DE69430003T2

DE69430003T2 - Sensor mit verbesserter driftstabilität

Info

Publication number: DE69430003T2
Application number: DE69430003T
Authority: DE
Inventors: James G. Bentsen; Kenneth B. Wood
Original assignee: Terumo Cardiovascular Systems Corp
Current assignee: Terumo Cardiovascular Systems Corp
Priority date: 1993-11-30
Filing date: 1994-10-25
Publication date: 2002-11-28
Anticipated expiration: 2014-10-26
Also published as: US5403746A; US5607645A; WO1995015114A1; JPH09505755A; EP0731664A1; EP0731664B1; CA2176006A1; US5882936A; DE69430003D1

Description

Gebiet der Erfindung

Allgemein betrifft die vorliegende Erfindung Sensoren zur Messung der Konzentration eines relevanten Analyten in einem Medium. Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung einen Sensor zur Überwachung der Konzentrationen von Blutgas (z. B. ionisierten Wasserstoff und Kohlendioxid).

Hintergrund der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft die Messung oder Bestimmung der Konzentration eines relevanten Analyten in einem Medium. Genauer betrifft die Erfindung Sensorapparate oder -systeme und Verfahren zur Messung der Konzentration eines relevanten Analyten, z. B. Kohlendioxid, in einem Medium, z. B. Blut. Ferner betrifft die Erfindung Sensorapparate- oder -systeme und Methoden zur Messung der Konzentration eines relevanten Analyten, z. B. Ammoniak, SO&sub2; oder NO&sub2; in Industrieanlagen oder deren Umgebung.
Manchmal muss oder möchte ein Arzt die Konzentration bestimmter Gase, z. B. Sauerstoff, ionisierter Wasserstoff und Kohlendioxid im Blut bestimmen. Dies kann unter Einsatz eines optischen Sensors erreicht werden, der einen optischen Indikator enthält, welcher auf die relevante Komponente bzw. den relevanten Analyten anspricht. Der optische Sensor wird dem Blut ausgesetzt und Anregungslicht zur Verfügung gestellt, damit der optische Indikator ein optisches Signal geben kann, das ein Charakteristikum des relevanten Analyten anzeigt. Beispielsweise kann der optische Indikator fluoreszieren und ein fluoreszierendes optisches Signal zur Verfügung stellen, wie z. B. von Lubbers et al. in US Neuerteilung 31,897 beschrieben, oder nach den Prinzipien der Lichtabsorption arbeiten, wie im Patent US-A-4,041,932 von Fostick dargelegt.
Die Verwendung optischer Fasern als Teil solcher Sensorsysteme ist vorgeschlagen worden. Der optische Indikator wird am Ende einer optischen Faser angebracht, die in Kontakt mit dem zu analysierenden Medium gebracht wird. Dieser Ansatz hat viele Vorteile, besonders wenn die Konzentration eines Analyten in einem Medium im Körper eines Patienten bestimmt werden soll. Die Kombination aus optischer Faser/Indikator kann von der Größe her so klein hergestellt werden, dass sie leicht in das kardiovaskuläre System des Patienten eingeführt werden und dort verbleiben kann. Man erhält beständige und genaue Konzentrationsbestimmungen.
Mit optischer Fluoreszenz arbeitende CO&sub2;-Sensoren verwenden üblicherweise ein indirektes Messverfahren auf der Basis der Hydratation von CO&sub2; zu Kohlensäure innerhalb einer ggfs. gepufferten wässrigen Kammer, die einen pH-sensiblen Farbstoff enthält. Die wässrige Kammer ist in einem Sperrmaterial eingekapselt, das für Wasserstoffionen, nicht jedoch für CO&sub2; durchlässig ist. Eine optisch abgefragte Veränderung des pH in der inneren wässrigen Kammer kann dann in Bezug zum Partialdruck von CO&sub2; in der geprüften Probe gesetzt werden. Die ionische Isolierung der inneren wässrigen Phase kann dadurch erreicht werden, dass man wässrige Tröpfchen direkt über die isolierende Matrix dispergiert, wie in US-A- 4,824,789 (Yafuso et al.) beschrieben. Alternativ kann die wässrige Phase in poröse Teilchen sorbiert werden, die dann wie in US-A-4,557,900 (Heitzmann) beschrieben über die isolierende Matrix dispergiert werden. Die Isolierungsmatrix oder "Sperre" ist typischerweise ein vernetztes Silikonpolymer. Solche chemischen Sensoren können außerdem wässrige oder Silan enthaltende Mittel zur Erhöhung der Viskosität sowie Dispergierhilfsmittel enthalten, um die Dispersion vor der Vernetzung des Silikonpolymers zu stabilisieren.
Unglücklicherweise ist ein charakteristisches Merkmal dieser Sensortypen die reversible "CO&sub2;-Konditionierungsdrift" (im folgenden kurz auch "Drift" genannt), eine Instabilität der Antwort, die durch große Veränderungen im CO&sub2;-Partialdruck akzentuiert wird. Fig. 3a und 3b zeigen typische Driftdaten für eine CO&sub2;-Sensorformulierung in einem ex vivo Blutgassensorsystem. Fig. 3a veranschaulicht eine typische Messkurve der "Intensität", die die Intensität eines Farbstoffs (z. B. die Fluoreszenzintensität) als Funktion der Zeit nach einer schrittweisen Veränderung von einem mit Luft equilibrierten Medium (pCO&sub2; = 0,2 mm Hg) zu einem mit 6 Vol.-% CO&sub2; equilibrierten Medium (pCO&sub2; = 45,6 mm Hg) zeigt. Fig. 3b zeigt die Messkurve einer "gemessenen" CO&sub2;-Konzentration (kalkuliert auf der Basis einer Eichkurve, die die CO&sub2;-Konzentration oder den Partialdruck entweder ins Verhältnis zur Farbstoffintensität oder einem Parameter wie einem Verhältnis der Farbstoffintensitäten setzt) als Funktion der Zeit nach einer schrittweisen Veränderung von einem mit Luft equilibrierten Medium (pCO&sub2; = 0,2 mm) zu einem mit 6 Vol.-% CO&sub2; equilibrierten Medium (pCO&sub2; = 45,6 mm). Wenn ein Sensor im thermodynamischen Gleichgewicht mit mit Luft equilibriertem Puffer (pCO&sub2; 0,2 mm Hg) plötzlich einem erhöhten CO&sub2;- Spiegel wie einem physiologischen CO&sub2;-Spiegel (pCO&sub2; 45,6 mm) ausgesetzt wird, verändert sich die gemessene Fluoreszenzintensität (wie in Fig. 3a gezeigt) innerhalb von ein bis zwei Minuten zu einem neuen Wert. Wenn der Sensor jedoch mehrere Stunden auf diesem erhöhten CO&sub2;-Wert gehalten wird (z. B. pCO&sub2; ≥ 40 mm) driftet die gemessene Intensität asymptomatisch in eine Richtung, die der ersten schnellen Antwort im allgemeinen entgegengesetzt ist. Dies wird als " CO&sub2;-Konditionierungsdrift" bezeichnet. Die erste Antwort auf den erhöhten CO&sub2;-Wert kann teilweise oder vollständig zurückerlangt werden, wenn der Sensor im Zustand der Grundlinie mehrere Stunden "entkonditioniert" wird; daher ist der CO&sub2;-Konditionierungseffekt reversibel.
Diese Driftinstabilität ist bei diesem Sensortyp erkannt worden, obwohl Uneinigkeit über den spezifischen Driftmechanismus besteht. Beispielsweise wird die "unspezifische Drift" in US-A-5,246,859 und 4,943,364 angesprochen und als Instabilität bei Einwirkung niedriger oder hoher Mengen CO&sub2; charakterisiert. In diesem Patent wird kein diese Drift verursachender Mechanismus als gegeben vorausgesetzt. Ein Vorschlag zur Erklärung der CO&sub2;- Konditionierungsdrift wird von Otto Wolfbeis in "Fiber Optic Chemical Sensors and Biosensors", Band 2, Kapitel 11-V, gemacht. Im einzelnen wird die CO&sub2;-Konditionierungsdrift auf eine reversible Wanderung von Wasser in die und aus der wässrigen Indikatorkammer zurückgeführt, die durch eine CO&sub2;-abhängige Ungleichheit der Osmolaritäten für die wässrige Indikatorphase und das gemessene externe Medium angetrieben wird. Die CO&sub2;-Konditionierungsdrift wird somit auf eine Veränderung im pH/ pCO&sub2;-Verhältnis für die innere wässrige Indikatorphase bei Veränderung der Indikator- und Pufferkonzentrationen zurückgeführt.
Koch et al., US-A-4,943,364 offenbaren einen CO&sub2;-Sensor, der angeblich nur eine minimale Drift aufweist und umfasst: ein hydrolysiertes Farbstoff/Gel-Polymer, ggfs. eine für die Lösung durchlässige Membran und eine gasdurchlässige Membran. Koch et al. gehen davon aus, dass die Sensordrift in ihrem System auf den allmählichen Verlust schwach gebundener Farbstoffmoleküle aus der Farbstoff/Gel-Polymerstruktur zurückzuführen ist. Um dieses Problem zu verringern, behandeln Koch et al. ihr Farbstoff/Gel-Polymer mit Base, um die schwach gebundenen Farbstoffmoleküle aus dem Polymer zu entfernen. Unglücklicherweise sind die Sensoren des von Koch et al. beschriebenen Typs teuer in der Herstellung und lassen sich nur schwer in gleichmäßiger Qualität herstellen.
Nelson et al., US-A-5,246,859, offenbaren einen Kohlendioxidsensor und ein Verfahren zur Herstellung von Kohlendioxidsensoren, der bzw. das eine Bicarbonatpufferlösung mit einer Konzentration von mindestens 100 mM, einen Hydroxypyrentrisulfonsäure-pH- Indikator und ein Mittel zur Erhöhung der Viskosität in der wässrigen Phase aus Polyvinylpyrrolidon umfasst. Der Sensor kann vor der Verwendung ggfs. Kohlendioxidgas (zwischen 2 und 100 Gew.-%) ausgesetzt werden. Wie es heißt, weist der Sensor keine unspezifische Drift auf.
Es wäre jedoch wünschenswert, einen Sensor zur Verfügung zu stellen, der über rasche Antwortzeit verfügt, frei von einer CO&sub2;-Konditionierungsdrift ist und auf einfache Weise hergestellt werden kann.

Zusammenfassung der Erfindung

Wir haben einen Sensor auf der Basis optischer Fluoreszenz gefunden (z. B. zur Messung der CO&sub2;-Konzentration in einem Medium wie Blut), der über verbesserte Driftstabilität verfügt. Für Sensoren, die aus einem pH-Indikator, der eine in einem nichtpolaren, CO&sub2;- durchlässigen Sperrmaterial eingekapselte wässrige Phase enthält, bestehen, haben wir herausgefunden, dass zufällige pH-titrierbare Trennspezies außer dem relevanten Analyten als Funktion des pH und daher als Funktion des CO&sub2;-Partialdrucks reversibel zwischen den Indikator- und Sperrphasen wandern können. Wir haben ebenfalls herausgefunden, dass diese Spezies auch irreversibel vom Sensor zum Medium wandern (oder "leachen") können. Die Wanderung der Trennspezies erzeugt eine pH-Antwort, die das von der Konzentration des Analyten abhängige Signal erheblich beeinflussen kann. Durch die sorgfältige Wahl und/oder Reinigung der Sensormaterialien und Komponenten haben wir die Gegenwart dieser zufälligen Spezies minimiert und eine im Wesentlichen driftfreie Sensorformulierung entwickelt. Alternativ haben wir durch die richtige Wahl der Pufferzusammensetzung und des Indikators pKa Zusammensetzungen gefunden, die die CO&sub2;-abhängige Wanderung zufälliger Spezies minimieren und dadurch diese Sensoren zusätzlich stabilisieren.
Wir haben die unerwartete Entdeckung gemacht, dass eine Ursache der Driftinstabilität (üblicherweise als "Analytenkonditionierungsdrift" oder genauer als CO&sub2;- Konditionierungsdrift bezeichnet) tatsächlich ein pH-Hysteresephänomen ist, das aus der Gegenwart pH-titrierbarer Materialien (nachstehend als "Trennspezies" bezeichnet), die als Funktion des inneren pH und daher als Funktion des CO&sub2;-Partialdrucks in die und aus der wässrigen Indikatorphase wandern, resultiert. Ionisierte Spezies sind zwar im Wesentlichen in nichtpolaren Sperrmaterialien wie Silikon unlöslich, die neutrale Form organischer Säuren oder Basen kann jedoch sowohl in den wässrigen als auch den Silikonphasen sehr gut löslich sein. Wenn beispielsweise ein mit Luft equilibrierter Sensor, der eine Natriumacetatverunreinigung in der wässrigen Indikatorphase enthält, plötzlich einem erhöhten CO&sub2;-Gehalt ausgesetzt wird, so dass der pH in der inneren Kammer von pH 9 auf pH 7 sinkt, kommt es zu einem plötzlichen Anstieg der Essigsäurekonzentration um das Hundertfache, wodurch eine thermodynamische Antriebskraft für die langsame Wanderung ladungsneutraler Säure in das Silikon entsteht. Die Säureabreicherung aus der wässrigen Indikatorphase löst dann eine weitere CO&sub2;-Aufnahme und die zusätzliche Protonierung von Acetationen aus. Diese Verdrängung von Acetat durch Natriumbicarbonat verändert das Verhältnis von pH/pCO&sub2; der wässrigen Indikatorphase, was zu einem langsamen Anstieg des pH gegenüber dem anfänglich ausgelösten Rückgang des pH führt. Der Wanderungs- oder Aufteilungsprozess dauert an, bis das Gleichgewichtsaufteilungsverhältnis für Essigsäure zwischen der wässrigen Indikatorphase und dem Silikon wiederhergestellt ist. Bei der Rückkehr zur mit Luft equilibrierten Grundlinie wird der Prozess umgekehrt. Obwohl die Ursache für das CO&sub2;-Driftproblem nicht bekannt ist, ist es unter Fachleuten für Sensoren üblich, Sensoren für die kontinuierliche Blutgasüberwachung in einem "CO&sub2;- konditionierten Zustand" (d. h. bei erhöhten CO&sub2;-Mengen) zu verpacken, wodurch die übermäßige Drift bei der ersten Einwirkung physiologischer CO&sub2;-Mengen etwas verringert wird. Mit unserer neuen Formulierung dürfte diese Praxis nicht länger erforderlich sein.
Ein entsprechendes Hystereseverfahren funktioniert bei organischen Basen wie Aminen, da sie auch aus der Silikonphase in die wässrige Indikatorphase wandern können, wenn die CO&sub2;-Menge erhöht wird. Wenn beispielsweise ein mit Luft equilibrierter Sensor, der eine Aminverunreinigung in der Silikonphase enthält, plötzlich einer erhöhten CO&sub2;-Menge ausgesetzt wird, so dass der pH der inneren Kammer von pH 9 auf pH 7 sinkt, kommt es zu einem plötzlichen Anstieg der Ammoniumionenkonzentration um das Hundertfache, wodurch eine thermodynamische Antriebskraft für die langsame Wanderung des ladungsneutralen Amins aus dem Silikon in die wässrige Phase entsteht. Die Aminaufnahme in die wässrige Indikatorphase löst dann eine weitere CO&sub2;-Aufnahme und die zusätzliche Protonierung von Amin aus. Diese Ansammlung von Ammoniumionen verändert das Verhältnis von pH/pCO&sub2; der wässrigen Indikatorphase, was zu einem langsamen Anstieg des pH gegenüber dem anfänglich ausgelösten Rückgang des pH führt. Der Wanderungs- oder "Aufteilungsprozess" dauert an, bis das Gleichgewichtsaufteilungsverhältnis für das Amin wiederhergestellt ist. Bei der Rückkehr zur mit Luft equilibrierten Grundlinie wird der Prozess umgekehrt. Bemerkenswerterweise ist der Effekt der Sensorantwort sowohl bei der Acetatabreicherung als auch bei der Aminaufnahme identisch; das heißt, es kommt in Gegenwart beider Speziestypen zu einer negativen mm-Drift, wenn sie aus einem mit Luft equilibrierten Medium in ein Medium, das mit einer höheren CO&sub2;- Menge equilibriert wurde, verbracht werden. Dieses Hystereseverfahren kann auch beim Indikatorfarbstoff selbst auftreten, wenn der Farbstoff im Gleichgewicht mit einer aufteilbaren ladungsneutralen Form vorliegt.
Eine weitere Ursache für die Driftinstabilität (als "Salzlösungskonditionierungsdrift" oder "Salzlösungsdrift" bezeichnet) ist tatsächlich ein pH-abhängiges Phänomen, das auf die Gegenwart pH-titrierbarer Materialien zurückzuführen ist, die als Funktion des externen pH und daher als Funktion des CO&sub2;-Partialdrucks vom Sensor zum Medium (z. B. typischerweise eine wässrige Pufferlösung mit einem pH von 9, wenn sie mit Luft equilibriert ist) wandert. Wenn beispielsweise ein mit Luft equilibrierter Sensor, der eine Aminverunreinigung im Silikon enthält, plötzlich einer erhöhten CO&sub2;-Menge ausgesetzt wird, fällt der pH des externen Puffers von pH 9 auf pH 7. Dadurch wird eine Antriebskraft für die langsame Wanderung ladungsneutralen Amins vom Silicon in das externe wässrige Medium, wo es protoniert wird, ausgelöst. Dieser Prozess wirkt sich auf die Menge Amin aus, die für die Aufteilung in die innere wässrige Kammer zur Verfügung steht. Bemerkenswerterweise ist der Effekt auf die Sensorantwort dem entgegengesetzt, der vorher für die CO&sub2;- Konditionierungsdrift erörtert wurde. Das heißt, der Sensor weist aufgrund dieser wandernden Spezies eine positive mm-Drift auf.
Dank dieser neuen Erkenntnis haben wir neue CO&sub2;-Sensorformulierungen entwickelt, die weniger als eine kritische Menge titrierbarer Trennspezies enthalten und eine im Wesentlichen driftfreie Antwort zeigen. Der hier verwendete Begriff "driftfrei" oder "im Wesentlichen driftfrei" bedeutet, dass der Sensor ein Signal gibt, das über den Zeitraum von drei Stunden um weniger als 12% (d. h. < 5,5 mm) driftet, wenn er wie hier beschrieben von einem mit einem Gas mit einem pCO&sub2; von 0,25 mm equilibrierten Medium in ein mit einem Gas mit einem pCO&sub2; von 45,6 mm equilibriertes Medium verbracht wird (für Einzelheiten dieser Berechnung siehe Beispiel 1 und Fig. 3b). Stärker bevorzugt gibt der Sensor ein Signal, das um weniger als 6% driftet, wenn er von einem mit einem Gas mit einem pCO&sub2; von 0,25 mm (d. h. Luft) equilibrierten Medium in ein mit einem Gas mit einem pCO&sub2; von 45,6 mm equilibriertes Medium verbracht wird. Stärker bevorzugt gibt der Sensor ein Signal, das um weniger als 3% driftet, wenn er von einem mit einem Gas mit einem pCO&sub2; von 0,25 mm equilibrierten Medium in ein mit einem Gas mit einem pCO&sub2; von 45,6 mm equilibriertes Medium verbracht wird. Dieser Fortschritt bietet mehrere praktische Vorteile.
In einer Ausführungsform wird der Sensor mit Ausnahme der zeitweiligen physiologischen CO&sub2;-Überprüfung in einem mit Luft equilibrierten Pufferzustand gehalten. Beispielsweise enthalten bestimmte handelsübliche ex vivo Sensorsysteme ein Sensorelement (z. B. eine Sensorzusammensetzung, die in einer mit einer optischen Faser verbundenen oder alternativ eine Anregungslichtquelle enthaltenden Kassette untergebracht ist) in einem a-Linien-Kreislauf von Patienten mit arteriellem Katheter. Die Blutgaswerte werden in Zeitabständen (z. B. nach Anforderung vom Arzt oder Laboranten oder automatisch mittels einer programmierten Pumpe oder eines Motors) entnommen, indem Blut über den Infusionsschlauch für die Salzlösung in die Sensorkassette gezogen und dem Patienten dann wieder zugeführt wird. Wenn die vorliegende Erfindung in einer solchen Konfiguration verwendet wird, dürften die früheren Beschränkungen bezüglich der Häufigkeit und Dauer einer physiologischen CO&sub2;- Überprüfung, die möglich ist, ohne dass eine Drift auftritt oder ausgelöst wird, wegfallen.
In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung einen neuen und verbesserten Gassensor einer solchen Größe zur Verfügung, dass er beispielsweise intravenös, intraarteriell oder interstitiell direkt in den Körper eines Patienten eingeführt werden kann. Der Sensor kann vor der Verwendung in einem mit Luft equilibrierten Medium gelagert werden, ohne dass eine Drift auftritt oder ausgelöst wird. Der Sensor kann ein "kontinuierliches" Signal geben, das die Gaskonzentration über einen längeren Zeitraum und über weite Bereiche von Analytenkonzentrationen angibt, ohne dass eine Drift auftritt oder ausgelöst wird.
Erfindungsgemäße Sensoren können auf einfache Weise geeicht werden und ohne spezielle Vorkehrungen, die man üblicherweise trifft, um die " CO&sub2;-Konditionierungsdrift" oder "Salzlösungsdrift" einzuschränken, vor, während und nach der Eichung im Eichmedium verbleiben.
Im allgemeinen ist die Größenordnung der von herkömmlichen Sensoren gezeigten Drift proportional zur Pufferkapazität der wässrigen Indikatorkammer. Erfindungsgemäße Sensoren, die vorzugsweise im Wesentlichen frei von Trennspezies sind, haben den Vorteil, dass sie selbst dann weniger driftanfällig sind, wenn die Pufferkapazität der wässrigen Indikatorphase abnimmt. Dies ermöglicht die Konstruktion von Sensoren mit rascherer Antwortzeit, ohne dass es zu einer untragbaren Driftgeschwindigkeit und/oder -menge kommt. Außerdem sind die erfindungsgemäßen Gassensoren stabil (d. h. driftfrei), reproduzierbar und gegenüber Produktionsvariablen tolerant, ohne von den ihnen eigenen Eigenschaften abzulenken. Alternativ kann man die Drift verringern, die bei Sensoren auftritt, welche kleine Mengen an Trennspezies enthalten, indem man höhere Pufferkonzentrationen als hier beschrieben verwendet. Schließlich kann man eine höhere Pufferkonzentration mit einer "sauberen" Sensorchemie kombinieren und einen driftfreien Sensor herstellen, der weniger anfällig für eine von außen ausgelöste Drift ist, wie sie zum Beispiel durch Einwirkung eines eine Trennspezies enthaltenden Mediums auf den Sensor verursacht werden kann.
Dies lässt sich vorteilhafterweise in einem Gassensor erreichen, der eine wässrige erste, einen Farbstoff enthaltende Phase und eine hydrophobe zweite Phase umfasst und der im Wesentlichen frei von Trennverunreinigungen ist, die als Antwort auf eine Veränderung des pH in der ersten Phase von einer Phase in die andere wandern können und das konzentrationsabhängige Signal wesentlich beeinflussen. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die erste Phase ein wässriges gepuffertes Lösungsmittel und einen Farbstoff, und die zweite Phase umfasst ein vernetztes polymeres Material, das gasdurchlässig und lichtdurchlässig ist, aber kein flüssiges Wasser und Protonen durchlässt.
In einer Ausführungsform umfasst die erste Phase einen Farbstoff in einer hydrophilen Flüssigkeit, die auf Trägerperlen oder Teilchen ab- oder adsorbiert wird. Diese Perlen oder Teilchen werden dann von einer Matrix aus einem hydrophoben Material aufgenommen. Beispielsweise wird eine wässrige Lösung eines auf den pH reagierenden Farbstoffs (z. B. 8-Hydroxypyren-1,3,6-trisulfonsäure "HPTS") in Natriumbicarbonat in die Hohlräume von Polyacrylamidteilchen (z. B. mit einem Durchmesser von ungefähr 35 um) absorbiert. Die Teilchen werden dann in einen polymeren Vorläufer eingebaut, der anschließend gehärtet wird, um eine Scheibe aus einem polymeren Material (z. B. Polydimethylsiloxan) zu bilden, die dann in eine Kassettenanordnung eingebaut wird.
In einer anderen derzeit bevorzugten Ausführungsform werden die erste und die zweite Phase zu einem permanenten "Emulsoid" aus suspendierten oder dispergierten Mikrokammern der wässrigen ersten Phase in der vernetzten polymeren zweiten Phase geformt, wobei die Mikrokammern der wässrigen ersten Phase vorzugsweise kleiner als 5 um, stärker bevorzugt kleiner als 2 um sind. In einer weiteren alternativen Ausführungsform können die erste und zweite Phase als Laminat zur Verfügung gestellt werden.
In einer beispielhaften Ausführungsform der Erfindung ist der Farbstoff ein pH-sensibler Farbstoff, das Lösungsmittel aus einem wässrigen Puffer eine Pufferlösung im physiologischen pH-Bereich, wie z. B. eine Pufferlösung auf der Basis von Bicarbonationen. In dieser beispielhaften Ausführungsform ist das polymere Material ein Silikonmaterial, wie z. B. Beispiel ein Siloxanmaterial, das für Kohlendioxid durchlässig ist. Genauer ist das Material Polydimethylsiloxan oder Polydimethylsiloxan-Copolymere. Der Farbstoff in der beispielhaften Ausführungsform ist das Trinatriumsalz von Hydroxypyrentrisulfonsäure ("HPTS").
In einer beispielhaften Ausführungsform des Verfahrens ist der Farbstoff in der wässrigen Phase in einer Konzentration von etwa 1 bis etwa 15 mMolar und der Puffer in der wässrigen Phase in einer Konzentration von etwa 1 bis etwa 100 mMolar vorhanden. Stärker bevorzugt sind der Farbstoff und der Puffer in einer Konzentration von etwa 1 bis etwa 10 bzw. 1 bis 50 mMolar vorhanden; am meisten bevorzugt sind der Farbstoff und der Puffer in einer Konzentration von etwa 1 bis 5 bzw. 5 bis 20 mMolar vorhanden.
Ein weiteres vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung eines Gassensors umfasst die Auflösung einer Menge eines Farbstoffs in einer Menge einer wässrigen Pufferlösung. Dann wird die Pufferlösung kräftig mit einer Menge eines polymeren Vorläufers eines vernetzten polymeren Materials vermischt, um eine Emulsion (oder Suspension) der Pufferlösung und des polymeren Vorläufers herzustellen. Dann wird eine Menge eines Vernetzungsmittels und Katalysator zu der Emulsion gegeben. Die katalysierte Emulsion wird geformt (z. B. zu einem kleinen Tropfen am Ende einer optischen Faser, einer Folie oder einer Scheibe, die sich zur Einführung in eine Sensorkassette eignet) und gehärtet, um ein permanentes Emulsoid (das im Wesentlichen frei von Trennspezies ist, die als Antwort auf eine Veränderung des pH der Pufferlösung von einer Phase in die andere wandern und das von der Analytenkonzentration abhängige Signal erheblich beeinflussen) aus Mikrokammern der den Farbstoff enthaltenden wässrigen Pufferlösung im vernetzten polymeren Material herzustellen. Das vorstehende Verfahren kann noch um die Zugabe eines Mittels zur Verbesserung der Emulgierbarkeit (z. B. ein Eindickungsmittel oder ein oberflächenaktives Mittel) zur Lösung des Farbstoffs im Puffer, um ein Gemisch aus dem Farbstoff und dem Mittel zur Verbesserung der Emulgierbarkeit im Puffer zu bilden, und/oder die Zugabe eines Dispergiermittels wie Quarzstaub zur hydrophoben Phase erweitert werden.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Diese Erfindung wird anhand der Zeichnungen leichter verständlich, in denen:
Fig. 1 eine erhöhte Querschnittsansicht eines Tröpfchens des zur Herstellung des erfindungsgemäßen Gassensors verwendeten Materials ist;
Fig. 2a, 2b, 2c und 2d Querschnittsansichten des erfindungsgemäßen Gassensors sind;
Fig. 3a und 3b Kurven sind, die die CO&sub2;-Konditionierungsdrift für einen herkömmlichen Sensor zeigen, wobei die Kurven mit Anmerkungen versehen sind, um zwei alternative Verfahren zur Quantifizierung der Drift zu beschreiben;
Fig. 4a und 4b vergleichende Kurven von zwei CO&sub2;-Sensoren sind, die die verbesserte Driftstabilität eines erfindungsgemäßen Sensors im Vergleich zu einem herkömmlichen Sensor zeigen;
Fig. 5 eine Schnittansicht eines erfindungsgemäßen Gassensors ist, der eine ein Sensorelement umfassende Durchflusskassette umfasst;
Fig. 6 eine Schnittansicht eines erfindungsgemäßen Gassensors ist, der einen asymmetrischen porösen Sperrfilm mit einer in den Poren des Films gefangenen wässrigen Phase umfasst;
Fig. 7 und 8 zwei Schnittansichten eines erfindungsgemäßen Gassensors sind, der eine Durchflusskassette umfasst, welche ein vorgeformtes Sensorelement aus einer Laminatfolie einschließt;
Fig. 9 eine graphische Darstellung der CO&sub2; - und Salzlösungsdrift für einen herkömmlichen Sensor ist, und
Fig. 10a bis g Konturenkurven der vorhergesagten Sensorleistung auf der Grundlage einer mathematischen Behandlung des Aufteilverfahrens sind.
Diese Erfindung bedient sich bestimmter Prinzipien und/oder Konzepte, die in den beigefügten Ansprüchen dargelegt sind. Fachleute in der Technik der Gassensoren, auf die sich diese Erfindung bezieht, werden sich darüber im klaren sein, dass diese Prinzipien und/oder Konzepte in einer Vielzahl von Ausführungsformen dargestellt werden können, die sich von den genauen, zur Veranschaulichung dieser Patentschrift verwendeten Ausführungsformen unterscheiden können. Aus diesen Gründen darf die in dieser Patentschrift beschriebene Erfindung nicht so ausgelegt werden, als wäre sie auf die veranschaulichenden Ausführungsformen beschränkt, sondern muss unter Berücksichtigung der beigefügten Ansprüche ausgelegt werden.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Der hier verwendete Begriff "wässrige erste Phase" oder "wässrige Phase" bezieht sich auf die hydrophile(n) Phase(n) eines mehrphasigen Sensors, der eine pH-sensible Indikatorkomponente ("Farbstoff") umfasst und bevorzugt, aber nicht notwendigerweise auch Wasser umfasst.
Die hier verwendeten Begriffe "hydrophobe zweite Phase" oder "hydrophobe Phase" bezeichnen die Phase eines mehrphasigen Sensors, die eine wässrige (eine Indikatorkomponente enthaltende) Phase vom den relevanten Analyten enthaltenden Medium trennt. Der hier verwendete Begriff "polymere Phase" oder "Silikonphase" bezeichnete eine hydrophobe zweite Phase, die ein Polymer- bzw. Silikonmaterial umfasst.
Der hier verwendete Begriff "Trennspezies" bezeichnet diejenigen Spezies außer dem relevanten Analyten, die als Antwort auf eine Veränderung des pH in der wässrigen Phase von der wässrigen Phase zur hydrophoben Phase (oder umgekehrt) wandern können und das konzentrationsabhängige Signal erheblich beeinflussen (d. h. das von der Indikatorkomponente gegebene Signal, das proportional zur Konzentration des relevanten Analyten im gemessenen Medium ist). Ein Material ist "im Wesentlichen frei" von Trennspezies, wenn die Spezies das konzentrationsabhängige Signal nicht länger wesentlich beeinflussen kann.
Der hier verwendete Begriff "Emulsion" bezeichnet ein gleichförmiges mehrphasiges System aus zwei oder mehr Flüssigkeiten und umfasst Dispersionen und Suspensionen. Die Verwendung des Begriffs Emulsion ist nicht auf thermodynamisch stabile Gemische oder Emulgatoren enthaltende Gemische beschränkt. Der hier verwendete Begriff "stabile Emulsion" bezeichnet Emulsionen, die so lange im Wesentlichen gleichförmig (makroskopisch) bleiben, dass die Emulsion zur erwünschten Konfiguration geformt werden kann, d. h. für einen Zeitraum von mindestens einigen Stunden.
Der hier verwendete Begriff "Emulsoid" bezeichnet ein mehrphasiges System, das Mikrokammern einer dispergierten Phase in einer zweiten festen Phase (z. B. einer vernetzten Polymerphase) umfasst.
Der hier verwendete Begriff "Antwortzeit" bezeichnet die Zeit, die notwendig ist, bis das konzentrationsabhängige Signal eines bestimmten Sensors die Konzentration des relevanten Analyten widerspiegelt, wenn der Sensor dem den Analyten enthaltenden Medium ausgesetzt ist. Die Antwortzeit schließt auch die Zeit ein, die notwendig ist, bis der Sensor gegenüber dem Medium stabil ist, nicht jedoch die Zeit, während der die Wanderung der Trennspezies stattfindet und eine Drift auslöst. Bevorzugte erfindungsgemäße Sensoren haben eine Antwortzeit von weniger als 5 Minuten, stärker bevorzugt weniger als 2 Minuten und am meisten bevorzugt weniger als 1 Minute.
Der hier verwendete Begriff "reinigen" bezeichnet die Entfernung oder wesentliche Entfernung aller Trennspezies, die in einem Material oder Gegenstand vorhanden sein können, aus dem Material oder Gegenstand. Der hier verwendete Begriff "immobilisieren" bezeichnet die Fixierung einer Trennspezies an eine andere Spezies bzw. ein anderes Material. um die Trennspezies unfähig zur Wanderung zu machen.
Der hier verwendete Begriff "spezifische Sensibilität" bezeichnet die Differentialveränderung in der Konzentration der Basisform des Indikators (h-12/h) bei zwei CO&sub2;-Partialdrücken, die den relevanten Bereich einrahmen (d. h. 11 wird gemessen, wenn der Sensor einem mit 2,8 Vol.-% CO&sub2; equilibrierten Medium ausgesetzt wird, und 12 wird gemessen, wenn der Sensor einem mit 8,4 Vol.-% CO&sub2; equilibrierten Medium ausgesetzt wird).
In einer Ausführungsform betrifft die Erfindung einen Gassensor, der mit einem faseroptischen Kabel, d. h. einer einzelnen optischen Faser oder einem Faserbündel verwendet werden kann. Das faseroptische Kabel ist mit geeigneten optischen und elektronischen Vorrichtungen verbunden, um ein optisches Signal vom Gassensor aufzunehmen. Eine Vielzahl von Techniken zur Übertragung und Ablesung entsprechender optischer Signale kann mit den erfindungsgemäßen Gassensoren eingesetzt werden. Um der Kürze dieser Patentschrift willen werden die Optik und Elektronik bei Gassensoren nicht im einzelnen erörtert, sondern es wird auf die vorstehend zitierten Patente von Lubbers et al. und Heitzmann verwiesen. Es können selbstverständlich auch andere Wege zur Übertragung von Licht zum und vom Sensor verwendet werden. Beispielsweise kann eine Lichtquelle wie LED neben oder am Sensor positioniert werden.
Erfindungsgemäß wird ein Farbstoff oder optischer Indikator zur Messung eines relevanten Gases eingesetzt. Der Farbstoff kann von der Art sein, die mit dem relevanten Gas agiert, und zwar entweder direkt mit dem Gas interagiert oder indirekt mit dem Gas agiert, z. B. dadurch, dass er eine Änderung des pH in einem Medium misst, in dem die Änderung des pH durch eine Interaktion des relevanten Gases mit diesem Medium verursacht wird. Die direkte oder indirekte Interaktion des relevanten Gases mit dem Farbstoff kann durch jede geeignete optische Technik überwacht werden, z. B. entweder durch Fluoreszenz oder durch Absorption.
In einer derzeit bevorzugen Ausführungsform wird eine Lösung eines geeigneten Indikatorfarbstoffs in einem wässrigen Puffer gebildet. Die wässrige Phase wird dann mit einem flüssigen Vorläufer eines polymeren Materials emulgiert (oder gleichmäßig damit dispergiert oder suspendiert). Während des Emulgierungs- oder Suspendierungsschritts wird die wässrige Phase zu Tröpfchen sehr geringer Größe zerteilt. Das polymere Material wird so gewählt, dass die wässrige Phase weder in den Vorläufermaterialen für das polymere Material noch im polymerisierten polymeren Material leicht löslich ist. Somit behält die wässrige Phase stets ihre Integrität. Durch Emulgieren oder Suspendieren der wässrigen Phase in die polymeren Vorläufermaterialien können in der polymeren zweiten Phase sehr kleine getrennte "Mikrokammern" oder Zellen der ersten wässrigen Phase gebildet werden. Beim Aushärten oder Vernetzen der polymeren Phase werden diese Mikrokammern in dispergierten Positionen fixiert, die im Wesentlichen gleichmäßig über das polymere Material verstreut sind. Dadurch wird ein "Emulsoid" der wässrigen ersten Phase in der polymeren zweiten Phase gebildet. Da die wässrige Phase in dieser bevorzugten Ausführungsform sehr gleichmäßig innerhalb der polymeren Phase verteilt wird, wenn sie im Emulsoid in ihrer Position fixiert wird, ist ihre Konzentration sehr gleichmäßig über das Emulsoid verteilt. Weil die Konzentration der wässrigen Phase über das Emulsoid gleichmäßig ist, sind auch die Sensoreigenschaften des erfindungsgemäßen Gassensors sehr gleichmäßig. Im Gegensatz zu anderen Gassensoren, ist die Oberfläche der einzelnen Mikrokammern und damit die Gesamtheit der Mikrokammern der wässrigen Phase aufgrund der Verwendung sehr kleiner Emulsionsteilchen sehr groß. Der Gasaustausch zwischen der polymeren Phase und der wässrigen Phase findet über die Grenzfläche zwischen der Oberfläche der wässrigen Phase und der polymeren Phase statt. Weil die Oberfläche der wässrigen Phase, die sich in Kontakt mit der Oberfläche der polymeren Phase befindet, sehr groß ist, läuft bei den erfindungsgemäßen Gassensoren der Gasaustausch zur wässrigen Sensorphase sehr schnell ab, und sie sind gleichmäßig sensibel für die Gaskonzentration in der polymeren Phase.
Wir haben herausgefunden, dass bestimmte in herkömmlichen CO&sub2;-Sensoren, z. B. in der wässrigen ersten Phase verwendete Materialien, unerwünscht zur CO&sub2;-Konditionierungsdrift und/oder Salzlösungsdrift beitragen. Diese Materialien können selbst zur Drift beitragen oder "Verunreinigungen" oder rückständige Spezies (nachstehend kollektiv als "Trennspezies" bezeichnet) enthalten, die zum Driftproblem beitragen. Die Menge solcher Materialien oder Verunreinigungen, die erforderlich ist, damit eine Drift eintritt, ist äußerst gering. Wegen der großen Anzahl von Bestandteilen und Materialien, die in einem typischen CO&sub2;-Sensor enthalten sind, sind titrierbare Trennspezies allgegenwärtig, wenn man nicht außergewöhnliche Vorsichtsmaßnahmen trifft, sie zu eliminieren oder zu kontrollieren. Jeder einzelne Teil des Sensors muss wegen seines möglichen Beitrags titrierbarer Trennspezies in Erwägung gezogen werden. Dazu gehört die wässrige Phase (einschließlich beispielsweise darin verwendeter Eindickungsmittel oder Mittel zur Erhöhung der Viskosität), die hydrophobe Phase (einschließlich beispielsweise des Silikonpolymers und/oder des Vernetzungsmittels und der darin verwendeten Füllstoffe), alle optischen Filme oder Deckbeschichtungen (z. B. einschließlich der Substratfilme oder -netze, die bei der Beschichtung von Sensorelementen verwendet werden, optischer Sperrfilme usw.) und alle optischen Klebstoffe und/oder Mittel zur Verbesserung der Haftung, die dazu verwendet werden, den Sensor an einer optischen Faser, Kassette oder an einem Substratfilm zu befestigten. Die Trennspezies muss durch ein späteres Verfahren (z. B. ein Heizverfahren) oder Einwirkung eines Umfelds auch aus einer oder mehreren der Sensorkomponenten freigesetzt werden. Beispielsweise enthalten einige in herkömmlichen Sensoren enthaltenen Materialien Spezies, von denen man annimmt, dass sie Trennspezies werden, wenn der Sensor durch Dampf sterilisiert oder erhitzt wird (beispielsweise können Dextraneindickungsmittel Carbonsäuren freisetzen und bestimmte Polyesterfilme, die als Substrat verwendet werden, das mit dem Sensor beschichtet wird, Terephthalsäure freisetzen). Dank dieser neuen Erkenntnis der Ursachen der CO&sub2;-Konditionierungsdrift und Salzdrift haben wir auch verschiedene Verfahren gefunden, im Wesentlichen driftfreie Sensoren zur Verfügung zu stellen. Durch die sorgfältige Wahl und/oder Reinigung von Komponenten haben wir ein chemisches Verfahren und Sensorenelemente zur Messung von CO&sub2; entwickelt, die im wesentlichen driftfrei sind und durch die Dampfsterilisation nicht beeinträchtigt werden.
Wir haben auch herausgefunden, dass man die Driftaeschwindigkeit durch Veränderung der Sensorgeometrie steuern kann. Beispielsweise kann die Wanderung von Spezies zwischen der wässrigen Phase und der hydrophoben Phase durch entsprechende Sperrvorrichtungen wie eine asymmetrische Nylonmembran verlangsamt werden. Ähnlich können entsprechende Beschichtungen und Sperren zwischen dem Sensor und dem Medium die Wanderung von Spezies vom Sensor zum Medium (d. h. die Geschwindigkeit der "Salzlösungsdrift") verlangsamen.
Die wässrige Phase muss zumindest einen Indikator des relevanten Gases enthalten, für das der Sensor verwendet wird. Vorbehaltlich der hier beschriebenen Einschränkung, dass das andere Material nicht zu einer merklichen Konditionierungs- oder Salzlösungsdrift des Analyten beitragen darf, können auch andere Materialien in die Mikrokammern der wässrigen Phase eingebaut werden. Abhängig vom relevanten Gas würden diese anderen Materialien so gewählt, dass sie zu den Betriebseigenschaften des Gassensors beitragen. Beispielsweise können weitere Materialien dazu verwendet werden, die Emulgierung oder Suspendierung der wässrigen Phase in die polymere Phase zu fördern. Außerdem können sie zugesetzt werden, um den Dampfdruck der wässrigen Phase in der polymeren Phase zu senken, um die Verdampfung der wässrigen Phase während der Bildung des relevanten Gassensors zu verzögern. Neben Materialien, die zur physischen Bildung des Emulsoids der wässrigen Phase in der polymeren Phase beitragen, können der wässrigen Phase noch weitere Additive zugesetzt werden, um die Lager- und/oder Betriebseigenschaften des Gassensors zu verbessern, z. B. osmoregulatorische Mittel (z. B. NaCl) und/oder bakteriostatische Mittel.
Ein spezielles interessantes Gas für den erfindungsgemäßen Gassensor ist Kohlendioxid. Um Kohlendioxid zu messen, würde man einen pH-sensiblen Farbstoff in der wässrigen Phase solubilisieren. Der Gasaustausch durch die polymere Phase und in die wässrige Phase solubilisiert das Kohlendioxidgas in der wässrigen Phase als Kohlensäure, die mit den Pufferionen interagiert. Der gewählte Farbstoff ist von der Art, die auf die Konzentrationen der ionischen Spezies der Kohlensäure in der wässrigen Phase anspricht, d. h. ein auf Säure-Base antwortender Farbstoff.
Für die Zwecke dieser Erfindung erwägen wir wässrige Zusammensetzungen, die durch Zugabe verschiedener Mengen des Indikators, Natriumbicarbonat, und einer 50 : 50 Mischung von monobasischem Natriumphosphat und dibasischem Natriumphosphat hergestellt werden. Fachleute werden sich darüber im klaren sein, dass die gleichen Zusammensetzungen auch auf andere Weise hergestellt werden können, ohne dass dadurch die Zusammensetzung oder die Leistung des resultierenden Puffers als Funktion des CO&sub2;- Partialdrucks beeinflusst wird. Darüber hinaus ist bekannt, dass das Natriumion oder Chloridion als Gegenionen für die Pufferspezies durch andere salzbildende Ionen ersetzt werden kann, ohne dass damit der Rahmen oder Zweck der Erfindung verändert wird.
Ein Puffer auf der Basis von Bicarbonationen in der wässrigen Phase wird bevorzugt zur Messung von Kohlendioxid verwendet. Ein solcher Puffer kann so gewählt werden, dass sein Pufferbereich mit dem Antwortbereich des Farbstoffs kompatibel ist. Ein solcher Bereich kann beispielsweise den physiologischen pH-Bereich von Blut nachahmen. Für die Herstellung eines solchen Bicarbonationenpuffers wären Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat und Natriumhydroxid oder andere geeignete Puffermittel geeignet. Um das Kohlendioxid im Blut mit Hydroxypyrentrisulfonsäure zu messen, ist ein pH-Bereich von pH 7,0 bis pH 8,0 am meisten erwünscht.
Wie in Beispiel 9 erörtert, kann die Konzentration des Natriumbicarbonats und des HPTS- Indikators so gewählt werden, dass die Sensibilität des Sensors im Bereich der CO&sub2;- Partialdrücke, die bei der Blutgasüberwachung üblich sind, optimiert werden kann. Diese optimierte Sensibilität kann man auch bei einer höheren Natriumbicarbonatkonzentration erhalten, indem man den pKa des Indikators erhöht. Dies bietet den Vorteil, dass bei Sensoren, die nur Aminverunreinigungen enthalten, das Ausmaß der CO&sub2;-Konditionierungsdrift verringert werden kann.
Bei hohen Natriumbicarbonatkonzentrationen ist der pH der wässrigen Phase im gesamten Betriebsbereich des Sensors hoch. Wenn der pH-Bereich bei Betrieb bezogen auf den pKa der Aminverunreinigung ausreichend hoch ist, wird die Verunreinigung bei allen CO&sub2;- Partialdrücken im wesentlichen entprotoniert und bleibt vorzugsweise in der Silikonphase. Die Sensibilität gegenüber einer durch Amin ausgelösten Drift entwickelt sich umgekehrt zur Natriumbicarbonatkonzentration über weite Konzentrationsbereiche von Indikator und Phosphatpuffer.
Die optimierte Sensorsensibilität kann auch bei einer geringen Natriumbicarbonatkonzentration erzielt werden, wenn man einen Indikator mit einem niedrigeren pKa verwendet. Dies bietet den Vorteil, dass bei Sensoren, die nur Säureverunreinigungen enthalten, die Menge der CO&sub2;-Konditionierungsdrift verringert werden kann. In diesem Fall wird die durch Säure ausgelöste CO&sub2;-Konditionierungsdrift dadurch minimiert, dass man mit Pufferzusammensetzungen arbeitet, die aus niedrigen Konzentrationen des Natriumbicarbonats und höheren Konzentrationen entweder des Indikators, des Phosphatpuffers oder beider hergestellt werden. Die höhere Konzentration des Indikators und/oder Phosphatpuffers dient dazu, die wässrige Phase gegen große Veränderungen im pH abzupuffern, wenn man von einem mit Luft equilibrierten Zustand zu 6% CO&sub2; wechselt. In diesem Fall kann man durch die richtige Wahl der Konzentrationen des Carbonats, Phosphats und Indikators immer noch eine optimierte Sensibilität erreichen.
Wenn es sich um ein Gemisch aus sowohl Säure- als auch Aminverunreinigungen in begrenzten Mengen handelt, kann die Drift durch Wahl einer Zwischenkonzentration des Natriumbicarbonats, um die durch Amin induzierte Drift zu begrenzen, und einer ausreichend hohen Konzentration des Indikators und/oder Phosphatpuffers zur Begrenzung der ausgelösten Drift, verringert werden. In diesem Fall erreicht man immer noch eine optimierte Sensibilität, aber die Veränderung des pH beim Wechsel von Luft zu 6 Vol.-% CO&sub2; ist stark verringert. Auch hier kann die optimale Sensibilität durch Erhöhung der Konzentration der Puffer und Erhöhung des pKa des Indikators erhalten und die durch das Amin ausgelöste Drift verringert werden.
Bei der Wahl eines Farbstoffs zur Messung von Kohlendioxid in Blut versuchte man, den pKa des Farbstoffs an den pH-Bereich der wässrigen Phase, der durch die physikalischen CO&sub2;-Mengen ausgelöst wird, anzugleichen. Bei der Konstruktion des erfindungsgemäßen Gassensors zur Messung von Kohlendioxidgas in Blut haben wir herausgefunden, dass Hydroxypyren-3,6,8-trisulfonsäure Eigenschaften hat, die denen von β-Methylumbelliferon überlegen sind, obwohl auch β-Methylumbelliferon verwendet werden kann. Hydroxypyren- 3,6,8-trisulfonsäure, nachstehend als HPTS bezeichnet, das ein bekannter fluoreszierender Farbstoff für Kohlendioxid ist, hat eine größere "Stokessche Verschiebung" als die Umbelliferonverbindung. Bei der Verwendung in der Fluoreszenzspektroskopie trennt diese das Anregungslicht vom Emissionslicht, so dass die Messung des Emissionslichts und damit auch die Gassensorleistung verbessert wird. Die Hydroxypyrentrisulfonsäure kann als freie Säure oder als eines ihrer Salze, z. B. ein Alkali- oder Erdalkalisalz verwendet werden.
Geeignete Indikatorkomponenten zur Verwendung in der Erfindung umfassen:
9-Amino-6-chlor-2-methoxyacridin; 2',7'-bis-(2-Carboxyethyl)-5 (und -6)-carboxyfluorescein; 2',7'-bis-(2-Carboxyethyl)-5-(und -6)-carboxyfluorescein, Acetoxymethylester; 5 (und 6)-Carboxy-2',7'-dichlorfluorescein; 5 (und 6)-carboxy-2',7'-dichlorfluoresceindiacetat; 5 (und 6)-Carboxy-4',5'-dimethylfluorescein; 5 (und 6)-Carboxy-4',5'-dimethylfluoresceindiacetat; 5-Carboxyfluorescein; 6-Carboxyfluorescein; 5 (und 6)-Carboxyfluorescein; 5-Carboxyfluoresceindiacetat; 6-Carboxyfluoresceindiacetat; 5-Carboxyfluoresceindiacetat, Acetoxymethylester; 5 (und 6)-Carboxyfluoresceindiacetat; 5 (und 6)- Carboxynaphthofluorescein; 5 (und 6)-Carboxynaphthofluoresceindiacetat; 5 (und 6)- CarboxySNAFL®-1, Succinimidylester {5' (und 6')-Succinimidyl ester-3, 10-dihydroxyspiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]-3' -on }; 5- (und '6)-carboxySNAFL®-2, Succinimidyl ester {5' (und 6')-Succinimidylester-9-chlor-3,10-dihydroxy-spiro[7Hbenzo[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on}; CarboxySNAFL®-1{5'(und 6')-Carboxy- 3,10-dihydroxy-spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on}; CarboxyS- NAFL®-1 Diacetat {5' (und 6')-Carboxy-3,10-diacetoxy-spiro[7H-benzo[c]xanthen- 7,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on }; CarboxySNAFL®-2 {5' (und 6')-Carboxy-9-chlor-3, 10-dihydroxy-spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on}; CarboxySNAFL®-2 Diacetat {5' (und 6')-Carboxy-9-chlor-3,10-diacetoxy-spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)- isobenzofuran]-3'-on}; CarboxySNAFL®-1 {5' (und 6')-Carboxy-10-dimethylamino-3- hydroxy-spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on}; CarboxySNAFL®-1, AM Acetat {3-Acetoxy-5'-acetoxymethoxycarbonyl-10-dimethylamino-spiro[7Hbenzo[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on }; CarboxySNARF®-2 {5' (und 6')-Carboxy- 10-diethylamino-3-hydroxy-spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on}; CarboxySNARF®-2, AM Acetat {3-Acetoxy-5'-acetoxymethoxycarbonyl-10-diethylamin-3- hydroxy-spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on}; CarboxySNARF®-6 {5' (und 6')-Carboxy-10-diethylamino-3-hydroxy-spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on }; CarboxySNARF®-X {5' (und 6')-Carboxy-3-hydroxytetrahydroquinolizino[1,9-hi]spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on}; 5- Chlormethylfluoresceindiacetat; 4-Chlormethyl-7-hydroxycumann; C&sub1;-NERF {4-[2-Chlor- 6-(ethylamino)-7-methyl-3-oxo-3H-xanthen-9-yl]-1,3-benzoldicarbonsäure}; Dextran, BCECF, 10,000 MW, anionisch { Dextran, 2',7'-bis(2-Carboxyethyl)-5 (und 6)- carboxyfluorescein, anionisch}; Dextran, BCECF, 40,000 MW, anionisch; Dextran, BCECF, 70,000 MW, anionisch; Dextran, Cl-NERF, 10,000 MW, anionisch; Dextran, Cl-NERF, 70,000 MW, anionisch; Dextran, Cl-NERF, 10,000 MW, anionisch, durch Lysin fixierbar; Dextran, DM-NERF, 10,000 MW, anionisch {Dextran, 4-[2,7-Dimethyl-6-(ethylamino)-3- oxo-3H-xanthen-9-yl]-1,3-benzoldicarbonsäure, anionisch}; Dextran, DM-NERF, 70,000 MW, anionisch; Dextran, DM-NERF, 10,000 MW, anionisch, durch Lysin fixierbar; Dextran, 7-Hydroxycumann, 10,000 MW, neutral; Dextran, 7-Hydroxycumann, 70,000 MW, neutral; Dextran, β-Methylumbelliferon, 10,000 MW, neutral; Dextran, β-Methylumbelliferon, 70,000 MW, neutral; Dextran, SNAFL®-2, 10,000 MW, anionisch {Dextran, 9-chlor-3,10-dihydroxy-spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran] 3'-on, anionisch}; Dextran, SNAFL®-2, 70,000 MW, anionisch {Dextran, 10-Dimethylamino-3- hydroxy-spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on, anionisch}; Dextran, SNARF®-1, 10,000 MW, anionisch; Dextran, SNARF®-1, 70,000 MW, anionisch; 1,4- Dihydroxyphthalonitril; DM-NERF {4-[2,7-Dimethyl-6-ethylamino)-3-oxo-3H-xanthen-9- yl]-1,3-benzoldicarbonsäure}; Fluoresceindiacetat; 8-Hydroxypyren-1,3,6-trisulfonsäure, Trinatriumsalz; Naphthofluorescein; Naphthofluoresceindiacetat; SNAFL®-1 {3,10-Dihydroxy-spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on}; und SNAFL®-1, Diacetat {3,10-Diacetoxyspiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on}. Viele der vorstehenden Indikatorverbindungen sind im Handel von Molecular Probes, Inc., erhältlich, "SNARF" und "SNAFL" sind eingetragene Marken von Molecular Probes, Inc. Die Strukturen vieler der vorstehenden Indikatorkomponenten sind im "Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals", 5. Auflage, S. 129 bis 141 (1992) von Richard P. Haughland aufgeführt. Auch Absorptionsfarbstoffe wie Chlorphenol-Rot, Bromcresol-Lila, Nitrophenol, Bromtymol-Blau, Pinachorom und Phenol-Rot könnten verwendet werden.
Vorzugsweise beträgt die Konzentration des Farbstoffs in der wässrigen Phase etwa 1 mMolar bis etwa 20 mMolar, wobei typischerweise etwa 2 bis 8 mMolar Lösung verwendet werden. Im allgemeinen beträgt die Konzentration des Phosphatpuffers in der wässrigen Phase etwa 1 mMolar bis etwa 50 mMolar, wobei typischerweise eine Lösung von etwa 10 mMolar verwendet wird. Im allgemeinen liegt die Konzentration des Bicarbonatpuffers in der wässrigen Phase etwa 5 mMolar bis etwa 200 mMolar, wobei eine formelle Konzentration von etwa 20 mMolar verwendet wird.
Andere spezielle relevante Gase für den erfindungsgemäßen Gassensor umfassen Ammoniak, SO&sub2; und NO&sub2;. Zum Messen von Ammoniak würde ein pH-sensibler Farbstoff in der wässrigen Phase solubilisiert werden. Der Gasaustausch durch die polymere Phase und in die wässrige Phase solubilisiert das Ammoniakgas in der wässrigen Phase, das mit den Pufferionen interagiert. Der gewählte Farbstoff ist von der Art, der auf die Konzentration der ionischen Spezies des Ammoniaks in der wässrigen Phase anspricht, d. h. ein auf Säure- Base ansprechender Farbstoff. Bevorzugt verwendet man zum Messen von Ammoniak einen Puffer auf Ammoniumchloridbasis in der wässrigen Phase. Ein solcher Puffer kann so gewählt werden, dass man einen Pufferbereich erhält, der mit dem Antwortbereich des Farbstoffs kompatibel ist. Geeignete Indikatoren zur Verwendung bei der Messung der Ammoniumkonzentration umfassen Acridin-Orange, 1-Hydroxypyren-3,6,8-trisulfonat und 1-Naphthol-4-sulfonat.
Bestimmte Eigenschaften der Emulsion oder Suspension zwischen der wässrigen Phase und dem polymeren Vorläufer können dadurch verbessert werden, dass man zusätzliche Mittel zugibt, die hier als "Mittel zur Verbesserung der Emulsionsbildung" bezeichnet werden. Diese Mittel zur Verbesserung der Emulsionsbildung verbessern bestimmte Herstellungseigenschaften wie die Lagerbeständigkeit der Gassensor-Zwischenprodukte durch Stabilisieren der Emulsion und Verzögern der Dehydratation der wässrigen Phase. Im allgemeinen sind diese Mittel zur Verbesserung der Emulsionsbildung hydrophile Makromoleküle. Durch Verzögern der Dehydratation der wässrigen Phase und/oder Verzögern des Auseinanderfallens der Emulsion oder Suspension aus der wässrigen Phase und dem polymeren Vorläufer muss die Emulsion oder Suspension aus der wässrigen Phase und dem polymeren Vorläufer nicht sofort zum erfindungsgemäßen emulsoiden Gassensor polymerisiert werden. Durch Zugabe der Mittel zur Verbesserung der Emulsionsbildung ist die Emulsion oder Suspension aus der wässrigen Phase und dem polymeren Vorläufer stabil und kann zur Seite gestellt werden, bis später der erfindungsgemäße emulsoide Gassensor gebildet wird. Dadurch entfällt die Notwendigkeit, sich an einen engen Herstellungsplan zu halten. Außerdem wird dadurch die Erzeugung von wirtschaftlich vergeudetem "Ausschussmaterial" verringert oder verhindert. Wenn man ein Mittel zur Verbesserung der Emulsionsbildung verwendet, wäre dieses in einer Menge von etwa 5 bis etwa 50 Gew.-% pro Gewicht Wasser der wässrigen Phase vorhanden. Typischerweise verwendet man etwa 10 bis 20 Gew.-% des Mittels zur Verbesserung der Emulsionsbildung. Die Mittel zur Verbesserung der Emulsionsbildung können beispielsweise die Viskosität der wässrigen Phase erhöhen bzw. diese eindicken oder alternativ eine thermodynamisch stabile Emulsion bilden, indem sie als oberflächenaktives Mittel wirken.
Bei einem Material, das verbreitet zur Eindickung der wässrigen Phase verwendet wird, Hydroxyethylcellulose ("HEC"), hat man entdeckt, dass es signifikant zur Drift beiträgt (d. h. eine Quelle für wandernde Spezies ist). Man nimmt an, dass dies eine Folge der im HEC-Eindickungsmittel (wie vom Hersteller erhalten) vorhandenen rückständigen Natrumacetatspezies ist. Wir haben herausgefunden, dass die Verwendung alternativer Eindickungsmittel, die im Wesentlichen frei von wanderfähigen Säure- oder Baseverunreinigungen sind, diesen Beitrag zur Drift im Wesentlichen eliminiert. Geeignete Eindickungsmittel zur Verwendung in der Erfindung sind solche, die dann, wenn sie in ausreichender Menge vorhanden sind, um die notwendige oder erwünschte Eindickung der wässrigen Phase zur Verfügung zu stellen, im Wesentlichen frei von Trennspezies sind, die von der wässrigen zur hydrophoben zweiten Phase wandern und das konzentrationsabhängige Signal wesentlich beeinflussen (d. h. zur CO&sub2;-Konditionierungsdrift beitragen). Beispielsweise haben wir herausgefunden, das Poly(ethylenoxid) mit einem Molekulargewicht von 300.000 (erhältlich von Union Carbide unter der Marke Polyox WSR- N750) ausgezeichnete Ergebnisse liefert und keinen feststellbaren Beitrag zur Drift leistet. Obwohl das Polyox-Material nach Angaben des Herstellers etwas rückständigen Ammoniak enthält, haben wir festgestellt, dass dieser rückständige Ammoniak nur wenig oder gar keinen Einfluss auf die Drift hat. Vermutlich liegt etwaiger rückständiger Ammoniak im Polyox-Material entweder unter der zur Auslösung der Drift erforderlichen Konzentration oder verbleibt nach der Herstellung des Emulsoids nicht im Sensor.
Alternativ haben wir herausgefunden, dass die Reinigung des vorstehenden HEC- Eindickungsmittels (z. B. durch ein Dialyseverfahren, um das Natriumacetat zu entfernen) den Beitrag des Eindickungsmittels zur Drift in Sensoren, in denen HEC zur Eindickung der wässrigen Phase verwendet wird, eliminiert.
Auch andere geeignete Eindickungsmittel oder Emulgatoren (die nachstehend kollektiv als "Mittel zur Verbesserung der Emulsionsbildung" bezeichnet werden), können verwendet werden, solange die vorstehend aufgeführten Kriterien erfüllt werden. Beispielsweise wird die Verwendung eines wasserlöslichen Polymers in Betracht gezogen. Geeignete wasserlösliche Polymere umfassen wasserlösliche Polyether wie das vorstehend erwähnte Poly(ethylenoxid) und Poly(ethylenglycol); wasserlösliche Vinyl- oder Acrylpolymere einschließlich z. B. Poly(acrylamid), Poly(dimethylacrylamid), Poly(vinylalkohol), Poly(vinylmethylacetamid), Poly(vinylpyrrolidon), Poly(styrolsulfonat) und Poly(acrylamidmethylproponsulfonsäure), Poly(hydroxyethylacrylat), Poly(hydroxymethylacrylat), Poly(acrylsäure) und Poly(vinylmethylether); wasserlösliche Polysaccharidpolymere, darunter z. B. Dextran, Xanthangummi, Guar Gum, Alginsäure und Carragheen; wasserlösliche Cellulosederivate wie die vorstehend erwähnte Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropyl(methylcellulose) und Hydroxybutyl(methylcellulose) sowie andere Polymere wie Poly(ethyloxazolin) und Poly(ethylenimin). Auch Copolymere aus beliebigen der vorstehenden Substanzen oder anderen Polymeren sind möglicherweise nützlich.
Die Eignung jedes speziellen Materials sollte unter Berücksichtigung der Menge und der vorgesehenen Verarbeitungsbedingungen getestet werden. Einige Materialien, wie z. B. das vorstehende Poly(ethylenoxid) eignen sich ohne weitere Reinigung zur Verwendung und sind in einem weiten Bereich von Verfahrensbedingungen stabil. Im Gegensatz dazu kann bei Cellulosederivaten (für die Hydroxyethylcellulose ein Beispiel ist) eine Reinigung erforderlich sein, um etwaige Verunreinigungen auf ein akzeptables Maß zu reduzieren. Wir gehen davon aus, dass die Cellulosematerialien unter verschiedenen Verfahrensbedingungen stabil sind. Dagegen können Polysaccharide (für die Dextran ein Beispiel ist) unverändert und ohne weitere Reinigung verwendet werden. Wenn sie jedoch den typischen Bedingungen in einem Dampfautoklaven (> 100ºC) ausgesetzt werden, der eine typische Sterilisierungsmethode darstellt, sind sie vermutlich zerfallsanfällig, wodurch driftauslösende Carbonsäuren freigesetzt werden. Folglich sollten geeignete Materialien auf ihre Reinheit (bzw. darauf, ob sie sich leicht reinigen lassen) und/oder ihre Beständigkeit gegen die in einem Autoklaven herrschenden Bedingungen untersucht werden. In einigen Fällen kann es vorteilhaft sein, die Version eines bestimmten wasserlöslichen Polymers mit höherem Molekulargewicht zu wählen, da man dadurch im allgemeinen die größte Erhöhung der Viskosität bei der geringsten Menge Polymer erzielt, so dass die Menge des zugesetzten Polymers (mit den darin enthaltenen Verunreinigungen) minimal gehalten werden kann.
Unter dem Gesichtspunkt der Drift muss das wasserlösliche Polymer selbst nicht unbedingt streng neutral, d. h. frei von Ladung oder ionisierbaren Gruppen, sein, da alle an ein wasserlösliches Polymer gebundenen Gruppen im Wesentlichen unfähig sein können, sich in die hydrophobe Matrix abzutrennen. Unter dem Gesichtspunkt der Sensorfunktion kann es jedoch notwendig sein, den Beitrag eines ionisierbaren Polymersubstituenten zur Pufferkapazität der wässrigen Phase oder den Beitrag eines solchen ionisierbaren Substituenten oder eines damit verbundenen Gegenions zur Ionenstärke der wässrigen Phase zu berücksichtigen.
Sicher wird man erkennen, dass vorbehaltlich der vorstehenden Kriterien Mittel zur Verbesserung der Emulsionsbildung wie oberflächenaktive Mittel verwendet werden können. Diese können beispielsweise nichtionogene oberflächenaktive Mittel wie die von Union Carbide vertriebene Silwet-Familie, oberflächenaktive Mittel aus Polyethylenoxid/Silikon, umfassen. Auch andere oberflächenaktive Mittel sind möglich. Geeignete oberflächenaktive Mittel umfassen ionogene oberflächenaktive Mittel, solange irgendeine Wirkung der Ionen entweder auf der Kette des oberflächenaktiven Mittels oder mobile Gegenionen keine Drift verursachen oder fördern.
Eine hydrophobe zweite Phase (z. B. eine polymere Phase) wird als Träger für die wässrige Phase gewählt, um die einzelnen Mikrokammern der ersten Phase in ihrer dispergierten Form zu halten. Die zweite Phase muss für das relevante Gas durchlässig sein. Außerdem muss sie für die Wellenlänge(n) des bei der Messung des relevanten Gases verwendeten Lichts durchlässig sein. Außerdem sollte die zweite Phase im wesentlichen undurchlässig für flüssiges Wasser sein, da die wässrige Phase vom Trägerfluid des relevanten Gases isoliert gehalten werden muss. Um den Indikator und/oder andere Bestandteile in der wässrigen Phase zu isolieren, sollte die hydrophobe Phase auch für ionische Spezies undurchlässig sein. Wenn die wässrige Phase beispielsweise einen Puffer enthält, ist es wichtig, die Jonenkonzentration der Pufferionen konstant zu halten und die Konzentration dieser erwünschten Pufferionen nicht zu verdünnen oder zu erhöhen.
Wegen ihrer hohen Gasdurchlässigkeit und der Undurchlässigkeit für ionisierten Wasserstoff bevorzugt man Silikonpolymere zur Verwendung als hydrophobe sekundäre Phase, die die wässrige Phase und das zu analysierende Medium voneinander trennt. Wir haben auch herausgefunden, dass bestimmte hydrophobe Materialien für die Sekundärphase, die in herkömmlichen CO&sub2;-Sensoren verwendet werden, zur Drift beitragen. Man geht davon aus, dass die herkömmlichen Materialien Trennspezies (wie Säuren oder Basen) enthalten (oder während des Aushärtungsverfahren absondern), die als Antwort auf eine durch CO&sub2; ausgelöste Veränderung im pH der wässrigen Phase von der hydrophoben Phase zur wässrigen Phase wandern und dadurch zur CO&sub2;-Konditionierungsdrift beitragen. Wir haben herausgefunden, dass man durch die sorgfältige Wahl geeigneter Materialien zur Verwendung als hydrophobe Phase oder durch Behandlung herkömmlicher Standardmaterialien zur Entfernung oder Immobilisierung der Trennspezies einen driftfreien Sensor konstruieren kann.
Im allgemeinen kann die polymere Phase durch verschiedene Polymerisationsreaktionen hergestellt werden. Abgesehen von der vorstehend beschriebenen Polymerisation vom Additionstyp kann die polymere Phase auch durch freiradikalische Polymerisationsreaktionen unter Verwendung von Silikonen mit ethylenisch ungesättigten Gruppen, durch Kondensationspolymerisationsreaktionen unter Verwendung von mit Alkoxylsilanen vernetzten Silikonen mit endständigen Silanolgruppen unter Verwendung von Katalysatoren wie Zinnderivaten oder durch die durch Licht in Gang gesetzte Polymerisation unter Verwendung von Katalysatoren aus UV- oder sichtbarem Licht hergestellt werden. Es wird darauf hingewiesen, dass bestimmte kondensationsgehärtete Silikone während des Aushärtungsverfahrens Essigsäure freisetzen. Diese Materialien sollten vermieden werden, da man annimmt, dass die freigesetzte Essigsäure eine effektive Trennverbindung ist. Die Reinigung solcher Materialien nach dem Aushärten kann diese Trennspezies eliminieren und die Verwendung dieses Silikontyps ermöglichen.
In einer erfindungsgemäß bevorzugten Ausführungsform wird die polymere Phase durch eine durch Licht in Gang gesetzte Polymerisationsreaktion, an die sich ggfs. eine thermische Polymerisationsreaktion anschließt, hergestellt. Die kann unter Einsatz von entweder UV-, nahem Infrarot- oder sichtbarem Licht erfolgen. In einer Ausführungsform verwendet man einen freiradikalischen Initiator, um ein Acrylat- oder Methacrylat-funktionelles Silikonpolymer zu vernetzen. Alternativ und bevorzugt verwendet man eine durch Strahlung aktivierte Hydrosilylierungsreaktion. Beispielsweise kann man (η&sup4;-Cyclooctadien)diaryl- Platin-Komplexe (US-A-4,530,879, Drahnak), (η&sup5;(-Cyclopentadienyl)trialkyl-Platin- Komplexe (US-A-4,510,094, Drahnak) oder (η5-Cyclopentadienyl)tri(σ-aliphatische)- Platin-Komplexe und ein Sensibilisierungsmittel, das sichtbares Licht absorbieren kann (US-A-4,916,169, Boardman et al.) mit herkömmlichen Siloxanpolymeren und Vernetzungsmitteln verwenden.
Die Verwendung eines durch Licht aktivierten Katalysators führt im Vergleich zu typischen Silikonkatalysatorformulierungen, die oft unvollständig gehärtete Sensoren ergeben, zu einer Verringerung von Ausschuss und Müll. Dies liegt daran, dass herkömmliche Sensoren oft Silikonpolymere enthalten, die unter Verwendung eines Karstedt-Katalysators vernetzt werden. Dieser Katalysatortyp ist oft von wechselnder Qualität und neigt zur Vergiftung. Folglich hat man große Mühe darauf verwendet, Sensoren herzustellen, die dann nicht ausreichend aushärten. Durch Licht aktivierte Systeme werden wegen ihrer größeren Flexibilität bei der Herstellung bevorzugt. Herkömmliche Silikonsysteme erfordern genaue Beachtung der Arbeitszeit und setzen Schranken bei der Aushärtungszeit. Man muss große Sorgfalt aufwenden, um den Sensor innerhalb der Bearbeitungszeit des Silikonmaterials vollständig auszubilden. Wenn es nicht gelingt, den Sensor innerhalb der zur Verfügung stehenden Zeit herzustellen, erhält man ein Ausschussprodukt. Durch Licht aktivierte Materialien sind bequemer, da der Aktivierungsschritt hinausgeschoben werden kann, bis der Sensor vollständig ausgebildet ist. Dadurch hat man praktisch keinen Ausschuss aufgrund verfrühten Aushärtens mehr.
Für die Verwendung in der Erfindung geeignete Photoaktivatoren sollten nicht unerwünscht zur CO&sub2;-Konditionierungsdrift beitragen oder die Übertragung entweder des Anregungslichtsignals oder des Emissionslichtsignals durch den Sensor stören. Wir weisen darauf hin, dass wir bisher weder bei einem typischen Platinhydrosilylierungskatalysators noch bei den vorstehend aufgeführten, durch UV aktivierten Versionen dieses Katalysators einen messbaren Beitrag zur Drift beobachtet haben.
Zur Verwendung bei der Herstellung eines Kohlendioxidgassensors wird Polydimethylsiloxan besonders bevorzugt. Wir haben herausgefunden, dass ein besonders geeignetes im Handel erhältliches Polydimethylsiloxan Sensoren mit einer im Wesentlichen driftfreien Antwort ergibt. Es wird zusammen mit einem Vernetzungsmittel und einem Platinkatalysator wie dem Karstedt-Katalysator verwendet.
Wie sich herausgestellt hat, tragen verschiedene typische, durch Hydrosilylierung gehärtete Polydimethylsiloxane zur Drift bei. Im Gegensatz dazu wies eine bestimmte Silikonklasse (z. B. SYL OFF 7690 und 7691 von Dow Corning) eine wesentlich niedrigere Drift auf. Man nimmt an, dass diese bevorzugte Klasse Materialien enthält, die ohne einen Aminkatalysator hergestellt wurden (im Gegensatz zum Weg der traditionellen Aminkatalyse, die bei den meisten im Handel erhältlichen Silikonen eingesetzt wird, darunter auch die in Tabelle 1a als "C", "D", "E" und "F" bezeichneten Silicone). Derzeit besteht die Annahme, dass der Katalysator in SYL OFF 7690 und 7691 weniger zur Drift beiträgt als die in den anderen Materialien vorhandene Aminspezies, weil sie entweder in einer geringeren Konzentration vorliegt oder ihre Fähigkeit geringer ist, sich als Antwort auf Veränderungen im pH aufzutrennen. Außerdem haben wir herausgefunden, dass der Beitrag der Silikonmaterialien zur Drift auch für die üblichen, durch Amin katalysierten Basispolymere verringert werden kann, wenn man sie eine Zeit lang bei erhöhten Temperaturen und im Hochvakuum (150ºC, 2 mm Hg) erhitzt. Auch andere Reinigungs- /Extraktionstechniken könnten verwendet werden. Ähnlich können durch Säure katalysierte Materialien, darunter viele Vernetzungsmaterialien, durch Wärmebehandlung oder "Strippen" vor der Verwendung im Sensor so behandelt werden, dass sie weniger zur Drift beitragen.
Man würde etwa 1 bis etwa 4 g der wässrigen Lösung zu etwa 10 g des polymeren Vorläufers geben. Typischerweise verwendet man etwa 2 g der wässrigen Phase auf 10 g des polymeren Vorläufers. Das Vernetzungsmittel würde in einer Menge von etwa 2 bis etwa 20 Gew.-% des polymeren Vorläufers zugesetzt, wobei typischerweise etwa 5 Gew.-% bezogen auf das Gewicht des polymeren Vorläufers verwendet werden.
Neben dem vorstehend erwähnten Mittel zur Verbesserung der Emulsionsbildung, können der hydrophoben Polymerphase auf Wunsch auch Dispergiermittel wie Füllstoffe zugesetzt werden. Solche Mittel dienen dazu, die anfänglich gebildete Dispersion vor der letzten Vernetzung oder Aushärtung zu stabilisieren. Wenn man diese Dispergiermittel zur hydrophoben Phase gibt, können sie auch dazu dienen, die strukturellen Eigenschaften der hydrophoben Phase nach dem Vernetzen zu verbessern. Das heißt, der Füllstoff kann dazu dienen, die mechanische Festigkeit oder Integrität der gehärteten Matrix zu verbessern. Geeignete hydrophobe Dispergiermittel umfassen Quarzstaub, ausgefälltes Siliciumdioxid oder fein zerteiltes Siliciumdioxid. Je nach dem Material der polymeren Phase können Katalysatormoleküle oder -teilchen, wie z. B. Teilchen von einem Metallkatalysator, auch nach Abschluss der Polymerisation in der polymeren Phase verbleiben.
Der Füllstoff sollte ebenfalls so gewählt werden, dass unerwünschte Trennspezies nicht unabsichtlich in die Sensorzusammensetzung gelangen. Beispielsweise ist bekannt, dass der in der beispielhaften Formulierung verwendete Tullanox 500 Quarzstaub eine signifikante Menge basischer Spezies enthält (die durch eine hydrophobe Oberflächenbehandlung hineingelangt sind). Jedoch haben wir herausgefunden, dass diese Spezies nur eine kleine, möglicherweise vernachlässigbare Drift auslöst. Die rückständige Base (vermutlich Ammoniak) tritt wahrscheinlich während der Lagerung oder der Bearbeitung des Sensors aus diesem aus. Trotzdem kann man als zusätzliche Vorsichtsmaßnahme bevorzugt einen Füllstoff, der unter Vakuum (z. B. 12 Stunden bei 150ºC und 2 mm Hg) erhitzt wurde, oder einen entammonifizierten Füllstoff wie Cabot TS 530 verwenden. Ebenfalls bevorzugt werden Siliciumdioxidfüllstoffe, die hydrophob durch Verfahren behandelt wurden, welche nicht zur Gegenwart basischer Verunreinigungen führen (wie Cabot TS 610 oder Cabot TS 720).
In einer beispielhaften Ausführungsform der Erfindung liegt der Farbstoff in einer Menge von etwa 0,01 g pro 2 ml der Pufferlösung vor. Der Farbstoff in der Pufferlösung wird dem polymeren Vorläufer in einer Menge von etwa 2 ml Farbstoff in der Pufferlösung auf etwa 10 g des polymeren Vorläufers zugesetzt. Das Vernetzungsmittel wird in einer Menge von etwa 0,5 g Vernetzungsmittel auf 10 g des polymeren Vorläufers zugesetzt, und der Katalysator liegt in Spurenmengen (200 ppm) vor.
Wenn das Gemisch aus der wässrigen Phase und dem polymeren Vorläufer emulgiert wird, verwendet man einen geeigneten Homogenisator wie einen Virtis 23 Homogenisator. Das Mittel zur Verbesserung der Emulsionsbildung trägt zur Stabilität der Emulsion oder Suspension bei, so dass diese länger gelagert werden kann. Wenn der erfindungsgemäße Gassensor hergestellt werden soll, wird das Vernetzungsmittel und/oder der Katalysator zugegeben (sofern sie nicht schon im polymeren Vorläufer vorhanden sind) oder der Sensor wird sichtbarem oder UV-Licht ausgesetzt, wenn ein lichtempfindlicher Initiator vorhanden ist. Diese werden leicht in die Emulsion eingerührt. Dann wird das resultierende Gemisch geformt und gehärtet. Ein sehr einfacher Gassensor kann hergestellt werden, indem man einfach einen Tropfen des Gemischs aus der Emulsion und dem Vernetzungsmittel auf das Ende einer optischen Faser gibt und ihn direkt am Ende der Faser zu einem Emulsoid aushärten lässt. Alternativ kann das Emulsionsgemisch oder eine Folie aus dem aus der Emulsion gebildeten Sensormaterial wie in der gleichzeitig anhängigen US- Patentanmeldung "Sensing Elements and Methods for Making the Same", Serien-Nr. 08/159,799, beschrieben in einen Sensorhalter oder eine "Kassette" eingebracht werden, um einen Sensor zu bilden..
Nach der Emulsionsbildung liegt die wässrige Phase im polymeren Vorläufer in Mikrokammern vor, die im allgemeinen kleiner als 5 um sind. Typischerweise weist ein erfindungsgemäßer Produktionsgassensor Mikrokammern aus der wässrigen Phase in der polymeren Phase auf, in denen der Großteil der Kammernpopulation in der Größenordnung von 2 um liegt. Natürlich ist klar, dass die Kammern in Wirklichkeit in einem statistischen Bereich von Teilchengrößen vorliegen, von denen einige etwas größer und andere etwas kleiner sind als vorstehend angegeben, je nach dem Emulsionsbildungsverfahren und -apparat.
In Fig. 1 ist ein Tropfen 10 der Emulsion oder Suspension der wässrigen Phase im polymeren Vorläufer zu sehen. Wie man sieht, sind die Mikrokammern 12 gleichmäßig im Tropfen 10 der Emulsion dispergiert.
Zur Bildung eines sehr einfachen erfindungsgemäßen Gassensors 14 wird in Fig. 2a ein Tropfen des vorstehenden Gemischs auf das distale Ende 15 einer optischen Faser 16 gegeben. Das Gemisch aus dem Vernetzungsmittel und dem polymeren Vorläufer, in dem die wässrige Phase als Emulsion enthalten ist, härtet zu einem Emulsoid 18 aus den Mikrokammern 20 der wässrigen Phase im polymeren Material oder Trägerkörper 22 aus. Auf Wunsch kann das Emulsoid 18 mittels einer geeigneten Hülse 24 am Ende der Faser 16 gehalten werden. Diese Hülse 24 kann aus einem geeigneten Material wie Teflon o. ä. bestehen. Außerdem kann eine Deckschicht 26 als Schicht über die freiliegenden Positionen des Emulsoids 18 aufgebracht werden, um Veränderungen der Lichtintensität zu vermeiden, die durch andere Faktoren als Veränderungen im Partialdruck des gemessenen Gases ausgelöst werden. Eine Deckschicht 26, die mit einem fluoreszierenden Farbstoff verwendet werden soll, wird so gewählt, dass sie undurchlässig für die Wellenlänge dex des Anregungslichts und die Wellenlänge dem des Emissionslichts ist, die beide entlang der gleichen einzelnen optischen Faser 16 übertragen werden. Ein geeignetes Material für die Deckschicht 26 wäre ein mit Ruß imprägniertes Poly(dimethyl)siloxan mit Vinylgruppen an den Enden.
Wie aus Fig. 2a hervorgeht, wird die Größe des Gassensors 14 allein durch die Größe der optischen Faser bestimmt. Der auf diese Weise ausgebildete Gassensor 14 ist klein genug, um direkt in das Kardiovaskulärsystem eines Patienten eingeführt zu werden, um dort den Partialdruck eines Blutgases wie Kohlendioxid in Echtzeit zu messen. Wenn die faseroptische Faser 16 von Fig. 2a typischerweise einen Durchmesser von etwa 125 um hat, liegt auf der Hand, dass das Emulsoid in den orthogonal angeordneten Abmessungen von Breite, Höhe und Tiefe entweder ungefähr gleich groß oder kleiner ist. Mit dem erfindungsgemäßen Emulsoid können auch andere Gassensoren konstruiert werden. Natürlich ist klar, dass durch Verwendung eines Faseroptikkabels mit kleinerem Durchmesser kleinere Sensoren konstruiert werden können.
Durch Verwendung der vorstehenden Gassensorkonstruktion zusammen mit HPTS als pHsensiblen Farbstoff erfolgt die Bestimmung des Kohlendioxidpartialdrucks innerhalb eines Zeitraums von etwa einer Minute. Dieser Gassensor kann im Autoklaven sterilisiert werden, ohne dass seine Leistung geschmälert oder beeinträchtigt wird. Während des Einsatzes ist er im Wesentlichen temperaturstabil.
Fig. 2b zeigt einen erfindungsgemäßen Sensor 110. Der Sensor 110 ist so ausgelegt, dass er die Konzentration oder den Partialdruck von Kohlendioxid in Blut messen kann. Eine optische Faser 112 wird an einen entsprechenden Lichtübertragungsapparat 114 angeschlossen, der Licht bei 410 und 460 nm übertragen kann. Der Lichtübertragungsapparat 114 erzeugt das Anregungslicht bei diesen Wellenlängen. Die optische Faser 112 ist auch an einen Lichtempfangsapparat 116 angeschlossen, der wiederum mit einem herkömmlichen elektronischen Prozessor 117 verbunden ist. An der optischen Oberfläche 118 der optischen Faser 112 befindet sich eine Matrix 120, bei der es sich um ein für Kohlendioxid durchlässiges Material wie ein vernetztes, durch Addition gehärtetes Siloxanpolymer handelt. Innerhalb der Matrix 120 befindet sich eine Vielzahl von Mikrokammern 121, die eine wässrige, HPTS Indikatorfarbstoff enthaltende Phase umfassen. Die für Kohlendioxid hochdurchlässige Matrix 120 haftet an der optischen Oberfläche 118 und ein Stück an den Seiten 122 des Endes der Faser 112. Eine lichtundurchlässige Deckschicht 124, die ein in einem durch Addition gehärteten Polysiloxan dispergiertes Eisenoxidpigment umfasst, kann dann über die gesamte Matrix 120 und ein Stück entlag der Seite 122 der Faser 112 aufgebracht werden.
Im Einsatz funktioniert der Sensor 110 wie folgt. Die Spitze der optischen Faser 112, die die Matrix 120 und die Deckschicht 124 umfasst, ist dem Blut, dessen Kohlendioxidkonzentration bestimmt werden soll, ausgesetzt bzw. in dieses Blut getaucht. Der Lichtübertragungsapparat 114 überträgt Licht bei 410 nm an die optische Faser 112. Das Anregungslicht bei 410 nm bringt die Matrix 120 bei 510 nm zum Fluoreszieren. In diesem Fall wird das Licht von 410 nm in erster Line durch die saure Form von HPTS absorbiert. Es folgt die Deprotonierung im angeregten Zustand, so dass es zu einer Emission bei 510 nm aus der basischen Form des Farbstoffs kommt. Diese Emission ist proportional zur Menge des ursprünglich in der sauren Form vorhandenen HPTS. Wenn die Kohlendioxidkonzentration im Blut zunimmt, geht der pH der wässrigen Phase zurück und die Intensität der Emission bei 510 nm, die mit der Anregung bei 410 nm zusammenhängt, nimmt zu. Dann überträgt der Lichtübertragungsapparat 114 Licht bei 460 nm zur optischen Faser. Das Anregungslicht bei 460 nm bringt auch die Matrix 120 dazu, bei 510 nm zu fluoreszieren. In diesem Fall wird das 460 nm Licht durch die basische Form von HPTS absorbiert, das direkt bei 510 nm ausstrahlt. Diese Emission ist proportional zur Menge des ursprünglich in der basischen Form vorhandenen Farbstoffs. Wenn die Konzentration des Kohlendioxids im Blut steigt, nimmt die Intensität der 510 nm Emission, die mit der 460 nm Anregung zusammenhängt, ab. Die fluoreszierenden ausgesendeten Signale werden von der Matrix 120 durch die optische Faser 112 an den Lichtempfangsapparat 116 übertragen. Der Prozessor 117 verwendet die vom Lichtempfangsapparat 116 empfangene Information auf dem längeren ausgesendeten Signal, um einen Wert der Kohlendioxidkonzentration im Blut zu bestimmen. Empfang und Analyse dieses fluoreszierenden Lichtes durch den Lichtempfangsapparat 116 und den Prozessor 117 erfolgen auf ähnliche Weise wie in den vorstehend zitierten Patenten von Lubbers et al., US-A RE 31,897, und Heitzmann, US-A- 4,557,900, die jeweils in ihrer Gesamtheit in diese Anmeldung einbezogen werden, beschrieben. Der Prozessor 117 verwendet die vom Lichtempfangsapparat 116 empfangenen, bei 510 nm ausgesendeten fluoreszierenden Signale, um ein Verhältnis zwischen dem bei 460 nm Anregung ausgesendeten fluoreszierenden Signal und dem bei 410 nm Anregung ausgesendeten fluoreszierenden Signal herzustellen. Unter Verwendung dieses Verhältnisses zusammen mit der vorstehend aufgeführten Kohlendioxidkonzentration kann der Prozessor 117 eine korrigierte Konzentration von Kohlendioxid im zu analysierenden Blut bestimmen. Diese korrigierte Kohlendioxidkonzentration erweist sich als genau, selbst wenn die optische Faser 112 an einem oder mehreren Punkten entlang ihrer Länge gebogen ist und/oder wenn andere Schwierigkeiten bei der Lichtübertragung auftreten.
Das vorstehend beschriebene Verfahren kann in regelmäßigen Abständen oder sogar im Wesentlichen kontinuierlich durchgeführt werden, um im Wesentlichen kontinuierliche Ergebnisse über die Kohlendioxidkonzentration zu liefern. Natürlich kann die Übertragung der Anregung bei 460 nm vor der Übertragung der Anregung bei 410 nm erfolgen. Durch die richtige Wahl der optischen Indikatoren, z. B. fluoreszierender Farbstoffe, kann auch die Konzentration anderer relevanter Komponenten bestimmt werden. Außerdem können auch andere Medien als Blut analysiert werden.
Die optische Faser 112 kann in Form einer Sonde oder eines Katheters vorliegen, der in ein Blutgefäß eines Patienten eingeführt werden kann, um in vivo eine kontinuierliche online Überwachung der Sauerstoffkonzentration im Blut zur Verfügung zu stellen. Alternativ kann der erfindungsgemäße Sensor in ein Durchflussgehäuse, z. B. von der im vorstehend zitierten Patent von Heitzmann beschriebenen Art, eingebaut werden, um eine zusätzliche Überwachung der Kohlenstoffdioxidkonzentration im Blut außerhalb des Körpers zur Verfügung zu stellen. In diesem Fall reicht es oft aus, nur die mit der Anregung bei 460 nm oder 410 nm im Zusammenhang stehende Fluoreszenz zu überwachen.
Fig. 2c zeigt einen erfindungsgemäßen Sensor 210. Der Sensor 210 ist so ausgelegt, dass er die Konzentration oder den Partialdruck von Kohlenstoffdioxid im Blut misst. Eine optische Faser 212 ist mit einem entsprechenden Lichtübertragungsapparat 214 verbunden, der Licht bei 543 nm übertragen kann. Der Lichtübertragungsapparat 214 erzeugt das Anregungslicht bei dieser Wellenlänge. Die optische Faser 212 ist auch mit einem Lichtempfangsapparat 216 verbunden, der wiederum an einen herkömmlichen elektronischen Prozessor 217 angeschlossen ist. Auf der optischen Oberfläche 218 der optischen Faser 212 befindet sich eine Matrix 220, bei der es sich um ein für Kohlendioxid durchlässiges Material, wie z. B. ein vernetztes, durch Addition gehärtetes Siloxanpolymer handelt. Innerhalb der Matrix 220 befindet sich eine Vielzahl von Mikrokammern 221, welche eine einen Farbstoff (z. B. SNARF-6) enthaltende wässrige Phase umfassen. Die für Kohlendioxid hochdurchlässige Matrix 220 haftet an der optischen Oberfläche 218 und ein Stück entlang der Seiten 222 des Endes der Faser 212. Eine lichtundurchlässige Deckschicht 224, die in einem additionsgehärteten Polysiloxan dispergiertes Eisenoxidpigment umfasst, kann dann über die gesamte Matrix 220 und ein Stück entlang der Seite 222 der Faser 212 aufgebracht werden.
Im Einsatz funktioniert der Sensor 210 wie folgt. Die Spitze der optischen Faser 212, die die Matrix 220 und die Deckschicht 224 umfasst, ist dem Blut, dessen Kohlendioxidkonzentration bestimmt werden soll, ausgesetzt bzw. in dieses Blut getaucht. Der Lichtübertragungsapparat 214 überträgt Licht bei 543 nm an die optische Faser 212. Das Anregungslicht bei 543 nm bringt die Matrix 220 bei zwei verschiedenen Wellenlängen zum Fluoreszieren. Die Emission bei der kürzeren Wellenlänge steht im Zusammenhang mit der sauren Form des Indikators. Die Emission bei der längeren Wellenlänge steht im Zusammenhang mit der basischen Form des Indikators. Wenn die Kohlendioxidkonzentration im Blut zunimmt, geht der pH der wässrigen Kammer zurück und die Intensität der Emission bei der kurzel Wellenlänge nimmt zu, während die Emission bei der längeren Wellenlänge zurückgeht. Typischerweise wird die Emission mit der kürzeren Wellenlänge bei 580 nm und die Emission mit der längeren Wellenlänge bei 630 nm gemessen. Sowohl die Emission bei 580 nm als auch die bei 630 nm hängen von der Konzentration des Kohlendioxids im Blut ab. Die fluoreszierenden ausgesendeten Signale werden von der Matrix 220 durch die optische Faser 212 an den Lichtempfangsapparat 216 übertragen. Der Prozessor 217 verwendet die vom Lichtempfangsapparat 216 empfangene Information auf dem kürzeren ausgesendeten Signal, um einen Wert der Kohlendioxidkonzentration im Blut zu bestimmen. Empfang und Analyse dieses fluoreszierenden Lichtes durch den Lichtempfangsapparat 216 und den Prozessor 217 erfolgen auf ähnliche Weise wie in den vorstehend zitierten Patenten von Lubbers et al., US-A Re 31,897, und Heitzmann, US-A-4,557,900 beschrieben. Der Prozessor 217 verwendet die Information des vom Lichtempfangsapparat 216 empfangenen, bei 580 nm ausgesendeten fluoreszierenden Signals, um ein Verhältnis zwischen dem bei 580 nm ausgesendeten fluoreszierenden Signal und dem bei 630 nm ausgesendeten fluoreszierenden Signal herzustellen. Unter Verwendung dieses Verhältnisses zusammen mit der vorstehend aufgeführten Kohlendioxidkonzentration kann der Prozessor 217 eine korrigierte Konzentration von Kohlendioxid im zu analysierenden Blut bestimmen. Diese korrigierte Kohlendioxidkonzentration erweist sich als genau, selbst wenn die optische Faser 212 an einem oder mehreren Punkten entlang ihrer Länge gebogen ist und/oder wenn andere Schwierigkeiten bei der Lichtübertragung auftreten.
Das vorstehend beschriebene Verfahren kann in regelmäßigen Abständen oder sogar im Wesentlichen kontinuierlich durchgeführt werden, um im Wesentlichen kontinuierliche Ergebnisse über die Kohlendioxidkonzentration zu liefern. Natürlich kann der Nachweis der Emission bei 580 nm vor dem Nachweis der Emission bei 630 nm erfolgen. Durch die richtige Wahl der optischen Indikatoren, z. B. fluoreszierender Farbstoffe, kann auch die Konzentration anderer relevanter Komponenten bestimmt werden. Außerdem können auch andere Medien als Blut analysiert werden.
Die optische Faser 212 kann in Form einer Sonde oder eines Katheters vorliegen, der in ein Blutgefäß eines Patienten eingeführt werden kann, um in vivo eine kontinuierliche online Überwachung der Sauerstoffkonzentration im Blut zur Verfügung zu stellen. Alternativ kann der erfindungsgemäße Sensor in ein Durchflussgehäuse, z. B. von der im vorstehend zitierten Patent von Heitzmann beschriebenen Art, eingebaut werden, um eine zusätzliche Überwachung der Kohlenstoffdioxidkonzentration im Blut außerhalb des Körpers zur Verfügung zu stellen.
Eine alternative Ausführungsform, die anhand von Fig. 2d beschrieben wird, beeinhaltet einen Sensorapparat, der Signale mit modulierter Helligkeit (Sinuswellen) im MHz- Bereich nutzt. In dieser Ausführungsform ist der Sensor 310 so ausgelegt, dass er die Konzentration oder den Partialdruck von Kohlendioxid im Blut misst. Eine optische Faser 312 ist mit einem entsprechenden Lichtübertragungsapparat 314 verbunden, der Licht mit modulierter Helligkeit (Sinuswellen) im MHz-Bereich übertragen kann. Der Lichtübertragungsapparat 314 erzeugt das modulierte Anregungslicht bei dieser Frequenz. Die optische Faser 312 ist auch mit einem Lichtempfangsapparat 316 verbunden, der wiederum an einen herkömmlichen elektronischen Prozessor 317 angeschlossen ist. Der Lichtübertragungsapparat 314 umfasst einen Frequenzgenerator (der eine oder mehrere Frequenzen gleichzeitig erzeugt), der an eine elektrisch gesteuerte Lichtemissionsquelle, wie z. B. eine lichtemittierende Diode, eine lichtemittierende Diode mit verdoppelter Frequenz oder eine Kombination von Elementen wie einen Laser mit kontinuierlichen Wellen oder eine an einen akustisch-optischen Modulator oder elektro-optischen Modulator gekoppelte Quelle für weißglühendes Licht angeschlossen ist. Der Lichtempfangsapparat 316 umfasst einen hochsensiblen Lichtdetektor mit rascher Antwortzeit. Geeignete Detektoren umfassen Photovervielfacher von der Art, wie sie unter der Marke R928 von Hamamatsu Photonics K. K., Hamamatsu, Japan, vertrieben werden, sowie Avalanche-Photodioden und Mikrokanalplatten, die vom gleichen Hersteller erhältlich sind. Unter Einsatz von in der Technik bekannten Techniken kann man einen Überlagerungsnachweis führen, indem man die Detektorsensibilität bei einer Frequenz, die der grundlegenden Modulationsfrequenz Ff im MHz- Bereich plus oder minus einer Überlagerungsmodulationsfrequenz Fh im Hz oder kHz- Bereich verändert. Der Prozessor 317 kann beispielsweise einen Analog-Digital-Konverter, der durch eine direkten Zugang zum Speicher ermöglichende Vorrichtung an einen Computer gekoppelt ist, oder einen Fachleuten bekannten Analogphasenkomparator umfassen. Das von SLM-Aminco hergestellte SLM 48000MHF Fourier Transform Spectrofluorometer ermöglicht in Verbindung mit einem HeNe-Laser die Erzeugung von Licht mit modulierter Frequenz und bietet einen Lichtempfangsapparat und die Prozessorkapazität, die hier dargestellten Verfahren durchzuführen sowie Phasenverschiebungen, Demodulationsfaktoren oder beide bei einer einzelnen Modulationsfrequenz oder gleichzeitig bei verschiedenen Modulationsfrequenzen messen. Im Handel ist Software erhältlich, um eine bekannte digitale schnelle Fourier-Transformation der Daten durchzuführen und die Phasen- und Demodulationsdaten bei mehreren Modulationsfrequenzen in Bezug auf eine Verteilung der Emissionslebensdauern und relativen Beiträge zu interpretieren.
Auf der optischen Oberfläche 318 der optischen Faser 312 befindet sich eine Matrix 320, bei der es sich um ein für Kohlendioxid durchlässiges Material, wie z. B. ein vernetztes, durch Addition gehärtetes Siloxanpolymer handelt, ähnlich dem vorstehend beschriebenen Polymer. Sie umfasst eine Vielzahl von Mikrokammern 321, welche eine wässrige Phase enthalten, in der beispielsweise SNARF-6 Farbstoff (oder ein anderer geeigneter pH- Indikator auf der Basis der Lebensdauer) eingeschlossen ist. Die für Sauerstoff hochdurchlässige Matrix 320 haftet an der optischen Oberfläche 318 und ein Stück entlang der Seiten 322 des Endes der Faser 312. Eine lichtundurchlässige Deckschicht 324, die in einem additionsgehärteten Polysiloxan dispergiertes Eisenoxidpigment umfasst, kann dann über die gesamte Matrix 320 und ein Stück entlang der Seite 322 der Faser 312 aufgebracht werden.
Im Einsatz funktioniert der Sensor 310 wie folgt. Die Spitze der optischen Faser 312, die die Matrix 320 und die Deckschicht 324 umfasst, ist dem Blut, dessen Kohlendioxidkonzentration bestimmt werden soll, ausgesetzt bzw. in dieses Blut getaucht. Der Lichtübertragungsapparat 314 überträgt Licht bei 50 MHz und 543 nm an die optische Faser 312. Das Anregungslicht bringt die Matrix 320 bei 610 nm zum Fluoreszieren, einem isobestischen Punkt für die Emission von den sauren und basischen Formen von SNARF-6. Die fluoreszierende Emission ist durch Sinuswellen moduliert. Die Emissionslebensdauer für die saure Form des Farbstoffs ist länger als die der basischen Form des Farbstoffs. Wenn die Kohlendioxidkonzentration im Blut zunimmt, geht der pH der wässrigen Kammer zurück und die Phasenverschiebung nimmt zu, während der Demodulationsfaktor abnimmt.
Das fluoreszierende ausgesendete Signal wird von der Matrix 320 durch die optische Faser 312 an den Lichtempfangsapparat 316 übertragen. Der Prozessor 317 verwendet die vom Lichtempfangsapparat 316 empfangene Information auf dem ausgesendeten Signal, um das Ausmaß der Phasenverschiebung und/oder den Demodulationsfaktor dieses ausgesendeten Signals zu bestimmen. Das Ausmaß dieser Phasenverschiebung und/oder dieses Demodulationsfaktors hängt von der Kohlendioxidkonzentration im Blut ab. Somit kann man durch Bestimmung des Ausmaßes dieser Phasenverschiebung und/oder dieses Demodulationsfaktors Werte für die Kohlendioxidkonzentration im Blut erhalten. Übertragung, Empfang und Analyse dieses modulierten Signals durch den Lichtübertragungsapparat 314, den Lichtempfangsapparat 316 und den Prozessor 317 können auf ähnliche Weise und mit den gleichen Vorrichtungen erfolgen wie im Patent US-A-4,840,485 von Gratton beschrieben.
Das vorstehend beschriebene Verfahren kann in regelmäßigen Abständen oder sogar im Wesentlichen kontinuierlich durchgeführt werden, um im Wesentlichen kontinuierliche Ergebnisse über die Sauerstoffkonzentration zu liefern. Natürlich kann durch die richtige Wahl der optischen Indikatoren, z. B. fluoreszierender Farbstoffe, auch die Konzentration anderer relevanter Komponenten bestimmt werden. Außerdem können auch andere Medien als Blut analysiert werden.
Die optische Faser 312 kann in Form einer Sonde oder eines Katheters vorliegen, der in ein Blutgefäß eines Patienten eingeführt werden kann, um in vivo eine kontinuierliche online Überwachung der Sauerstoffkonzentration im Blut zur Verfügung zu stellen. Alternativ kann der erfindungsgemäße Sensor in ein Durchflussgehäuse, z. B. von der im vorstehend zitierten Patent von Heitzmann beschriebenen Art, eingebaut werden, um eine zusätzliche Überwachung der Sauerstoffkonzentration im Blut außerhalb des Körpers zur Verfügung zu stellen. Außerdem kann der Lichtübertragungsapparat 314 und/oder der Lichtempfangsapparat 316 ohne eine optische Zwischenfaser im Durchflussgehäuse untergebracht werden.
In Fig. 5 ist eine schematische Darstellung eines alternativen erfindungsgemäßen CO2- Sensors zu sehen. In dieser Ausführungsform umfasst der Gassensor 30 eine "Kassette" oder einen Sensorhalter 32 mit einer Vertiefung 34. Die Vertiefung 34 ist an einem Ende offen und umfast eine Bodenendwand 36 und eine Seitenwand 38. Ein Tropfen der Emulsion 10 wird in die Vertiefung 34 eingebracht und gehärtet, um ein Emulsoid 40 zu bilden. Eine undurchsichtige Schicht 42 kann als Schicht über die freiliegenden Stellen des Emulsoids 40 aufgebracht werden. Beim Betrieb wird ein Medium wie Blut in Kontakt mit der freiliegenden Stelle des Emulsoids 40 (oder alternativ in Kontakt mit der lichtundurchlässigen Schicht 42) gebracht. Ein Anregungslichtsignal wird durch eine optische Faser 44 übertragen, die ein Emissionssignal von der Indikatorkomponente auslöst. Anstelle einer optischen Faser 44 zur Übertragung der Anregungs- und Emissionssignale kann man alternativ auch direkt ein LED und/oder einen Photodetektor in die Kassette einbetten bzw. ein LED und/oder einen Photodetektor in Kontakt mit der Kassette positionieren (nicht gezeigt).
Die folgenden Beispiele sollen das Verständnis der Erfindung fördern, dürfen jedoch nicht so ausgelegt werden, als würden sie ihren Rahmen einschränken. Wenn nichts anderes vermerkt ist, sind alle Teile und Prozentsätze nach Gewicht angegeben mit Ausnahme der CO&sub2;- Gaszusammensetzungen, die als Partialdruck in mm Hg aufgeführt sind.

Beispiele

Beispiel 1

Es wird eine wässrige Lösung hergestellt, die 6,36 mM Hydroxypyrentrisulfonat (Trinatriumsalz), 6,6 mM Natriumcarbonatpuffer, 71 mlvi Natriumchlorid und 10 Gew.-% Poly(ethylenoxid) mit einem durchschnittlichen Viskositätsmolekulargewicht von 300.000 enthält.
0,5 g dieser Lösung werden zu 2,0 g eines von Dow Corning unter der Marke SYL OFF 7690 vertriebenen Poly(dimethylsiloxans) mit endständigen Vinylgruppen gegeben. Dazu gibt man 0,075 g Quarzstaub, der von Cabot unter der Marke TS-530 vertrieben wird. Dieser Quarzstaub wird vor dem Verkauf entammonifiziert.
Das Gemisch wird dreimal (3 x) jeweils 20 Sekunden unter Verwendung eines Tissue- Tearor-Homogenisators mit hoher Scherkraft homogenisiert, wobei die Probe zwischen den Behandlungen kurz mit Wasser gekühlt wird. Die resultierende Dispersion wird eine (1) Minute unter Vakuum entgast. 200 ppm (nach Gewicht) einer durch UV-Licht aktivierten Hydrosilylierungskatalysatorkomponente (Cyclopentadienyltrimethyl-Platin) wird dann zugesetzt und 0,025 g eines von Dow Corning unter der Marke SYL OFF-7678 vertriebenen Poly(dimethyl)(methylhydro)siloxans werden eingerührt. Dieses Gemisch hat ein Molverhältnis zwischen mit Silicium gebundenem Hydrid und Vinyl von etwa 1,5. Das Gemisch wird erneut entgast. Dann wird das entgaste Gemisch in zwei (2) Hohlräume einer aus Polycarbonat hergestellten Sensorkassette gegossen. Anschließend wird die Kassette mit einer UV-Sonnenlampe 1,5 min. auf jeder Seite belichtet (etwa 15 mJ/cm²), um die Katalysatorkomponente zu aktivieren und dadurch das Vernetzen oder "Aushärten" des Gemischs zu bewirken. Anschließend wird die Kassette 20 Minuten bei 60ºC in einen Ofen gelegt, um das Aushärten des Gemischs zu vollenden. Danach wird die Sensorkassette bis zum Testen im Dunklen in normaler Salzlösung aufbewahrt.
Das Ausmaß der "CO&sub2;-Konditionierungsdrift", die ein spezieller Sensor aufweist, wird nach folgendem Standardverfahren gemessen. Zuerst wird der Sensor in einem mit Luft equilibrierten Medium bei 37ºC unter Verwendung eines mit Luft besprühten zirkulierenden Wasserkreislaufs (d. h. mit 0,25 mm CO&sub2;) equilibriert. "Equilibriert" bedeutet, dass der Sensor dem Medium so lange ausgesetzt wird (z. B. unter Verwendung eines mit Luft besprühten Wasserkreislaufs), bis er sich vollständig an das Medium anpasst (d. h. der Sensor befindet sich im thermodynamischen "Ruhezustand", wo er sich nicht länger an einen neuen Zustand anpasst, z. B. wenn Trennspezies zu einem neuen Zustand reagieren und sich innerhalb einem Sensor im Fluss befinden). Dieser mit Luft equilibrierte Ruhezustand soll die Anfangsbedingungen nachahmen, die in einem Sensor gleich nach der Herstellung oder nach der Einwirkung eines mit Luft equilibrierten Mediums wie in einer Salzlösungsinfusion herrschen. Anschließend wird der Sensor an eine geeignete Anregungs- und Nachweisanordnung angeschlossen, um eine Grundlinienmessung zu erhalten. Diese Grundlinienmessung sollte im Wesentlichen konstant sein und kann beispielsweise in Einheiten der Intensität oder der Spannung ausgedrückt werden, die sich anschließend durch Vergleich mit einer Eichkurve leicht zu pCO&sub2; (mm Hg-Einheiten) umwandeln lassen.
Nachdem der Sensor durch das mit Luft equilibrierte Medium in einen Gleichgewichtszustand gekommen ist, erfolgt eine schrittweise Veränderung zu einem neuen CO&sub2;-Spiegel, indem man den Sensor einem Medium aussetzt, das mit einem Gas mit einem pCO&sub2; von 45,6 mm (d. h. einem Gas mit 6 Vol.-% CO&sub2;) ins Gleichgewicht gebracht wurde. Dieser neue CO&sub2;-Spiegel entspricht in etwa dem typischen physiologischen Spiegel eines Patienten. Diese schrittweise Veränderung kann auch schnell durchgeführt werden, indem man den Sensor von einem mit Luft equilibrierten Medium in ein Medium verbringt, das mit einem Gas mit einem pCO&sub2; von 45,6 mm Hg equilibriert wurde. Alternativ kann das den Sensor umgebende Medium rasch ausgetauscht werden.
Typischerweise weist der Sensor nach einer raschen (nach weniger als 5 Minuten erfolgenden) anfänglichen Signalantwort auf den neuen CO&sub2;-Spiegel eine langsame CO&sub2;- Konditionierungsdrift zurück auf das Niveau des Grundliniensignals auf. Diese Drift lässt sich am einfachsten und nachvollziehbar als "mm CO&sub2;-Drift" pro Stunde über den Zeitraum einer dreistündigen Einwirkung des mit 45,6 mm CO&sub2; equilibrierten Mediums messen und wiedergeben. Das heißt, der gemessene Wert mm CO&sub2; am Ende des "physiologischen" Expositionszeitraums (d. h. 3 Stunden bei einem pCO&sub2; von 45,6 mm) minus des zu Anfang gemessenen Wertes mm CO&sub2; gleich nach der ersten raschen Antwort wird durch die Anzahl von Stunden der physiologischen Exposition (d. h. 3) geteilt. Dies ist in Fig. 3b zu sehen. Die mm CO&sub2;-Drift pro Stunde entspricht C/3. Die prozentuale mm-Drift pro Stunde entspricht C/D - 100/3. Die Drift kann auch als Prozentsatz der Veränderung vom anfänglichen Signalwert des Sensors pro Stunde im Laufe einer dreistündigen Einwirkung des 6 Vol.-% CO&sub2;-Mediums gemessen und aufgezeichnet werden (obwohl für Zwecke dieser Erfindung das in Fig. 3b beschriebene Verfahren verwendet werden sollte). Das heißt, die Signalanzeige am Ende des "physiologischen" Expositionszeitraums (d. h. 3 Stunden bei 6 Vol.- % CO&sub2;) abzüglich der "anfänglichen" Signalanzeige unmittelbar nach der anfänglichen raschen Antwort wird durch die anfängliche Signalanzeige dividiert, mit 100 multipliziert, und dann durch die Anzahl von Stunden der physiologischen Exposition (d. h. 3) dividiert.
Dies ist in Fig. 3a veranschaulicht. Die prozentuale Drift entspricht B/A·100/3. Die Drifteinheiten sind die gleichen, die für das Signal selbst verwendet werden.
Es wird darauf hingewiesen, dass bei den meisten Sensoren die Drift über den dreistündigen Zeitraum nicht linear ist, d. h. die Neigung der Driftlinie ändert sich. Zu Vergleichszwecken wird die mm CO&sub2;-Drift (wenn nichts anderes angegeben ist) als durchschnittliche mm CO&sub2;- Drift pro Stunde über den angegebenen Dreistundenzeitraum berechnet.
Bei vielen diagnostischen Verfahren ist es auch wichtig, die Gesamtmenge der CO&sub2;- Konditionierungsdrift minimal zu halten. Wie bereits erwähnt, reagieren die Trennspezies auf eine schrittweise Veränderung des pH. Bei Sensoren, die von einem Medium mit niedrigem pCO&sub2; in ein Medium mit hohem pCO&sub2; verbracht werden, löst dieser Schritt eine Wanderung verschiedener Trennspezies aus. Als Ergebnis dieser Wanderung wird ein neues Gleichgewicht erreicht. Schließlich hört die Wanderung auf und der Sensor ist wieder stabil (d. h. das Signal hat ein Plateau erreicht). Dass die gesamte mm CO&sub2;-Drift dieses Plateau erreicht, ist besonders wichtig für Sensoren, die über längere Zeiträume in Betrieb bleiben sollen. Ein Verfahren zur Bestimmung dieses Plateaus besteht darin, eine exponentielle Funktion an die Daten der 3-Stunden-Drift anzulegen und diese Daten auf längere Zeiträume zu extrapolieren (z. B. 24 Stunden). Aus dieser Analyse kann man die gesamte mm CO&sub2;-Drift annähernd bestimmen.
Um andere Gase als CO&sub2; zu messen, kann man die Analytenkonditionierungsdrift auf analoge Weise messen: Die Drift wird dadurch berechnet, dass man zuerst den Sensor in einem analytenfreien Medium konditioniert, ihn dann in ein den Analyten enthaltendes Testmedium einführt und die Drift weg vom anfänglich gemessen Wert misst. Zu Vergleichszwecken sollte das Testmedium eine Analytenkonzentration in der Mitte des Betriebsbereichs des Sensors haben.
Die nach dem vorstehenden Verfahren hergestellten Sensorelemente (in Tabelle 1a als Durchlauf Nr. 1 bezeichnet) weisen eine zufriedenstellende Sensibilität und Zeitantwort auf, und haben typischerweise eine Drift im Bereich von plus oder minus 2,0% pro Stunde (wenn man das in Fig. 3b beschriebene Berechnungsverfahren verwendet). Dieses Driftausmaß ist wesentlich geringer als bei vielen typischen repräsentativen Formulierungen, z. B. Durchlauf 17, und kommt den klinischen und/oder praktischen Grenzen des Driftmessungsapparates bzw. der Driftmessungstechnik nahe.
Der Durchlauf 1 wurde unter Verwendung verschiedener Materialen, die unbehandelt oder auf verschiedene Weise behandelt worden waren, wie in Tabelle 1a beschrieben wiederholt. Die Auswahl oder Behandlung einer oder mehrerer Sensorkomponenten wurde durchgeführt, um eine oder mehrere bestimmte schwach saure Komponenten und/oder schwach basische Komponenten aus der oder den Komponente(n) zu entfernen. Jedes der erzeugten Sensorelemente wurde mehrere Male nach dem vorstehend beschriebenen Testverfahren getestet. (Es wird darauf hingewiesen, dass in Durchlauf 6 und 16 ein CO&sub2;-Gas mit 8 Vol.-% anstelle von einem CO&sub2;-Gas mit 6 Vol.-% verwendet wurde). Die Ergebnisse dieser Tests sind in Tabelle 1a aufgeführt. Tabelle 1 a

Fußnoten für Tabelle 1a:

1) Silikon A ist ein von Dow Corning unter der Marke SYL OFF 7690 vertriebenes vinylfunktionelles Poly(dimethylsiloxan).
Silikon B ist ein von Dow Corning unter der Marke SYL OFF 7691 vertriebenes Poly(dimethylsiloxan) mit endständigen Vinylgruppen.
Silikon C ist ein von Petrarch Systems unter der Marke Petrarch PS 443 vertriebenes Poly(dimethylsiloxan) mit endständigen Vinylgruppen.
Silikon D ist ein von Union Carbide unter der Marke Y-7942 vertriebenes Poly(dimethylsiloxan) mit endständigen Vinylgruppen.
Silikon E ist ein von NuSil Silicone Technology unter der Marke NuSil PLY-7500 vertriebenes Poly(dimethylsiloxan) mit endständigen Vinylgruppen.
Silikon F ist ein von Dow Coming unter der Marke Q7-2218, Part A, vertriebenes Poly(dimethylsiloxan) mit endständigen Vinylgruppen.
Silikon G ist ein von Petrarch unter der Marke PS-783 vertriebenes Poly(dimethylsiloxan) mit endständigen Vinylgruppen.
2) Die wärmebehandelten Proben wurden unter Verwendung von Silikonpolymermaterialien hergestellt, die 12 Stunden bei 1450ºC und 2 mm Hg erhitzt wurden.
3) Das Vernetzunetzungsmitel 1 ist ein von Dow Corning unter der Marke SYL OFF 7678 vertriebenes Poly(dimethyl)(methylhydro)siloxan.
Das Vernetzungsmittel 11 ist eine wie in Beispiel 1 von US-A-4,822,687 beschrieben hergestellte Silylhydridverbindung.
Das Vernetzungsmittel III ist ein von Petrarch Systems unter der Marke PS 123 vertriebenes Poly(dimethyl)(methylhydro)siloxan.
Das Vernetzungsmittel IV ist ein von Union Carbide unter der Marke Y 12247vertriebenes Poly(dimethyl)(methylhydro)siloxan.
Das Vernetzungsmittel V ist ein von NuSil Silicone Technology unter der Marke NuSil XL-123 vertriebenes Poly(dimethyl)(methylhydro)siloxan.
Das Vemetzungsmittel VI ist ein von Dow Coming unter der Marke Q7-2218, Part B, vertriebenes Poly(dimethyl)(methylhydro)siloxan.
4) Die Verhältnisangabe nach der Bezeichnung des Vernetzungsmittels bezieht sich auf das Molverhältnis von mit Silicium gebundenen Hydridgruppen zu Vinylgruppen im Vorläufergemisch. Das Vernetzungsmittel von Durchlauf Nr. 9 wurde außerdem dadurch "gestrippt", dass man es mit 10 ml/min bei 230ºC durch eine Molekulardestillationsanlage mit Verteilerbürsten leitete.
5) Jede der mit einem "-" oder "150ºC" bezeichnete Proben enthielt einen von Tulco unter der Marke Tullanox 500 vertriebenen Quarzstaub. Die wärmebehandelten Proben wurden bei 2 mm Hg 12 Stunden auf 150ºC erhitzt. Jeder der mit dem Vermerk "entammonifiziert" bezeichneten Proben enthielt einen von Cabot unter der Marke TS-530 vertriebenen entammonifizierten Quarzstaub. Nach Angaben des Herstellers ist dieser Quarzstaub eine stärker entammonifizierte Version des Tullanox 500 Quarzstaubs.
6) Jede der Proben enthielt ein "Mittel zur Erhöhung der Viskosität" in der wässrigen Phase. "PEO" bedeutet Poly(ethylenoxid) mit einem Molekulargewicht von 300.000, das von Union Carbide unter der Marke WSR N- 750 erhältlich ist. "HEC" bedeutet Hydroxyethylcellulose mit einer mittleren Viskosität, die von Fluka unter der Marke "Hydroxyethylcellulose middle viscosity 1 " vertrieben wird. Die Analyse der unverändert verwendeten HEC zeigt, dass sie Natriumacetat enthält und dass eine 10%ige Lösung von HEC in Wasser 3, 3 mM Natriumacetat enthalten würde.
7) Der Driftwert ist ein durchschnittlicher Driftwert für mindestens zwei Proben in jedem Durchlauf und wurde mit dem durch Fig. 3b beschriebenen Verfahren berechnet. Mehrere Durchläufe wurden mehr als zweimal wiederholt.
8) Für diesen Durchlauf wurde die HEC mit folgendem Verfahren gereinigt: Zu 20 g HEC gab man 400 ml entionisiertes Wasser. Dann wurde die Lösung über einen Zeitraum von zehn Tagen unter Verwendung eines Spectra-Pore 1 Dialyseschlauchs (mit einer Ausschlussgrenze des Molekulargewichts von etwa 6.000 bis 8.000 und einem Durchmesser von I,46 cm) dialysiert. Das dialysierte Material wurde dann durch einen Filter von 10 bis 20 um filtriert und gefriergetrocknet.
Im allgemeinen wiesen Sensoren, die mit den Mitteln aus PEO zur Erhöhung der Viskosität hergestellt wurden, im Vergleich zu Sensoren, mit einem unbehandelten Mittel aus HEC zur Erhöhung der Viskosität hergestellt wurden, eine signifikant geringere Drift auf. Wie bereits erwähnt, nimmt man an, dass HEC rückständige Mengen an Natriumacetat enthält, die als Trennspezies dienen können. Wie ein Vergleich der Durchläufe Nr. 21 und 22 zeigt, verringert die Reinigung des HEC-Materials die Drift erheblich.
Im allgemeinen sollten die Silikone A und B weniger zur Drift beitragen als die Silikone C, D und E. Vermutlich werden die Silikone A und B durch eine andere Technik hergestellt als durch die Aminkatalyse, die bei der Herstellung vieler handelsüblicher Silikone eingesetzt wird. So kann der verringerte Beitrag zur Drift als Ergebnis des unterschiedlichen Katalyseverfahrens eine geringere Menge an Trennspezies (z. B. von Aminen freies Silikon) widerspiegeln. Alternativ können diese Silikone Trennspezies enthalten, die sich während der Sensorkonstruktion und -herstellung leichter als traditionelle Silikonmaterialien entfernen lassen.
Ein etwas besseres Driftverhalten ist zu verzeichnen, wenn man das Silikon A gegenüber dem Silikon B verwendet. Da man annimmt, dass die Silikone A und B nach dem gleichen allgemeinen Herstellungsverfahren gefertigt werden, können die bei Verwendung der beiden Polymere beobachteten Driftunterschiede möglicherweise Unterschiede in einer Struktureigenschaft des Polymers widerspiegeln, die die Geschwindigkeit der Abtrennung von Verunreinigungen in das gehärtete Polymernetz widerspiegeln.
Außerdem wird die Drift bei der Verwendung herkömmlicher, durch Amin katalysierter Polymere auf Silikonbasis etwas verringert, wenn man das Silikon bei erhöhter Temperatur und im Hochvakuum wärmebehandelt, was ein Vergleich der Durchläufe 12 und 14 zeigt. Man kann auch andere Reinigungstechniken einsetzen, um saure und/oder basische Spezies von den Komponenten zu trennen, die den Vorläufer der Sensorzusammensetzung bilden.
Wie aus Tabelle 1a hervorgeht, ist ersichtlich, dass sowohl die spezifische Identität des Vernetzungsmittels als auch das Verhältnis von Hydrid zu Vinyl die Drift beeinflussen können. Beispielsweise trägt das allgemeine Vernetzungsmittel I weniger zur Drift bei als das Vernetzungsmittel III. Dies kann einen Unterschied in rückständigem Katalysator widerspiegeln (typischerweise werden Säurekatalysatoren bei der Synthese solcher Vernetzungsmittel verwendet). Außerdem kann ein Vergleich von Durchlauf 4 und Durchlauf 7 sowie Durchlauf 12 und Durchlauf 13 zeigen, dass ein niedrigeres Verhältnis von Hydrid zu Vinyl Sensoren mit geringerer Drift ergibt. Schließlich zeigt der Vergleich von Durchlauf 8 und Durchlauf 9, dass die weitere Reinigung eines bestimmten Vernetzungsmittels zu einer weiteren Verringerung der Drift beitragen kann.
Es ist zwar bekannt, dass der in einer typischen Vergleichsformulierung verwendete Quarzstaub eine signifikante Menge eines Basenrückstands enthält, der aus einer hydrophoben Oberflächenbehandlung stammt, doch dieses Beispiel zeigt, dass dieser Basenrückstand nur ein sehr geringes Driftausmaß verursacht, das möglicherweise vernachlässigt werden kann (vgl. z. B. Durchlauf 12 und Durchlauf 15). Vermutlich handelt es sich bei dem Basenrückstand um Ammoniak, der während der Lagerung wahrscheinlich aus dem endgültigen Sensor austritt. Um jedoch den möglichen Beitrag dieser Spezies zur Drift zu verringern, kann der Quarzstaub unter Hochvakuum erhitzt oder entammonifizierter Quarzstaub verwendet werden.
Fig. 4a und 4b zeigen einen Vergleich der beiden Durchläufe von Beispiel 1. Fig. 4a entspricht einer experimentellen Messung des Sensors von Durchlauf Nr. 20. Die Auswirkung der CO&sub2;-Konditionierungsdrift ist deutlich zu sehen und zeigt das Problem, das bei herkömmlichen Sensoren auftritt. Fig. 4b entspricht einer experimentellen Messung des Sensors von Durchlauf Nr. 5. Wie Fig. 4b zeigt, weist der Sensor von Durchlauf Nr. 5 im Laufe der Zeit ein stabiles Signal mit einer vernachlässigbaren Drift auf.

Beispiel 2

Es wird eine wässrige Lösung gebildet, indem man 11,8 mg Hydroxypyrentrisulfonat (Trinatriumsalz), 375 mg Poly(ethylenoxid) mit einem Molekulargewicht von 300.000 (vertrieben von Union Carbide unter der Marke WSR N-750), 31,4 mg Trinatriumphosphatdodecahydrat und 59,6 mg Natriumchlorid in ausreichend Wasser auflöst, um 7,5 g Lösung herzustellen.
Ein Silikongemisch wird dadurch hergestellt, dass man 16,4 mg Cyclopentadienyltrimethylplatin (eine durch UV-Licht aktivierte Katalysatorkomponente), 0,49 g Quarzstaub (vertrieben von Cabot unter der Marke TS-530) und 15,91 g Polydimethylsiloxan mit endständigen Dimethylgruppen und einer Viskosität von 1000 cSt (vertrieben von NuSil Silicone Technology unter der Marke PLY 7500) kombiniert.
Die wässrige Lösung wird mit dem Silikongemisch kombiniert und mit 1,1 g Poly- (dimethyl)(methylhydro)siloxan mit einem Molekulargewicht von etwa 2100 und einem Gehalt von Silylhydridgruppen von etwa 30% (vertrieben von NuSil Silicone Technology unter der Marke XL 123) versetzt. Diese Kombination wird dann mit einem Vertis Cyclone IQ Homogenisator verarbeitet, um den Vorläufer der Sensorzusammensetzung herzustellen.
Ein transparentes Polycarbonatnetz (erhältlich von Miles Inc. unter der Marke DE 1-1) mit einer Dicke von etwa 0,0127 cm wird mit einer die Haftung verbessernden Komponente (erhältlich von Dow Corning unter der Marke 1205 Prime Coat) beschichtet, die von einer Wasser, 1,25 Gew.-% kolloidalen Siliciumdioxidteilchen, 0,11 Gew.-% Aminopropyltriethoxysilan, 0,05 Gew.-% Ammoniumhydroxid und 0,03 Gew.-% eines von Rohm und Haas unter der Marke Triton X-1000 vertriebenen oberflächenaktiven Mittels enthaltenden Gemisch abgeleitet ist.
Unter Verwendung eines von Hirano unter der Marke M-200 vertriebenen Beschichtungsapparates wird die Sensorzusammensetzung kontinuierlich auf eine Seite des Netzes aufgetragen. Bei diesem Beschichtungsvorgang (und allen anderen hier beschriebenen Beschichtungsvorgängen unter Verwendung dieses Beschichtungsapparates) wird das Netz mit konstanter Geschwindigkeit nahe und unter dem feststehenden Beschichtungsapparat bewegt. Diese Vorläuferbeschichtung hat eine im Wesentlichen gleichmäßige Dicke von etwa 0,0025 cm. Der Vorläufer der Sensorzusammensetzung wird dadurch gehärtet, dass man die Beschichtung mit etwa 70 mJ cm&supmin;² UV-Licht (365 nm) belichtet. Die Beschichtung wird durch ungefähr 2 Minuten Belichtung bei etwa 90ºC zusätzlich gehärtet, um die Sensorzusammensetzung auszubilden.
Ein lichtundurchlässiger Filmvorläufer wird dadurch hergestellt, dass man 12 g einer 12 Gew.-%igen Dispersion von Ruß (von Cabot unter der Marke Regal 99R vertrieben) in Poly(dimethyl)siloxan mit endständigen Vinylgruppen und einer Viskosität von 500 cSt (vertrieben von NuSil Silicone Technology unter der Marke PLY 7501) mit 26,6 mg einer Platinkatalysatorlösung (vertrieben von NuSil Silicone Technology unter der Marke Cat50), 6,5 mg eines Polymerisationsinhibitors (vertrieben von NuSil Silicone Technology unter der Marke XL119) und 0,6 g des vorstehend aufgeführten Poly(dimethyl)(methylhydro)siloxans mischt. Unter Verwendung des vorstehenden Beschichtungsapparates wird dieser lichtundurchlässige Vorläufer in einer im Wesentlichen gleichmäßigen Beschichtung mit einer Dicke von etwa 0,0013 cm kontinuierlich auf die Sensorschicht aufgetragen. Der lichtundurchlässige Filmvorläufer wird durch 2 Minuten Belichtung bei 70ºC gehärtet, um den lichtundurchlässigen Film zu bilden.
Individuelle Kohlendioxidsensorelemente werden aus dem Verbundwerkstoff aus transparentem Netz, Sensorzusammensetzung und lichtundurchlässigem Film geschnitten. Jedes Sensorelement umfasst einen im allgemeinen kreisförmig geformten Teil aus dem transparenten Netz, einen im allgemeinen kreisförmig geformten Teil eines lichtundurchlässigen Films und eine dünne, im allgemeinen kreisförmige Schicht der Sensorzusammensetzung dazwischen. Ein solches individuelles Sensorelement ist in Fig. 7 und 8 zu sehen.
Unter Verwendung von herkömmlichen Testverfahren wird eine kleine repräsentative Probe der einzelnen Kohlendioxidsensorelemente getestet, um festzustellen, ob ein solches Element die Produktspezifikationen erfüllt, d. h. ob solche Elemente effektiv darin sind, die Konzentration von Kohlendioxid in menschlichem Blut genau und verlässlich zu messen. Diese einzelnen Kohlendioxidsensorelemente haben sich auf der Grundlage dieses Testverfahrens als zufriedenstellend erwiesen.
Unter Verwendung eines von Dow Corning unter der Marke 3140 vertriebenen transparenten Klebstoffs auf Silikonbasis, wird eines dieser Kohlendioxidsensorelemente in eine rechte kreisförmige zylindrische oben offene Vertiefung mit einem Durchmesser von 0,3175 cm und einer Tiefe von 0,025 ± 0,0025 cm geklebt, die in einer Polycarbonatkassette ausgebildet ist, so dass die transparente Netzschicht mit der Vorderseite dem Boden der Vertiefung zugewandt ist. Ehe die Sensorelemente mit der Kassette verbunden werden, werden die Wände der Vertiefung in Kontakt mit einem Grundierungsmittel (von Dow Corning unter der Marke 1205 vertrieben) gebracht, um die Haftung zwischen dem Sensorelement und der Polycarbonatkassette zu fördern.
Der auf diese Weise hergestellte Kohlendioxidsensor ist effektiv bei der Bestimmung der Kohlendioxidkonzentration im Blut, das in Kontakt mit der lichtundurchlässigen Schicht gebracht wird.
Fig. 7 und 8 zeigen die Verwendung eines in Beispiel 2 hergestellten Sensorelements bei der Bestimmung von Kohlendioxidkonzentrationen.
Wie Fig. 7 zeigt, wird dieses individuelle Sensorelement 50 in die Vertiefung 54 eingebracht, die einen transparenten Klebstoff 57 auf Silikonbasis enthält. Die Vertiefung 54 ist an einem Ende offen und umfasst rechts eine kreisförmige zylindrische Seitenwand 55 und eine kreisförmige Bodenendwand 58. Die Größe der Vertiefung 54 ist so gewählt, dass das individuelle Sensorelement 50 und die Klebstoffschicht 57 auf Silikonbasis die Vertiefung vollständig ausfüllen. Das individuelle Sensorelement 50 wird so in die Vertiefung 54 gelegt, dass die transparente Netzschicht 64 mit der Vorderseite zur Bodenendwand 58 der Vertiefung 54 liegt. Die lichtundurchlässige Schicht 62 umfasst eine freiliegende Oberfläche 63, die in Bezug zur inneren Oberfläche 70 der Sensorhalterung 56 erhöht ist. Die lichtundurchlässige Schicht 62 schirmt die Schicht 66 aus der Sensorzusammensetzung im Wesentlichen gegen direkten Kontakt mit dem zu überwachenden Medium, z. B. Blut, ab. Je nach der betreffenden spezifischen Sensorzusammensetzung kann die freiliegende Oberfläche der lichtundurchlässigen Schicht gegenüber der inneren Oberfläche der Sensorhalterung zurückgesetzt oder mit dieser bündig sein.
In Fig. 8 wird die aus einem transparenten Polycarbonatmaterial hergestellte Sensorhalterung 56 beim Gebrauch an die optische Faser 72 anstoßend positioniert. Die optische Faser 72 stellt das Anregungslicht geeigneter Wellenlänge aus dem Lichtübertragungsapparat 74 zur Verfügung, mit dem die Sensorkomponente in der Sensorzusammensetzungsschicht 66 dazu angeregt wird, zu fluoreszieren und ein Signal abzugeben, das charakteristisch für die Konzentration von Kohlendioxid im in Kontakt mit dem lichtundurchlässigen Film 62 befindlichen Kohlendioxid ist. Diese optische Faser 72 überträgt auch das Signal, das von der Sensorkomponente ausgesendet wird, und überträgt dieses Signal an einen Lichtempfangsapparat 76, der dieses ausgesendete Signal, z. B. Gas, verarbeitet und analysiert, beispielsweise wie von Lubbers et al., US Re 31,879, Heitzmann, US-A-4,557,900 und/oder den gleichzeitig anhängigen US-Anmeldungen 08/136,967 und 08/137,289 beschrieben, um die Konzentration von Kohlendioxid in diesem Medium zu bestimmen.
Über einen Zeitraum stellt das individuelle Sensorelement 50 beständige, d. h. im Wesentlichen driftfreie, Signale zur Verfügung, die verlässlich in Wechselbeziehung zur echten und genauen Konzentration von Kohlendioxid in dem in Kontakt mit der lichtundurchlässigen Schicht 62 befindlichen Blut gesetzt werden.

Beispiel 3

Fig. 6 zeigt eine wässrige Farbstofflösung 82, die wie in Beispiel 1, Durchlauf Nr. 17, hergestellt wurde. Die Farbstofflösung wurde dann in die Poren einer nach dem in Beispiel 24 von US-A-5,006,247 offenbarten Verfahren hergestellten asymmetrischen Nylonmembran 80 absorbiert. Die Konstruktion aus der Farbstofflösung und der Nylonmembran wurde dann mit der großporigen Seite nach unten in eine Sensorhalterung 56 eingebracht, die rechts eine kreisförmige, an einer Seite offene Vertiefung mit einem Durchmesser von 0,4 cm und einer Tiefe von 0,013 cm aufweist. Eine Deckschicht aus Poly(dimethylsiloxan) 84 der in Beispiel 1, Durchlauf 17, beschriebenen Art wurde dann über die obere Fläche der Nylonmembran (d. h. die Oberfläche mit den kleinporigen Öffnungen 86) gelegt und gehärtet. Wenn man sie nach dem in Beispiel 1 und Fig. 3b beschriebenen Verfahren testete (dabei aber 8,0 Vol.-% CO&sub2;-Gas anstelle von 6,0 Vol.-% CO&sub2;-Gas verwendete), wies dieser Sensor weniger als -2% Drift pro Stunde auf, behielt aber seine ausgezeichnete Sensibilität und Zeitantwort.
Nylon unterscheidet sich insofern erheblich von Silikon, als kleine Moleküle (wie Gase, organische Dämpfe und organische Flüssigkeiten) in Nylon weniger leicht löslich und weniger leicht diffundierbar sind als in Silikon. Daher nimmt die Fähigkeit einer Spezies, sich von einer wässrigen Phase in eine Nylonphase abzutrennen, im Vergleich zur Abtrennung in eine Silikonphase stark ab. Da die Permeabilität von CO&sub2; durch Nylon jedoch gering ist, würden Sensoren, in denen Nylon als hydrophobe Phase oder Matrix verwendet wird, im allgemeinen sehr langsame Antwortzeiten aufweisen. Die hier beschriebene asymmetrische Nylonmembran verfügt über den einzigartigen Vorteil, groß strukturierte Poren zu haben, die durch die Membran gehen und an einer Seite offen sind, jedoch an der andere Oberfläche extrem kleine Porenöffnungen aufweisen. Wenn also die Oberfläche mit kleinen Porenöffnungen mit Silikon überzogen wird (wodurch eine vollständige Einkapselung der wässrigen Phase erreicht wird), ermöglicht die Gegenwart der kleinen Poren an der Oberfläche des Nylons vermutlich eine ausreichende Durchlässigkeit von CO&sub2; durch die Silikonphase und in die eingekapselte wässrige Phase, minimiert jedoch den Grenzflächenkontakt zwischen der eingekapselten wässrigen Phase und dem darüber liegenden Silikon. Diese physikalische Anordnung verringert die Driftgeschwindigkeit selbst in Gegenwart titrierbarer Verunreinigungen wesentlich.

Beispiel 4

Eine Sensorzusammensetzung wurde wie in Beispiel 1, Durchlauf Nr. 1, beschrieben hergestellt und zu verschiedenen individuellen Sensorelementen geformt. Jedes individuelle Sensorelement (mit einem Durchmesser von 0,4 cm und einer Dicke von 0,013 cm) wurde mit einer Schicht aus einer optischen Isolierungssperrschicht bedeckt. Die optische Isolierungssperrschicht hat die Funktion, den Nachweis von Lichtsignalen von außerhalb (z. B. zufälliges Licht aus externen Quellen) zu verringern. In einem Fall bestand die optische Sperrschicht aus einem schwarzen Tefloniilm, der von Chemical Fabrics Corp. unter dem Handelsnamen DF 1100 erhältlich ist. Dieser Film enthält auf einer Seite eine für Klebstoff aufnahmefähige Oberfläche, die vermutlich rückständige saure Spezies enthält. In einem anderen Fall bestand die optische Sperrschicht aus einem identischen Film, der 25 Minuten mit einer 10 mlvi wässrigen Bicarbonatlösung gewaschen worden war. Der die gewaschene optische Sperrschicht umfassende Sensor wies eine Drift von -5,5% pro Stunde auf, wenn er wie in Beispiel 1 und Fig. 3b beschrieben getestet wurde. Der den ungewaschenen optischen Sperrschichtfilm umfassende Sensor wies eine Drift von etwa -16,3% pro Stunde auf. Ein Kontrollsensor ohne einen optischen Sperrschichtfilm wies eine Drift von etwa - 0,15% pro Stunde auf.

Beispiel 5

Drei Sensorzusammensetzungen wurden wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt und zu verschiedenen individuellen Sensorelementen geformt. Zu jedem individuellen Sensorelement gab man ein optisches Isolierungspigment wie nachstehend beschrieben. Ein viertes Sensorelement ohne optisches Isolierungspigment diente als Kontrolle.
Im ersten Fall gab man 0,2 Gew.-% Ruß (Cabot Regal 99R) zu der in Beispiel 1, Durchlauf Nr. 1, beschriebenen Sensorelementzusammensetzung. Die Zusammensetzung wurde dann wie in Beispiel 1 und Fig. 3b beschrieben geformt, gehärtet und getestet. Dieser Sensor wies -2,2% Drift pro Stunde auf.
Im zweiten Fall gab man 2,0 Gew.-% Ruß (Monarch 700) zu der in Beispiel 1, Durchlauf Nr. 10, beschriebenen Sensorelementzusammensetzung. Dann wurde die Zusammensetzung wie in Beispiel 1 und Fig. 3b beschrieben geformt, gehärtet und getestet. Dieser Sensor wies +1,3% Drift pro Stunde auf.
Im dritten Fall gab man 9 Gew.-% von hydrophob behandelten TiO&sub2; zu der in Beispiel 1, Durchlauf Nr. 1, beschriebenen Sensorelementzusammensetzung. Das TiO&sub2;-Material wurde unter Verwendung eines Essigsäurekatalysators mit einem A-174-Silan behandelt. Es ist wahrscheinlich, dass nach dieser Behandlung noch einige rückständige Essigsäurespezies verbleiben. Dann wurde die Zusammensetzung wie in Beispiel 1 und Fig. 3b beschrieben geformt, gehärtet und getestet. Der Sensor wies -11,6% Drift pro Stunde auf.
Im vierten Fall wurde ein Sensorelement ohne Isolierungspigment wie in Beispiel 1, Durchlauf Nr. 1, beschrieben hergestellt. Dieser Sensor wies -1, 2% Drift pro Stunde auf.

Beispiel 6

Eine 25 g Lösung aus 100 mM Natriumbicarbonat und 10 mM HPTS Farbstoff wurde hergestellt. Zu dieser Lösung gab man 5,0 g Polyvinylpyrrolidon ("PVP" mit einem Molekulargewicht von 40.000, erhältlich von der Aldrich Chemical Co.). Dieses Gemisch wurde 14 Stunden auf 37ºC gehalten, um die Solubilisierung des PVP sicherzustellen. Dann wurde die PVP-Farbstoff-Lösung bis zum Zeitpunkt der Verwendung gefroren gelagert.
0,46 g der vorstehenden Lösung wurden zu 1,98 g PS 783 Silikon (erhältlich von Petrarch) gegeben. Eine Dispersion wurde durch Homogenisieren des Gemischs unter Verwendung eines Tissue-Tearor Homogenisators mit hoher Scherkraft bei höchster Einstellung der Umdrehungen pro Minute hergestellt. Das Gemisch wurde dreimal homogenisiert (jeweils 20 Sekunden).
Zu 0,51 g der vorstehenden Dispersion gab man 5 ul einer durch Licht aktivierbaren Hydrosilylierungskatalysatorlösung und 0,046 g PS 123 Vernetzungsmittel (erhältlich von Petrarch). Der Katalysator und das Vernetzungsmittel wurden mit einem Glaskapillarröhrchen eine Minute gründlich gerührt.
Das vorstehende Gemisch wurde in zwei Vertiefungen einer Sensorhalterung gegossen. Die Sensorhalterung und das Gemisch wurden dann 4 Minuten mit einer UV-Sonnenlampe (30 mJ/cm²) belichtet. Die Belichtung bewirkte die Aushärtung bzw. die Vernetzung der Sensorelemente zu einem nichtklebrigen Zustand. Dann wurden die Sensoren bis zur Verwendung in einem mit Luft equilibrierten wässrigen Salzlösungsmedium gelagert.
Im Einsatz wurden die Sensoren wie folgt getestet. Zwei der vorstehenden Kassetten wurden in eine Testschleife gelegt und in einem mit Luft equilibrierten Zustand bei 37ºC gebracht. Dann wurde eine schrittweise Veränderung durchgeführt, indem man den Sensor in ein Medium mit 8,4 Vol.-% CO&sub2; (pCO&sub2; = 63,8 mm Hg) verbrachte. Es war ein erster rascher Abfall der Intensität (innerhalb von vier Minuten) zu beobachten, dem eine weitere allmähliche Intensitätsdrift nach unten während der dreistündigen Exposition gegenüber dem CO&sub2;-Medium mit 8,4 Vol.-% folgte. Die Drift für vier Durchläufe wurde mit + 13,9% pro Stunde (41,7% über den dreistündigen Testzeitraum) berechnet, wenn sie wie in Fig. 3b beschrieben gemessen wurde.
Die Untersuchung dieser Formulierung zeigt, dass die Komponenten der Silikonphase und das verwendete Formulierungsverfahren typischer für diejenigen Komponenten und Verfahren sind, von denen man erwartet, dass sie zu den CO&sub2;-Konditionierungsdriftspezies beitragen. Insbesondere wird ein aminhaltiges (d. h. mit Amin katalysiertes) Silikon in Kombination mit einem Vernetzungsmittel verwendet, das nachweislich zur Drift beiträgt. Darüber hinaus ist das Verhältnis von Hydrid zu Vinyl hoch (8 : 1), was die Drift nachweislich weiter erhöht. Der Sensor von Beispiel 1, Durchlauf 23, veranschaulicht die Verwendung der vorstehenden Formulierung in der Silikonphase in Kombination mit einer "sauberen" wässrigen Phase (d. h. einer PEO-HPTS Carbonatlösung, bei der sich gezeigt hat, dass sie nicht wesentlich zur Drift beiträgt). Die resultierende gemessene Drift von Durchlauf Nr. 23 ist auf die Materialien in der Silikonphase zurückzuführen.
Da der Sensor dieses Beispiels eine positive mm-Drift aufweist, nimmt man an, dass die Trennspezies dieses Sensors (möglicherweise aufgrund der relativ hohen internen Pufferkonzentration dieses Sensors) irreversibel aus dem Sensor und in das Medium wandern (d. h. die "Salzdrift" ist stärker als die "CO&sub2;-Konditionierungsdrift").
Die hier angesprochene "positive mm-Drift" oder Instabilität eines Sensors kann wie folgt quantifiziert werden: (1) Einlegen des Sensors in ein Medium mit einem pCO&sub2; von 45,6 mm Hg und erste Messung des CO&sub2;-Partialdrucks; (2) Aufbewahrung des Sensors in einem Medium (mit einem pCO&sub2; von 0,25 mm Hg, das von jeglichen Trennspezies frei ist) mit hoher Kapazität (d. h. einem Reservoir mit ausreichend Kapazität, das als "Auffangbecken" für alle aus dem Sensor wandernden Spezies dienen kann) für einen bestimmten Zeitraum (z. B. 24 Stunden); (3) Einlegen des Sensors in ein Medium mit einem pCO&sub2; von 45,6 mm Hg und zweite Messung des CO&sub2;-Partialdrucks und (4) Vergleich der ersten und der zweiten Messung (d. h. Berechnung des Unterschieds zwischen den Messungen).
So kann eine längerfristige Drift, die dem irreversiblen Aussickern abtrennbarer Verunreinigungen aus der chemischen Struktur des Sensors entspricht, über die kürzerfristige Drift, die der Wanderung abtrennbarer Verunreinigungen zwischen der internen wässrigen Phase und der hydrophoben Phase des Sensors entspricht, gelegt werden.

Beispiel 7

Ein alternativer Ansatz zur Herstellung von CO&sub2;-Sensoren beinhaltet die Befestigung eines pH-sensiblen Farbstoffs an einem hydrophilen Polymer (z. B. Verbinden eines pHsensiblen Farbstoffs mit einem funktionalisierten hydrophilen Polymer oder Copolymerisieren eines pH-sensiblen Farbstoffs mit einem hydrophilen Monomer). Häufig werden Acrylat- oder Methacrylatmonomere und/oder Polymere verwendet. Wir haben herausgefunden, dass diese Monomere und Polymere auf Acrylatbasis typischerweise rückständige Mengen an Säureinhibitoren (z. B. für Acrylsäure oder Methacrylsäure) und Stabilisatoren enthalten. Wenn keine Maßnahmen getroffen werden, diese Spezies zu entfernen, kann der resultierende Sensor anfällig für eine Drift sein.
Der Beitrag zur Drift der unerwünschten Kontaminanten in einer bestimmten Substanz kann dadurch bewertet werden, dass man einen driftfreien Sensor der beitragenden Substanz aussetzt. In diesem Beispiel wurde ein CO&sub2;-Sensor mit geringer Drift (ein Film, der ein Emulsoid gemäß Beispiel 1, Durchlauf Nr. 1, enthielt und einen Durchmesser von 0,4 cm und eine Dicke von 0,013 cm aufwies) in einen kleinen Behälter gelegt, der mit einer wässrigen Lösung gefüllt war (1 ml Kapazität). Auf die innere Oberfläche einer Seite des kleinen Behälters legte man 0,015 g der zu untersuchenden Substanz. Der Abstand zwischen der mit der Probe versehenen Oberfläche und dem Sensor beträgt etwa 2,5 mm. Der Sensor wurde fünf Tage gelagert und dann wie in Beispiel 1 beschrieben getestet.
In einem ersten Durchlauf wurde keine Substanz auf die innere Oberfläche des Behälters aufgebracht. Der Sensor hatte eine Drift von 1,84% pro Stunde, wenn er wie in Beispiel 1 und Fig. 3b getestet wurde. In einem zweiten Durchlauf wurde 2(2-Ethoxyethoxy)ethylacrylat (erhältlich von der Firma Sartomer unter dem Handelsnamen 256) auf den Behälter aufgebracht. Der Sensor wies eine Drift von 14,1% pro Stunde auf. In einem dritten Durchlauf wurde Tetrahydrofurfuralmethylacrylat (erhältlich von der Firma Sartomer unter dem Handelsnamen 203) auf den Behälter aufgebracht. Diese Substanz enthielt etwa 200 ppm Acrylsäure und 30 ppm Methacrylsäure. Der Sensor wies eine Drift von 9,36% pro Stunde auf. In einem vierten Durchlauf wurde Tetrahydrofurfuralmethylacrylat (erhältlich von Scientific Polymer Products unter dem Handelsnamen M-130) auf den Behälter aufgebracht. Diese Substanz enthielt etwa 1,5 ppm Acrylsäure. Der Sensor wies eine Drift von 6,3% pro Stunde auf. In einem fünften Durchlauf wurde Tetrahydrofurfuralmethylacrylat (erhältlich von Scientifle Polymer Products unter dem Handelsnamen M-130 und von Scientifle Polymer Products "gereinigt", um saure Spezies zu entfernen) auf den Behälter aufgebracht. Dieser Sensor wies eine Drift von 4,8% pro Stunde auf.
Diese Daten zeigen, dass man bei Verwendung von Monomeren auf Acrylatbasis in CO&sub2;- Sensorformulierungen (wie bei der Polymerisation von hydrophilen Monomeren zur Bildung von "Hydrogelen") Vorkehrungen zur Entfernung von zur Drift beitragenden Spezies aus dem Monomer oder dem resultierenden Polymerprodukt treffen muss.

Beispiel 8

Dieses Beispiel beschreibt einen CO&sub2;-Sensor, der für die "Überwachung auf Nachfrage" konfiguriert ist. Man stellte ein wässriges Gemisch her, das 6,36 mM Na&sub3;HPTS, 6, 6 mM Na&sub2;CO&sub3;, 78 mM NaCl und 10 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (erhältlich von Fluka) enthielt. Das Gemisch wurde über Nacht bei 37ºC gehalten, um sicherzustellen, dass es sich vollständig vermischte. Zu 0,5 g dieses Farbstoffgemischs gab man 2,0 g PS 443 Polymer auf Silikonbasis (erhältlich von Petrarch) und 0,075 g Tullinox 500 Rauchquarz als Füllstoff. Dieses Gemisch wurde 3 Minuten bei 2 Torr homogenisiert und entgast. Um einzelne Sensoren herzustellen, mischte man 0,5 g der resultierenden Dispersion mit 10 ul einer thermisch aktivierten Platinkatalysatorlösung (1 Gew.-%ige Lösung eines Karstedt-Katalysators in Toluol) und 0,25 g PS 123 Vernetzungsmittel (erhältlich von Petrarch). Um jeden Sensor herzustellen, wurde eine kleine Menge des resultierenden Gemischs zwischen eine schwarze Teflonmembran und eine als Substrat dienende Glasscheibe (mit etwa 5 mm Durchmesser) gelegt. Die resultierenden Sensoren wurden zum Vernetzen in einen Ofen von 60ºC gelegt. Die schwarze Teflonmembran diente als optischer Isolator und bestand aus mit Ruß imprägniertem Teflon und einer daran haftenden Silikonschicht. Die schwarzen Teflonmembranen wurden vor der Verwendung mit Natriumcarbonatpuffer gewaschen. Die fertigen Sensoren wurden dann in eine Durchflusskassette aus Polycarbonat eingebaut, indem man die Rückseite des Glasscheibensubstrats mit einem RTV-Silikonklebstoff an das Polycarbonat klebte. Die fertigen Sensoren wurden vor dem Testen mehrere Tage in einem Phosphateichpuffer aufbewahrt.
Die Sensorkassetten wurden in einem Salzlösungsinfusionsschlauch getestet, um die klinische Überwachung von Blutgasen nachzuahmen. Mit Luft equilibrierte Salzlösung floss mit einer Geschwindigkeit von 1 ml/min zwischen den Messungen der Proben durch die Sensorkassette. Die Überwachung auf Nachfrage erfolgte dadurch, dass man eine Probe der mit CO&sub2; equilibrierten Phosphatpufferlösung durch den Infusionsschlauch für die Salzlösung nach oben und über den Sensor zog. In der klinischen Praxis würde man Blut aus einem Arterienkatheter über den Sensor ziehen. Nach fünf Minuten wurde der Phosphatpuffer mit frischer Salzlösung aus der Sensorkassette gespült und die langsame, mit Luft equilibrierte Salzlösungsinfusion wieder aufgenommen.
Der CO&sub2;-Sensor wurde bei 460 nm angeregt, einem Anregungsmaximum für die entprotonierte Form des HPTS-Indikatorfarbstoffs, und die Emissionsintensität bei 510 nm gemessen. Während der Salzlösungsinfusion liegt der HPTS-Indikator überwiegend in seiner basischen Form vor und die Fluoreszenzintensität ist hoch. Bei erhöhten CO&sub2;-Werten sinkt der pH der wässrigen Kammer und die Fluoreszenzintensität lässt nach. Der Sensor wurde bei zwei CO&sub2;-Konzentrationen und bei 37ºC unter Verwendung von Phosphateichpuffern, die mit entweder 2,8 oder 8,4 Vol.-% CO&sub2; besprüht worden waren, geeicht. Dann wurde ein Eichverhältnis bestimmt.
Fig. 9 zeigt eine typische Antwort eines geeichten Sensors. Tagsüber wurde "auf Nachfrage" jede Stunde eine Messung von mit 5 Vol.-% CO&sub2; besprühtem Phosphatpuffer vorgenommen. Zwischen den Aufzeichnungen und nachts war der Sensor einer mit Luft equilibrierten Salzlösungsinfusion ausgesetzt. Am zweiten, dritten und vierten Tag zeigte sich bei den stündlichen Messungen eine negative mm-Drift zwischen aufeinanderfolgenden Aufzeichnungen. Diese Drift kehrte sich während der Salzlösungsinfusion über Nacht um. Am ersten Tag waren die abgelesenen Werte niedrig, weil die negative mm-Drift bereits während des Eichprozesses für den Sensor eingetreten war.
Eine genaue Untersuchung der Fluoreszenzintensität zwischen Proben zeigte eine rückständige CO&sub2;-Konzentration im Sensor zwischen den Probenentnahmen. Dieser rückständige CO&sub2;-Partialdruck wurde auf etwa 0,5 mm Hg geschätzt und verschwand nach den ersten drei Stunden der Salzlösungsinfusion über Nacht. Dies ist darauf zurückzuführen, dass noch rückständiges CO&sub2; im Infusionsschlauch und in der Sensorkassette vorhanden war.
Unter Verwendung eines "Speziesvorherrschaftsmodells" (nachstehend in Beispiel 10 beschrieben) zur Bestimmung des thermodynamischen Zustands der inneren wässrigen Kammer als Funktion des CO&sub2;-Partialdrucks gingen wir davon aus, dass der pH der wässrigen Phase tagsüber (selbst in den Zeiträumen zwischen den Messungen) stets unter 8,3 und nachts über 9,3 lag, während die Osmolarität sich während dieses Zeitraums nicht merklich veränderte. Dies führte uns zu der Schlussfolgerung, dass die negative mm-Drift das Ergebnis einer pH-abhängigen Wanderung von Säure- und/oder Aminverunreinigungen in die und aus der inneren wässrigen Phase war. Darüber hinaus waren diese Spezies im Sensor vorhanden und wurden nicht aus dem gemessenen Medium eingeführt. Die negative mm-Drift wurde mit der reversiblen Wanderung von Säure- und Aminverunreinigungen zwischen der wässrigen Phase und der Silikonphase in Verbindung gebracht.
Es gibt verschiedene Methoden, mit denen diese Drift verringert werden kann. Erstens kann man das Driftausmaß dadurch effektiv begrenzen, dass man die die Drift verursachende Antriebskraft verringert (d. h. die pH-Veränderung in der inneren wässrigen Kammer). Dies erreicht man dadurch, dass man den Sensor in dem mit 5 Vol.-% CO&sub2; besprühten Phosphatpuffer wiederholt untersuchte. In einem solchen Fall lag der verbleibende pCO&sub2; niemals unter 0,5 mm Hg und der Sensor damit stets unter einem pH von 8,3. Der pH des Sensors wurde nur um eine Einheit verändert, wenn er später dem mit 5 Vol.-% equilibrierten Medium ausgesetzt wurde (anstelle von 2 Einheiten, wie es bei einem von einem pCO&sub2; von 0,25 mm Hg ausgehenden Sensor der Fall wäre). Somit wurde die Menge der Abtrennungen um den Faktor 10 verringert. Ein ähnliches Ergebnis folgte, wenn man den Sensor nach dem Aussetzen gegenüber einem Medium von 5 Vol.-% in einem Medium mit einem pCO&sub2; von 0,5 mm Hg aufbewahrte.
Eine driftfreie Leistung kann man auch erreichen, wenn man einen gemischten CarbonatlPhosphat-Puffer in der inneren wässrigen Kammer verwendet, um den pH der wässrigen Phase während des Zeitraums der Salzlösungsinfusion über Nacht unter 8,3 zu halten.
Auffällig ist, dass die schwarze Teflondeckschicht die wanderfähigen Spezies im Sensor zurückhalten kann, so dass es schwieriger wird, diese wanderfähigen Verunreinigungen durch Waschen zu entfernen.

Beispiel 9

Wir haben herausgefunden, dass die zwei wichtigsten Trennspezies in den Sensoren von Beispiel 8 Säureverunreinigungen (z. B. Natriumacetat, das noch von der Herstellung der Hydroxyethylcellulose vorhanden ist, und andere Säuren aus dem Vernetzungsmittel) und Baseverunreinigungen (z. B. Ammoniak aus der Herstellung des basischen Silikonpolymers und des Quarzstaubs) waren. Wir haben ein "Speziesvorherrschaftsmodell" entwickelt, um den thermodynamischen Zustand der inneren wässrigen Kammer als Funktion des CO&sub2;- Partialdrucks, der Pufferkonzentration und der Menge der wanderfähigen Verunreinigungen zu bestimmen. Unter Einsatz dieses Modells als Leitfaden können wir die Pufferzusammensetzung der wässrigen Phase modifizieren, um die durch Säure ausgelöste Drift, die durch Amin ausgelöste Drift oder beide zu minimieren. Indem wir auf diese Weise zwischen einer durch Säure und einer durch Amin ausgelösten Drift unterscheiden, können wir die Quelle der Verunreinigungen feststellen und eine sauberere Sensorzusammensetzung erreichen. Außerdem können wir Sensoren mit alternativen Pufferzusammensetzungen und Indikatoren formulieren, die in Gegenwart mäßiger Mengen von Verunreinigungen stabiler gegen eine Drift sind.

Modell für die wässriae Phase:

Die innere wässrige Kammer besteht aus einem Gemisch von Puffern und zusätzlichen Salzen. Im einfachsten Fall gibt es die saure und die basische Form des Indikatorfarbstoffs und die verschiedenen Formen des Carbonatpuffers im Gleichgewicht mit einem CO&sub2;- Partialdruck. Natriumchlorid wird zugesetzt, um die erwünschte Osmolarität zur Verfügung zu stellen. Es gelten folgende repräsentative Gleichgewichte.
CO&sub2; (Gas) = CO&sub2; (gelöst)
CO&sub2; (gelöst) = HCO3&supmin; + H&spplus;
HCO&sub3;&supmin; = CO&sub3;²&supmin; + H&spplus;
HPTS³&supmin; = (Säure) = HPTS&sup4;&supmin; (Base) + H&spplus;
W&sub2;O = OH&supmin; + H&spplus;
Wenn Verunreinigungen vorhanden sind (Essigsäure und Ammoniak wie gezeigt), gelten außerdem folgende zusätzliche repräsentative Gleichgewichte:
CH&sub3;OOH = CH&sub3;OO&supmin; + H&spplus;
NH&sup4;&spplus; - NH&sub3; + H&spplus;
Säuredissoziationskonstanten setzen die Konzentration jeder Pufferspezies ins Verhältnis zur Gesamtpufferkonzentration und zur Konzentration von Hydroniumionen, wie nachstehend für CO&sub2; gezeigt.
worin
"s" die Molkonzentration von gelösten CO&sub2; pro Einheit CO&sub2;-Partialdruck, korrigiert auf Temperatur und Auswirkungen der Ionenstärke gemäß den experimentellen Daten bedeutet.
Wir haben die experimentellen Daten in einer Nachschlagetabelle verwendet, um die CO&sub2;- Löslichkeit "s" auf Temperatur und Auswirkungen der Ionenstärke zu korrigieren. Ferner haben wir die Säuredissoziationskonstanten auf Auswirkungen der Temperatur und der Ionenstärke nach im folgenden erörterten Methoden korrigiert.
Unser Modell konvergiert iterativ auf eine folgerichtige Lösung der allgemeinen Gleichung für das Ladungsgleichgewicht (Gleichung 1) bei einem bestimmten CO&sub2;-Partialdruck und bei einer festgelegten Temperatur.
[Na&spplus;] + [H&spplus;] - [OH&supmin;] - [Cl&supmin;] + ΣziCi(H&spplus;) = 0 Gleichung 1
worin:
zi die ionische Ladung der Spezies i und
Ci(H&spplus;) die pH-abhängige Konzentration der ionischen Pufferspezies ist.
Die Ionenstärke (I) wird anfänglich aus der Konzentration des überschüssigen Natriumchlorids geschätzt. Daraus werden die CO&sub2;-Löslichkeit und die Säuredissoziationskonstanten geschätzt. Sie werden dazu verwendet, die Konzentrationen der sauren und basischen Formen der Puffer als Funktion der H&spplus;-Konzentration zu schätzen. Dann wird die H&spplus;- Konzentration variiert, bis die Gleichung 1 erfüllt ist. Die vorläufige Lösung für [H&spplus;] entspricht einer vorläufigen Konzentration für jede Pufferspezies. Dank dieser Information kann eine neue Schätzung der Ionenstärke erfolgen. Aufgrund dieser können wiederum die CO&sub2;-Löslichkeit und die Säuredissoziationskonstanten aktualisiert werden. Das Verfahren wird wiederholt, bis man eine folgerichtige Lösung für [H&spplus;] und I erhält. Dieses iterative Verfahren wird für jeden neuen CO&sub2;-Partialdruck wiederholt, um die Eigenschaften der Sensorantwort zu bestimmen.
Die Säuredissoziationskonstanten Ka werden wie folgt bestimmt. Zuerst werden die Säuredissoziationskonstanten bei einer Ionenstärke von null und einer absoluten Temperatur T unter Verwendung experimenteller Daten bestimmt, die in funktioneller Form in Gleichung 2 zusammengefasst sind.
- log(Ka) = A&sub1;/T - A&sub2; + A&sub3;T Gleichung 2
Als nächstes werden die Effekte der Ionenstärke bestimmt. Herkömmliche Schätzungen der scheinbaren Säuredissoziationskonstanten (Ka') erfordern Annahmen über die Aktivitätskoeffizienten einzelner Ionen, die nicht experimentell gemessen werden können. Indem wir einen Natriumchloridüberschuss angenommen haben, haben wir die Aufgabe im Rahmen experimentell messbarer Parameter, nämlich der Aktivitätskoeffizienten von Ionenpaaren, f±, neu formuliert. Das Natriumion ist das vorherrschende Gegenion für negativ geladene Säuren und Basen; das Chloridion ist das vorherrschende Gegenion für positiv geladene Säuren und Basen. Für ladungsneutrale und anionische Säuren ist das Ergebnis in Gleichung 3 aufgeführt, wo J die Ladung auf der deprotoinierten Form des Puffers ist. Für kationische Säuren ist das Ergebnis in Gleichung 4 zu sehen.
Anstatt eine Nachschlagetabelle zu verwenden, wurden die Ionenstärke und die Temperaturabhängigkeit der experimentellen Aktivitätskoeffizienten für jede Pufferspezies in die Debye-Huckel-Onsange-Gleichung 5 eingebracht, wo "a" und "b" einstellbare, auf den Ionenradius bzw. spezifische Ionenwechselwirkungen bezogene Parameter sind. 21 und z sind die ionischen Ladungen. A und B sind thermodynamische Parameter, die von der Temperatur und der dielektrischen Konstante des Mediums abhängen.
Um eine konvergente Lösung für die Gleichung 1 zu erreichen, wird jede aktualisierte Schätzung der Ionenstärke in eine Familie von Gleichungen in Form der Gleichung 5 aufgenommen, um die Aktivitätskoeffizienten für jedes Ionenpaar zu bestimmen. Diese Aktivitäten werden in eine Familie von Gleichungen in Form der Gleichungen 3 und 4 aufgenommen, um die Schätzungen der scheinbaren Säuredissoziationskonstanten für jeden Puffer zu aktualisieren.
Um die Sensibilität eines Sensor für Veränderungen im CO&sub2;-Gehalt zu schätzen, berechnen wir den pH der wässrigen Phase bei verschiedenen CO&sub2;-Partialdrücken. Die Konzentration der basischen Form von HPTS wird berechnet und in ein mathematisches Verhältnis oder eine Eichgleichung gebracht. Alternativ schätzen wir die Differentialveränderung in der Konzentration der basischen Form des Indikators (I&sub1;-I&sub2;/I&sub1;) bei zwei C&sub0;&sub2;-Partialdrücken (2,8% und 8,4% CO&sub2;), die den relevanten Bereich einklammern (in diesem Fall für die klinische Überwachung von Blutgasen). Im Falle von HPTS entspricht (I&sub1;-I&sub2;)/I&sub1; der Veränderung in der Fluoreszenz eines Sensors, wenn er bei 460 nm angeregt wird. Für die Zwecke dieser Erfindung ist von Fachleuten anerkannt, dass (I&sub1;-I&sub2;)/I&sub1; ins Verhältnis zu den Messungen anderer Indikatoren gesetzt werden kann, wo beispielsweise die saure Form des Indikators gemessen, das Verhältnis von sauren und basischen Formen des Indikators überwacht, die Phasenverschiebung der Gesamtemission gemessen wird usw. Unser Modellprogramm kommt mit folgenden Genauigkeiten an experimentelle Messungen heran: pH ± 0,02, Osmolaritäten ± 0,1% und HPTS-Vorherrschaft ± 1%).

Modell für die Sensordrift

Wir können zwar die Menge einer Verunreinigung in einem Sensor durch chemische Analyse schätzen, doch die Trennkoeffizienten (Kp) wanderfähiger Verunreinigungen zwischen der wässrigen und der Silikonphase sind nicht allgemein bekannt. Daher sind die absoluten Konzentrationen dieser Verunreinigungen in der wässrigen Kammer nicht genau bekannt. In unserem Modell nehmen wir eine anfängliche Konzentration der wanderfähigen Verunreinigung in der inneren wässrigen Kammer bei einem bestimmten pH an. Ferner nehmen wir an, dass das Silikon ein unendliches Reservoir für die Ansammlung ladungsneutraler Säuren oder Amine ist. Auf der Basis dieser Annahmen schätzen wir die Veränderung in der Konzentration wässriger Verunreinigungen als Funktion des CO&sub2;-Partialdrucks. Dadurch erhalten wir relative Schätzungen der Drift. Die folgende Diskussion zeigt diese Konzepte für eine durch Acetat ausgelöste Drift.
Im thermodynamischen Gleichgewicht wird die Konzentration der ladungsneutralen Säure durch ein vom pH abhängiges Säuredissoziationsgleichgewicht und ein vom Silikon abhängiges Säureabtrennungsgleichgewicht diktiert.
[CH&sub3;OOH]aq = [H&spplus;][CH&sub3;COO&supmin;]/Ka' Gleichung 6
[CH&sub3;OOH]aq = KP[CH&sub3;OOH]silikon Gleichung 7
Wir legen einen thermodynamischen Bezugspunkt für die wässrige Phase fest, z. B. 3,3 mF Acetat bei einem pH von 9,0, bei dem die Gleichungen für das Ladungsgleichgewicht (Gleichung 1) und Trennung (Gleichung 7) erfüllt sind. Dies definiert einen Wert für die Menge Kp[CH&sub3;OOH]Silikon auf der rechten Seite der Gleichung 7. Als nächstes bringen wir den kontaminierten Sensor mit Luft ins Gleichgewicht. Wir lassen Essigsäure zwischen dem Silikon und der wässrigen Phase wandern, bis die Gleichungen 1 und 7 bei diesem neuen pH erfüllt sind. An diesem Punkt bestimmen wir ein Eichverhältnis für den mit Luft equilibrierten Sensor. Als nächstes erhöhen wir den CO&sub2;-Partialdruck, z. B. auf 6%. Der pH sinkt erheblich, und die Konzentration von HPTS (Base) wird aufgezeichnet. Dann lässt man Essigsäure von der wässrigen Phase in das Silikon wandern, bis die Gleichungen für das Ladungsgleichgewicht (Gleichung 1) und die Abtrennung (Gleichung 7) wieder erfüllt sind. In diesem Verfahren verändert sich die Pufferkapazität der wässrigen Kammer, der pH steigt auf einen neuen Wert an, und die Konzentration von HPTS (Base) nimmt zu. Die CO&sub2;-Konditionierungsdrift bei 6% CO&sub2; wird in % mm Drift (bis zum Gleichgewicht und nicht nur für einen Zeitraum von drei Stunden wie in Fig. 3b beschrieben) ausgedrückt, wobei man die Eichgleichung für den geeichten Sensor verwendet.

Ergebnisse des Modells

Fig. 10a zeigt die berechnete Antwort für verschiedene driftfreie CO&sub2;-Sensorformulierungen, die mit dem HPTS-Indikator und dem Natriumbicarbonatpuffer hergestellt wurde. Die formellen Konzentrationen von Na&sub3;HPTS und NaHCO&sub3; sind entlang der x- bzw. y-Achse aufgeführt. Fig. 10e zeigt die kalkulierte Antwort für verschiedene driftfreie CO&sub2;-Sensorformulierungen, die mit 10 mM HPTS-Indikator, Natriumbicarbonatpuffer und einem Gemisch aus dibasischem und monobasischem Phosphatpuffer hergestellt wurde. Die Natriumchloridkonzentration wird während dieses Beispiels auf 128 mM gehalten. Wanderfähige Verunreinigungen fehlen. Die Konturen in Fig. 10a und 10e stellen wässrige Formulierungen mit dem gleichen Wert des Verhältnisses (I&sub1;-I&sub2;/I&sub1;) dar. Bei klinischen Anwendungen, liegen die Werte (I&sub1;-I&sub2;/I&sub1;) im Bereich von 0,2 bis 0,5, stärker bevorzugt im Bereich von 0,30 bis 0,40. Dies entspricht formellen Natriumbicarbonatkonzentrationen zwischen 5 und 40 mM, stärker bevorzugt zwischen 10 und 20 mM.
Wichtig ist, dass der pKa des HPTS-Farbstoffs von der Ionenstärke abhängt und in Fig. 10a nahe 7,1 liegt. Wenn man den pKa des Indikators erhöht, erreicht man die erwünschten Werte von (I&sub1;-I&sub2;/I&sub1;) bei höheren formellen Konzentrationen von Natriumbicarbonat. Wenn man beispielsweise HPTS durch Carboxy SNARF-X (pKa = 7,9) ersetzt, erreicht man die erwünschten Werte für (I&sub1;-I&sub2;/I&sub1;) bei Verwendung von Natriumbicarbonatkonzentrationen zwischen 25 und 200 mM, stärker bevorzugt zwischen 55 und 100 mM.
Bei Sensoren, die nur Aminverunreinigungen enthalten, wird die CO&sub2;-Konditionierungsdrift durch Verwendung hoher Konzentrationen von NaHCO&sub3; verringert. Die erwünschten Werte von (I&sub1;-I&sub2;/I&sub1;) erhält man dadurch, dass man einen Indikator mit entsprechend hohem pKa wählt. Fig. 10b zeigt die % mm-Drift (wenn ein mit Luft equilibrierter Sensor in ein mit 6 Vol.-% CO&sub2; equilibriertes Medium verbracht wird), die berechnet wird, wenn die auf NaH- CO&sub3; basierenden Sensoren von Fig. 10a mit Ammoniak verunreinigt werden, zu einem thermodynamischen Bezugspunkt von 3,0 niE wässrigem Ammonium mit einem pH von 7,0. Fig. 10f zeigt die % mm-Drift (wenn ein mit Luft equilibrierter Sensor in ein mit 6 Vol.-% CO&sub2; equilibriertes Medium verbracht wird), die berechnet wird, wenn die auf gemischtem Phosphat basierenden Sensoren von Fig. 10e mit Ammoniak verunreinigt werden, zu einem thermodynamischen Bezugspunkt von 3,0 mE wässrigem Ammonium mit einem pH von 7,0. Sowohl bei Fig. 10b als auch 10f wird die % mm-Drift auf weniger als 5% verringert, wenn man die NaHCO&sub3;-Konzentration von 10 mM auf mehr als 40 mM erhöht. Die CO&sub2;- Konditionierungsdrift wird verringert, weil der Betriebsbereich des Sensors stärker basisch ist und mehr von der Aminverunreinigung im Silikon verbleibt.
Tabelle 9a zeigt den Rückgang in der durch Amin ausgelösten Drift, wenn die Konzentration von Natriumbicarbonat von 15 auf 32 und 78 mM steigt. Eine erwünschte Sensibilität von (I&sub1;-I&sub2;/)I&sub1; = 0,32 - 0,36 wird durch die entsprechende Wahl des kPa des Indikators, in diesem Fall HPTS, Dextran SNAFL-2 bzw. Carboxy SNARF-X erreicht. Die Befestigung von SNAFL-2 am Dextran modifiziert nicht nur den pKa, sondern verhindert auch die mögliche Wanderung des Farbstoffs aus der wässrigen Phase in das Silikon. Bemerkenswert ist, dass bei allen drei Sensoren auf Bicarbonatbasis in Tabelle 9a die Veränderung im pH (Luft → 6% CO&sub2;) nahe zwei pH-Einheiten bleibt. Der Rückgang in der durch Amin ausgelösten Drift bei höheren Bicarbonatkonzentrationen ist hauptsächlich auf den Anstieg im Betriebs-pH, nicht einen Rückgang im ΔpH zurückzuführen. Der höhere Betriebs-pH treibt bei allen CO&sub2;-Partialdrücken mehr Amin in das Silicon, wodurch die Menge des an der Abtrennung beteiligten Amins verringert wird.
Bei Sensoren, die nur Säureverunreinigungen enthalten, wird die CO&sub2;-Konditionierungsdrift durch Verwendung geringerer NaHCO&sub3;-Konzentrationen verringert. Die erwünschten Werte von (I&sub1;-I&sub2;/I&sub1;) erreicht man durch Wahl eines Indikators mit einem entsprechend niedrigen pKa. In diesem Fall erreicht man eine driftfreie Leistung durch Verwendung von Pufferzusammensetzungen, die aus niedrigen Konzentrationen von NaHCO&sub3; (5 bis 15 mM) und erhöhten Konzentrationen des Indikators und/oder eines Phosphatpuffers, der als ein 50 : 50 Gemisch aus NaH&sub2;PO&sub4; und Na&sub2;HPO&sub4; eingebracht wird, hergestellt werden. Fig. 10c zeigt die % mm-Drift (wenn ein mit Luft equilibrierter Sensor in ein mit 6 Vol.-% CO&sub2; equilibriertes Medium verbracht wird), die berechnet wird, wenn die auf NaHCO&sub2; basierenden Sensoren von Fig. 10a mit Essigsäure kontaminiert werden, zu einem thermodynamischen Bezugspunkt von 3,3 mF wässrigem Acetat bei einem pH von 9,0. Die % mm-Drift verringert sich von 20% auf weniger als 6%, wenn man die NaHCO&sub3;- Konzentration von 20 mM auf weniger als 10 mM bei einer HPTS-Konzentration von 10 mM verringert. Jedoch kann man bei niedrigeren Konzentrationen von HPTS (z. B. 2 mM) keine verbesserte Leistung erreichen. Die Drift verringert sich bei der 10 mM HPTS- Konzentration, weil das HPTS als Puffer dient, um die pH-Veränderung beim Wechsel von einem mit Luft equilibrierten Medium zu 6% CO&sub2; zu beschränken. Zugesetzter Phosphatpuffer kann die gleiche Wirkung bei der Verringerung von durch Säure ausgelöster Drift haben. Fig. 10g zeigt die % mm-Drift (wenn ein mit Luft equilibrierter Sensor in ein mit 6 Vol.-% CO&sub2; equilibriertes Medium verbracht wird), die berechnet wird, wenn die gemischten Sensoren auf Phosphatbasis von Fig. 10e mit Essigsäure kontaminiert sind, zu einem thermodynamischen Bezugspunkt von 3,3 mF wässrigem Acetat bei einem pH von 9,0. Die % mm-Drift wird unter 6% verringert, wenn man die NaHCO&sub3;-Konzentration bei einer HPTS-Konzentration von 10 mM und einer Konzentration des gemischten Phosphatpuffers von 10 mM unter 15 mM senkt.
Fig. 10d zeigt die % mm-Drift (wenn ein mit Luft equilibrierter Sensor in ein mit 6 Vol.-% CO&sub2; equilibriertes Medium verbrachtes Medium verbracht wird), die für Sensoren mit Pufferzusammensetzungen berechnet wird, die aus 15 mlvi NaHCO&sub3; und verschiedenen Mengen von HPTS und einem 50 : 50 Gemisch aus NaH&sub2;PO&sub4; und Na&sub2;HPO&sub4; hergestellt wurden und mit Essigsäure kontaminiert sind, zu einem thermodynamischen Bezugspunkt von 3,3 mF wässrigem Acetat bei pH 9,0.
In Abwesenheit von Phosphatpuffer wird die Drift von 20% auf weniger als 4% verringert, wenn die HPTS-Konzentration von 5 auf 15 mM erhöht wird. Auch bei einer HPTS- Konzentration von 10 mlvi sinkt die Drift von 13% auf weniger als 4%, wenn die Konzentration des gemischten Phosphats von 0 auf 10 mM erhöht wird. Im allgemeinen sinkt die Drift von 20% auf weniger als 4%, wenn das Verhältnis
sich von 0,33 auf 1,0 verändert.
Tabelle 9b zeigt das Ausmaß der durch Säure ausgelösten Drift für einen Sensor auf HPTS-Basis, der auf Sensibilitäten zwischen (I&sub1;-I&sub2;/I&sub1;) = 0,32 - 0,36 ausgelegt ist. Alle Sensoren haben wässrige Phasen, die aus 15 mlvi NaHCO&sub3; hergestellt sind, und verschiedene Mengen des HPTS-Indikators und des gemischten Phosphatpuffers. Für Sensoren, die mit 5 mM HPTS-Indikator hergestellt sind, nimmt die Drift von 20% auf weniger als 4% ab, wenn die Konzentration des gemischten Phosphats von 0 bis 25 mM erhöht wird. Bemerkenswert ist, dass die Verringerung der Drift auf einen Rückgang im ΔpH (Luft → 6%) bei den stärker gepufferten Sensoren zurückzuführen ist.
Wenn ein Gemisch aus sowohl Säure- als auch Aminverunreinigungen vorliegt, ist die Drift bei allen NaHCO&sub3;-Konzentrationen signifikant. Bei einer geringen NaHCO&sub3;- Konzentration wird die Drift von Aminen beherrscht. Bei hohen NaHCO&sub3;-Konzentrationen wird die Drift von Säuren beherrscht. Wenn die Menge der Säure- und Aminverunreinigungen nicht zu hoch ist, kann ein Puffer mit Zwischeneigenschaften verwendet werden, um die Drift zu verringern. In diesem Fall erreicht man eine driftfreie Leistung durch Verwendung von Pufferzusammensetzungen, die aus höheren NaHCO&sub3;-Konzentrationen (zur Verringerung der durch Amin ausgelösten Drift) und erhöhten Konzentrationen des Indikators und/oder des Phosphatpuffers (zur Verringerung der durch Säure ausgelösten Drift) hergestellt werden. Hier verwenden wir ein gemischtes Puffersystem aus Carbonat und Phosphat, um die pH-Veränderung zwischen Luft und 6% CO&sub2; wesentlich zu verringern.
Fig. 10e zeigt die berechnete Sensibilität (I&sub1;-I&sub2;/I&sub1;) für CO&sub2;-Sensorformulierungen, die mit 10 mM HPTS-Indikator und verschiedenen Mengen NaHCO&sub3; und gemischten Phosphatpuffer hergestellt wurden. Auch hier beträgt die Natriumchloridkonzentration 128 mM. Wanderfähige Verunreinigungen fehlen. Die Konturen stellen wässrige Formulierungen mit dem gleichen (I&sub1;-I&sub2;/I&sub1;)-Wert dar.
In diesem Fall können driftfreie Sensoren unter Verwendung von Zusammensetzungen in der wässrigen Phase mit NaHCO&sub3;-Konzentrationen von mehr als 20 xnF (und vorzugsweise mehr als 40 mF) sowie Konzentrationen von HPTS und gemischtem Phosphatpuffer hergestellt werden, die die Bedingung erfüllen, dass
größer als 0,6, stärker bevorzugt größer als 0,8 und am meisten bevorzugt größer als 1,0 ist. Der Indikator wird so gewählt, dass der pKa eine Sensibilität von (I&sub1;-I&sub2;/I&sub1;) zwischen 0,2 und 0,5 und stärker bevorzugt zwischen 0,3 und 0,4 zur Verfügung stellt.
Bei Sensoren, die wie in Durchlauf Nr. 17 von Tabelle 2a (Durchlauf 5 von Tabelle 9c) beschrieben sind, waren sowohl Essigsäure als auch Ammoniakverunreinigungen vorhanden. Die Drift war größer als 16%/h. Tabelle 9c zeigt, dass die Drift dadurch verringert werden kann, dass man Zusammensetzungen in der wässrigen Phase verwendet, in denen die Konzentration von HPTS erhöht und ein gemischter Phosphatpuffer zugesetzt wird. Die in den Durchläufen 1, 2 und 4 von Tabelle 9c verwendeten Pufferzusammensetzungen haben alle die gleiche Anfälligkeit für eine durch Amin ausgelöste Drift und eine abnehmende Anfälligkeit für durch Säure ausgelöste Drift. Dies zeigt an, dass die durch Säure ausgelöste Drift im Wesentlichen eliminiert wurde und die durch Amin ausgelöste Drift hauptsächlich für die verbleibenden 4 bis 5% Drift verantwortlich sind. Tabelle 9a Tabelle 9b Tabelle 9c

Beispiel 10

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Durchlauf 1, wurde die Antwortzeit eines Sensors getestet. Ein ähnlicher Sensor, der jedoch 1,0 mM HPTS, 8 mM Na&sub2;CO&sub3; und 144 mM CaCl enthielt, wurde ebenfalls hergestellt und getestet. Der Sensor von Beispiel 1, Durchlauf 1, hatte eine Antwortzeit von 120 sec., wenn man ihn von Luft in 4,9% CO&sub2; verbrachte. Der andere Sensor hatte eine Antwortzeit von 42 Sekunden, wenn man ihn von Luft in 4,9% CO&sub2; verbrachte. Beide Sensoren waren im Wesentlichen driftfrei.
Für Fachleute werden verschiedene Abwandlungen und Veränderungen dieser Erfindung offenkundig sein, die jedoch alle noch im Rahmen der Erfindung liegen. Selbstverständlich ist die Erfindung nicht auf die veranschaulichenden Ausführungsformen beschränkt.

Claims

1. Sensorzusammensetzung zur Messung eines Analyten, umfassend:

eine wässrige erste Phase, umfassend eine pH-sensible Indikatorkomponente, wobei die Konzentration der pH-sensiblen Indikatorkomponente in der Sensorzusammensetzung wirksam ist, ein Signal in Antwort auf die Konzentration des Analyten in einem Medium zur Verfügung zu stellen, dem die Sensorzusammensetzung ausgesetzt ist, wobei der Analyt wirksam ist, den pH der wässrigen Phase zu ändern, und

eine hydrophobe zweite Phase, die für den Analyten durchlässig und für ionisierten Wasserstoff undurchlässig ist, wobei die wässrige Phase in der hydrophoben Phase dispergiert ist und wobei die Sensorzusammensetzung außer dem relevanten Analyten weniger als 1 mM saurer oder basischer pH-titrierbarer Trennspezies umfasst, welche als Antwort auf eine Veränderung des pH in der wässrigen Phase zwischen den Phasen oder zwischen der Sensorzusammensetzung und dem Medium wandern, wobei diese Wanderung das von der Konzentration abhängige Signal wesentlich beeinflusst.

2. Sensorzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Analyt Kohlendioxid ist und wobei die pH-sensible Indikatorkomponente in einer Pufferlösung vorliegt, wobei die Pufferlösung weniger als 100 mM eines Bicarbonations umfasst.

3. Sensorzusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die Pufferlösung über eine Pufferkapazität verfügt, die der einer mit bis zu 20 mM der pH-sensiblen Indikatorkomponente, zwischen 20 und 100 mM eines Bicarbonatsalzes und bis zu 50 mM einer 50 : 50 Mischung aus einem monobasischen und einem dibasischen Phosphatsalz hergestellten Lösung gleichwertig ist, wobei die Sensorzusammensetzung weitgehend frei von saurer pH-titrierbarer Fremdspezies ist und wobei die Sensorzusammensetzung über eine spezifische Sensibilität zwischen 0,2 und 0,5 verfügt.

4. Sensorzusammensetzung nach Anspruch 3, wobei die wässrige Phase die Kombination aus HPTS und Polyvinylpyrrolidon nicht enthält.

5. Sensorzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Analyt Kohlendioxid ist und die pH-sensible Indikatorkomponente in einer Pufferlösung vorliegt, wobei die Pufferlösung über eine Pufferkapazität verfügt, die der einer mit der pH-sensiblen Indikatorkomponente und mindestens einer der Substanzen Bicarbonatsalz und einer 50 : 50 Mischung aus einem monobasischen und einem dibasischen Phosphatsalz hergestellten Lösung gleichwertig ist, wobei die Summe der Molkonzentration der Indikatorkomponente und der halben Molkonzentration des Gemischs von Phosphatsalzen geteilt durch die Molkonzentration des Bicarbonatsalzes mindestens 0,66 beträgt und wobei die Sensorzusammensetzung eine spezifische Sensibilität zwischen 0,2 und 0,5 hat.

6. Sensorzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die wässrige Phase in den Poren einer asymmetrischen Membran enthalten ist, welche über eine erste Oberfläche mit kleinen Porenöffnungen und eine zweite Oberfläche mit großen Porenöffnungen verfügt, und wobei die hydrophobe Phase die erste Oberfläche bedeckt.

7. Sensorzusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Sensorzusammensetzung unmittelbar nachdem sie in einem ersten Medium mit einem pCO&sub2; von 0,25 mmHg equilibriert wurde, eine Messung des CO&sub2;-Partialdrucks zur Verfügung stellt, die über einen Zeitraum von drei Stunden eine Drift von weniger als 12% aufweist, wenn sie aus dem ersten Medium in ein zweites Medium mit einem pCO&sub2; von 45,6 mmHg verbracht wird.

8. Sensorzusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Sensorzusammensetzung unmittelbar nachdem sie in einem ersten Medium mit einem pCO&sub2; von 0,25 mmHg equilibriert wurde, eine Messung des CO&sub2;-Partialdrucks zur Verfügung stellt, die über einen Zeitraum von drei Stunden eine Drift von weniger als 3% aufweist, wenn sie aus dem ersten Medium in ein zweites Medium mit einem pCO&sub2; von 45,6 mmHg verbracht wird.

9. Sensorzusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Sensorzusammensetzung nach 24 Stunden Lagerung in einem ersten Medium mit einem pCO&sub2; von 0,25 mmHg bei Verbringen in ein zweites Medium mit einem pCO&sub2; von 45,6 mmHg eine Messung des CO&sub2;-Partialdrucks zur Verfügung stellt, die sich im Vergleich zu einer im zweiten Medium vor der Lagerzeit von 24 Stunden vorgenommenen Messung um weniger als 6% unterscheidet.

10. Sensorzusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die wässrige Phase und die hydrophobe Phase ein Emulsoid bilden, das Mikrokammern der wässrigen Phase mit einer durchschnittlichen Größe von bis zu 10 um aufweist.

11. Sensorzusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die pHsensible Indikatorkomponente in der wässrigen Phase in mindestens einer effektiven Menge bis zu einer Konzentration von 15 mM vorliegt und ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus 9-Amino-6-chlor-2-methoxyacridin; 2',7'-bis-(2-Carboxyethyl)-5-(und -6)-carboxyfluorescein; 2',7'-bis(2-Carboxyethyl)-5-(und -6)-carboxyfluorescein, Acetoxymethylester; 5 (und 6)-Carboxy-2',7'-dichlorfluorescein; 5 (und 6)-Carboxy-2',7'-dichlorfluoresceindiacetat, 5 (und 6)-Carboxy-4',5'-dimethylfluorescein, 5 (und 6)-Carboxy-4',5'-dimethylfluoresceindiacetat; 5-Carboxyfluorescein; 6-Carboxyfluorescein, 5 (und 6)-Carboxyfluorescein; 5-Carboxyfluoresceindiacetat; 6-Carboxyfluoresceindiacetat; 5-Carboxyfluoresceindiacetat, Acetoxymethylester; 5 (und 6)-Carboxyfluoresceindiacetat; 5 (und 6)-Carboxynaphthofluorescein; 5 (und 6)-Carboxynaphthofluoresceindiacetat; 5' (und 6')- Succinimidylester-3,10-dihydroxy-spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]3'-on; 5' (und 6')-Succinimidylester-9-chlor-3,10-dihydroxy-spiro [7H-benzo- [c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran] 3-on; 5' (und 6')-Carboxy-3,10-dihydroxyspiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)isobenzofuran]3'-on, 5' (und 6')-Carboxy-3,10-diacetoxy-spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)isobenzofuran]3'-on; 5' (und 6')- Carboxy-9-chlor-3,10-dihydroxy-spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)isobenzofuran]3'-on; 5' (und 6')-Carboxy-9-chlor-3,10-diacetoxy-spiro[7H-benzo[c]xanthen- 7,1(3'H)isobenzofuran]3'-on; 5' (und 6')-Carboxy-10-dimethylamino-3-hydroxyspiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)isobenzofuran]3'-on; 3-Acetoxy-5'-acetoxymethoxycarbonyl-10-dimethylamino-spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)isobenzofuran]3'-on; 5' (und 6')-Carboxy-10-diethylamino-3-hydroxy-spiro[7Hbenzo[c]xanthen-7,1'(3'H)isobenzofuran]3'-on; 3-Acetoxy-5'-acetoxymethoxycarbonyl-10-diethylamin-3-hydroxy-spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)isobenzofuran]3'-on; 5' (und 6')-carboxy-10-ethylamino-3-hydroxy-9-methyl-spiro[7Hbenzo[c]xanthen-7,1'(3'H)isobenzofuran]3'-on; 5' (und 6')-Carboxy-3-hydroxytetrahydrochinolizino[1,9-hi] spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)isobenzofuran] 3'-on; 5-Chlormethylfluoresceindiacetat; 4-Chlormethyl-7-hydroxycoumann; 4-[2-Chlor-6- (ethylamino)-7-methyl-3-oxo-3H-xanthen-9-yl]-1,3-benzoldicarbonsäure; Dextran, 2'7'-bis(2-Carboxyethyl)-5 (und 6)-carboxyfluorescein, anionisch, Dextran, 4-[2- Chlor-6-(ethylamino)-7-methyl-3-oxo-3H-xanthen-9-yl]-1,3-benzoldicarbonsäure, anionisch; Dextran, 4-[2-Clhor-6-(ethylamino)-7-methyl-3-oxo-3H-xanthen-9-yl]- 1,3-benzoldicarbonsäure, anionisch, durch Lysin fixierbar; Dextran, 4-[2,7-Dimethyl- 6-(ethylamino)-3-oxo-3H-xanthen-9-yl]-1,3-benzoldicarbonsäure, anionisch; Dextran, 4-[2,7-Dimethyl-6-(ethylamino)-3-oxo-3H-xanthen-9-yl]-1,3-benzoldicarbonsäure, anionisch, durch Lysin fixierbar, Dextran, 7-Hydroxycoumann, neutral; Dextran, β-Methylumbelliferon, neutral; Dextran, 9-Chlor-3,10-dihydroxy-spiro[7Hbenzo[c]xanthen-7,1'(3'H)isobenzofuran]3'-on, anionisch; Dextran, 10-Dimethylamino-3-hydroxy-spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)isobenzofuran]3'-on, anionisch, 1,4-Dihydroxyphthalonitril; 4-[2,7-Dimethyl-6-(ethylamino)3-oxo-3H-xanthen-9-yl]- 1,3-benzoldicarbonsäure; Fluoresceindiacetat; 8-Hydroxypyren-1,3,6-trisulfonsäure, Trinatriumsalz; Naphthofluorescein; Naphthofluoresceindiacetat; 3,10-Dihydroxyspiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)isobenzofuran]3'-on und 3,10-Diacetoxyspiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)isobenzofuran]3'-on, Diacetat.

12. Sensorzusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, in der die pHsensible Indikatorkomponente in der wässrigen Phase in einer Konzentration zwischen 2 und 10 mlvi vorhanden ist und ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus 2',7'-Bis(2-Carboxyethyl)-5 (und -6)-carboxyfluorescein, 5 (und 6)-Carboxy-2',7'- dichlorfluorescein; 5 (und 6)-Carboxy-4',5'-dimethylfluorescein; Carboxy-5' (und 6')- carboxy-3,10-dihydroxy-spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)isobenzofuran]3'-on; Carboxy-5' (und -6')-carboxy-9-chlor-3,10-dihydroxy-spiro[7H-benzo[c]xanthen- 7,1'(3'H)isobenzofuran]3'-on; Carboxy S' (und 6')-carboxy-10-dimethylamio-3- hydroxy-spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)isobenzofuran]3'-on; Carboxy-5' (und - 6')-carboxy-10-diethylamino-3-hydroxy-spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)isobenzofuran]3'-on; Carboxy-5' (und 6')-carboxy-3-hydroxytetrahydrochinolizino[1,9- hi]spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)isobenzofuran]3'-on; 4-Chlormethyl-7- hydroxycoumann; 4-[2-Chlor-6-(ethylamino)-7-methyl-3-oxo-3H-xanthen-9-yl]-1,3- benzoldicarbonsäue; Dextran, 2',7'-bis(2-Carboxyethyl)-5 (und -6)-carboxyfluorescein, anionisch; Dextran, 4-[2-Chlor-6-ethylamino)-7-methyl-3-oxo-3Hxanthen-9-yl]-1,3-benzoldicarbonsäure, anionisch; Dextran, 7-Hydroxycoumann, neutral; Dextran, β-Methylumbilliferon, neutral; Dextran, 9-Chlor-3,10-dihydroxyspiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)isobenzofuran]3'-on, anionisch; Dextran, 10- Dimethylamino-3-hydroxy-spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)isobenzofuran]3'-on, anionisch; 8-Hydroxypyren-1,3,6-trisulfonsäure, Trinatriumsalz und 3,10-Dihydroxyspiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)isobenzofuran]3'-on.

13. Sensorzusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die pHsensible Indikatorkomponente einen sichtbaren pKa zwischen 6,3 und 8,5 hat.

14. Sensorzusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die wässrige Phase außerdem ein Mittel zur Verbesserung der Emulgierbarkeit umfasst, ausgewählt aus der Gruppe Poly(ethylenoxid), Poly(ethylenglycol), Poly(acrylamid), Poly(dimethylacrylamid), Poly(vinylmethylacetamid), Poly(styrolsulfonat), Poly(vinylalkohol), Poly(vinylpyrrolidon), Poly(hydroxyethylacrylat), Poly(hydroxymethylacrylat), Poly(acrylsäure), Poly(vinylmethylether), Dextran, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropyl(methylcellulose), Hydroxbutyl(methylcellulose), Xanthangummi, Guargummi, Alginsäure und Karragheen, wobei das Mittel in einer Konzentration zwischen 1 und 50 Gew.-%, bezogen auf die gesamten Komponenten der wässrigen Phase, vorliegt und wobei der Sensor in seinem Betriebsbereich weniger als 3 mM saurer oder basischer Trennspezies, bezogen auf das Volumen der wässrigen Phase, umfasst.

15. Sensorzusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Sensorzusammensetzung außerdem ein Mittel zur Verbesserung der Emulgierbarkeit umfasst, ausgewählt aus der Gruppe Poly(ethylenoxid), Poly(ethylenglycol), Poly(acrylamid), Poly(dimethylacryl)amid, Poly(vinylalkohol), Poly(vinylmethylacetamid), Poly(vinylpyrrolidon), Poly(styrolsulfonat), Polyacrylamidomethylpropansulfonsäure), Poly(hydroxyethylacrylat), Poly(hydroxymethylacrylat), Poly(acrylsäure), Poly(vinylmethylether), Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropyl(methylcellulose) und Hydroxybutyl(methylcellulose).

16. Sensorzusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Sensor in seinem Betriebsbereich weniger als 1 mM einer sauren Trennspezies, bezogen auf das Volumen der wässrigen Phase umfasst, und wobei der Sensor in seinem Betriebsbereich weniger als 1 mM einer basischen Trennspezies, bezogen auf das Volumen der wässrigen Phase, umfasst.

17. Sensorzusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die hydrophobe Phase ein Silikonpolymer oder -copolymer umfasst.

18. Sensorzusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Indikatorkomponente ein Salz von HPTS ist.

19. Sensorzusammensetzung nach Anspruch 6, worin das Verhältnis der Pufferlösung mindestens 0,8 beträgt.

20. Sensorzusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Hydrogel ein Polymer umfasst, das unter Verwendung von aus der Gruppe Acrylate und Methacrylate ausgewählten Monomeren hergestellt wurde.

21. Sensorzusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die pHsensible Indikatorkomponente kovalent an das Polymer gebunden ist.

22. Sensor zur Messung der Konzentration eines Analyten in einem Medium, umfassend

ein Sensorelement, umfassend eine Sensorzusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche;

eine Anregungsanordnung, die so positioniert und ausgelegt ist, dass sie dem Sensorelement ein Anregungssignal gibt;

eine Erfassungsanordnung, die so positioniert und ausgelegt ist, dass sie ein vom Sensorelement ausgesendetes Signal auffängt, wobei das Sensorelement dieses ausgesendete Signal als Antwort auf die Exposition gegenüber diesem Anregungssignal zur Verfügung stellen kann, und

eine Prozessoranordnung, die so positioniert und ausgelegt ist, dass sie das ausgesendete Signal bei der Bestimmung der Konzentration des Analyten im Medium analysiert.

23. Verfahren zur Herstellung eines Sensors, der einen Analyten messen kann, umfassend die Schritte

Herstellung eines Gemischs aus einer Sensorzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, wobei die hydrophobe Phase einen polymeren Vorläufer eines vernetzten polymeren Materials umfasst, und

Umsetzen des polymeren Vorläufers im Gemisch, um einen Gassensor herzustellen, der Mikrokammern mit der im vernetzten polymeren Material dispergierten wässrigen Pufferlösung umfasst.

24. Verfahren nach Anspruch 23, wobei mindestens eine einer wässrigen ersten Phase und der hydrophoben zweiten Phase wie in einem der Ansprüche 1 bis 21 definiert vor der Herstellung des Gemischs gereinigt wird, um etwaige darin enthaltene Trennspezies im Wesentlichen zu eliminieren.

25. Verfahren nach Anspruch 23, wobei der Sensor nach der Umsetzung des polymeren Vorläufers gereinigt wird, um etwaige darin enthaltene Trennspezies außer dem relevanten Analyten im Wesentlichen zu eliminieren.

26. Verfahren zum Messen der Konzentration eines Analyten in Blut, umfassend die Schritte

Lagerung einer Sensorzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 21 in einem mit Luft equilibrierten Medium;

periodische Exposition der Sensorzusammensetzung gegenüber Blut;

Exposition der Sensorzusammensetzung gegenüber einem Anregungssignal, wodureh die Sensorzusammensetzung dazu veranlasst wird, ein von der Analytenkonzentration abhängiges Signal mit einem konzentrationsabhängigen Parameter auszusenden, der als Funktion der Analytenkonzentration schwankt;

Erfassung des ausgesandten Signals und Bereitstellung des erfassten Signals und

Verarbeitung des erfassten Signals, um den konzentrationsabhängigen Parameter abzuleiten und dadurch die Konzentration eines Analyten im Blut während des Expositionszeitraums zu bestimmen, und

Rückführen der Sensorzusammensetzung in ein mit Luft equilibriertes Medium.