DE102020208745A1 - Fluoreszierende nanomaterialsensoren und entsprechende verfahren - Google Patents

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Abstract

Sensoren können zum Erfassen einer Analytkonzentration, beispielsweise von einem Elektrolyten und/oder einem Blutgas verwendet werden. In einigen Ausführungsformen können derartige Sensoren ein Matrixmaterial, ein mit dem Matrixmaterial in Verbindung stehendes Nanopartikel und ein mit dem Nanopartikel in Verbindung stehendes Signalmolekül aufweisen. In besonderen Ausführungsformen kann das Signalmolekül eine Fluoreszenzemissionsintensität in Abhängigkeit von der Analytkonzentration aufweisen.

Description

  • HINTERGRUND
  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Offenbarung betrifft Sensoren, die zum Erfassen und Messen von Analytkonzentrationen eingesetzt werden, und insbesondere fluoreszierende Nanomaterialsensoren, die zum Erfassen, Messen und Überwachen biologischer Analyten eingesetzt werden.
  • Hintergrund
  • Die Überwachung von biologischen Analyten wie pH-Wert, Blutgase, Elektrolyte und Metabolite ist eine der Hauptmöglichkeiten zur Beurteilung des Allgemeinzustands von Personen und des Zustands ihrer Körperfunktionen, insbesondere in der Intensivmedizin. Speziell dafür vorgesehene Analysegeräte werden beispielsweise in patientennahen Diagnoseumgebungen für kontinuierliche Echtzeitmessungen und die Erfassung von Blutanalyten in intensivmedizinischen Situationen eingesetzt. Die Messung von Blutanalyten liefert wertvolle Informationen zum Zustand der Sauerstoffsättigung, zum Gasaustausch, zum Säure-Base-Gleichgewicht und zur Beatmung einer Person. Es sind zwar verschiedene Sensortechnologien für biologische Analyten entwickelt worden, jedoch wird beständig weiter nach Verbesserungen der Ausgestaltung, Funktionalität und Genauigkeit gesucht.
  • ZUSAMMENFASSUNG
  • Die vorliegende Offenbarung beschreibt Sensoren, die zum Erfassen und Messen von Analytkonzentrationen eingesetzt werden, und insbesondere fluoreszierende Nanomaterialsensoren, die zum Erfassen, Messen und Überwachen von Blutgasanalyten eingesetzt werden.
  • In einem Aspekt ist diese Offenbarung auf einen Sensor zur Erfassung einer Analytkonzentration gerichtet. Der Sensor weist ein Matrixmaterial, ein mit dem Matrixmaterial in Verbindung stehendes Nanopartikel und ein mit dem Nanopartikel in Verbindung stehendes Signalmolekül auf. Das Nanopartikel oder das Signalmolekül weist eine Fluoreszenzemissionsintensität in Abhängigkeit von der Analytkonzentration auf.
  • Ein derartiger Sensor kann gegebenenfalls ein oder mehrere der folgenden Merkmale aufweisen. Der Analyt kann Kalium, Sauerstoff, Kohlendioxid, ein Wasserstoffion oder jede beliebige Kombination daraus sein. Das Matrixmaterial kann eine Hydrogelmatrix sein. Das Matrixmaterial kann für den Analyten durchlässig sein. Das Nanopartikel kann ein polymeres Nanopartikel sein. Das Nanopartikel kann ein Quantenpunkt sein. Der Quantenpunkt kann eine klar unterscheidbare Emissionswellenlänge zeigen. Das Signalmolekül kann eine Fluoreszenzemissionsintensität des Quantenpunkts in Abhängigkeit von der Analytkonzentration ändern. Das Signalmolekül kann die Fluoreszenzemissionsintensität des Nanopartikels bei Abwesenheit des Analyten senken oder verstärken. Das Signalmolekül kann die Fluoreszenzemissionsintensität des Nanopartikels in Gegenwart des Analyten verstärken oder senken. Das Signalmolekül kann ein Fluorophor sein. Das Signalmolekül kann ein nicht fluorophores Molekül sein. Das Signalmolekül kann Hydroxypyrentrisulfonsäure, Benzo[ghi]perylen, ein Cumarocryptand oder jede beliebige Kombination daraus sein. Der Sensor kann optisch mit einer Messeinrichtung gekoppelt sein. Der Sensor kann ein ratiometrischer Sensor sein. Das Nanopartikel oder das Signalmolekül kann eine Fluoreszenzemissionsintensität in Abhängigkeit von einer Temperatur aufweisen.
  • In einem weiteren Aspekt ist diese Offenbarung auf einen Sensor für die Erfassung einer Analytkonzentration gerichtet, der ein Matrixmaterial, einen Donorchromophor und einen Akzeptorchromophor aufweist. Der Donorchromophor kann in Gegenwart des Analyten Energie auf den Akzeptorchromophor übertragen, wodurch bewirkt wird, dass der Akzeptorchromophor eine klar unterscheidbare Emissionswellenlänge zeigt, die auf die Gegenwart des Analyten hinweist.
  • Ein derartiger Sensor kann gegebenenfalls ein oder mehrere der folgenden Merkmale aufweisen. Der Analyt kann Kalium, Sauerstoff, Kohlendioxid, ein Wasserstoffion oder jede beliebige Kombination daraus sein. Das Matrixmaterial kann eine Hydrogelmatrix sein. Das Matrixmaterial kann für den Analyten durchlässig sein. Der Donorchromophor oder der Akzeptorchromophor kann ein Nanopartikel sein. Das Nanopartikel kann ein polymeres Nanopartikel sein. Das Nanopartikel kann ein Quantenpunkt sein. Der Akzeptorchromophor oder der Donorchromophor kann ein Fluoreszenzfarbstoff sein. Der Sensor kann optisch mit einer Messeinrichtung gekoppelt sein. Der Sensor kann ein ratiometrischer Sensor sein. Der Donorchromophor kann in Abhängigkeit von einer Temperatur Energie auf den Akzeptorchromophor übertragen, wodurch bewirkt wird, dass der Akzeptorchromophor eine klar unterscheidbare Emissionswellenlänge zeigt, die auf eine Temperaturänderung hinweist.
  • Gemäß noch einem weiteren Aspekt ist diese Offenbarung auf ein Verfahren zum Erfassen einer Analytkonzentration in einer Flüssigkeit gerichtet. Das Verfahren umfasst ein Bereitstellen von einem oder mehreren Sensoren, die ein Matrixmaterial, ein mit dem Matrixmaterial in Verbindung stehendes Nanopartikel und ein mit dem Nanopartikel in Verbindung stehendes Signalmolekül aufweisen. Das Signalmolekül oder das Nanopartikel kann eine Fluoreszenzemissionsintensität aufweisen, die von der Analytkonzentration abhängt. Das Verfahren kann auch das Kontaktieren des einen Sensors oder der mehreren Sensoren mit der Flüssigkeit umfassen. Das Verfahren kann auch das Messen der Fluoreszenzemissionsintensität umfassen. Das Verfahren kann auch das Erfassen des Analyten auf Grundlage der gemessenen Fluoreszenzintensität umfassen.
  • Ein derartiges Verfahren kann gegebenenfalls ein oder mehrere der folgenden Merkmale aufweisen. Die Flüssigkeit kann eine Körperflüssigkeit sein. Die Körperflüssigkeit kann Blut sein.
  • Besondere Ausführungsformen des in diesem Dokument beschriebenen Gegenstands können so ausgeführt sein, dass einer oder mehrere der folgenden Vorteile erzielt werden. In einigen Ausführungsformen können die vorliegend bereitgestellten Sensoren eine höhere Stabilität aufweisen, sodass ein Einsatz von über ungefähr 6 Stunden möglich ist. In einigen Fällen kann eine derartige längere Stabilität der vorliegend bereitgestellten Sensoren in intensivmedizinischen Situationen wie operativen Eingriffen von Vorteil sein, in denen es zu bevorzugen wäre, wenn während eines operativen Eingriffs ein Sensor nicht nachkalibriert, erneut vorbereitet und/oder ausgetauscht werden muss, da die kontinuierliche Überwachung von Blutanalyten bei einem Patienten lebenswichtig ist. Zudem kann die Zeit verkürzt werden, die ein klinischer Mitarbeiter für den Austausch, die Nachkalibrierung oder erneute Vorbereitung eines Sensors benötigt. Dies kann wiederum zu einem geringeren Risiko für einen Fehler klinischer Mitarbeiter in einer Kalibrierungs- und/oder Messphase bei Verwendung des Sensors führen. Die vorliegend bereitgestellten Sensoren können des Weiteren weniger Störungen und/oder Rauschen und folglich eine bessere Genauigkeit aufweisen. Weniger Störungen und/oder weniger Rauschen können zu einer besseren Empfindlichkeit, Spezifität, Präzision und/oder Genauigkeit der Sensormessungen führen. Darüber hinaus können in einigen Ausführungsformen die Sensoren der Offenbarung eine einzige Sonde (z.B. ein Nanopartikel) zum Erfassen und Messen mehrerer Analyten nutzen. Derartige Sensoren für mehrere Analyten mit einer einzigen Sonde verbessern möglicherweise die Herstellbarkeit und die Qualitätskontrolle. Ein Sensor für mehrere Analyten, der mehrere Sonden zur Erfassung von zwei oder mehr Analyten nutzt, wird beispielsweise typischerweise unter Verwendung von mindestens zwei Herstellungsvorgängen, die jeder Sonde entsprechen, hergestellt. Die vorliegend bereitgestellten Sensoren können in einem einzigen Vorgang hergestellt werden, wodurch die Gesamtherstellungszeit verkürzt wird und Maßnahmen zur Qualitätskontrolle reduziert werden (z.B. Qualitätskontrollen zur Sicherstellung eines ordnungsgemäßen Sensorverhaltens).
  • Sofern nicht anders definiert, haben alle hier verwendeten technischen und wissenschaftlichen Begriffe dieselbe Bedeutung, mit der sie üblicherweise von einem Durchschnittsfachmann in dem Fachgebiet, in das diese Erfindung gehört, verstanden werden. Zur Anwendung der Erfindung können zwar Verfahren und Materialien verwendet werden, die den vorliegend beschriebenen ähneln oder entsprechen, jedoch sind im vorliegenden Dokument geeignete Verfahren und Materialien beschrieben. Sämtliche Veröffentlichungen, Patentanmeldungen, Patente und andere Bezugsdokumente, die vorliegend erwähnt sind, sind vollständig durch Bezugnahme aufgenommen. Bei Widersprüchen ist die vorliegende Beschreibung einschließlich der Definitionen maßgebend. Die Materialien, Verfahren und Beispiele sind zudem lediglich veranschaulichend und sollen nicht einschränkend sein.
  • Die Verwendung des Begriffs „ungefähr,“ wie er vorliegend verwendet wird, betrifft eine Menge, die um ungefähr 10%, 5% oder 1% nahe der angegebenen Menge liegt, einschließlich Zwischenstufen dazwischen. So kann „ungefähr“ beispielsweise gleichbedeutend mit einem Bereich sein, der den konkreten Wert umfasst und von 10% unter dem konkreten Wert bis zu 10% über dem konkreten Wert reicht.
  • Die Einzelheiten von einer oder mehreren Ausführungsformen der Erfindung sind in den beigefügten Zeichnungen und der nachfolgenden Beschreibung dargelegt. Weitere Merkmale, Aufgaben und Vorteile der Erfindung werden aus der Beschreibung und den Zeichnungen sowie aus den Ansprüchen ersichtlich.
  • Figurenliste
    • 1 ist eine vereinfachte Darstellung eines Sensors gemäß einigen vorliegend dargelegten Ausführungsformen.
    • 2 stellt vereinfacht einen Anregungsvorgang bei einem Sensor gemäß einigen vorliegend dargelegten Ausführungsformen dar.
  • Gleiche Bezugszeichen in den unterschiedlichen Zeichnungen geben gleiche Elemente an.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
  • Die vorliegende Offenbarung beschreibt Sensoren, die zum Erfassen und Messen von Analytkonzentrationen eingesetzt werden, und insbesondere fluoreszierende Nanomaterialsensoren, die zum Erfassen, Messen und Überwachen von Blutgasanalyten eingesetzt werden.
  • Bezogen auf 1 ist ein Beispielsensor 4 für die Erfassung einer Analytenkonzentration vereinfacht dargestellt. Der Sensor 4 weist ein Matrixmaterial auf. Der Sensor 4 weist ferner eine Überzugsschicht 6 und eine chemische Schicht 8 auf, wie in 1 dargestellt ist. Die Überzugsschicht 6 kann mit dem Medium, das den zu messenden jeweiligen Analyten enthält, in Fluidkontakt kommen oder auf andere Weise damit in Kontakt kommen. Die Überzugsschicht 6 kann das Matrixmaterial umfassen. In einigen Ausführungsformen ist das Matrixmaterial für den jeweiligen Analyten durchlässig. In einigen Beispielen ist das Matrixmaterial in dem vom Sensor 4 zu überwachenden Medium unlöslich. In einigen Beispielen ist das Matrixmaterial eine Hydrogelmatrix. Der Begriff „Hydrogel“ ist, so wie er vorliegend verwendet wird, als dreidimensionales makromolekulares Material definiert, das eine Netzwerkstruktur umfasst. In einigen Fällen enthält das Hydrogel ein hydrophobes Mittel. In einigen Beispielen ist das Matrixmaterial ein Polymerwerkstoff. Zu nicht einschränkenden Beispielen für Polymerwerkstoffe gehören ionendurchlässige Cellulosematerialien, hochmolekularer oder vernetzter Polyvinylalkohol (PVA), Dextran, vernetztes Dextran, Polyurethane, quaternisierte Polystyrole, sulfonierte Polystyrole, Polyacrylamide, Polyhydroxyalkylacrylate, Polyvinylpyrrolidone, hydrophile Polyamide, Polyester und jede beliebige Kombination daraus. In einigen Beispielen ist das Matrixmaterial Cellulose. In einigen Beispielen ist das Matrixmaterial ein Cellulose-Hydrogel. In einigen Ausführungsformen ist das Matrixmaterial als Schicht auf ein Substrat aufgebracht. In einigen Ausführungen ist das Substrat als Scheibe geformt. In einigen Ausführungsformen ist das Matrixmaterial als Scheibe geformt. In einigen Beispielen ist das Matrixmaterial gefriergetrocknet. In einigen Ausführungsformen wird das Matrixmaterial über einen Beschichtungsvorgang oder Ähnliches hergestellt. Durch die Herstellung des Sensors der Offenbarung über einen Beschichtungsvorgang würden Komplexität, Schwankungen und das Ergebnis der Fertigung im Vergleich zu herkömmlichen Herstellungsverfahren erheblich reduziert werden.
  • Die Überzugsschicht 6 umfasst eine Trübungsschicht, die ein Nanopartikel und/oder ein Signalmolekül in der chemischen Schicht 8 optisch isoliert. Die Überzugsschicht 6 kann ein optisch undurchlässiges Mittel umfassen. Nicht einschränkende Beispiele für das optisch undurchlässige Mittel umfassen Industrieruß, lichtundurchlässige Mittel auf Kohlenstoffbasis, Eisen(III)-oxid und Metallphthalocyanine. In einigen Ausführungsformen ist das optisch undurchlässige Mittel im Wesentlichen gleichmäßig in einer Menge in dem Polymer verteilt, dass der gewünschte Grad an Lichtundurchlässigkeit und damit die gewünschte optische Isolierung gewährleistet ist. Ein besonders zweckmäßiges lichtundurchlässiges Mittel ist Industrieruß. Die Überzugsschicht 6 kann auch eine Beschichtung auf der chemischen Schicht 8 sein. Die Überzugsschicht 6 kann beispielsweise eine Druckfarbschicht auf der chemischen Schicht 8 sein, die unter Verwendung verschiedener Verfahren aufgebracht ist, beispielsweise einem Inkjetverfahren oder einem Siebdruckverfahren, ohne darauf beschränkt zu sein. Die Überzugsschicht 6 kann in einigen Fällen auch eine Rußmembran in Verbindung mit der chemischen Schicht 8 sein. In einigen Beispielen umfasst die Überzugsschicht 6 Industrieruß, der in einer Matrix aus Dextran mit Epoxidvernetzern verteilt ist.
  • Wie in 1 dargestellt ist, umfasst die chemische Schicht 8 ein oder mehrere Nanopartikel 2. Die chemische Schicht 8 ist die Erfassungsschicht des Sensors 4. Anders ausgedrückt umfasst die chemische Schicht 8 die Erfassungsmittel, die die Konzentration eines jeweiligen Analyten erfassen können. In diesem Beispiel sind die Erfassungsmittel das Nanopartikel 2 und ein Signalmolekül. Das Nanopartikel 2 steht mit dem Matrixmaterial in Verbindung. Das Nanopartikel 2 kann beispielsweise in dem Matrixmaterial eingebettet oder eingeschlossen sein. Das Nanopartikel 2 kann in einigen Beispielen in dem gesamten Matrixmaterial gelöst oder verteilt sein. In noch einem weiteren Beispiel kann das Nanopartikel 2 an einer Innen- und/oder Außenfläche des Matrixmaterials angelagert sein. In weiteren Fällen kann das Nanopartikel 2 reversibel oder irreversibel mit dem Matrixmaterial verbunden sein. Das Nanopartikel 2 kann kovalent mit dem Matrixmaterial verbunden sein. Beispielhafte chemische Konjugationszusammensetzungen, die zum Verbinden des Nanopartikels 2 mit dem Matrixmaterial verwendet werden können, umfassen Carbodiimide, N-Hydroxysuccinimidester, Imidoester, Maleimide, Haloacetyle, Pyridyldisulfide, Hydrazide, Alkoxyamine, Arylazide, Diazirine, Staudinger-Reagenzienpaare oder jede beliebige Kombination daraus, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Das Matrixmaterial der chemischen Schicht 8 kann dasselbe sein wie die zuvor beschriebenen Matrixmaterialien.
  • Das Nanopartikel 2 kann einen Durchmesser im Bereich von ungefähr 1 bis 999 Nanometern (nm) aufweisen. In einigen Ausführungsformen ist das Nanopartikel 2 ein Metallnanocluster, ein Kohlenstoff-Nanoröhrchen, ein Nanodiamant, ein Kohlenstoff-Nanopunkt oder jede beliebige Kombination daraus. In einigen Fällen ist das Nanopartikel 2 ein Quantenpunkt. Die Quantenpunktstruktur kann einen Kern und einen Mantel umfassen. Quantenpunkte (quantum dot, QD) sind kolloidale, hell leuchtende Halbleiter-Nanokristalle, die typischerweise einen Durchmesser von ungefähr 1 bis ungefähr 10 nm aufweisen. Bei Lichtabsorption werden in den Nanokristallen Exzitone erzeugt und die Elektron-Loch-Rekombination bewirkt Lumineszenz. QD der Offenbarung können synthetisch als Kern/Mantel-Strukturen hergestellt werden, wobei der Nanokristall im Kern mit einem weiteren Halbleitermaterial beschichtet wird und so seine optischen Eigenschaften geschützt und verbessert werden. Bei der Herstellung von (Kern/Mantel-)QD verwendete beispielhafte Halbleitermaterialien umfassen: CdSe/ZnS, CdTe/ZnS, CdTe/CdSe, CdSe/ZnTe, CdSe/ZnSe, CdTe/ZnSe, InAs/ZnSe, InAs/CdSe, InAs/InP, Cu:InP/ZnSe, InAsxP1-x/InP/ZnSe, CdS/ZnSe, CdSe/CdS, ZnSe/CdSe, ZnSe/InP/ZnS, InP/ZnS, InGaP/ZnS, CdSe/CdS/ZnS oder jede beliebige Kombination daraus. Beispielhafte Verfahren zur Herstellung von QD der Offenbarung umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein: Elektronenstrahllithographie, fokussierte Ionenstrahltechnologie, Ätzverfahren, chemische Fällungsverfahren, Sol-Gel-Verfahren, Mikroemulsion, Zersetzungsverfahren in heißen Lösungen, Gasphasenverfahren, Molekularstrahlepitaxie, physikalische Gasphasenabscheidung, chemische Gasphasenabscheidung, Ultraschall- oder Mikrowellenbestrahlung, Hydrothermalsynthese, Solvothermalsynthese, elektrochemische Assemblierung, Cluster-Seed-Verfahren oder jede beliebige Kombination daraus. Chemische Fällungsverfahren können Nukleierung und Nanokristallwachstum umfassen. Sol-Gel-Verfahren können Hydrolyse, Kondensation und eine anschließende Gelbildung umfassen.
  • In einigen Fällen ist das Nanopartikel 2 ein polymeres Nanopartikel. Polymere Nanopartikel sind kolloidale Partikel mit einem Durchmesser, der kleiner ist als 1 Mikrometer (µm). Polymere Nanopartikel können zwei Strukturen bilden: Nanokügelchen und Nanokapseln. Nanokügelchen sind Nanopartikel mit einem massiven Kern oder einem Polymermatrixkern. Nanokapseln andererseits stellen eine bläschenartige Struktur dar, die einen Innenraum bildet, der von einer Außenmembran umgeben ist, wobei der Raum einen Öl- und/oder Wasserkern umfassen kann. Polymere Nanopartikel der Offenbarung können aus einem synthetischen Polymer aufgebaut sein. Nicht einschränkende Beispiele für synthetische Polymere, die zur Herstellung des polymeren Nanopartikels verwendet werden, umfassen Polylactid (PLA), Polyglycolid (PGA), Poly(lactic-co-glycolid) (PLGA), Polycyanoacrylat, Polycaprolacton (PCL), Polyethylenglycol (PEG), Polystyrol, Polyvinylalkohol (PVA), Polyalkylcyanoacrylat, Styrol-Maleinsäureanhydrid-Copolymer usw. Alternativ können polymere Nanopartikel der Offenbarung aus natürlichen Polymeren aufgebaut sein. Nicht einschränkende Beispiele für natürliche Polymere umfassen Cellulose, Chitosan, Collagen, Gelatine, Alginat, Albumin, Hyaluronsäure und Dextran. Nicht einschränkende beispielhafte Cellulose-Arten, die zum Herstellen des polymeren Nanopartikels verwendet werden können, umfassen Celluloseacetat, Cellulosetriacetat, Cellulosepropionat, Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatbutyrat, Nitrocellulose, Cellulosesulfat, Methylcellulose, Ethylcellulose, Ethylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose und Carboxymethylcellulose. Polymere Nanopartikel der Offenbarung können zudem aus einer Kombination aus synthetischen und natürlichen Polymeren aufgebaut sein. Polymere Nanopartikel können aus einer Dispersion aus vorgeformten Polymeren hergestellt sein. So zum Beispiel unter Verwendung von Lösungsmittelverdunstung, Nanofällung, Emulgierung, Aussalzungsverfahren, Dialyse, Technologie unter Einsatz überkritischer Fluide oder jeder beliebigen Kombination daraus. Zusätzlich können polymere Nanopartikel auch über die Polymerisation von Monomeren hergestellt werden, beispielsweise Emulsions-, Miniemulsions-, Mikroemulsions-, Grenzflächenpolymerisation, kontrollierte oder lebende radikalische Polymerisation oder jede beliebige Kombination daraus. Weitere Beispielverfahren zur Herstellung eines polymeren Nanopartikels der Offenbarung umfassen: die Koazervation hydrophiler Polymere und Desolvatisierung. Die polymeren Nanopartikel können unter Verwendung von einem oder einer Kombination aus einem oder mehreren der zuvor beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Polymere Nanopartikel können einen Durchmesser zwischen ungefähr 50 und ungefähr 200 nm aufweisen.
  • Der Sensor 4 weist ein Signalmolekül auf, das mit dem Nanopartikel 2 in Verbindung steht. Der Sensor 4 weist ein oder mehrere Signalmolekül(e) auf, das bzw. die mit dem Nanopartikel 2 in Verbindung steht bzw. stehen. In einigen Ausführungsformen steht ein Signalmolekül mit dem Nanopartikel 2 in Verbindung. In einigen Ausführungsformen stehen zwei Signalmoleküle mit dem Nanopartikel 2 in Verbindung. In einigen Ausführungsformen stehen drei Signalmoleküle mit dem Nanopartikel 2 in Verbindung. In einigen Ausführungsformen stehen vier Signalmoleküle mit dem Nanopartikel 2 in Verbindung. In einigen Ausführungsformen stehen fünf oder mehr Signalmoleküle mit dem Nanopartikel 2 in Verbindung. In dem in 1 dargestellten Beispiel ist die Oberfläche des Nanopartikels 2 mit verschiedenen Signalmolekülen versehen, darunter: ein pH-empfindliches Signalmolekül 10, ein kaliumempfindliches Signalmolekül 12, ein sauerstoffempfindliches Signalmolekül 14 und ein kohlendioxidempfindliches Signalmolekül 16. In einigen Ausführungsformen ist das Signalmolekül ein nicht fluorophores Molekül. In einigen Ausführungen umfasst der Sensor ein Nanopartikel, das mit einem oder mehreren nicht fluorophoren Molekülen derart modifiziert ist, dass sich eine Fluoreszenzemissionsintensität von dem Nanopartikel (das ein Signalmolekül aufweist oder kein Signalmolekül aufweist) in der Gegenwart von einem oder mehreren Analyten ändert. In einigen Beispielen können das eine oder die mehreren nicht fluorophoren Moleküle die Fluoreszenzemissionsintensität eines Signalmoleküls ändern, das mit dem Nanopartikel in Verbindung steht.
  • Das Signalmolekül kann eine Fluoreszenzemissionsintensität in Abhängigkeit von der Analytkonzentration aufweisen. In einigen Ausführungsformen kann das Signalmolekül die Fluoreszenzintensität des Nanopartikels bei Abwesenheit des Analyten senken oder verstärken. In einem weiteren Beispiel kann das Signalmolekül die Fluoreszenzintensität des Nanopartikels in Gegenwart des Analyten senken oder verstärken. Der Sensor 4 kann ein ratiometrischer Sensor sein. Der ratiometrische Sensor kann kontinuierlich Signale (z.B. zwei Fluoreszenzintensitäten) ausgeben, jedoch kann sich das relative Verhältnis der Signale in Abhängigkeit von der Analytkonzentration verändern. Das Nanopartikel 2 und das Signalmolekül können beispielsweise kontinuierlich eine erste beziehungsweise eine zweite Fluoreszenzintensität liefern, wenn eine Messung bei zwei oder mehr Wellenlängen eines Emissionsspektrums oder einer Anregung erfolgt. Die erste oder zweite Intensität oder sowohl die erste als auch die zweite Fluoreszenzintensität kann jedoch in Abhängigkeit von der Analytkonzentration ansteigen oder sinken. Das Verhältnis der ersten Fluoreszenzintensität zur zweiten Fluoreszenzintensität kann also bestimmt werden und es können so Änderungen in einer Analytkonzentration erfasst werden.
  • Das Signalmolekül kann beispielsweise mit einem Quantenpunkt in Verbindung stehen, der eine klar unterscheidbare Emissionswellenlänge zeigt. Das Signalmolekül kann eine Fluoreszenzemissionsintensität des Quantenpunkts in Abhängigkeit von der Analytkonzentration ändern. In einigen Ausführungsformen ist das Signalmolekül ein Capping-Molekül. Das Capping-Molekül kann eine Aktivierungsfluoreszenzsonde für die Analyterfassung sein. Das Capping-Molekül kann die Fluoreszenzemissionsintensität des Quantenpunkts bei Abwesenheit des Analyten senken, wenn es mit dem Quantenpunkt in Verbindung steht, indem es als Lochfänger fungiert. Das Capping-Molekül, das mit dem Quantenpunkt in Verbindung steht, kann mit einem oder mehreren jeweiligen Analyten (z.B. Kaliumionen, Sauerstoff, Kohlendioxid und/oder Wasserstoffionen) einen Komplex bilden, der ferner die energetische Lage eines höchsten besetzten Orbits eines Moleküls (HOMO) des Capping-Moleküls verändert. Das Capping-Molekül (das mit dem Quantenpunkt und dem jeweiligen Analyten in Verbindung steht) wechselt folglich in einen Zustand, der für einen wirksamen Lochtransport ungünstig ist; das Capping-Molekül senkt also die Fluoreszenzemissionsintensität des Quantenpunkts nicht mehr. Das Capping-Molekül dient auf diese Weise als Ein/Aus-Schalter, der die Fluoreszenzemissionsintensität des Quantenpunkts in Gegenwart des jeweiligen Analyts verstärkt. In einigen Ausführungsformen ist das Capping-Molekül p-Aminothiophenol.
  • Das Capping-Molekül kann in einem weiteren Beispiel alternativ die Fluoreszenzemissionsintensität des Quantenpunkts in Gegenwart des jeweiligen Analyts senken. In Gegenwart von Löschmolekülen (d.h. ein jeweiliger Analyt) wird ein Fluoreszenzsignal durch Löschung abgeschwächt. Wenn beispielsweise der Partialdruck von Sauerstoff (pO2) in einer Probe erhöht wird, liegt eine größere Anzahl von Sauerstoffmolekülen vor, die auf die Fluorophore treffen und eine strahlungslose Desaktivierung bewirken können (d.h. Löschung oder geringere Fluoreszenzintensität).
  • In noch einem weiteren Beispiel kann das Signalmolekül mit einem polymeren Nanopartikel in Verbindung stehen. Ein oder mehrere Signalmoleküle können mit dem polymeren Nanopartikel in Verbindung stehen. Die Fluoreszenzemissionsintensität der Signalmoleküle kann als Reaktion auf die Gegenwart des Analyten sinken oder sich verstärken. Die Fluoreszenzemissionsintensität der Signalmoleküle kann alternativ als Reaktion auf die Abwesenheit des Analyten sinken oder sich verstärken.
  • Das Signalmolekül kann in einem polymeren Nanopartikel eingebettet oder eingeschlossen sein. In noch einem weiteren Beispiel kann das Signalmolekül an einer Innen- und/oder Außenfläche des Nanopartikels 2 angelagert sein. In weiteren Fällen kann das Signalmolekül reversibel oder irreversibel mit dem Nanopartikel 2 verbunden sein. Das Signalmolekül kann kovalent mit dem Nanopartikel 2 verbunden sein. Beispielhafte chemische Konjugationszusammensetzungen, die zum Verbinden des Signalmoleküls mit dem Matrixmaterial verwendet werden können, sind dem Fachmann bekannt und umfassen Carbodiimide, N-Hydroxysuccinimidester, Imidoester, Maleimide, Haloacetyle, Pyridyldisulfide, Hydrazide, Alkoxyamine, Arylazide, Diazirine, Staudinger-Reagenzienpaare oder jede beliebige Kombination daraus, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Das Signalmolekül kann eine Amingruppe umfassen und das Nanopartikel 2 kann eine Carbonsäuregruppe umfassen, die für chemische Konjugationszusammensetzungen zugänglich ist (z.B. Carbodiimid als chemische Zusammensetzung). In weiteren Beispielen kann das Signalmolekül eine Carbonsäuregruppe umfassen und das Nanopartikel 2 kann eine Amingruppe umfassen, die für chemische Konjugationszusammensetzungen zugänglich ist (z.B. Carbodiimid als chemische Zusammensetzung).
  • Der Sensor 4 kann mit mehreren Funktionen modifiziert werden, sodass er eine nachweisbare Reaktion auf einen oder mehrere chemische Stoffe oder Eigenschaften liefert (z.B. für 4 mit einer einzigen Wellenlänge angeregt werden und ein unabhängiges Signal für jede(n) chemische(n) Stoff oder Eigenschaft aussenden. Damit könnten Optiken wie Leuchtdioden (LED) und Filter entfallen, die in herkömmlichen Nachweissystemen eingesetzt werden, wodurch die Kosten und die Komplexität des Nachweissystems reduziert werden. Noch ein weiterer Vorteil der Sensoren der Offenbarung ist zudem, dass für sämtliche chemische Stoffe oder Eigenschaften ein einziges Ausgangsmaterial hergestellt und geprüft wird, im Gegensatz zur Herstellung und Prüfung mehrerer Ausgangsmaterialien (d.h. ein Typ Ausgangsmaterial pro Typ von chemischem Stoff oder chemischer Eigenschaft). Der Sensor 4 kann die Konzentration von einem Kaliumion, von Sauerstoff, Kohlendioxid, einem Wasserstoffion, einem Hydroniumion oder jeder beliebigen Kombination daraus erfassen. Zusätzliche Analyten, die der Sensor 4 erfassen kann, umfassen Glucose, Natriumionen, Calciumionen, Magnesiumionen, Chloridionen, Creatinin, Harnstoff, Lactat, Bicarbonat oder jede beliebige Kombination daraus, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Der Sensor 4 kann eine Analytkonzentration in einem Nachweismedium wie einer biologischen Probe erfassen. In einigen Ausführungsformen ist der Sensor 4 in menschliches Gewebe eingebettet und kommt mit einer biologischen Probe in Kontakt.
  • In der vorliegenden Verwendung betrifft der Begriff „biologische Probe“ jede beliebige geeignete biologische, die einen Elektrolyten, ein Blutgas oder jeden beliebigen anderen biologischen Analyten umfasst. Die biologische Probe kann aus einer Person entnommen werden. Eine biologische Probe kann eine Flüssigkeit (z.B. eine Körperflüssigkeit) sein. Im Allgemeinen kann eine Körperflüssigkeit jede beliebige Flüssigkeit umfassen, die lebenden Organismen zugehörig ist. Nicht einschränkende Beispiele für eine biologische Probe umfassen Blut (oder Blutbestandteile, z.B. weiße Blutzellen, rote Blutzellen und/oder Blutplättchen), das von einer Stelle im Körper (z.B. Gewebe, Kreislaufsystem, Knochenmark) einer Person entnommen wird, Interstitialflüssigkeit und Speichel.
  • Eine biologische Probe kann von einer Person mit jedem beliebigen, im Fachgebiet bekannten Mittel entnommen werden. Nicht einschränkende Beispiele für Mittel zum Entnehmen einer biologischen Probe unmittelbar von einer Person umfassen einen Zugang zum Kreislaufsystem (z.B. intravenös oder intraarteriell über eine Spritze oder andere Nadel) und Sammeln einer abgegebenen biologischen Probe (z.B. Speichel oder Urin).
  • In einigen Beispielen ist das Nachweismedium Blut. Das Blut kann venöses Blut und/oder arterielles Blut sein. Der Sensor 4 kann mit dem Nachweismedium über einen kardiopulmonalen Bypass in Kontakt gebracht werden, in dem eine Pumpe verwendet wird, um während bestimmter chirurgischer Eingriffe, beispielsweise, ohne darauf beschränkt zu sein, Koronararterien-Bypassoperationen sowie Rekonstruktion und/oder Einsatz künstlicher Herzklappen, Blut außerhalb des Körpers umzupumpen und mit Sauerstoff anzureichern. In einigen Beispielen ist das Nachweismedium Speichel oder Urin.
  • Bezogen auf 2 ist vereinfacht ein beispielhaftes Nanopartikel 2 für die Erfassung von pH-Wert, Sauerstoff, Kohlendioxid und Kaliumionen dargestellt. In diesem Beispiel ist eine Anregungswellenlänge 18 auf das Nanopartikel 2 gerichtet. Mit der Anregungswellenlänge 18 wird eine Vielzahl von Elektronen des pH-empfindlichen Signalmoleküls 10, des kaliumempfindlichen Signalmoleküls 12, des sauerstoffempfindlichen Signalmoleküls 14 und des kohlendioxidempfindlichen Signalmoleküls 16 angeregt. Die Signalmoleküle emittieren daraufhin Licht bei klar unterscheidbaren und charakteristischen Wellenlängen in Abhängigkeit von einer Konzentration von einem oder mehreren jeweiligen Analyten. Wie in 2 dargestellt ist, emittiert das pH-empfindliche Signalmolekül 10 eine pH-Wert-abhängige Emissionswellenlänge 20. Das kaliumempfindliche Signalmolekül 12 emittiert eine kaliumabhängige Emissionswellenlänge 22. Das sauerstoffempfindliche Signalmolekül 14 emittiert eine sauerstoffabhängige Emissionswellenlänge 24. Das kohlendioxidempfindliche Signalmolekül 16 wiederum emittiert eine kohlendioxidabhängige Emissionswellenlänge 26. Die pH-Wert-abhängige Emissionswellenlänge 20, die kaliumabhängige Emissionswellenlänge 22, die sauerstoffabhängige Emissionswellenlänge 24 und die kohlendioxidabhängige Emissionswellenlänge 26 können von ungefähr 300 Nanometern (nm) bis ungefähr 900 nm reichen.
  • Die Anregungswellenlänge 18 kann von einer Energiequelle stammen. Der Begriff „Energiequelle“ betrifft, wie er vorliegend verwendet wird, im Allgemeinen eine Energiequelle, die einen Energiestrahl abgibt. Die Energiequelle kann einen Strahl elektromagnetischer Energie oder elektromagnetische Strahlung abgeben. Die Energiequelle kann einen Partikelstrahl abgeben. Eine Energiequelle kann einen Lichtstrahl (z.B. Gammawellen, Röntgenstrahlen, UV-Licht, sichtbares Licht, Infrarotlicht, Mikrowellen oder Funkwellen) abgeben. Der Lichtstrahl kann ein kohärenter Lichtstrahl sein, wie er durch Lichtverstärkung mittels stimulierter Emission von Strahlung („Laser“) abgegeben wird. In einigen Beispielen wird der Lichtstrahl von einer Laserdiode oder einem Laser mit mehreren Dioden erzeugt. Die Anregungswellenlänge 18 kann von ungefähr 300 Nanometer (nm) bis ungefähr 900 nm reichen.
  • Das Signalmolekül kann ein Fluorophor sein. Zweckmäßige pH-empfindliche Signalmoleküle 10 umfassen pH-Indikatoren und/oder funktionalisierte Derivate derartiger Indikatoren. Das pH-empfindliche Signalmolekül 10 kann bzw. können Hydroxypyrentrisulfonsäure („HPTS“), Derivate, z.B. Salze, und/oder Mischungen daraus sein. In einigen Ausführungsformen ist das pH-empfindliche Signalmolekül 10 Phenolphthalein, Fluorescein, Phenolrot, Kresolrot, Parafuchsin, Magentarot, Xylenolblau, Bromkresolpurpur, Bromphenolblau, Bromthymolblau, Metakresolpurpur, Thymolblau, Bromphenolblau, Bromthymolblau, Tetrabromphenolblau, Bromchlorphenolblau, Bromcresolgrün, Chlorphenolrot, o-Kresolphthalein, Thymolphthalein, Metanilgelb, Diphenylamin, N,N-Dimethylanilin, Indigoblau, Alizarin, Alizaringelb GG, Alizaringelb R, Kongorot, Methylrot, Methylviolett 6B, 2,5-Dinitrophenol und/oder die verschiedenen funktionalisierten Derivate der vorstehenden Spezies. Erfassungskomponenten für andere ionische Spezies können aus organischen Spezies hergestellt werden, darunter Fluorescein, Diiodfluorescein, Dichlorfluorescein, Phenosafrainin, Bengalrosa, Eosin I bläulich, Eosin gelblich, Magneson, Tartrazin, Eriochromschwarz T, Cumarin, Alizarin, ohne darauf beschränkt zu sein, und weitere.
  • Zusätzliche zweckmäßige pH-empfindliche Signalmolekülkomponenten 10 für den Einsatz mit dem Sensor 4 umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein: 9-Amino-6-chlor-2-methoxyacridin; 2',7'-bis-(2-Carboxyethyl)-5-(und -6)-carboxyfluorescein; 2',7'-bis-(2-Carboxyethyl)-5-(und -6)-carboxyfluorescein, Acetoxymethylester; 2',7'-bis-(2-Carboxyethyl)-5-(und -6)-carboxyfluorescein, Acetoxymethylester; 5-(und -6)-Carboxy-2',7'-dichlorfluorescein; 5-(und -6)-Carboxy-2',7'-dichlorfluoresceindiacetat; 5-(und -6)-Carboxy-4',5'-dimethylfluorescein; 5-(und -6)-Carboxy-4',5'-dimethylfluoresceindiacetat; 5-Carboxyfluorescein; 6-Carboxyfluorescein; 5-(und -6)-Carboxyfluorescein; 5-Carboxyfluoresceindiacetat; 6-Carboxyfluoresceindiacetat; 5-Carboxyfluoresceindiacetat, Acetoxymethylester; 5-(und -6)-Carboxyfluoresceindiacetat; 5-(und -6)-Carboxynaphthofluorescein; 5-(und -6)-Carboxynaphthofluoresceindiacetat; 5-(und -6)-CarboxySNAFL®-1, Succinimidylester {5'(und 6')-succinimidylester-3,10-Dihydroxyspiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on}; 5-(und -6)-CarboxySNAFL®-2, Succinimidylester {5'(und 6')-Succinimidylester-9-chlor-3,10-dihydroxyspiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on}; CarboxySNAFL®-1 {5'(und 6')-Carboxy-3,10-dihydroxy-spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on}; CarboxySNAFL®-1-diacetat {5'(und 6')-Carboxy-3,10-diacetoxy-spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on}; CarboxySNAFL®-2 {5'(und 6')-Carboxy-9-chlor-3,10-dihydroxyspiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on}; CarboxySNAFL®-2-diacetat {5'(und 6')-Carboxy-9-chlor-3,10-diacetoxyspiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on}; CarboxySNARF®-1 {5'(und 6')-Carboxy-10-dimethylamino-3-hydroxyspiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1 (3'H)-isobenzofuran]-3'-on}; CarboxySNARF®-1, AM-Acetat (3-Acetoxy-5'-acetoxymethoxycarbonyl-10-dimethylaminospiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on); CarboxySNARF®-2 {5'(und 6')-Carboxy-10-diethylamino-3-hydroxyspiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on}; CarboxySNARF®-2, AM-Acetat {3-Acetoxy-5'-acetoxymethoxycarbonyl-10-diethylamin-3-hydroxy-spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on}; CarboxySNARF®-6 {5'(und 6')-Carboxy-10-diethylamino-3-hydroxy-spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on}; CarboxySNARF®-X {5'(und 6')-Carboxy-3-hydroxytetrahydrochinolizino[1,9-hi]spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on}; 5-Chlormethylfluoresceindiacetat; 4-Chlormethyl-7-hydroxycumarin; C1-NERF {4-[2-Chlor-6-(ethylamino)-7-methyl-3-oxo-3H-xanthen-9-yl]-1,3-benzol-dicarbonsäure}; Dextran, BCECF, Molekülmasse 10.000, anionisch {Dextran, 2',7'-bis(2-Carboxyethyl)-5(und 6)-carboxyFluorescein, anionisch); Dextran, BCECF, Molekülmasse 40.000, anionisch; Dextran, BCECF, Molekülmasse 70.000, anionisch; Dextran, C1-NERF, Molekülmasse 10.000, anionisch; Dextran, C1-NERF, Molekülmasse 70.000, anionisch; Dextran, C1-NERF, Molekülmasse 10.000, anionisch, lysinfixierbar; Dextran, DM-NERF, Molekülmasse 10.000, anionisch (Dextran, 4-[2,7-Dimethyl-6-(ethylamino)-3-oxo-3H-xanthen-9-yl]-1,3-benzol-dicarbonsäue; anionisch}; Dextran, DM-NERF, Molekülmasse 70.000, anionisch; Dextran, DM-NERF, Molekülmasse 10.000, anionisch, lysinfixierbar; Dextran, 7-Hydroxycumarin, Molekülmasse 10.000, neutral; Dextran, 7-Hydroxycumarin, Molekülmasse 10.000, neutral; Dextran, b-Methylumbelliferon, Molekülmasse 10.000, neutral; Dextran, b-Methylumbelliferon, Molekülmasse 70.000, neutral; Dextran, SNAFL®-2, Molekülmasse 10.000, anionisch {Dextran, 9-chlor-3,10-Dihydroxyspiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]3'-on,anionisch}; Dextran, SNAFL®-2, Molekülmasse 70.000, anionisch {Dextran, 10-Dimethylamino-3-hydroxy-spiro[7H-benz[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on, anionisch}; Dextran, SNARF®-1, Molekülmasse 10.000, anionisch; Dextran, SNARF®-1, Molekülmasse 70.000, anionisch; 1,4-Dihydroxyphthalonitril; DM-NERF {4-[2,7-Dimethyl-6-ethylamin)-3-oxo-3H-xanthen-9-yl]1,3-benzol-dicarbonsäure}; Fluoresceindiacetat; 8-Hydroxypyren-1,3,6-Trisulfonsäure, Trinatriumsalz; Naphthofluorescein; Naphthofluoresceindiacetat; SNAFL®-1 {3,10-dihydroxy-spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on) und SNAFL®-1, Diacetat(3,10-Diacetoxyspiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on}.
  • Das kaliumempfindliche Signalmolekül 12 kann ein Cumarocryptand sein; beispielsweise 6,7-[2.2.2]-Cryptando-3-[2"-(5"-carboxy)furyl]cumarin. In einigen Fällen enthält das kaliumempfindliche Signalmolekül 12 eine Komplexbildnereinheit zum Binden eines Ions und eine fluoreszierende Einheit. Die Verbindung weist eine Wellenlänge, bei der der Absorptionswert am höchsten ist, von mindestens ungefähr 350 nm auf. Geeignete fluoreszierende Einheiten können die nah beieinanderliegenden angeregten Zustände nπ* und ππ* enthalten. Geeignete fluoreszierende Einheiten können, wenn sie mit einer entsprechenden Komplexbildnereinheit gekoppelt sind, zu ionenabhängigen Deformationsschwingungen in der Lage sein, die aus der Ebene heraus schwingen. Der ππ*-Zustand geeigneter fluoreszierender Einheiten kann zudem ausreichend energiereich sein, dass eine ionenabhängige Durchmischung gegenüber einer strahlungslosen Kopplung an den Grundzustand vorherrscht. In einigen Fällen umfassen fluoreszierende Einheiten Cumarineinheiten, obwohl auch andere aromatische Carbonyle oder Nitroaromaten oder N-heterocyclische Einheiten verwendet werden können. Geeignete Komplexbildnereinheiten für Ionen umfassen cyclische „Käfig“ einheiten, die in der Lage sind, ein Ion zu binden. Der Käfig kann in der Lage zu einer gezielten Bindung eines Ions sein. In einigen Beispielen umfassen Komplexbildnereinheiten für Ionen Cryptanden- und Kronenethereinheiten.
  • Ionen, die unter Verwendung des Ionophors erfasst werden können, umfassen beispielsweise Ag+, Ba2+, Ca2+, Ce+, Cd2+, Fr+, Hg2+, K+, Li+, Mg2+, Mn2+, Na+, Pb2+, Ru+, Sr2+, Ti+ und Zn2+. Der Ionophor kann bei Bedarf in Verbindung mit einer ionenselektiven Membran verwendet werden. In einigen Beispielen umfassen die vorliegend dargelegten Sensoren Ionophore, mit denen sich K+, Na+ und Ca2+ erfassen lassen.
  • In einigen Ausführungsformen ist das sauerstoffempfindliche Signalmolekül 14 Benzo[ghi]perylen. Das sauerstoffempfindliche Signalmolekül 14 kann Fluoreszenzindikatoren umfassen, darunter eine oder mehrere mehrkernige aromatische Verbindungen, Derivate mehrkerniger aromatischer Verbindungen und Ähnliches. Beispiele für derartige mehrkernige aromatische Verbindungen umfassen Decacyclen, Benzo[ghi]perylen und Coronen. Sauerstoffindikatoren können eine Mischung aus tertiären Butylderivaten derartiger mehrkerniger aromatischer Verbindungen umfassen.
  • Zusätzliche zweckmäßige Sauerstoffindikatoren umfassen Komplexe von Ruthenium(II), Osmium(II), Iridium(III), Rhodium, Rhenium und Chrom(III) mit 2,2'Bipyridin, 1,10-Phenanthrolin, 4,7-Diphenyl-1,10-phenanthrolin, 4,7-Dimethyl-1,10-phenanthrolin, 4,7-Diphenyl-1,10-phenanthrolin-Disulfonat, 2,2'Bi-2-thiazolin, 2,2'Bithiazol, 5-Brom-1,10-phenanthrolin und 5-Chlor-1,10-phenanthrolin und Komplexe von Co(II), Cu(II), Pt(II), Pd(II) und Zn(II) mit Porphyrin, Etioporphyrin, Tetraphenylporphorin, Tetrafluorphenylporphirin, Tetrabenzporphirin, Tetrafluorbenzporphirin, Tetrachlorbenzporphirin, Mesoporphirin-IX-diester, Protoporphirin-IX-dimethylester und Octaethylporphorin. Unter den Metallkomplexen Rutheniumkomplexe.
  • In einigen Ausführungsformen reagiert das sauerstoffempfindliche Signalmolekül 14 auf die Konzentration von Sauerstoff in einer Flüssigkeit und umfasst eine oder mehrere mehrkernige aromatische Verbindungen und/oder eine oder mehrere Derivate davon. Die mehrkernige aromatische Verbindung kann jeder beliebige fluoreszierende oder absorbierende optische Indikator der Klasse der mehrkernigen Aromaten sein. Die mehrkernige aromatische Verbindung, von der die Indikatorkomponente hergeleitet ist, kann aus der Gruppe ausgewählt sein bestehend aus Perylen, Decacyclen, Benzoperylen (z.B. Benzo[ghi]perylen), Coronen, Pyren, Porphycin, Porphyrin, Chlorin, Phthalocyanin und Derivaten und Mischungen daraus. Da Perylen und Derivate von Perylen eine verhältnismäßig geringe Empfindlichkeit gegenüber Sauerstoff aufweisen, können andere mehrkernige aromatische Verbindungen eingesetzt werden, wenn der Analyt Sauerstoff ist, beispielsweise die vorliegend angegebenen. Soll eine Excimerkomponente verwendet werden, kann die monomere Indikatorkomponente aus einer mehrkernigen aromatischen Verbindung, Derivaten derselben mehrkernigen aromatischen Verbindung und Mischungen daraus ausgewählt werden.
  • In einigen Fällen umfasst das kohlendioxidempfindliche Signalmolekül 16 eine Hydroxypyren-3,6,8-trisulfonsäure, die vorliegend als HPTS oder Hydroxypyrentrisulfonsäure bezeichnet wird, und Derivate, z.B. Salze von HPTS. Zur Erfassung der Kohlendioxidkonzentration in einer Flüssigkeit können in vorliegend offenbarten Sensoren Alkali- und Erdalkalimetallsalze von HPTS verwendet werden. Das kohlendioxidempfindliche Signalmolekül 16 kann ein Extinktions- oder ein Fluoreszenzindikator sein. Bei der Erfassung der Kohlendioxidkonzentration umfassen Beispiele für Extinktionsindikatoren, die verwendet werden können, Chlorophenolrot, Bromkresolpurpur, Nitrophenol, Bromthymolblau, Penachlorom, Phenolrot und Ähnliches. Zweckmäßige Fluoreszenzindikatoren für Kohlendioxid umfassen die zuvor aufgeführten Sensoren, die für die Erfassung des pH-Werts verwendbar sind, Betamethylumbelliferon, Fluorescein und Ähnliches.
  • In einigen Ausführungsformen ist der Sensor 4 ein Sensor auf Basis des Fluoreszenzresonanzenergietransfers (FRET). FRET ist ein Mechanismus, bei dem es zwischen zwei nah beieinanderliegenden lichtempfindlichen Molekülen (d.h. Chromophoren) zu einem Energietransfer ohne Emission eines Photons kommt. Ein sich anfänglich in seinem angeregten Elektronenzustand befindlicher Donorchromophor kann durch strahlungslose Dipol-Dipol-Kopplung Energie auf einen Akzeptorchromophor übertragen. Der Wirkungsgrad dieses Energietransfers ist umgekehrt proportional zur sechsten Potenz des Abstands zwischen dem Donorchromophor und dem Akzeptorchromophor, wodurch FRET äußerst empfindlich gegenüber geringen Änderungen des Abstands ist. Der Sensor 4 kann einen Donorchromophor und einen Akzeptorchromophor umfassen. Der Donorchromophor kann in Gegenwart des Analyten Energie auf den Akzeptorchromophor übertragen, wodurch bewirkt wird, dass der Akzeptorchromophor eine klar unterscheidbare Emissionswellenlänge zeigt, die auf die Gegenwart des Analyten hinweist. In einigen Ausführungsformen ist der Donorchromophor und/oder der Akzeptorchromophor ein Nanopartikel (z.B. ein Quantenpunkt oder ein polymeres Nanopartikel). In weiteren Beispielen ist der Donorchromophor und/oder der Akzeptorchromophor ein Fluoreszenzfarbstoff oder ein fluoreszierendes Protein. In noch einem weiteren Beispiel sind sowohl der Donorchromophor als auch der Akzeptorchromophor Fluoreszenzfarbstoffe oder fluoreszierende Proteine. Nicht einschränkende Beispiele für bei FRET verwendete Fluoreszenzfarbstoffe oder fluoreszierende Proteine umfassen cyan fluoreszierendes Protein (CFP), gelb fluoreszierendes Protein (YFP), grün fluoreszierendes Protein (GFP), Fluorescein, BODIPY FL, Tetramethylrhodamin, 5-({2-[(Iodacetyl)amino]ethyl}amino)naphthalen-1-sulfonsäure (IAEDANS), Alexa Fluor 488, Oregon Green, (5-((2-Aminoethyl)amino)naphthalen-1-sulfonsäure) (EDANS), 4-(Dimethylaminoazo)benzol-4-carbonsäure (DABCYL), 4-(4-Dimethylaminophenylazo)benzolsulfonylchlorid (DABSYL), QSY® 7, QSY® 9, Cyanin3 (Cy3), Cy3.5, Cy5.5, Cy7 oder jede beliebige Kombination daraus.
  • In einigen Beispielen ist der Donorchromophor ein Quantenpunkt und der Akzeptorchromophor ist ein Fluoreszenzfarbstoff. In einigen Beispielen ist der Donorchromophor ein Nanopartikel und der Akzeptorchromophor ist ein Fluoreszenzfarbstoff. In einigen Beispielen ist der Fluoreszenzfarbstoff ein ratiometrischer Farbstoff. In einigen Beispielen ist der Fluoreszenzfarbstoff Cy5.5. In einigen Ausführungen ist der Sensor ein Nanopartikel mit einem Quantenpunkt als Donor-Kern und einem Fluoreszenzfarbstoff als Akzeptorbeschichtung. Das Nanopartikel kann beispielsweise einen Quantenpunkt als Kern und eine Lipidbeschichtung aufweisen, die einen Fluoreszenzfarbstoff (z.B. Cy5.5) enthält. In einigen Ausführungsformen ist der Donorchromophor ein Fluoreszenzfarbstoff und der Akzeptorchromophor ist ein Quantenpunkt oder ein polymeres Nanopartikel.
  • Die Sensoren der Offenbarung können mit „maskierenden“ Molekülen modifiziert werden, die störende Elemente binden und ihre Einwirkung auf die Genauigkeit herabsetzen. So kann beispielsweise ein natriumbindender Cryptand auf der Oberfläche eines kaliumspezifischen Sensors immobilisiert sein, damit seine mögliche Beeinträchtigung der Kaliumerfassung vermindert wird. In einer Ausführungsform kann die Bindung an Natrium ohne Fluoreszenz erfolgen und lediglich zur Verminderung von Störungen vorliegen. In einem weiteren Beispiel kann das Nanomaterial Natrium binden und eine konzentrationsabhängige Reaktion liefern, sodass die Genauigkeit der Kaliumerfassung weniger stark beeinträchtigt wird und der Sensor die Natriumkonzentration angibt.
  • In einigen Ausführungsformen ist der Sensor ein temperaturempfindlicher Sensor. In einigen Ausführungsformen kann der Sensor einen temperaturempfindlichen Kanal aufweisen, sodass das Ausgangssignal (z.B. eine Fluoreszenzemissionsintensität oder ein Verhältnis von zwei Fluoreszenzemissionsintensitäten) des Sensors auf eine Temperaturänderung reagiert. In einigen Beispielen kann ein derartiges temperaturabhängiges Signal als Bezugspunkt für eine Temperaturkorrektur verwendet werden. In einigen Ausführungsformen umfasst der Sensor ein Nanopartikel oder ein Signalmolekül, das eine Fluoreszenzemissionsintensität in Abhängigkeit von einer Temperatur (z.B. einer Temperatur einer Probe) aufweist. In einigen Ausführungsformen umfasst der Sensor einen Donorchromophor, der in Abhängigkeit von einer Temperatur Energie auf einen Akzeptorchromophor überträgt, wodurch bewirkt wird, dass der Akzeptorchromophor eine klar unterscheidbare Emissionswellenlänge zeigt, die eine Temperaturänderung (z.B. eine Temperaturänderung einer Probe) angibt. Der Sensor kann beispielsweise einen Quantenpunkt umfassen, der eine temperaturempfindliche Photolumineszenz zeigt.
  • Gemäß einem Aspekt stellt die vorliegende Offenbarung ein Verfahren zum Erfassen einer Analytkonzentration in einer Flüssigkeit bereit. Das Verfahren kann ein Bereitstellen von einem oder mehreren Sensoren umfassen, die ein Matrixmaterial, ein mit dem Matrixmaterial in Verbindung stehendes Nanopartikel und ein mit dem Nanopartikel in Verbindung stehendes Signalmolekül umfassen. Das Signalmolekül oder das Nanopartikel weist eine Fluoreszenzemissionsintensität auf, die von der Analytkonzentration abhängt. Das Verfahren kann dann das Kontaktieren des einen Sensors oder der mehreren Sensoren mit der Flüssigkeit umfassen. Der eine oder die mehreren Sensoren können beispielsweise Bestandteil eines kardiopulmonalen Bypasses sein und dort entlang von Schlauchleitungen in Fluidverbindung mit Blut von einem Patienten angeordnet sein. In einem weiteren Beispiel kann der eine Sensor oder können die mehreren Sensoren mit einer Durchflusszelle verbunden sein, die auf gegenüberliegenden Seiten Anschlusstücke zur Ankopplung an die Schlauchleitungen des Bypasses aufweist.
  • Das Verfahren kann dann ein Messen der Fluoreszenzemissionsintensität umfassen. Der Sensor kann optisch mit einer Messeinrichtung verbunden sein, die eine gemessene Fluoreszenzemissionsintensität ausgibt. Der Sensor kann mit der Messeinrichtung über eine Entfernung verbunden sein. Anders ausgedrückt kann die Messeinrichtung eine Fernmesseinrichtung sein. Die Messeinrichtung kann eine Blutgasmesseinrichtung sein. Die Messeinrichtung kann Folgendes aufweisen: eine Energiequelle zum Richten von Licht auf den einen oder die mehreren Sensoren, eine Vorrichtung zum Analysieren des von dem einen oder den mehreren Sensoren zurückgesendeten Lichts und ein Anzeigegerät zum optischen Anzeigen der Messung. In einigen Beispielen kann die Messeinrichtung ein Bündel von Lichtwellenleitern umfassen, die von dem entfernten Gerät aus zu einem Übertragungsblock oder einer Halterung verlaufen, sowie ein lösbares Verbindungsstück, das so vorgesehen ist, dass es die Halterung oder den Block lösbar mit einer Zelle oder einem Gehäuse verbindet, die bzw. das die Sensoren hält.
  • Das Verfahren kann dann auch das Erfassen des Analyten auf Grundlage der gemessenen Fluoreszenzintensität umfassen. Sobald Licht von einer Energiequelle auf den einen oder die mehreren Sensoren gerichtet ist, wird das von dem einen oder den mehreren Sensoren emittierte Licht detektiert. Das von dem einen oder den mehreren Sensoren emittierte Licht kann mit einem Detektor (z.B. einer Photodiode) detektiert werden. Der Detektor kann dann das Lichtsignal an einen Wandler senden, der das emittierte Licht in ein Digitalsignal umwandelt. In einem weiteren Beispiel kann der Detektor das Lichtsignal an einen Verstärker senden, der das Lichtsignal verstärkt, bevor es an den Wandler übertragen wird. Nachdem das emittierte Licht in ein Digitalsignal umgewandelt wurde, kann die Steuerung das Digitalsignal an eine Steuerung und/oder das Anzeigegerät senden. Die Steuerung kann funktionsmäßig mit dem Anzeigegerät und der Energiequelle verbunden sein. Die Steuerung kann Befehle von dem Anzeigegerät empfangen. Das übertragene Digitalsignal kann ein oder mehrere gemessene Fluoreszenzintensitätswerte sein.
  • Es sind zwar mehrere Beispiele zur Veranschaulichung beschrieben worden, jedoch soll die vorhergehende Beschreibung den Schutzumfang der Erfindung nicht einschränken, der durch den Umfang der beigefügten Ansprüche definiert ist. Weitere Beispiele und Abwandlungen innerhalb des Umfangs der folgenden Ansprüche sind gegeben und werden gegeben sein.

Claims (30)

  1. Sensor zur Erfassung einer Analytkonzentration, wobei der Sensor umfasst: ein Matrixmaterial; ein mit dem Matrixmaterial in Verbindung stehendes Nanopartikel und ein mit dem Nanopartikel in Verbindung stehendes Signalmolekül, wobei das Nanopartikel oder das Signalmolekül eine Fluoreszenzemissionsintensität in Abhängigkeit von der Analytkonzentration aufweist.
  2. Sensor nach Anspruch 1, wobei der Analyt Kalium, Sauerstoff, Kohlendioxid, ein Wasserstoffion oder jede beliebige Kombination daraus ist.
  3. Sensor nach Anspruch 1, wobei das Matrixmaterial eine Hydrogelmatrix ist.
  4. Sensor nach Anspruch 1, wobei das Matrixmaterial für den Analyten durchlässig ist.
  5. Sensor nach Anspruch 1, wobei das Nanopartikel ein polymeres Nanopartikel ist.
  6. Sensor nach Anspruch 1, wobei das Nanopartikel ein Quantenpunkt ist.
  7. Sensor nach Anspruch 6, wobei der Quantenpunkt eine klar unterscheidbare Emissionswellenlänge zeigt.
  8. Sensor nach Anspruch 6, wobei das Signalmolekül eine Fluoreszenzemissionsintensität des Quantenpunkts in Abhängigkeit von der Analytkonzentration ändert.
  9. Sensor nach Anspruch 1, wobei das Signalmolekül die Fluoreszenzemissionsintensität des Nanopartikels bei Abwesenheit des Analyten senkt oder verstärkt.
  10. Sensor nach Anspruch 1, wobei das Signalmolekül die Fluoreszenzemissionsintensität des Nanopartikels in Gegenwart des Analyten verstärkt oder senkt.
  11. Sensor nach Anspruch 1, wobei das Signalmolekül ein Fluorophor ist.
  12. Sensor nach Anspruch 1, wobei das Signalmolekül ein nicht fluorophores Molekül ist.
  13. Sensor nach Anspruch 1, wobei das Signalmolekül Hydroxypyrentrisulfonsäure, Benzo[ghi]perylen, ein Cumarocryptand oder jede beliebige Kombination daraus ist.
  14. Sensor nach Anspruch 1, wobei der Sensor optisch mit einer Messeinrichtung gekoppelt ist.
  15. Sensor nach Anspruch 1, wobei der Sensor ein ratiometrischer Sensor ist.
  16. Sensor nach Anspruch 1, wobei das Nanopartikel oder das Signalmolekül eine Fluoreszenzemissionsintensität in Abhängigkeit von einer Temperatur aufweist.
  17. Sensor zur Erfassung einer Analytkonzentration, wobei der Sensor umfasst: ein Matrixmaterial; einen Donorchromophor und einen Akzeptorchromophor, wobei der Donorchromophor in Gegenwart des Analyten Energie auf den Akzeptorchromophor überträgt, wodurch bewirkt wird, dass der Akzeptorchromophor eine klar unterscheidbare Emissionswellenlänge zeigt, die auf die Gegenwart des Analyten hinweist.
  18. Sensor nach Anspruch 17, wobei der Analyt Kalium, Sauerstoff, Kohlendioxid, ein Wasserstoffion oder jede beliebige Kombination daraus ist.
  19. Sensor nach Anspruch 17, wobei das Matrixmaterial eine Hydrogelmatrix ist.
  20. Sensor nach Anspruch 17, wobei das Matrixmaterial für den Analyten durchlässig ist.
  21. Sensor nach Anspruch 17, wobei der Donorchromophor oder der Akzeptorchromophor ein Nanopartikel ist.
  22. Sensor nach Anspruch 21, wobei das Nanopartikel ein polymeres Nanopartikel ist.
  23. Sensor nach Anspruch 21, wobei das Nanopartikel ein Quantenpunkt ist.
  24. Sensor nach Anspruch 17, wobei der Akzeptorchromophor oder der Donorchromophor ein Fluoreszenzfarbstoff ist.
  25. Sensor nach Anspruch 17, wobei der Sensor optisch mit einer Messeinrichtung gekoppelt ist.
  26. Sensor nach Anspruch 17, wobei der Sensor ein ratiometrischer Sensor ist.
  27. Sensor nach Anspruch 17, wobei der Donorchromophor in Abhängigkeit von einer Temperatur Energie auf den Akzeptorchromophor überträgt, wodurch bewirkt wird, dass der Akzeptorchromophor eine klar unterscheidbare Emissionswellenlänge zeigt, die auf eine Temperaturänderung hinweist.
  28. Verfahren zum Erfassen einer Analytkonzentration in einer Flüssigkeit, wobei das Verfahren umfasst: Bereitstellen von einem oder mehreren Sensoren, umfassend: ein Matrixmaterial; ein mit dem Matrixmaterial in Verbindung stehendes Nanopartikel und ein mit dem Nanopartikel in Verbindung stehendes Signalmolekül,wobei das Signalmolekül oder das Nanopartikel eine Fluoreszenzemissionsintensität aufweist, die von der Analytkonzentration abhängt; Kontaktieren des einen oder der mehreren Sensoren mit der Flüssigkeit; Messen der Fluoreszenzemissionsintensität; und Erfassen des Analyten auf Grundlage der gemessenen Fluoreszenzintensität.
  29. Verfahren nach Anspruch 28, wobei die Flüssigkeit eine Körperflüssigkeit ist.
  30. Verfahren nach Anspruch 29, wobei die Körperflüssigkeit Blut ist.
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