Ethylenglycol und 85 mg von p-Toluensulfonsäure hinzugefügt. Die Lösung wurde unter Rückfluss für 4 Stunden erhitzt und das Wasser der Reaktion wurde in einer Dean-Stark Falle aufgefangen. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt, mit gesättigter NaHCO3 Lösung basisch gemacht und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 10,12 g (96% Ausbeute) des Titelproduktes als ein Öl zu liefern.
    NMR (CDCl3) δ: 3.98–4.1 (m, 4H), 5.81 (s, 1H), 7.11 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 1 Hz).
  • 19c. 5-Phenyl-3-thiophencarboxaldehyd Ethylenglycolacetal
  • Zu einer Suspension von "295 mg (0,26 Mmol) von Tetrakis(triphenylphosphinpalladium (0) (Aldrich Chemical Co.) in Ethylenglycoldimethylether (DME) wurde eine Lösung von 3 g von 5-Brom-3-thiophencarboxaldehydethylenglycolacetal, aus Schritt 19b., oben, in 10 ml DME hinzugefügt. Die Reaktion wurde für 15 Minuten gerührt und eine Lösung von 2,32 g (19,2 Mmol) von Phenylborsäure (Aldrich Chemical Co.) in Ethanol/Na2CO3 wurde hinzugefügt. Die Reaktion wurde unter Rückfluss für 20 Stunden erhitzt, dann mit Ether und Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels und Chromatographie des Rückstandes ergeben 2,46 g (83% Ausbeute) des Titelproduktes.
    NMR (CDCl3) δ: 4.2–4.4 (m, 4H), 5.89 (s, 1H), 7.2–7.4 (m, 5H), 7.56–7.63 (m, 2H).
  • 21d. trans-2-Phenyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • Gemäß den Verfahren von 13c. bis 13e., unter Substitution von 5-Phenyl-3-thiophencarboxyaldehydethylenglycolacetal für das 5-(1,1-dimethylethyl)-3-thiophencarboxyaldehydethylenglycolacetal aus Schritt 13c., wurde die Titelverbindung hergestellt.
    mp 236°C. MS (M + H)+ 350. NMR (CD3OD) δ: 1.95–2.05 (m, 1H), 2.3–2.4 (m, 1H), 2.85–3.0 (m, 2H), 3.49 (dt, 1H, J = 3, J = 7 Hz), 4.39 (d, 1H, J = 7 Hz), 4.45 (S, 2H), 6.64 (S, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.3–7.42 (m, 4H), 7.6–7.7 (m, 2H). Anal. ber. für C21H20BrNO2S + 0.3 HBr: C, 55.48; H, 4.50, N, 3.08; gef. C, 55.16; H, 4.28; N, 3.00.
  • Beispiel 20
  • (–)-trans-2-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 4, unter Substitution der Verbindung aus Beispiel 5b. für das Ausgangsmaterial von Schritt 4a., wurde die Titelverbindung hergestellt.
    mp 155–162°C (dec). MS: 316 (M + H)+. NMR (CD3OD) δ: 1.03 (t, 3H, J = 8 Hz), 1.75 (sx, 2H, J = 8 Hz), 1.9–2.0 (m, 1H), 2.28–2.41 (m, 1H), 2.87 (t, 2H, J = 8 Hz), 2.88–3.05 (m, 2H), 3.15–3.27 (m, 1H), 4.02 (d, 1H, J = 11 Hz), 4.46 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.90 (S, 1H), 7.02 (S, 1H). Anal. ber. für C18H22BrNO2S·0.7 H2O: C, 52.87; H, 5.77; N, 3.43; gef.: C, 52.87; H, 5.45; N, 3.34. [α]D = –167° (c = 1.03, methanol).
  • Beispiel 21
  • trans-2,3-Dimethyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 1, unter Substitution on 2,3-Dimethylthiophen (hergestellt gemäß Synthesis, 10: 545, (1972)) für 2-Methylthiophen von, Schritt 1c., wurde die Titelverbindung hergestellt.
    mp 204–5°C MS 302 (M + H)+. NMR (CD3OD) δ: 7.32 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.3–4.2 (m, 3H), 3.4 (m, 1H), 2.95–2.7 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.15–1.9 (m, 2H), 2.05 (s, 3H). Anal. ber. für C18H20BrNO2 2S·0.25 HBr: C, 50.73; H, 5.07; N, 3.48; gef.: C, 50.74; H, 5.20; N, 3.38.
  • Beispiel 22
  • trans-2-Methyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 3, unter Substitution von 5-Methyl-2-thiophencarbonsäure (Aldrich) für die 5-Ethyl-2-thiophencarbonsäure von Schritt 3b., wurde die Titelverbindung hergestellt.
    mp 223–5 °C. MS 288 (M + H)+. NMR (CD3OD) δ: 7.0 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.4 (s, 2H), 4.01 (d, 1H, J = 11 Hz), 3.20 (m, 1H), 3.02–2.80 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.45–2.20 (m, 1H), 2.0–1.85 (m, 1H). Anal. ber. für C16H18BrNO2S·0.2 HBr. C, 49.99; H, 4.77; N, 3.64: gef.: C, 50.03, H, 4.81; N, 3.59.
  • Beispiel 23
  • (–)-trans-2-Methyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • Dieses chirale Isomer wurde aus der Mischung von Verbindungen aus Beispiel 22 durch das Verfahren von Beispiel 4 hergestellt.
    [α]D= –162°, c = 1.03 in methanol). mp 201–2°C. Anal. ber. für C16H18BrNO2S·0.2 HBr: C, 49.47; H, 4.73; N, 3.61; gef.: C, 49.45; H, 4.72; N, 3.46.
  • Beispiel 24
  • (–)-trans-2-(1,1-Dimethylethyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • Dieses chirale Isomer wurde aus der Mischung von Verbindungen von Beispiel 6 durch das Verfahren von Beispiel 4 hergestellt.
    [α]D= –193° (c = 1.04 in methanol). mp 167–8°C. Anal. ber. für C19H24BrNO2S·0.2 HBr·0.2 H2O: C, 53.05; H, 5.76; N, 3.26; gef.: C, 53.14; H, 5.67; N, 2.86.
  • Beispiel 25
  • trans-4,5,5a,6,7,11b-Hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 3, unter Substitution von 2-Thiophencarbonsäure (Aldrich) für die 5-Ethyl-2-thiophencarbonsäure von Schritt 3b., wurde die Titelverbindung hergestellt.
    mp. 185°C. MS 274 (M + H)+. NMR (CD3OD) δ: 7.59 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 3 Hz), 6.88 (s, 1H), 4.58 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.52 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.10 (d, 1H, J = 6 Hz), 3.25 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.96 (m, 1H). Anal. ber. für C15H16BrNO2S·0.2 HBr: C, 48.17; H, 4.47; N, 3.74; gef.: C, 47.92; H, 4.51; N, 3.62.
  • Beispiel 26
  • trans-2-Trifluormethyl-4,5,5a,6,7,11b-Hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 3, unter Substitution on 5-Trifluormethyl-2-thiophencarbonsäure (hergestellt durch das Verfahren, dass in J. Fluorine Chem., 46: 445 (1990) gegeben ist) für die 5-Ethyl-2-thiophencarbonsäure in Schritt 3b., wurde die Titelverbindung hergestellt.
  • Beispiel 27
  • trans-2-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-3,5-diaza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Dihydrobromid
  • 27a. N-Propanoyl-L-cystein, Ethylester
  • Eine Suspension von L-cystein Ethylester HCl (10 g, 53,9 Mmol) in 120 ml Methylenchlorid wurde mit Pyridin (9,2 ml, 113,4 Mmol) behandelt und bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt. DMF (20 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde erhitzt, um die Feststoffe aufzulösen. Die Lösung wurde in einem Eisbader gekühlt und mit Butyrylchlorid (5,7 ml, 53,9 Mmol) behandelt, gerührt bei 0°C für eine Stunde und dann bei Raumtemperatur für eine halbe Stunde. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um 11,1 g eines Öles zu ergeben. Die NMR Analyse zeigte eine 3 : 1 Mischung des Titelproduktes und des N,S-Dipropionyl-Analoges. Die Mischung wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    NMR (CDCl3) für die Titelverbindung δ: 6.4–6.3 (bs, 1H), 4.92–4.85 (m, 1H), 4.32–4.2 (m, 2H), 3.04 (dd, J = 4.5, 9 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.7 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7 Hz, 3H).
  • 27b. 2-Propanoyl-4-thiazolincrbonsäure, Ethylester
  • Die rohe Mischung aus Schritt 27a., oben, wurde in 60 ml Methylenchlorid aufgelöst und 25 ml POCl3 (270 Mmol) wurden hinzugefügt und die Reaktion wurde unter Rückfluss für 3 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 100 ml THF aufgelöst, auf –40°C abgekühlt und mit NaH (95%, 2,8 g, 101 Mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 2 Stunden gerührt, mit wässeriger gesättigter NH9Cl abgelöscht, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das rohe Produkt wurde über Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 6 : 1 Hexan : Ethylacetat, um 5,9 g (55% Ausbeute) des Titelproduktes nach der Entfernung des Lösungsmittels zu ergeben.
    MS: 202 (M + H)+. NMR (CDCl3) δ: 5.1-5.0 (m, 1H), 4.26 (dq, J = 1, 8 Hz, 2H, 3.6–3.45 (m, 2H), 255 (td, J = 1, 9 Hz, 2H), 1.68 (sx, J = 9 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 8 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 9 Hz, 3H).
  • 27c. 2-Propyl-4-thiazolcarbonsäure, Ethylester
  • Eine Mischung der Verbindung aus Schritt 27b. (7,1 g, 35,3 Mmol) und aktiviertem MnO2 (31 g, 353 Mmol) in 80 ml Methylenchlorid wurde unter Rückfluss für 6 Stunden gerührt. Die Suspension wurde filtriert und der Filterkuchen wurde mit Methylenchlorid und Methanol gewaschen. Die Filtrate wurden kombiniert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 500 ml Ether aufgelöst und mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab 5,95 g (85% Ausbeute) des Titelproduktes.
    MS: 200 (M + H)+. NMR (CDCl3) δ: 8.06 (s, 1H), 4.43 (q, J = 8 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.9–1.78 (m, 2H), 1.41 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 8 Hz, 3H).
  • 27d. 2-Propyl-4-thiazolmethanol
  • Eine Mischung der Verbindung aus Schritt 27c. (1,2 g, 6 Mmol) und NaBH4 (490 mg, 13 Mmol) in 15 ml Ethanol wurde unter Rückfluss für 16 Stunden gerührt, dann abgekühlt und mit Wasser gelöscht. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert und der Etherextrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 0,72 g (76% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
    MS: 156 (M + H)+, 173 (M + NH4)+. NMR (CDCl3) δ: 7.04 (t, J = 0.5 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 0.5, 6 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6 Hz, 1H), 1.82 (sx, J = 8 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 8 Hz, 3H).
  • 27e. 5-(1,2-Dihydro-6,7-dimethoxy-3-nitro-2-naphthalenyl)-2-propyl-4-thiazolmethanol
  • Eine Lösung von 0,76 g (4,8 Mmol) der Verbindung aus Schritt 27d. in 15 ml THF wurde auf –78°C abgekühlt, mit LDA (Aldrich, 6,8 ml, 1,5 M in Hexan, 1,01 Mmol) behandelt, bei –78°C für eine Stunde gerührt, dann mit einer vorgekühlten (-78°C) Lösung von 6,7-Dimethoxy-2-nitronaphthalen (aus Beispiel 1b., 1,2 g, 4,8 Mmol) in 15 ml THF behandelt. Die resultierende milchige Suspension wurde mit 10 ml THF verdünnt, bei –78°C für 20 Minuten und bei 0°C für eine Stunde gerührt. Die Reaktion wurde mit wässeriger gesättigter NH4Cl abgelöscht, mit Wasser verdünnt und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in Acetonitril aufgelöst, mit Triethylamin (0,1 ml) behandelt, für 16 bei Raumtemperatur gerührt und unter Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 6 : 1 bis 4 : 1 Hexan : Ethylacetat, um 470 mg (25% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
    MS: 393 (M + H)+. NMR (CDCl3) δ: 6.6 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.12 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.89 (dt, J = 6, 9 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.1–2.95 (m, 2H), 2.89 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.53–2.45 (m, 2H), 2.36 (t, J = Hz, 1H), 1.76 (sx, J = 8 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 8 Hz, 3H).
  • 27f. 5-(3-Amino-1,2-dihydro-6,7-dimethoxy-2-naphthalenyl)-2-propyl-4-thiazolmethanol
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1d., unter Substitution von 0,47 g der Verbindung aus Schritt 27e., oben, für die Nitroverbindung in 1d., wurde eine 0,34 g Probe der Titelverbindung erhalten.
    MS: 363 ((M + H)+. NMR (CDCl3) δ: 6.58 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.16 (d, J = 9 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.05–2.80 (m, 5H), 2.2–2.1 (m, 1H), 1.9–1.7 (m, 3H), 0.99 (t, J = 8 Hz, 3H).
  • 27g. trans-9,10-Dimethoxy-2-propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1thia-3,5-diaza-cyclopenta[c]phenanthren
  • Eine –78°C Lösung der Verbindung aus Schritt 27f. (0,33 g, 0,9 Mmol) in 12 ml Methylenchlorid wurde mit Pbr3 (0,3 ml, 2,7 Mmol) behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt, dann mit 20% wässeriger NaOH abgelöscht. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt, in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde konzentriert und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel unter Elution mit 5% Methanol in Methylenchlorid gereinigt. Die Entfernung des Lösungsmittels und Trocknen lieferte 57 mg (24% Ausbeute) der Titelverbindung.
    MS: 345 (M + H)+. NMR (CDCl3) δ: 7.2 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.05 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.1–2.85 (m, 5H), 2.3–2.2 (m, 1H), 2.0–1.86 (m, 1H), 1.83 (sx, J = 8 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 8 Hz, 3H).
  • 27h. trans-2-Propyl-4,5,5a,6,7,llb.hexahydro-1-thia-3,5-diaza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Dihydrobromid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1f., wurde eine 75 mg Probe der Verbindung aus Schritt 27g., oben, in die Titelverbindung umgewandelt (85 mg, 80% Ausbeute).
    mp. 172–174°C. MS: 317 (M + H)+. NMR (CD3OD) δ: 7.12 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.45 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.59 (ddd, J = 5, 12,12 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.05–2.9 (m, 2H), 2.44–2.33 (m, 1H), 2.1–1.95 (m, 1H), 1.67 (sx, J = 8 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 8 Hz, 3H). Anal. ber. für C17H22Br2N2O2S: C, 42.69; H, 4.64; N, 5.86; gef.: C, 42.56; H, 4.30; N, 5.75.
  • Beispiel 28
  • trans-2-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-1,5-diaza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • 28a. 2-Propyl-3-thiazolcarbonsäure, N-t-butylamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 5, unter Substitution von 2-Propylthiazol (Oxford Chemicals) für das 2-Propylthiophen in Schritt 5a., wurde die Titelverbindung hergestellt.
  • 28b. trans-2-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-1,5-diaza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 3c. bis 3h., unter Ersatz der 5-Ethyl-2-thiophencarbonsäure in Schritt 3c mit der 2-Propyl-3-thiazolcarbonsäure, N-t-butylamid, aus Schritt 28a., oben, wurde die Titelverbindung hergestellt.
  • Beispiel 29
  • trans-2-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-oxa-3,5 diazacyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • 29a. 5-Brom-2-Propyl-4-oxazolcarbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Das et al., Tetrahedron Lett., 33: 7835, 1992.
    MS: 248 (M + H)+, 250 (M + H)+, 265 (M + NH4)+, 267 (M + NH4)+. NMR (CDCl3) δ: 3.53 (s, 3H), 2.78 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.82 (sx, J = 8 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 8 Hz, 3H).
  • 29b. 5-Brom-2-propyl-4-oxazolmethanol
  • Eine 4,245 g (17,12 Mmol) Probe der Verbindung aus Schritt 29a., oben, wurde in 80 ml Methylenchlorid aufgelöst und auf 0°C gekühlt. DIBAL-H (1,0 M in Hexan, 37,0 Mmol) wurde über eine Spritze hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde für 15 Minuten gerührt. Methanol (2 ml) wurde langsam hinzugefügt, gefolgt von 80 ml gesättigtem Kaliumnatriumtartrat und die Mischung wurde für eine Stunde gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht wurde mit 2 × 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter Elution mit 20–60% Ethylacetat in Hexan, um 3,490 g (93% Ausbeute) des Titelproduktes zu liefern.
    MS: 220 (M + H)+, 222 (M + H)+, 237 (M + NH4)+, 239 (M + NH4)+. NMR (CDCl3) δ: 4.50 (s, 2H), 2.72 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.0 (br s, 1H), 1.79 (sx, J = 8 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 8 Hz, 3H).
  • 29c. 5-Brom-2-propyl-4-(((2-tetrahydropyranyl)oxy)methyl)oxazol
  • Zu einer Lösung von 1,96 g (8,91 Mmol) der Verbindung aus Schritt 29b., in 55 ml Methylenchlorid wurden bei Raumtemperatur nacheinander 7 ml von 3,4-Dihydro-2H-pyran (76,7 Mmol) und 1 g (3,98 Mmol) von PPTS hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt, 30 ml gesättigte NaHCO3 wurde hinzugefügt und die Mischung wurde für 5 Minuten gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht wurde mit 2 × 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 10-30% Ethylacetat in Hexan, um nach dem Entfernen des Lösungsmittels und Trocknen 2,70 g (100% Ausbeute) des Titelproduktes als ein farbloses Öl zu liefern.
    NMR (CDCl3) δ: 4.75 (t, J = 3 Hz, 1H), 4.57 and 4.33 (ABq, J = 12 Hz, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 2.72 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.90-1.48 (m, 8H), 1.00 (t, J = 8 Hz, 3H).
  • 29d. 5-(6,7-Dihydro-2-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenyl)-2-propyl-4-(((2-tetrahydropyranyl)oxy)methyl)oxazol
  • n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 10 Mmol) wurde zu einer Lösung der Verbindung aus Schritt 29c. (2,70 g, 8,88 Mmol) in 40 ml THF, gekühlt aus –78°C, hinzugefügt. Die resultierende gelbe Lösung wurde für 30 Minuten bei –78°C gerührt und eine Lösung von 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydroxy-2-nitronaphthalen (2,227g, 9,48 Mmol) von Beispiel 1b., vorgekühlt auf –78°C, wurde über eine Kanüle hinzugefügt. Die Reaktion wurde für 2 Stunden bei –78°C gerührt, dann wurde die Reaktion durch die Zugabe von 10 ml gesättigter NH4Cl abgelöscht. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die organische Schicht abgetrennt und de wässerige Schicht wurde mit 2 × 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wurde in 45 ml Methanol aufgelöst und mit 8 ml Triethylamin behandelt. Diese Lösung wurde für 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde auf Silikagel unter Elution mit 30 bis 60% Ethylacetat in Hexan chromatographiert, um nach dem Entfernen des Lösungsmittels und Trocknen 3,64 g (89% Ausbeute) des Titelproduktes als ein Öl zu liefern.
  • MS: 461 (M + H)+. NMR zeigte eine Mischung von Diastereomeren.
  • 29e. trans-5-(2-Amino-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalen)-2-propyl-4-oxazolmethanol
  • Zu einer Lösung der Verbindung aus Schritt 29d. (1,16 g, 2,52 Mmol) in 40 ml Ethanol wurden 10 ml 6 N HCl hinzugefügt. Die Mischung wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und Zinkstaub wurde in Anteilen hinzugefügt, bis die gelbe Lösung farblos wurde. Gesättigte NaHCO3 Lösung wurde hinzugefügt, bis die Mischung bei pH 8 bis 9 war. Der Feststoff wurde durch Filtration entfernt und mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat und die Waschungen wurden kombiniert, über MgSO4 getrocknet, konzentriert und durch Chromatographie auf Sulikagel gereinigt, unter Elution mit 5 bis 40% Methanol (enthaltend 5% NH4OH) in Methylenchlorid, um 742 mg (85% Ausbeute) des Titelproduktes als eine 1.6,5 Mischung von cis-trans Isomeren zu liefern. Die Rekristallisation aus 1 : 1 Hexan : Ethylacetat lieferte das reine trans-Isomer als einen Feststoff.
    MS: 347 (M + H)+. NMR (CDCl3) δ: 6.62 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.62 and 4.52 (abq, J = 13 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.03–2.79 (m, 2H), 2.65 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.72 (sx, J = 8 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 8 Hz, 3H).
  • 29f. trans-9,10-Dimethoxy.2.propyl-4,5,5a,6,7,llb.hexahydro-1oxa-3,5-diaza-cyclopenta[c]phenanthren
  • PBr3 (0,9 ml) wurde zu einer Lösung der Verbindung aus Schritt 29e., oben, (320 mg, 0,92 Mmol) in 25 ml Methylenchlorid gekühlt auf –78°C, hinzugefügt und die Mischung wurde für 15 Minuten gerührt. Das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktion wurde für 15 Stunden gerührt. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, dann durch die Zugabe von gesättigter NaHCO3 abgelöscht, bis ein pH von 8 bis 9 erreicht war. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit 3 × 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, mit 10 ml HCl (1,0 M in Ether) behandelt, getrocknet und konzentriert, um einen festen Rückstand zu hinterlassen. Das Material wurde in 70 ml t-Butanol aufgelöst, K2CO3 (1 g) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde unter Rückfluss für 1,5 Stunden erhitzt. NaI (1 g) wurde dann hinzugefügt und die Mischung für weitere 2,5 Stunden bei Rückfluss gerührt. Die Mischung wurde gekühlt und filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wurde in Methylenchlorid aufgelöst, welches filtriert, gewaschen und konzentriert wurde. Der Rückstand wurde durch präparative tlc gereinigt, unter Elution mit 25 : 1 Methylenchlorid : Methanol, dass 5% NH4OH enthielt, um 151 mg der Titelverbindung als einen Feststoff zu ergeben.
    MS: 329 (M + H)+, 346 (M + NH4)+. NMR (CDCl3) δ: 7.45 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.95 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.99 (m, 3H), 2.81 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.14 (m, 1 H), 1.90 (m, 2H), 1.85 (sx, J = 8 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 8 Hz, 3H).
  • 29g. trans-2-Propyl-4,5,Sa,6,7,11b-hexahydro-1-oxa-3,5-diaza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Dihydrobromid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1f., wurde eine 120 mg (0,366 Mmol) Probe der Verbindung aus Schritt 29f., oben, mit BBr3 und Methanol behandelt und 170 mg des Titelproduktes wurden isoliert.
    mp. 225°C (dec). MS: 301 ((M + H)+, 318 (M + NH4)+. NMR (CDCl3) δ: 7.31 (s, 1H), 6.61(s, 1H), 4.44–4.22 (m, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.88 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.88 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 8 Hz, 3H). Anal. ber. für C17H20N2O3·2.3 HBr·1.0 H2O: C, 40.48; H, 4.86; N, 5.55; gef.: C, 40.56; H, 5.08; N, 5.42.
  • Beispiel 30
  • trans-2-(3-Methylbutyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • 30a. 2-(3-Methylbutyl)thiophen
  • Isopentylbromid (Aldrich, 8 g, 53 Mmol) wurde zu 53 ml einer eisgekühlten Lösung von Lithiothiophen (1,0 M in THF, 53 Mmol) hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei 0°C für 2 Stunden gerührt, bei Raumtemperatur für 16 Stunden und in Wasser gegossen, dann wurde die Mischung mit Hexan extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und konzentriert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter Elution mit Hexan gereinigt, um 7,2 g (88% Ausbeute) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben.
    NMR (CDCl3) δ: 7.10 (dd, J = 1, 6 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 4, 6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 1, 4 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.7–1.5 (m, 3H), 0.94 (d, J = 6 Hz, 6H).
  • 30b. trans-2-(3-Methylbutyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 1, unter Substitution von 2-Isopentylthiophen, aus Schritt 30a., oben, für das 2-Methylthiophen von Beispiel 1c., wurde die Titelverbindung hergestellt.
    mp. 215–219°C. MS: 344 (M + H)+. NMR (CD3OD) δ: 7.32 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.35 (bs, 2H), 4.29 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.35-3.38 (m, 1H), 2.95–2.80 (m, 4H), 2.4–2.28 (m, 1H), 2.05–1.90 (m, 1H), 1.7–1.55 (m, 3H), 0.95 (d, J = 6 Hz, 6H). Anal. ber. für C20H26BrNO2S·0.3 CH2Cl2: C, 54.19; H, 5.96; N, 3.11; gef.: C, 54.00; H, 5.76; N, 3.20.
  • Beispiel 31
  • trans-2-Hexyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 30, unter Substitution von n-Hexyljodid für Isopentylbromid in Schritt 30a., wurde die Titelverbindung hergestellt.
    mp. 165–170°C. MS: 358(M + H)+. NMR (CD3OD) δ: 7.32 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.31 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.42 (ddd, J = 6, 11, 11 Hz, 1H), 3.0–2.9 (m, 2H), 2.82 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.42.3 (m, 1H), 2.05–1.9 (m, 1 H), 1.72–1.6 (m, 2H), 1.4–1.2 (m, 6H), 0.94 (m, 3H).
  • Beispiel 32
  • trans-2-Chlor-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10.diol Hydrobromid
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 1c. bis 1f., unter Substitution von 2-Chlorthiophen für 2-Methylthiophen und Lithiumdiisopropylamid für n-Butyllithium in Schritt 1c., wurde die Titelverbindung hergestellt.
    mp. 261–263°C. MS: 308 (M + H)+. NMR (CD3OD) δ: 7.18 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.33 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.46 (ddd, J = 5, 11, 11 Hz, 1H), 2.95–2.88 (m, 2H), 2.4–2.27 (m, 1 N), 2.05-1.85 (m, 1H). Anal. ber. für C15H15BrCINO2S·0.1 H2O: C, 46.14; H, 3.92; N, 3.59; gef.: C, 46.02; H, 3.91; N, 3.56.
  • Beispiel 33
  • trans-2-(1-Cyclopentylmethyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • 33a. 2-Thienylcyclopentylketon
  • Cyclopentancarbonsäurechlorid, hergestellt aus 100 Mmol Cyclopentancarbonsäure und 120 Mmol Thionylchlorid, wurde in 100 ml Methylenchlorid aufgelöst und die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt. Thiophen (13,4 ml, 100 Mmol) und SnCl4 (25 ml einer 1 M Lösung in Methylenchlorid) wurde hinzugefügt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 72 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit 1 n HCl abgelöscht und die Mischung wurde mit 3 Teilen Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter wässeriger NaHCO3 gewaschen, über MgSO4 getrocknet und durch ein Kissen von Silikagel filtriert. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, um 12,28 g des rohen Produktes zu ergeben, welches ohne weiter Reinigung verwendet wurde.
  • 33b. 2-Cyclopentylmethylthiophen
  • Das Material von Schritt 33a., oben, (12,28 g) wurde in 100 ml Diethylenglycol aufgelöst. KOH (11,20 g, 200 Mmol) wurde hinzugefügt und aufgelöst. Hydrazinhyrat (a8, 25 ml, 170 Mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde erhitzt auf leichten Rückfluss für 18 Stunden. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktion mit Wasser verdünnt, mit 66 ml 3 N HCl neutralisiert und mit 3 × 100 ml Hexan extrahiert. Der Extrakt wurde über MgSO4 getrocknet, durch ein Kissen von Silikagel filtriert und in einem Rotationsverdampfer verdampft, um 6,58 g des Titelproduktes zu ergeben.
    NMR (CDCl3) δ: 1.21 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.81 (m, 2H), 2.14 (septet, lH), 2.81 (d, 2H), 6.79 (dd, J = 1, 4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 4, 5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1, 5 Hz, 1H).
  • 33c. trans-2-(1-Cyclopentylmethyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 1, unter Ersatz von 2- Methylthiophen von Schritt 1c., mit 2-Cyclopentylmethylthiophen, hergestellt in Schritt 33a, oben, wurde die Titelverbindung h e rgestellt.
    mp. 180–185°C. MS: 356 (M + H)+, NMR (CD3OD) δ: 7.34 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.29 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.42 (ddd, J = 6, 11, 11 Hz, 1H), 3.0–2.8 (m, 2H), 2.83 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.4–2.26 (m, 1H), 2.22–2.1 (m, 1H), 2.0–1.55 (m, 7H), 1.35–1.2 (m, 2H). Anal. ber. für C22H26BrCINO2S·0.15 HBr·0.15 EtOH: C, 56.19; H, 5.95; N, 3.08; gef.: C, 56.37; H, 5.84; N, 2.87.
  • Beispiel 34
  • trans-2-Isopropyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta(clohenanthren-9,10-diol Trifluoracetatsalz
  • 34a. 2-Isopropyl-4-thiophencarboxaldehyd
  • AlCl3/4 g, 35,6 Mmol) und 2-Chlorpropan (Aldrich, 1,3 g, 17 Mmol) wurden nacheinander zu einen eisgekühlten Lösung von 3-Thiophencarboxaldehyd (Aldrich Chemical Co.) hinzugefügt und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen und die resultierende Mischung wurde auf pH 12 mit 20% NaOH eingestellt und 4 × mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit H2O und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Die Säulenchromatographie auf Silikagel unter Elution mit 15 : 1 Hexan : Ethylacetat lieferte 310 mg der Titelverbindung.
    NMR (CDCl3) δ: 9.82 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.2–3.1 (m, 1H), 1.34 (d, J = 8 Hz, 6H).
  • 34b. 2-Isopropyl-4-thiophen Carbonsäure
  • Eine Lösung von AgNO3 (1, 01 g, 5, 92 Mmol) in 10 ml H2O und 15 ml einer Lösung von KOH (1,63 g, 40,8 Mmol) wurden nacheinander zu einer Lösung von 760 mg (4,9 Mmol) von 2-Isopropyl-4-thiophen Carboxaldehyd, aus Schritt 34a., oben, in 25 ml Ethanol hinzugefügt. Die resultierende schwarze Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Ether gewaschen, dann mit 6 N HCl sauer gemacht und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit H2O und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um 680 mg (81%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben.
    mp. 64–67°C.
  • 34c. trans-2-Isopropyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol Trifluoracetatsalz
  • Gemäß den Verfahren in Beispiel 2a.–g., unter Substitution von 2.Isopropyl-4-thiophen Carbonsäure für die 3-Thiophencarbonsäure von Schritt 2a., wurde die Titelverbindung hergestellt. Die Verbindung wurde weiter gereinigt, auf einer reversen Phase HPLC Säule, unter Elution mit 50 : 50 Methanol : 0,1% TFA
    mp. 192–195°C. MS: 316 (M + H)+. NMR (CD3OD) δ: 7.34 (s, 1H), 6.72 (s, 1H, 6.62 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.26 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.45–3.35 (m, 1H), 3.25–3.10 (m, 1H), 2.95–2.85 (m, 2H), 2.4–2.28 (m, 1H), 2.0–1.88 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6 Hz, 6H). Anal. ber. für C20Η22F3NΟ4S: C, 54.18; Η, 4.95; N, 3.10;gef.: C, 54.22; H, 5.02; N, 3.27.
  • Beispiel 35
  • trans-2-(3-Methylbutyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cylopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • 35a. 5-(3-Methylbutyl)-2-thiophencarbonsäure, N-t-Butylamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 5a., unter Ersatz des 2-Propylthiophens von Schritt 5a., mit 2-(3-Methylbutyl)thiophen, hergestellt in Beispiel 30a., wurde die Titelverbindung hergestellt.
    MS; 254 (M + H)+, 271 (M + NH4)+. NMR (CDCl3) δ: 7.24 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.7 (bs, 1H), 2.82 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.7-1.5 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6 Hz, 6H).
  • 35b. 3-(2-Amino-6,7-dimethoxy-1,2,3,4,-tetrahydro-2-naphthalenyl)-5-(3-methylbutyl)-2-thiophencarbonsäure, N-t-Butylamid
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 3c–d., wurde die Verbindung von Schritt 35a. in das Titelprodukt umgewandelt.
    MS: 459 (M + H)+. NMR (CDCl3) δ: 6.60 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.51 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.36–3.25 (m, 1H), 3.1–2.8 (m, 2H), 2.70 (t, J = 9 Hz, 2H), 2.3–2.2 (m, 1H), 2.0–1.85 (m, 1H), 1.7–1.5 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 0.89 (d, J = 6 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6 Hz, 3H).
  • 35c. trans-2(3-Methylbutyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-4-oxo-5-aza-9,10-dimethoxy-cyclopenty[c]phenanthren
  • Zu einer Lösung von 1,87 g (4,1 Mmol) der Verbindung von Schritt 35b., oben, in 100 ml Toluen wurde Toluensulfonsäuremonohydrat (1,55 g, 8,2 Mmol) hinzugefügt und die Reaktion wurde unter Rückfluss für 48 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und mit wässeriger NaHCO3, H2O und Salzlösung gewaschen, dann über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wurde aus Ethanol kristallisiert, um 0,91 g (60% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    MS: 386 (M + H)+, 403 (M + NH4)+. NMR (CDCl3) δ: 7.14 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.14 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (ddd, J = 3, 12, 12 Hz, 1H), 3.0–2.76 (m, 4H), 2.1–1.9 (m, 2H), 1.7–1.55 (m, 3H), 0.95 (d, J = 6 Hz, 6H).
  • 35d. trans-2-(3-Methylbutyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-9,10-dimethoxy-cyclopenta[c]phenanthren
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 3g., unter Substitution der Verbindung von Schritt 35c. für das Ausgangsmaterial davon, wurde die Verbindung von Schritt 35c. in die Titelverbindung umgewandelt.
    mp. 110–112°C. MS: 372 (M + H)+. NMR (CDCl3) δ: 7.0 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.56 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.0–2.6 (m, 5H), 2.3–2.15 (m, 1H), 1.8–1.5 (m, 4H), 0.95 (d, J = 6 Hz, 6H). Anal. ber. für C22N29NO2S: C, 71.12; H, 7.87; N, 3.77; gef.: C, 70.72; H, 7.76; N, 3.75.
  • 35e. trans-2-(3-Methylbutyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 3h., unter Substitution der Verbindung von Schritt 35d. für das Ausgangsmaterial davon, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    mp. 73–75°C. MS: 344 (M + H)+. NMR (CDCl3) δ: 7.01 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.0 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.28–3.15 (m, 1H), 3.0–2.8 (m, 4H), 2.4-2.25 (m, 1H), 2.0–1.8 (m, 2H), 1.7–1.58 (n, 2H), 0.98 (d, J = 6 Hz, 6H). Anal. ber. für C20H26BrNO2S·0.5 H2O: C, 55.43; H, 6.28; N, 3.23; gef.: C, 55.43; H, 6.29; N, 3.27.
  • Beispiel 36
  • trans-2-Pentyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cylopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 35, unter Substitution von 2-Pentylthiophen (hergestellt wie in Beispiel 30a., ausgehend von Pentyljodid anstatt Isopentylbromid) für 2-(3-Methylbutyl)thiophen, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    mp. 78–80°C. MS: 344 (M + H)+. NMR (CD3OD) δ: 7.01 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.46 (bs, 2H), 4.02 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.3–3.15 (m, 1H), 3.05–2.8 (m, 4H), 2.4-2.3 (m, 1H), 2.0–1.9 (m, 1H), 1.8–1.65 (m, 2H), 1.5–1.3 (m, 4H), 0.94 (t, J = 6Hz, 3H). Anal. ber. für C20H26BrNO2S·0.8 H2O·0.1 HBr: C, 53.75; H, 6.25; N, 3.13; gef.: C, 53.69; H, 6.12; N, 3.06
  • Beispiel 37
  • trans-2-(2-Thiophenyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 35, unter Substitution von 2,2'-Bithiophen (Aldrich) für 2-(3-MEthylbutyl)thiophen, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    mp. 227–229°C. MS: 356 (M + H)+. NMR (CD3OD) δ: 7.42 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1,4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 4,6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.58 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.1 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.3–3.2 (m, 1H), 3.05- 2.9 (m, 1H), 2.9–2.8 (m, 1H), 2.42–2.3 (m, 1H), 2.05–1.9 (m, 1H). Anal. ber. für C19H18BrNO2S2·0.7 H2O: C, 50.83; H, 4.35; N, 3.12; gef.: C, 50.80; H, 4.40; N, 3.13.
  • Beispiel 38
  • trans-2-Hexyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenty[c]phenanthren-9,10-diol TFA-Salz
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 53, unter Substitution von 2-Hexylthiophen für 2-(3-Methylbutyl)thiophen, wurde die Titelverbindung hergestellt. Die Verbindung wurde wieter gereinigt, durch reverse Phase HPLC auf einer semipräparativen Säule, unter Elution mit einer 1 : 1 Mischung von Methanol : 0,1% wässeriger TFA.
    mp. 90–97°C (dec). MS: 358 (M + H)+. NMR (CD3OD) δ: 7.01 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.0 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.28–3.18 (m, 1H), 2.95–2.85 (m, 4H), 2.4–2.3 (m, 1H), 2.0–1.85 (m, 1H), 1.8–1.65 (m, 2H), 1.5–1.3 (m, 6H), 0.95–0.88 (m, 3H).
  • Beispiel 39
  • trans-2-(Cyclopentylmethyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 35, unter Substitution von 2-(Cyclopentylmethyl)thiophen, von Beispiel 33b. Für 2-(3-Methylbutyl)thiophen, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    mp. 198–205°C (dec). MS: 356 (M + H)+. NMR (CD3OD) δ: 7.02 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.02 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.3–3.15 (m, 1H), 3.05–2.8 (m, 2H), 2.88 (d, J = 7 Hz, 2H), 2.4–2.28 (m, 1H), 2.24–2.15 (m, 1H), 2.0–1.4 (m, 7H), 1.35–1.2 (m, 2H). Anal. ber. für C21H26BrNO2S·0.2 HBr·0.2 EtOH: C, 55.66; H, 5.98; N, 3.03; gef.: C, 55.80; H, 5.92; N, 2.92.
  • Beispiel 40
  • trans-2-Ethyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-oxa-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrochlorid
  • 40a. 1,2-Dihydro-6,7-methylendioxyd-3-nitronaphthalen
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 1a.–b, unter Ersatz von 6,7-Dimthoxy-1-tetralon von Schritt 1a. mit 6,7-Methylendioxy-1- tetralon (hergestellt wie beschrieben durch Zjawiony und Peterson, Organic Preparation and Procedures Int., 23: 163–172, 1991) wurde die Titelverbindung hergestellt.
    MS: 220 (M + H)+, 237 (M + NH4)+. NMR (CDCl3) δ: 7.78 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 2.46 (bs, 4H).
  • 40b. trans-2-Ethyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-oxa-4-oxo-5-aza-9,10-methylendioxy-cyclopenta[c]phenanthren
  • Gemäß den Verfahren in Beispiel 35a.–c., unter Substitution von 2-Ethylfuran (Aldrich) für das 2-(3-Methylbutyl)thiophen von Schritt 35a. und unter Substitution der Verbindung von Schritt 40a., oben, für das 1,2-Dihydro-6,7-dimethoxy-3-nitronaphthalen-Ausgangsmaterial von Schritt 35b., wurde die Titelverbindung hergestellt.
    MS: 312 (M + H)+, 329 (M + NH4)+. NMR (CDCl3) δ: 7.09 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.97 (m, 2H), 5.44 (bs, 1H), 4.03 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.77–3.66 (m, 1H), 3.0-2.84 (m, 2H), 2.77 (q, J = 8 Hz, 2H), 2.08–1.88 (m, 2H), 1.31 (t, J = 8 Hz, 3H).
  • 40c. trans-2-Ethyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-oxa-5-aza-9,10-methylendioxy-cyclopenta[c]phenanthren
  • Eine Lösung von 40b. (218 mg, 0,7 Mmol) in 20 ml THF wurde zu einer Suspension von LAH (34 mg, 0,9 Mmol) in 20 ml THF hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss für 16 Stunden gerührt. Zusätzliche 34 mg LAH wurden hinzugefügt und die Reaktion wurde unter Rückfluss für 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit festen Na2SO4·10 H2O abgelöscht, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter Elution mit 70 : 30 Ethylacetat : Hexan gereinigt, um 80 mg (38% Ausbeute) der Titelverbindung nach der Entfernung des Lösungsmittels und Trocknen zu ergeben.
    NMR (CDCl3) δ: 7.02 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.9 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.51 (d, J = 11 Hz, 1H), 2.86 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.7-2.6 (m, 3H), 2.2–2.1 (m, 1H), 1.7–1.5 (m, 1H), 1.20 (t, J = 7 Hz, 3H).
  • 40d. trans-2-Ethyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-oxa-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrochlorid
  • Die Verbindung von Schritt 40c. (80 mg, 0,26 Mmol) wurde in 5 ml Methylenchlorid aufgelöst und die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt. BCl3 (2,6 ml einer 1 M Lösung in Methylenchlorid) wurde hinzugefügt. Die Reaktion wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt, dann mit 5 ml Methanol abgelöscht. Die abgelöschte Reaktionsmischung ließ man auf Raumtemperatur erwärmen, dann rührte man für 16 Stunden. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt und der Rückstand wurde unter Hochvakuum getrocknet. Der getrocknete Rückstand wurde mit Diethyleether verrieben und das Produkt wurde durch Filtration gesammelt. Eine 74 mg Probe des Titelprodukt wurde nach Trocknen unter Hochvakuum erhalten.
    mp. 252–255°C. MS: 286 (M + H)+. NMR (CD3OD) δ: 7.03 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.38–4.30 (m, 2H), 3.96 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.3–3.2 (m, 1H), 3.0–2.9 (m, 2H), 2.72 (q, J = 8 Hz, 2H), 2.4–2.25 (m, 1H), 2.05–1.88 (m, 1H), 1.3 (t, J = 8 Hz, 3H). Anal. ber. für C17H20CINO3·0.4 HCl: C, 60.70; H, 6.11; N, 4.16; gef.: C, 60.61; H, 5.97; N, 4.06.
  • Beispiel 41
  • trans-2-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-oxa-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrochlorid
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 40, unter Substitution von 2-Propylfuran (K&K) für das 2-Ethylfuran von Schritt 40b., wurde die Titelverbindung hergestellt.
    mp. 176-181°C. MS: 300 (M + H)+. NMR (CD3OD) δ: 7.03 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.50 (s, 1 H), 4.38–4.32 (m, 2H), 3.97 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.3–3.2 (m, 1H), 3.0–2.88 (m, 2H), 2.68 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.4–2.35 (m, 1H), 2.05–1.9 (m, 1H), 1.72 (sx, J = 7 Hz, 2H), 1.0 (t, J = 7 Hz, 3H). Anal. ber. für C18H22CINO3·0.7 H2O: C, 62.05; H, 6.77; H, 4.02; gef.: C, 62.04; H, 6.65; N, 3.95.
  • Beispiel 42
  • trans-2-Phenyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-oxa-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrochlorid
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 40, unter Substitution von 2-Phenylfuran (hergestellt gemäß Pelter et al., Synthesis, 1987: 51) für das 2-Ethylfuran von Schritt 40b., wurde die Titelverbindung hergestellt.
    mp. 210–215°C (dec). MS: 334 (M + H)+. NMR (CD3OD) δ: 7.76 (dd, 1,6 Hz, 2H), 7.5–5.4 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.5 (bs, 2H), 4.05 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.4–3.3 (m, 1H), 3.0-2.9 (m, 2H), 2.42–2.3 (m, 1H), 2.1–1.95 (m, 1H). Anal. ber. für C21H20CINO3·0.3 HCl·0.5 H2O: C, 64.71; H, 5.51; N, 3.59; gef.: C, 64.69; H, 5.51; N, 3.59.
  • Beispiel 43
  • trans-3-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-2-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol TFA-Salz
  • 43a. 4-Brom-2-Propyl-3-thiophencarboxaldehyd
  • Zu einer Lösung von Diisopropylamin (2,7 ml, 19,4 Mmol) in 50 ml THF, gekühlt auf –78°C, wurden 7,8 ml (2,5 M in Hexan, 19,4 Mmol) von n-Butyllithium hinzugefügt und die Reaktion wurde für 0,5 Stunden gerührt. Zu der ersten Lösung wurden 4,7 g (19,4 Mmol) von 3,4-Dibromthiophen (Aldrich) hinzugefügt, dann wurde die Reaktionsmischung für 1 Stunden bei –78°C gerührt. Jodpropan (2,8 ml, 29,1 Mmol) wurde dann hinzugefügt, die Reaktion für 10 Minuten bei –78°C gerührt, dann Entfernt für das Kühlbad und für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit wässeriger gesättigter NH4Cl abgelöscht, mit Ether extrahiert, mit H2O und Salzlösung gewaschen und konzentriert, um 5,27 g von rohem 3,4 Dibrom-2.propylthiophen zu ergeben. Diese Verbindung (5,25 g, 18,5 Mmol) wurde in 80 ml Ether aufgelöst und auf –78°C abgekühlt. n-Butyllithium (7,4 ml, 18,5 Mmol) wurde tropfenweise über eine Spritze hinzugefügt und die resultierende Mischung wurde bei –78°C für 20 Minuten gerührt. DMF wurde hinzugefügt (1,80 ml, 24,03 Mmol) und die Reaktion wurde bei –78°C für 1 Stunden gerührt, dann in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert. Die Silikagel-Säulenchromatographie lieferte 0,63 g der Titelverbindung.
    NMR (CDCl3) δ: 10.07 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.20 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7 Hz, 3H).
  • 43b. 4-Brom-2-propyl-3-thiophenmethanol
  • Eine 850 mg (3,6 Mmol) Probe der Verbindung von Schritt 43 a. Wurde in 20 ml Ethanol aufgelöst und mit 206 mg (5,4 Mmol) Natriumborhydrid behandelt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, dann mit Wasser abgelöscht und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, um 950 mg eines Öles zu ergeben, dass zum nächsten Schritt gebracht wurde, ohne weitere Reinigung.
    NMR (CDCl3) δ: 7.09 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 2.85 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.68 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7 Hz, 3H).
  • 43c. 4-Brom-3-((methoxy)methoxymethyl)-2-propylthiophen
  • Zu einer Lösung der Verbindung von Schritt 43b., oben (3,6 Mmol) in 20 ml Methylenchlorid wurden 1,4 ml (8,1 Mmol) und 0,46 ml (6 Mmol) von Chlormethylmethylether hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt, mit Ether verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel unter Elution mit 20 : 1 Hexan : Ethylacetat gereinigt, um 754 der Titelverbindung zu liefern.
    NMR (CDCl3) δ: 7.09 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.88–2.82 (m, 2H), 1.75–1.62 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7 Hz, 3H).
  • 43d. 4-(6,7-Dimethoxy-2-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl)-3-((methoxy)methoxymethyl)-2-propylthiophen
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 29d., unter Ersatz des Ausgangsmaterials von Beispiel 29d. mit der Verbindung von Schritt 43c., oben, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    MS: 453 (M + H)+. NMR (CDCl3) δ: 6.59 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.2–5.15 (m, 1H), 4.91 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 11 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.95–2.85 (m, 2H), 2.81 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.5–2.3 (m, 2H), 1.68 (sx, J = 7 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7 Hz, 3H).
  • 43e. 4-(2-Amino-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl)-3-((methoxy)methoxymethyl)-2-propylthiophen
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 3d., unter Ersatz des Ausgangsmaterials darin mit der Verbindung (380 mg, 0,9 Mmol) von Schritt 43d., oben wurde die Titelverbindung hergestellt.
    MS: 406 (M + H)+. NMR (CDCl3) δ: 6.67 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.41 (d, J = 11 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.9–3.8 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.34–3.25 (m, 1H), 2.92–2.8 (m, 4H), 2.15–2.0 (m, 1 H), 1.8–1.6 (m, 3H), 0.99 (t, J = 7 Hz, 3H).
  • 43f. 9,10-Dimethoxy-3-propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-2-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren
  • Eine Lösung der Verbindung (0,9 Mmol) aus Schritt 43e., oben, wurde in 10 ml THF aufgelöst, 0,5 ml von 12 HCl wurden hinzugefügt und die Mischung wurde unter Rückfluss für 1,5 Stunden gerührt. Das Entfernen des Lösungsmittels ergab die intermediäre Chlorverbindung, welche sofort in t-Butanol aufgelöst wurde, mit Na2CO3 (1,0 g, 7,1 Mmol) behandelt wurde und unter Rückfluss für 30 Minuten gerührt wurde. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Das Lösungsmittel wurde getrocknet und entfernt durch Verdampfen. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Chromatographie unter Elution mit Methylenchlorid : Methanol 97 : 3 gereinigt, um 184 mg der Titelverbindung zu liefern.
    MS: 344 (M + H)+. NMR (CDCl3) δ: 7.23 (s, 1H), 7.10 (d, J = 1 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.13 (d, J = 15 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 15 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.71 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.60–3.52 (m, 1H), 2.88 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.75–2.65 (m, 2H), 2.22–2.10 (m, 1H), 1.9–1.6 (m, 3H), 1.0 (t, J = 7 Hz, 3H).
  • 43g. 3-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-2-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Trifluoracetalsalz
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 1f, unter Substitution der Verbindung von Schritt 43f., oben, für das Ausgangsmaterial darin, wurde die Titelverbindung als eine Mischung des cis und trans-Isomers erhalten. Die Mischung wurde durch reverse Phase HPLC gereinigt, unter Elution mit 1 : 1 Methanol : 0,1% TFA, um das trans-Isomer zu ergeben.
    mp. 114–116°C. MS: 316 (M + H)+. NMR (CD3OD) δ: 7.27 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.43 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.14 (td, J = 11,6 Hz, 1H), 2.9–2.75 (m, 4H), 2.35–2.24 (), 1H), 2.0–1.85 (m, 1H), 1.71 (sx, J = 7 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7 Hz, 3H).
  • Vergleichsbeispiel 44
  • 2-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-10-ol Hydrobromid
  • Gemäß den Verfahren, wie beschrieben in Beispiel 1, oben, unter Substitution von 7-Methoxy-1-tetralon für das 6,7-Dimethoxy-1-tetralon von Schritt 1a. davon und unter Substitution von 2-Ethylthiophen für 2-Methylthiophen von Schritt 1c. davon, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    mp 234–236°C. MS: 286 (M + H)+, NMR (CO3OD) δ: 7.33 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.73 (s, 1H), 6.68 (dd, 1H, J = 3, 9 Hz), 4.44.3 (m, 3H), 3.5–3.35 (m, 1H), 2.96 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.88 (q, 2H, J = 8 Hz), 2.4–2.3 (m, 1H), 2.05–1.9 (m, 1H), 1.33 (t, 3H, J = 8 Hz). Anal. ber. für C17H20BrNO2S·0.3 H2O: C, 54.93; H, 5.58; N, 3.77; gef.: C, 54.66; H, 5.22; N, 3.85;
  • Vergleichsbeispiel 45
  • 2-(3-Methylphenyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenathren-9,10-diol Hydrobromid
  • n-Butyllithium (15 ml, 2,5 M in Hexan, 37,4 Mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3-Bromtoluen (5,8 g, 34,0 Mmol) in 50 ml THF, gekühlt auf –78°C, hinzugefügt. Die resultierende Suspension wurde bei –78°C für 30 Minuten gerührt, mit Trimethylborat (10,6 g, 102,2 Mmol) behandelt, gerührt bei –78°C für 10 Minuten und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt, dann in einem Eisbad gekühlt und auf pH 6 mit 2 N HCl angesäuert. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert und der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um 4,24 g von 3-Methylphenylborsäure zu ergeben.
  • 5-Brom-2-thiophencarboxaldeyd (5,09 g, 26,2 Mmol) wurde zu einer Suspension von 907 mg (0,78 Mmol) von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) in 50 ml DME hinzugefügt und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von der 3-Methylphenylborsäure (hergestellt oben) in 10 ml Ethanol und 26 ml 2 M wässeriger Na2CO3 hinzugefügt. Die Reaktion wurde unter Rückfluss für 24 Stunden gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, verdünnt und mit Ether extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 5% Ethylacetat in Hexan, um 4,75 g (90% Ausbeute) von 5-(3-Methylphenyl)-2-thiophencarboxaldehyd zu ergeben.
    MS: 203 (M + H)+ 220 (M + NH4)+. NMR (CDCl3) d: 9.89 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 5 Hz), 7.55–7.20 (m, 5H), 2.42 (s, 3H).
  • Eine Lösung von 5-(3-Methylphenyl)-2-thiophencaroxaldehyd (sofort oben hergestellt, 4,7 g, 23,3 Mmol) wurde in 100 ml Ethanol aufgelöst und nacheinander mit einer Lösung von Silbernitrat (7,9 g, 116,5 Mmol) in 15 ml Wasser behandelt. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunden gerührt, dann filtriert und der Filterkuchen wurde mit Wasser und Ether gewaschen. Das Filtrat wurde abgetrennt und die wässerige Schicht wurde mit konzentrierter HCl auf pH 4 angesäuert. Diese Lösung wurde 2 × mit Ether extrahiert. Der Extrakt wrude über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um 4,6 g (96% Ausbeute) von 5-(3-Methylphenyl)-2-thiophencarbonsäure zu ergeben.
    MS: 236 (M + NH4)+. NMR (CDCl3) d: 7.86 (d, 1H, J = 5 Hz), 7.5–7.4 (m, 2H), 7.35–7.10 (m, 3H), 2.4 (s, 3H).
  • Gemäß den Verfahren von Beispiel 3, Schritten b.–f. und h., oben, unter Substitution der 5-(3-Methylphenyl)-2-thiophencarbonsäure (sofort oben hergestellt) für die 5-Ethyl-2-thiophencarbonsäure von Schritt 3b., wurde die Titelverbindung hergestellt.
    mp. 214–215°C. MS: 364 (M + H)+. NMR (CD3OD) δ: 7.6–7.4 (m, 2H), 7.32 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.97 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.10 (d, 1H, J = 11 Hz), 3.3–3.2 (m, 1 H), 3.1–2.8 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.4–2.2 (m, 1H), 2.05–1.9 (m, 1H). Anal. ber. für C22H22BrNO2S·0.2 HBr: C, 57.37; H, 4.86; N, 3.04; gef.: C, 57.16; H, 4.89; N, 3.05;
  • Vergleichsbeispiel 46
  • 2-(4-Methylphenyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • Gemäß den Verfahren, wie beschrieben in Beispiel 45, oben, unter Substitution von 4-Bromtoluen für das 3-Bromtoluen davon, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    mp 225–226°C. MS: 364(M + H)+. NMR(CD3OD) δ: 7.58 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.25 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.97 (s, 1H), 6.68 (s; 1H), 4.55 (m, 2H), 4.10 (d, 1H, J = 11 Hz), 3.25–3.20 (m, 1H), 3.1–2.8 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.4–2.2 (m, 1H), 2.03–1.9 (m, 1H). Anal. ber. für C22H22BrNO2S·0.3 HBr: C, 56.38; H, 4.80; N, 2.99; gef.:C, 56.60; H, 4.77; N, 2.98;
  • Vergleichsbeispiel 47
  • 2-(Adamantyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid
  • Gemäß den Verfahren, wie in Beispiel 6, oben, beschrieben, unter Substitution von 1-Chloradamantan für das t-Butylbromid von Schritt 6a. davon, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    mp 237–238°C. MS: 408 (M + H)+. NMR (CD3OD) δ: 6.99 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.05 (d, 1H, J = 11 Hz), 3.28–3.15 (m, 1H), 3.05–2.8 (m, 2H), 2.42–2.30 (m, 1H), 2.2–1.75 (m, 16H). Anal. ber. für C25H30BrNO2S·0.3 HBr C, 58.88; H, 5.94; N, 2.69; gef.: C, 58.56; H, 5.95; N, 2.73;
  • Beispiel 48
  • (–)-trans-9,10-Diacetyloxy-2-propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren Hydrochlorid
  • Eine Suspension von (–)-trans-2-Propyl-4,5,5a,6,7,11bhexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]phenanthren-9,10-diol Hydrobromid (die Verbindung von Beispiel 20) (50,6 Mmol) in TFA (170 ml) wurde mit Acetylchlorid (16,2 ml, 228 Mmol) behandelt, was in einer klaren Lösung resultierte. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt, dann in vacuo konzentriert. Das rohe Produkt wurde zwischen Chloroform (700 ml) und gesättigter wässeriger NaHCO3 (300 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit wässeriger NaHCO3 (250 ml), Salzlösung (250 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 28,1 g eines getönten schaumigen Feststoffes (theoretische Ausbeute 20,2 g) zu ergeben. Die Verbindung wurde dann mit etherischer HCl behandelt, was in einem weißen Präzipitat resultierte, welches über Vakuumfiltration gesammelt wurde.
    mp. 234–237°C. MS: 400 (M + N)+. NMR (DMSO-D6) δ: 7.19 (s, 2H), 6.99 (s, 1 H), 4.47 (d, J = 15 Hz. 1H), 4.35 (d, J = 15 Hz. 1H), 4.16 (d, J = 11 Hz. 1 H), 3.30–3.20 (m, 1H), 3.0–2.90 (m, 2H), 2.86–2.75 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.40–2.25 (m, 1H), 2.05–1.90 (m, 1H), 1.65 (sextet, J = 8 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 8 Hz, 3H). Anal. ber. für C22H26CINO4S: C, 60.61; H, 6.01; N, 3.21; gef.: C, 60.55; H, 6.04; N, 3.18. [a]D = –228°(c = 1.25, methanol).
  • Kompetitive Bindung
  • D-1 und D-2 Rezeptor-Bindungs-Assays
  • Homogenisiertes Ratten-Caudate wurde in der Anwesenheit von [125I]SCH-23982 (einem selektiven Antagonisten des Dopamin D-1 Rezeptors) und den Verbindungen dieser Erfindung inkubiert, gemäß den Verfahren beschrieben durch A. Sidhu, et al. in European J. Pharmacology, 113: 437 (1985) und in European J. Pharmacology, 128: 213 (1986). Die Verbindungen kompetitieren mit dem radio-markierten Liganden um die Besetzung der Rezeptoren, und die molare Potenz jeder Verbindung wurde quantitativ beurteilt. Die Affinität der Verbindung für den Rezeptor (Ki) wurde berechnet, wie beschrieben durch Y. C. Cheng und W. H. Prusoff in Biochemical Pharmacology, 22: 3099 (1973) aus der Beziehung Ki = IC50(1+[L]/KD), worin IC5O die Konzentration an Testverbindung ist, welche eine 50% Inhibition in der spezifischen Bindung des Radioliganden L produziert; [L] ist die Konzentration des Radioliganden; und KD ist die Affinität des Radioliganden für den Rezeptor.
  • Das Verfahren für den Dopamin D-2 Rezeptor-Bindungs-Assay war ähnlich demjenigen, das für den D-1 Rezeptor-Assay verwendet wurde. Homogenisiertes Ratten-Caudate war die Quelle der D-2 Rezeptoren. Das Gewebe-Homogenisat wurde in der Anwesenheit von [3H]-Spiroperidol (einem selektiven Antagonisten für den D-2 Rezeptor) und den Verbindungen, die bewertet wurden, inkubiert, gemäß dem Protokoll, das durch T. Agui, N. Amlaiky, M. G. Caron und J. W. Kebabian in Molecular Pharmacology, 33: 163 (1988) beschrieben wurde. Die molare Affinität der Verbindung für die Rezeptor-Bindungsstelle wurde durch das selbe Verfahren berechnet, das für den D-1 Rezeptor-Assay verwendet wurde, unter der Annahme einer kompetitiven Interaktion zwischen der Verbindung und dem radio-markierten Liganden.
  • Die kompetitiven Bindungsdaten (Ki Werte) von den D-1 und D-2 Rezeptor-Bindungs-Assays sind in Tabelle 1 gezeigt. Die Ki Werte sind umgekehrt proportional zu der Affinität der Verbindung für den Rezeptor.
  • Tabelle 1 Kompetitive Bindung für D-1 und D-2 Rezeptoren
    Figure 00930001
  • Intrinsische Aktivität
  • Die Interaktion von Dopamin oder einem Dopamin D-1 Rezeptor-Agonisten mit dem D-1-Rezeptor bewirkt einen Dosisabhängigen Anstieg in der Adenylatcyclase-katalysierten Umwandlung von Adenosin-Triphosphat (ATP) in zyklisches Adenosin-Monophosphat (cAMP). Die funktionale Aktivität der Verbindungen der Erfindung wurde bestimmt durch Untersuchen, in vitro, ihrer Fähigkeit, entweder die Enzym-Adenylatcyclase zu stimulieren, um mehr cAMP zu produzieren (Agonisten-Aktivität) oder um einen Dopamin-induzierten Anstieg in den cAMP-Spiegeln zu antagonisieren. Das Protokoll für die Adenylatcyclase-Assays wurde beschrieben durch K. J. Watling und J. E. Dowling in J. Neurochemistry, 36: 559 (1981) und durch J. W. Kebabian, et al. in Proc. Natl. Acad Sci., USA, 69: 2145 (1972). Um die Aronistenaktivität zu bestimmen, wurden zellenfreie Gewebe-Homogenisate in einer ionischen Pufferlösung, die ATP und die zu bewertende Verbindung enthielt, inkubiert. Das Gewebe wurde entweder von Goldfisch-Retina oder von Ratten-Striatum erhalten.
  • Tabelle 2 zeigt die intrinsische Aktivität in einem Adenylatcyclase-Assay, die anzeigt, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Dopamin-Agonisten an dem D-1 Rezeptor sind.
  • Tabelle 2 Agonisten-Aktivität im Adenylatcyclase-Assay
    Figure 00950001
  • Rotationsverhalten
  • Der verwendete Verhaltens-Assay basierte auf dem rotierenden Rattenmodell. Striatales Dopamin wurde durch die intrakraniale Injektion von 6-Hydroxydopamin ausgebeutet, einem Neurotoxin, welches spezifisch die catecholaminergen Neuronen zerstört. Die intrakraniale Injektion wurde an anästhesierten Tieren durchgeführt, unter Verwendung von standardstereotaxischen Techniken (U. Ungerstedt und G. W. Arbuthnott, Brain Research, 24: 485, 1970 und U. Ungerstaedt, Acta Physiol, Scand. Suppl. 367, 69: 1973). Diese unilaterale Läsion von Dopamin-enthaltenden Neuronen bewirkt, dass die postsynaptischen Dopamin-Rezeptoren überempfindlich werden auf dopaminerge Stimulation in Verhaltens-Assays. Wenn diese striatalen Dopamin-Rezeptoren durch die Testverbindungen stimuliert werden, drehen sich die Ratten im Kreis oder drehen sich physikalisch in einer Richtung, die weggeht von der Seite ihres Körpers, welche die größere dopaminerge Aktivierung erhält, auf Grund der Rezeptor-Überempfindlichkeit. Die Agonisten-Aktivität wurde durch die Fähigkeit der Testverbindung gemessen, eine Rotation zu induzieren.
  • Tabelle 3 zeigt das Rotationsverhalten von ausgewählten Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
  • Tabelle 3 Rotationsverhalten
    Figure 00970001

Claims (11)

  1. Eine Verbindung der Formel (I):
    Figure 00980001
    mit einer trans-Konfiguration an den Fusionspunkten des gesättigten 6-gliedrigen Rings, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Carbamat davon, worin: R1 Wasserstoff oder eine Gruppe ist, welche in vivo. abgespalten wird, um die Verbindung von Formel (I) zu ergeben, worin R1 Wasserstoff ist A und die Atome, an welches es gebunden ist, sind gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00980002
    worin: X Schwefel oder Sauerstoff ist; R2 Wasserstoff, Cl, CF3, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, -CH2-C3-C5-Cycloalkyl, Phenyl oder Thiophen ist; R3 ist Wasserstoff, oder wenn R2 Wasserstoff, Cl, C1-C6-Alkyl oder CF3 ist, ist es zusätzlich Cl, C1-C5-Alkyl oder CF3; und R4 ist Wasserstoff, Cl, C1-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl.
  2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A und die Atome, an welches es gebunden ist, gewählt sind aus den Ringsystemen:
    Figure 00990001
  3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A und die Atome, an welches es gebunden ist, gewählt sind aus den Ringsystemen:
    Figure 00990002
  4. Eine Verbindung gemäß Anspruch 3, worin A und die Atome, an welches es gebunden ist, folgendes sind:
    Figure 00990003
  5. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, die folgendes ist: trans-2-Methyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-2-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-Ethyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; (–)-trans-2-Ethyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza- cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-(1,1-Dimethylethyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-(2-Propyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-Butyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-(2-Butyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-(2,2-Dimethylpropyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-Cyclohexyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-Phenyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-(1,1-Dimethylethyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-Ethyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-Butyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-4,5,5a,6,7,11b-Hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-Phenyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; (–)-trans-2-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2,3-Dimethyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-Methyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; (–)-trans-2-Methyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; (–)-trans-2-(1,1-Dimethylethyl)-4,5,5a,5,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-4,5,5a,6,7,11b-Hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-Trifluormethyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-3,5-diaza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-1,5-diaza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-oxy-3,5-diaza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-(3-Methylbutyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-Hexyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-Chlor-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-(1-Cyclopentylmethyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-Isopropyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-(3-Methylbutyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-Pentyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-(2-Thiophenyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-Hexyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-(Cyclopentylmethyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-Ethyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-oxa-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-oxa-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-Phenyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-oxa-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-3-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-2-thia-5-aza- cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; oder (–)-trans-9,10-Diacetyloxy-2-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren.
  6. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, die folgendes ist: trans-2-Ethyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; (–)-trans-2-Ethyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-(1,1-Dimethylethyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-Butyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; (–)-trans-2-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-Methyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; (–)-trans-2-Methyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; (–)-trans-2-(1,1-Dimethylethyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1-oxa-3,5-diaza-cyclopenta[cj-phenanthren-9,10-diol; trans-2-Ethyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-oxa-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-oxa-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; oder (–)-trans-9,10-Diacetyloxy-2-propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren.
  7. Eine Verbindung gemäß Anspruch 6, die folgendes ist: trans-2-Ethyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; (–)-trans-2-Ethyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thin-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-(1,1-Dimethylethyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-Butyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; (–)-trans-2-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; trans-2-Methyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; (–)-trans-2-Methyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; (–)-trans-2-(1,1-Dimethylethyl)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; oder (–)-trans-9,10-Diacetyloxy-2-propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta [c]-phenanthren.
  8. Eine Verbindung gemäß Anspruch 7, die folgendes ist: (–)-trans-2-Propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren-9,10-diol; oder (–)-trans-9,10-Diacetyloxy-2-propyl-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-3-thia-5-aza-cyclopenta[c]-phenanthren.
  9. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur selektiven Bindung und Aktivierung dopaminerger Rezeptoren, die einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 umfaßt.
  10. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Dopamin-bezogenen neurologischen, psychologischen, kardiovaskulären, kognitiven oder Aufmerksamkeitsstörungen oder Substanzmißbrauch oder Suchtverhalten, oder einer Kombination dieser Indikationen, die einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung von Anspruch 5 umfaßt.
  11. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Dopamin-bezogenen neurologischen, psychologischen, kardiovaskulären, kognitiven oder Aufmerksamkeitsstörungen, von Substanzmißbrauch oder Suchtverhalten oder einer Kombination dieser Indikationen, charakterisiert durch abnormale dopaminerge Aktivität.
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