DE69426294T2

DE69426294T2 - Rehydrierbares produkt

Info

Publication number: DE69426294T2
Application number: DE69426294T
Authority: DE
Inventors: E. Beck; B. Lloyd; J. Petelenz
Original assignee: Iomed LLC
Current assignee: Iomed LLC
Priority date: 1993-03-29
Filing date: 1994-03-29
Publication date: 2001-05-23
Anticipated expiration: 2014-03-30
Also published as: CA2158948A1; JPH08504644A; ES2152977T3; NO953710L; KR0151926B1; DE69426294D1; JP2800852B2; EP0693952A4; EP0693952B1; WO1994022527A1; AU6526794A; KR960701677A; CA2158948C; NO953710D0; US5328455A; EP0693952A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Diese Erfindung betrifft ein rehydrierbares Produkt oder eine rehydrierbare Membran, die besonders geeignet ist zur Verwendung in einem Iontophorese-Bioelektrodensystem.
Iontophorese-Bioelektroden, die anstelle von subkutanen Nadeln verwendet werden, um Medikationen in die Haut oder das Gewebe einer Person zu spritzen, umfassen typischerweise einen Beutel oder eine ähnliche Hülle, die mit einer benetzbaren Barriere oder einer mikroporösen Membran an einer Seite davon hergestellt ist. Siehe zum Beispiel US- Patent Nr. 4,250,878; 4,419,092; und 4,477,971. Eine Medikationslösung, die Ionen enthält, die in die Haut oder das Gewebe einer Person abgegeben werden sollen, wird-in den Beutel gespritzt mittels einer subkutanen Nadel, Spritze usw. Wenn die benetzbare Barriere oder Membran gegen die Haut einer Person angeordnet wird und elektrischer Strom auf die Lösung angelegt wird, werden die Ionen dazu bewegt, von der Lösung durch die benetzbare Barriere oder Membran und in die Haut zu wandern.
Eine zweite Bioelektrode wird in Verbindung mit der oben beschriebenen Iontophorese-Bioelektrode verwendet, muß aber keine Lösung von Medikamentenionen einschließen. Die zweite Bioelektrode muß eher nur ein Element zur Herstellung des. Kontaktes mit der Haut oder dem Gewebe der Person (im allgemeinen in enger Nachbarschaft mit der lontophorese- Bioelektrode) umfassen, wie z. B. eine benetzbare Barriere oder Membran, die ungiftiges Elektrolyt enthält, um das Fließen von Strom (von entgegengesetzter Polarität zu der des an die Iontophorese-Bioelektrode angelegten Stromes) zwischen der Haut oder dem Gewebe der Person durch das Kontaktelement zu einer zweiten Stromquelle zu ermöglichen.
Für die früher beschriebenen Iontophorese-Bioelektroden ist es erforderlich, daß Barrieren oder Membranen die Lösung im Beutel zurückhalten, während die Ionen dort hindurch wandern können. Allerdings behindern solche Barrieren oder Membranen auch die Benetzung der Haut und behindern somit das Wandern von Ionen bis zu einem gewissen Maß, zumindest im Vergleich zu einer Situation, wo die Lösung in direktem Kontakt mit der Haut wäre. Durch die Verwendung eines Beutels oder einer ähnlichen Hülle, um die Medikationslösung zu enthalten, ist auch ein Mechanismus oder eine Struktur an der Hülle notwendig, um das Einspritzen der Lösung dort hinein zu ermöglichen. Eine solche Struktur umfaßt typischerweise irgendeine Art von Öffnung, die einen Auslaß enthält, in den eine subkutane Nadel oder ein Spritzenröhrchen eingeführt werden kann, um die Abgabe der Lösung durch die Öffnung in das Innere der Hülle zu ermöglichen, während das Ausfließen der Lösung, nachdem sie in die Hülle gespritzt worden ist, verhindert wird. Der Bedarf an einem solchen Mechanismus oder einer solchen Hülle zur Aufnahme der Lösung steigert natürlich die Kosten der Bioelektrode und schafft mögliche Auslaufstellen.
In Patent Nr. 5,087,242 sind rehydrierbare Bioelektroden offenbart, bei denen der Bedarf an speziellen Lösungsaufnahmestrukturen oder -mechanismen umgangen wird. Solche Bioelektroden umfassen eine Schicht eines Materials zum Absorbieren und Halten von wäßrigen Lösungen, wenn sie in Kontakt damit angeordnet sind, ein leitendes Element, das in enger Nachbarschaft zur Schicht eines Materials zum Empfangen einer elektrischen Ladung angeordnet ist, um dadurch zu verursachen, daß sich Ionen in der Flüssigkeit zur und von der Schicht von Material in Richtung oder weg von dem leitenden Element bewegen, und eine Tragefläche, auf der die Materialschicht und das leitende Element angebracht sind. Die Materialschicht kann ein Polymer, eine Matrix aus Fasern, imprägniert oder verwebt mit einem benetzbaren Polymer, oder ein ähnliches Material sein, das eine Ionenlösung aufnehmen kann. Die zuvor genannten Bioelektrodenstrukturen stellen einen einfachen, kostengünstigen und leicht zu verwendenden Iontophorese-Abgabemechanismus bereit.
US-A-4684558 offenbart eine haftende Polyethylenoxid-Hydrogelschicht und ein Verfahren für deren Herstellung. Diese Schichten sollen nützlich bei medizinischen Elektroden sein.
Obwohl Patent Nr. 5,087,242 und US-A-5236412 nützliche Verfahren und Vorrichtungen zur Herstellung von hydrierbaren Bioelektroden offenbaren, könnten zusätzliche Verbesserungen an der früher offenbarten Technik vorgenommen werden, um hydrierbare Bioelektroden herzustellen, die geeignet sind zur Verwendung in der Praxis der lontophorese.
Somit stellt die vorliegende Erfindung von einem Aspekt betrachtet eine Bioelektrode zur iontophoretischen Abgabe eines Medikamentes in die Haut oder das Gewebe einer Person oder eines Tieres bereit, dadurch gekennzeichnet, daß die Bioelektrode folgendes umfaßt:
ein hydrierbares Element zum Absorbieren einer ionisierten Medikamentenlösung, wenn es in Kontakt damit angeordnet ist, wobei das hydrierbare Element eine horizontal angeordnete Schicht eines leicht vernetzten trockenen Hydrogels, gestapelt mit einer horizontal angeordneten Schicht eines stark vernetzten trockenen Hydrogels umfaßt, wobei das stark vernetzte trockene Hydrogel und das leicht vernetzte trockene Hydrogel jeweils ein vernetztes Netzwerk eines hydrophilen Polymers sind, bei dem das stark vernetzte trockene Hydrogel in wäßriger Lösung weniger quillt und weniger porös ist für wandernde Ionenarten als das leicht vernetzte trockene Hydrogel;
ein leitendes Element, das benachbart zu dem hydrierbaren Element angebracht ist zum Empfangen von elektrischem Strom, um ein elektrisches Feld aufzubauen und zu verursachen, daß ein ionisiertes Medikament sich von dem hydrierbaren Element in die Haut oder das Gewebe bewegt, auf der/dem die Bioelektrode angeordnet ist; und
Mittel zum Befestigen des hydrierbaren Elementes am leitenden Element.
Die Bioelektrode umfaßt ein trockenes hydrierbares Element zum Absorbieren eines ionisierten Medikamentes in wäßriger Lösung, wenn es in Kontakt damit angeordnet ist, ein leitendes Element, das benachbart zu dem hydrierbaren Element angeordnet ist zum Empfangen von elektrischem Strom, um dadurch ein elektrisches Feld aufzubauen und zu verursachen, daß ein ionisiertes Medikament sich vom hydtierbaren Element in die Haut oder das Gewebe bewegt, auf der/dem die Bioelektrode angeordnet ist, und Mittel zum Befestigen des hydrierbaren Elementes am leitenden Element.
Entsprechend einer Ausführungsform der Erfindung umfaßt das hydrierbare Element ein Mittel zum Trennen von benachbarten Lagen trockenen Hydrogels (manchmal nachfolgend als "DH" bezeichnet); das Trennelemente wie z. B. Granulat oder Fasern umfaßt, die zwischen jedem Paar benachbarter Lagen von DH angeordnet sind, wobei solche Granulate oder Fasern zum Beispiel Zuckerkristalle, Zellulosefasern usw. umfassen.
Entsprechend einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind die Lagen aus DH verhältnismäßig steif hergestellt, um zu ermöglichen, daß die Lagen durch die Trennelemente getrennt voneinander gehalten werden, so daß, wenn die Lagen dem Medikament ausgesetzt werden, um es zu absorbieren, es eine größere Oberfläche der DH-Lagen in Kontakt mit dem Medikament gibt und es daher zu einer schnelleren völligen und gleichmäßigen Absorption kommt. Eine andere Alternative ist, Flüssigkeitskanäle zwischen den Lagen zu bilden, wie z. B. durch Bildung von dreidimensionalen Mustern auf den Lagen.
Eine andere Ausführungsform der Erfindung schließt die Verwendung von Schichten von DHs mit verschiedenen Absorptionseigenschaften für wäßrige Lösungen ein. Hydrophile Polymere können zu verschiedenen Graden vernetzt sein. Vernetzung bindet die Polymermoleküle in ein Netzwerk, das mit wäßriger Lösung quellen kann, ohne sich völlig aufzulösen. Ein unlösliches Hydrogel wird gebildet. Der Grad des Quellens und der Porosität des Hydrogels hängt von der Zahl der Vernetzungen ab. Ein stark vernetztes hydrophiles Polymernetzwerk (manchmal nachfolgend als "HCDH" für stark vernetztes trockenes Hydrogel bezeichnet) quillt weniger in wäßriger Lösung und ist weniger porös für wandernde Ionenarten als ein leicht vernetztes Netzwerk ("LCDH"') desselben Polymers. Somit können die Wanderungsgeschwindigkeiten der in den DHs enthaltenen Arten durch Einstellen des Grades an Vernetzung innerhalb des DH gesteuert werden.
Eine Schicht von LCDH kann in Kontakt mit dem leitenden Element angeordnet werden, und eine Schicht HCDH kann an der anderen Seite davon befestigt werden, so daß weniger hydrophiles Polymer bei der Verwendung gegen die Haut oder ein anderes Gewebe des Patienten oder des Tieres angeordnet wird. Diese Anordnung wird die Auswirkung von unerwünschten Hydrolyseprodukten oder Korrosionsprodukten in Verbindung mit dem leitenden Glied verringern. Als Alternative kann das leitende Element in Kontakt mit dem HCDH angeordnet werden, so daß das stark hydrophile Polymer in Kontakt mit der Haut angeordnet wird. Diese Anordnung konzentriert das Medikament im Bereich in der Nähe der Haut.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Die Eigenschaften der Erfindung werden aus einer Betrachtung der folgenden genauen Beschreibung hervorgehen, die in Verbindung mit den begleitenden Zeichnungen vorgenommen wird, wobei:
Fig. 1 (bestehend aus Fig. 1A und 1B) ein Fließbild eines Verfahrens zur Herstellung von hydrierbaren Bioelektroden der Erfindung ist;
Fig. 2 eine seitliche Querschnittsansicht eines Ausgangsproduktes zur Verwendung im Verfahren, das in Fig. 1 dargestellt ist, zeigt; und
Fig. 3 eine hintere Querschnittsansicht einer lontophorese-Bioelektrode ist, die entsprechend den Prinzipien der vorliegenden Erfindung hergestellt ist.
Fig. 4 eine Draufsicht auf eine gegenwärtig bevorzugte Elektrode der Erfindung ist, die auch eine Lage Hydrogel entsprechend der vorliegenden Erfindung darstellt, auf deren Oberfläche ein dreidimensionales Muster gebildet wurde, das Trennungen zwischen benachbarten Lagen verursacht, wenn sie gestapelt sind.
Fig. 5 ist eine seitliche Querschnittsansicht einer Bioelektrode ähnlich jener von Fig. 4, gebildet aus zwei Schichten von Polymer mit verschiedenen wäßrigen Quelleigenschaften.
Fig. 6 ist eine seitliche Querschnittsansicht einer Bioelektrode ähnlich jener von Fig. 5, wobei aber die Reihenfolge der Schichten umgekehrt ist.

GENAUE BESCHREIBUNG

Fig. 1 ist ein Fließbild, das die Schritte eines Verfahrens zur Herstellung einer hydrierbaren Bioelektrode der Erfindung zeigt. Ein Beispiel für ein Ausgangsmaterial für das Verfahren von Fig. 1 ist im Querschnitt in Fig. 2 gezeigt und umfaßt eine Masse von Gelmaterial 204 zwischen zwei Schichten eines Überzugsmaterials 208 und 212 liegend, die zum Beispiel aus Plastik hergestellt sind. Eine Lage aus Gittergewebe (mesh-Material) 216 ist in der Gelmasse im allgemeinen in der Mitte zwischen den zwei Überzügen 208 und 212 gelegen. Das Ausgangsmaterial, das in Fig. 2 dargestellt ist, könnte beispielsweise ein inertes Hydrogel mit der Bezeichnung STD-1 oder WD-1 sein, welches Produkte von Nepera, Inc. sind, die als Hautverband für Wunden, Verbrennungen usw. verwendet werden. Die bestimmten Hydrogels, die gegenwärtig bevorzugt werden, stellen ein Polyethylenoxidpolymer dar, das zum Beispiel durch Elektronenstrahlung, durch chemische Mittel oder durch eine andere starke Strahlung, wie z. B. Gammastrahlen, vernetzt wird.
Allerdings kann das Ausgangsmaterial auch ein anderes hydrophiles Material sein, wie z. B. ein nasses oder trockenes, vernetzte Lagen von Polyvinylalkohol, PVA, Poly-N- Vinylpyrrolidon oder andere substituierte Pyrrolidone, PVP, Polyakrylamide wie z. B. Poly-N-Isopropylakrylamid, NIPPAm, Polyhydroxyethylmethakrylat, PHEMA oder hydrophile substituierte HEMAs, Polysaccharide wie z. B. Agarose, Hydroxyzellulose, HEC, Hydroxyethylmethylzellulose, HPMC, Hydroxypropylzellulose, Karboxyethylzellulose, HPC, Hydroxypropylmethylzellulose, Dextrane, modifizierte Stärken, modifizierte Kollagene, Xanthingummi, modifizierte natürliche Gummiarten, teilweise neutralisierte Polyelektrolyte wie z. B. Polyakrylsäure, Polyimide und Alginate. Es kann auch in manchen Fällen passend sein, Copolymermischungen der vorangegangenen zu verwenden. Allerdings sind die bevorzugten Polymere nichtionische oder nichtelektrolytische hydrophile Polymere oder Copolymere wie z. B. PEO, PVP, PAAm und HEC, da diese keine großen Mengen von ionisierbaren Anteilen enthalten, die ansonsten als Ladungsträger mit dem Medikament, das durch lontophorese verabreicht werden soll, konkurrieren.
Unter Bezugnahme auf Fig. 1 ist nun der erste Schritt des Verfahrens oder Prozesses der Herstellung einer hydrierbaren Bioelektrode, ein Ausgangsmaterial bereitzustellen wie z. B. das in Fig. 2 gezeigte. Von einem solchen Stück Rohmaterial wird ein Streifen mit zum Beispiel 15 cm mal 32,5 cm (sechs Zoll mal dreizehn Zoll) auf herkömmliche Weise ausgeschnitten (Schritt 108 von Fig. 1) und dann flach auf einen Tisch gelegt, um zu ermöglichen, daß die oberste Überzugslage 208 (Schritt 112, 116 und 120 von Fig. 1) abgeschält wird. (Der Ausdruck "PEO", der in manchen der Schritte von Fig. 1 verwendet wird, bedeutet "Polyethylenoxid", und der Ausdruck "WIP" bedeutet "angearbeitetes Werkstück".) Obwohl die Schritte, die in den Kästen 112, 116 und 120 von Fig. 1 gezeigt sind, eher speziell für das Abschälen des oberen Überzuges 208 des Ausgangsmaterials von Fig. 2 sind, versteht sich von selbst, daß jede beliebige aus einer Mehrzahl von verschiedenen Möglichkeiten angewendet werden könnte, um den Überzug zu entfernen; es könnte weiteres Ausgangsmaterial ohne jeglichen Überzug, mit dem man beginnen muß, bereitgestellt werden, und dann wären natürlich Schritt 112, 116 und 120 nicht notwendig.
Nach Schritt 120 von Fig. 1 werden die Gelmasse oder -schicht 204 und der verbleibende Überzug 212 so um eine Walzenvorrichtung gewickelt, daß die Gelschicht 204 nach außen gerichtet ist. Der nächste Schritt im Verfahren ist, ein mit Fluorkunststoff beschichtetes Blech auf einen kalten Tisch zu stellen, um das Blech zu kühlen, wobei das Blech durch ein Vakuum auf herkömmliche Weise in seiner Position gehalten wird. Wenn das Blech eine ständige Zustandstemperatur von zum Beispiel -7, 7ºC (18ºF) (eine Temperatur unter dem Gefrierpunkt der Gelschicht) erreicht, wie in Schritt 124 angedeutet, wird die Walze mit der darum gewickelten Gelschicht entlang eines Endes des gekühlten Bleches ausgerichtet (Schritt 128) und bei einer vorbestimmten gesteuerten Geschwindigkeit gedreht, um zu verursachen, daß die nach außen gerichtete oder obere Schicht des Gelmaterials 204 friert und am Blech hält, so daß, wenn sich die Walze weiter dreht, die dünne obere Schicht (bis hinunter zum Gittergewebe 216) vom Rest des Gels auf der Walze abgeschält und auf das Blech gefroren wird. Wenn kein Gittergewebe 216 in der Gelmasse 204 vorhanden wäre, würden die Blechtemperatur und die Geschwindigkeit, mit der sich die Walze dreht, die Dicke der Gelschicht bestimmen, die auf das Blech gefroren und von der Walze geschält wird. Eine Gelschicht wird jetzt auf das Blech aufgebracht, und eine andere Gelschicht, die zwischen dem Gittergewebe 216 und dem Überzug 212 liegt, bleibt auf der Walze.
Wenn die Gelschicht auf dem Blech ist, wird das Blech in eine Konvektionstrockenkammer gestellt (Schritt 136), die auf etwa 55ºCelsius aufgeheizt worden ist. Der Zweck dessen ist, die Gelschicht bei einer Temperatur zu trocknen, die keine, Zerlegung des Gels verursacht (typischerweise etwa 60ºCelsius). Die getrocknete Hydrogelschicht (DH) wird dann vom Blech entfernt und auf ein Gitter gelegt und aufgespannt, um die Ebenheit der Schicht zu erhalten (Schritt 144 und 148), und das Gitter wird dann in eine "Quell-" lösung von Wasser eingetaucht (Schritt 152), die ein Versteifungsmittel enthält, wie z. B. Zucker, zum Beispiel 50 Gramm pro Liter. Der Zweck des Versteifungsmittels wird später besprochen. Das Gitter, auf das die DH-Schicht gelegt wird, kann beispielsweise ein perforiertes fluorbeschichtetes Metallblatt sein, mit einem anderen Gitter obenauf, um die Flachheit der Gelschicht zu erhalten.
Das Gitter mit der DH-Schicht bleibt in der Quellösung für einen Zeitraum eingetaucht, der ausreichend ist, um zu ermöglichen, daß die Schicht die Lösung absorbiert, quillt und sich lateral ausdehnt (Schritt 156). Das Gitter mit der gequollenen Gelschicht wird dann aus der Quellösung entfernt, trockengetupft (Schritt 160), und nach ausreichendem Abtupfen wird das Gitter mit der Gelschicht wieder in die Konvektionstrockenkammer gestellt, um die Gelschicht weiter zu trocknen (Schritt 168). Nach dem Quellen und dem letzten Schritt des Trocknens wird die DH-Schicht zu einer Lage gebildet, die im Wesentlichen dieselben Längen- und Breitenabmessungen aufweist, aber die Dicke wird wesentlich geringer sein als im nassen Zustand.
Im nächsten Stadium des Verfahrens werden Granulat oder Fasern auf die DH-Lage verteilt, um als Abstandshalter zu dienen, um so weit als möglich benachbarte DH-Lagen auseinanderzuhalten, die später verwendet werden, um einen Stapel von DH-Lagen zu bilden. Einzelne DH-Lagen werden ziemlich steif sein, da sie in der Quellösung mit Versteifungsmittel eingetaucht worden sind, und daher dient die Verteilung von Granulat oder Fasern, wie z. B. Zucker, auf den DH-Lagen als Abstandshalter, wenn die DH-Lagen in einem Stapel angeordnet werden. Andere Materialien, die Granulat bilden, das in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung nützlich ist, umfassen Salzkristalle, Zellulose, Stärke, vernetzte Teilchen von Polymeren, unlösliche Polymerperlen, Körnchen oder Ionenaustauschharze.
Eine Art der Verteilung des Granulates oder der Fasern über die DH-Lage ist, die DH-Lage auf ein Förderband zu legen und es unter einem Granulat-/Faserverteiler durchzuführen (Schritt 176). Es ist erwünscht, einzelne DH-Lagen getrennt zu erhalten, wenn sie in einem Stapel sind, so daß, wenn sie mit dem Iontophoresemedikament hydriert werden, das Medikament zwischen den Lagen fließen kann und daher vom äußersten DH-Lagenstapel schneller und gleichmäßiger absorbiert werden kann.
In Schritt 180 wird ein feiner Wasserdampf oder -nebel auf die DH-Lage aufgetragen, einfach um besser das Granulat oder die Fasern auf der DH-Lagenoberfläche zu halten. Der Wasserdampf oder -nebel löst Granulat, wie z. B. Zucker, teilweise auf, was dazu führt, daß sie auf der DH-Lage "kleben". Es ist wichtig, daß nicht zu viel Wasserdampf oder -nebel verwendet wird, damit das Granulat nicht völlig aufgelöst wird, da sie dann natürlich nicht mehr dazu dienen würden, die DH-Lage getrennt von benachbarten Lagen zu erhalten.
Nachdem das Granulat oder die Fasern auf der DH-Lage befestigt worden sind, wird die DH-Lage vom Gitter entfernt (Schritt 184) und dann in einem Stapel angeordnet mit anderen DH-Lagen für insgesamt zum Beispiel 28 Schichten (Schritt 186). Eine ausreichende Zahl an Schichten der DH- Lagen sind in einem Stapel enthalten, so daß, wenn die DH- Lagen in eine Bioelektrode, wie z. B. jene, die in Fig. 3 gezeigt ist, eingebaut werden, ein leitendes Glied 304, das elektrischen Strom von einer Stromquelle 308 empfängt, nicht die Haut oder das Gewebe einer Person, an der die Bioelektrode angeordnet ist, verbrennt. Andererseits kann, wenn zu viele Schichten verwendet werden, um den Stapel zu bilden, die Herstellung zu kostspielig werden.
Nachdem die Lagen zu einem Stapel gebildet worden sind, wird der Stapel durch eine Walzenpresse preßgeschnitten (Schritt 188), die zum Beispiel sowohl den Stapel in der Länge abschneidet, als auch die entstehenden benachbarten Ränder, die so geschnitten worden sind, zusammenquetscht, obwohl alternative Mittel verwendet werden könnten, um die zwei Schichten zusammenzubinden, wie z. B. ein Kleber (z. B. Zyanakrylat), Stiche, Klammern oder Schweißnähte.
Fig. 3 zeigt gegenüberliegende Ränder 312 und 316 eines DH-Lagenstapels, die gequetscht und geschnitten worden sind. Es ist zu beachten, daß die Ränder, die gequetscht worden sind, viel dünner sind als der mittlere Abschnitt des Stapels, der natürlich nicht gequetscht worden ist. In Schritt 190 wird der Stapel dann im rechten Winkel zum Preßschnitt, der in Schritt 188 durchgeführt worden ist, geschnitten, um dadurch eine Mehrzahl an einzelnen Stapeln von DH-Lagen bereitzustellen, von denen jeder dann in eine Bioelektrodenstruktur eingebaut werden kann, wie z. B. jene, die in Fig. 3 gezeigt ist (Schritt 194 von Fig. 1).
Auf die beschriebene Art wird eine einfache lontophorese- Bioelektrode bereitgestellt, bei der das ionisierte Medikament in einen Stapel von DH-Lagen absorbiert werden kann, die Teil der Bioelektrode sind. Die hydrierten Lagen können dann in direktem Kontakt mit der Haut oder dem Gewebe einer Person oder eines Tieres angeordnet werden, um das Medikament zu verabreichen, und da die Gel-Lagen in direktem Kontakt stehen, wird eine verbesserte Benetzung der Haut oder des Gewebes und somit eine wirksamere Abgabe der Ionen erreicht.
Anstelle von Granulat oder Fasern, wie oben beschrieben, können andere Mittel zum Trennen von benachbarten Lagen von DH verwendet werden. Zum Beispiel ist es möglich, jede Lage so zu pressen, formen, prägen, bearbeiten oder anders zu behandeln, daß sie ein dreidimensionales Muster enthält. Wenn die Lagen gestapelt werden, führen solche dreidimensionalen Muster dazu, daß benachbarte Lagen in einer beabstandeten Beziehung zueinander liegen, wodurch eine schnelle und völlige Hydratation bereitgestellt wird, wenn eine Medikamentenlösung vor der Verwendung der Bioelektrode aufgetragen wird. Fig. 4 ist eine Draufsicht, die ein dreidimensionales Muster darstellt, das auf der Oberfläche von DH-Lagen gebildet werden könnte, um zu einer schnellen Hydratation zu verhelfen.
In einer Ausführungsform der Erfindung umfaßt das hydrierbare Element vorteilhafterweise eine Schicht aus einer oder mehreren LCDH-Lagen eines Polyethylenoxids (PE0). Diese Schicht von LCDH könnte an einer Schicht aus einer oder mehreren HCDH-Lagen aus PE0, PHEMA oder jedem der anderen oben aufgezählten hydrophilen Polymere angebracht werden.
Eine Ausführungsform, bei der Schichten von verschiedenen Gelstrukturen verwendet werden, ist in Fig. 5 gezeigt. Dabei umfaßt ein hydrierbares Element eine Schicht 502 eines LCDH auf PEO-Basis und eine Schicht 504 von HCDH auf PHEMA-Basis. Die Schicht 502 ist so gelegen, daß sie während der Verwendung der Bioelektrode gegen die Haut eines Patienten angeordnet sein kann, während die Schicht 504 benachbart und in Kontakt mit einem leitenden Element 506 angeordnet ist. Ein Klebeglied 508 ist vorteilhafterweise über die gesamte Anordnung aufgetragen, um als Mittel zum Befestigen der Elektrode an einem Patienten zu dienen. Stiche 510 dienen als Mittel zum Befestigen des hydrierbaren Elementes am leitenden Element. Beim Auftragen einer Medikamentenlösung hat der Elektrodenaufbau von Fig. 5 den Vorteil, daß das Medikament im Bereich konzentriert ist, der der Haut des Patienten am nächsten liegt. Dies verringert nicht nur die notwendige Gesamtmenge an Medikament, sondern verhilft auch zu einer gleichmäßigen Verteilung und Abgabe des Medikamentes.
Als Alternative kann die weniger vernetzte Schicht so gelegen sein, daß sie gegen die Haut des Patienten angeordnet ist, und die stärker vernetzte Schicht kann so gelegen sein, daß sie das leitende Element berührt, wie in Fig. 6 gezeigt, wo die Schicht 602 aus LCDH benachbart zum leitenden Element 606 gezeigt ist, und die Schicht 604 eines HCDH in der Position zur Befestigung an der Haut des Patienten gezeigt ist. Wiederum dient ein Klebeglied 608 als Mittel zum Befestigen der Elektrode an einem Patienten, und Stiche 610 dienen als Mittel zum Befestigen des hydrierbaren Elementes am leitenden Element. Der Aufbau von Fig. 6 wäre zum Beispiel in Situationen nützlich, wo unerwünschte Elektrolyseprodukte (H+ oder OH-) oder Korrosionsprodukte des leitenden Elementes gebildet werden, da das Durchtreten dieser unerwünschten Produkte aus dem Bereich in der Nähe des leitenden Elementes zur Haut des Patienten verlangsamt wird durch eine Verringerung des Diffusionskoeffizienten, wenn sie sich vom Bereich mit einem lockereren Mesh (leicht vernetztes PE0) zu dem engeren Mesh der stärker vernetzten Gelschichten bewegen.
Ein anderes Mittel zum Kontrollieren von pH-Veränderungen oder zum Entfernen unerwünschter Tonenarten ist der Einbau eines geeigneten Anionen- oder Kationenaustauschharzes oder einer Kombination aus Anionen- und Kationenaustauschharzen in das Hydrogel. Beispiele für nützliche Anionenaustauschharze würden Aminogruppen oder quarternäre Aminogruppen verwenden. Beispiele für nützliche Kationenaustauschharze würden Carboxy- oder Sulfoxygruppen verwenden. Materialien wie z. B. PAA, Polyethylimin, Dextrane, natürliche Gummiarten wie z. B. Xanthin oder Alginat, oder Kollagen könnten jeweils in verschiedenen Anwendungen verwendet werden.
Es versteht sich von selbst, daß die oben beschriebenen Anordnungen nur Beispiele für die Anwendung der Prinzipien der vorliegenden Erfindung sind. Zahlreiche Modifikationen und alternative Anordnungen können von Fachleuten erdacht werden, ohne vom Umfang der vorliegenden Erfindung abzuweichen, und die beigefügten Ansprüche sollen solche Modifikationen und Anordnungen abdecken.

Claims

1. Bioelektrode für den iontophoretischen Transport eines Medikaments in die Haut oder das Gewebe einer Person oder eines Tieres, dadurch gekennzeichnet, daß die Bioelektrode umfaßt:

ein hydratisierbares Element zum Absorbieren einer ionisierten Medikamentenlösung, wenn diese damit in Berührung gebracht wird, wobei das hydratisierbare Element eine horizontal angeordnete Schicht eines geringfügig quervernetzten trockenen Hydrogels umfaßt, die auf einer horizontal angeordneten Schicht eines stark quervernetzten trockenen Hydrogels liegt, wobei das stark quervernetzte trockene Hydrogel und das geringfügig quervernetzte trockene Hydrogel jeweils ein quervernetztes Netzwerk aus einem hydrophilen Polymer darstellen, in welchem das stark quervernetzte trockene Hydrogel in wässriger Lösung in geringerem Maße anschwillt und weniger durchlässig für migrierende Ionenarten ist als das geringfügig quervernetzte trockene Hydrogel;

ein leitfähiges Element, das neben dem hydratisierbaren Element befestigt ist, um einen elektrischen Strom aufzunehmen, um ein elektrisches Feld zu erzeugen und das ionisierte Medikament auf diese Weise vom hydratisierbaren Element in die Haut oder das Gewebe zu transportieren, worauf die Bioelektrode angebracht ist; und

ein Mittel zur Befestigung des hydratisierbaren Elements am leitfähigen Element.

2. Bioelektrode nach Anspruch 1, worin die Schicht des geringfügig quervernetzten trockenen Hydrogels eine oder mehrere Lagen aus geringfügig quervernetztem trockenem Hydrogel umfaßt, und worin die Schicht aus stark quervernetztem trockenem Hydrogel eine oder mehrere Lagen aus stark quervernetztem trockenem Hydrogel umfaßt.

3. Bioelektrode nach Anspruch 2, welche ein Trennmittel zur Beabstandung benachbarter Polymerlagen umfaßt, so daß, wenn eine Hydratisierung mit der ionisierten Medikamentenlösung erfolgt, die Medikamentenlösung rasch im hydratisierbaren Element absorbiert wird.

4. Bioelektrode nach Anspruch 3, wobei das Trennmittel Körnchen oder Fasern umfaßt.

5. Bioelektrode nach Anspruch 4, wobei die Körnchen oder Fasern Zuckerkristalle, Stärke, quervernetztes Polymer, unlösliche Polymerkügelchen, Körner oder Ionenaustauschharz umfassen.

6. Bioelektrode nach Anspruch 3, wobei das Trennmittel ein erhöhtes Muster aufweist, das an der Oberfläche der Polymerlagen ausgebildet ist, so daß benachbarte Lagen beim Übereinanderlegen in einer beabstandeten Beziehung zueinander liegen.

7. Bioelektrode nach Anspruch 1, wobei das leitfähige Element neben der Schicht aus dem geringfügig quervernetzten trockenen Hydrogel und der Schicht aus dem stark quervernetzten trockenen Hydrogel befestigt ist, wobei die jeweils andere dieser Hydrogelschichten so befestigt ist, daß sie bei der Anwendung an die Haut oder das Gewebe der Person oder des Tieres angelegt wird, welcher bzw. welchem das Medikament verabreicht werden soll.

8. Bioelektrode nach Anspruch 1, wobei das hydratisierbare Element eine oder mehrere zusätzliche Schichten aus trockenem Hydrogel umfaßt, wobei die eine oder die mehreren Schichten horizontal in übereinander gestapelter Beziehung zu den Schichten aus dem geringfügig und dem stark quervernetzten trockenen Hydrogel des hydratisierbaren Elements angeordnet sind.

9. Bioelektrode nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem geringfügig quervernetzten trockenen Hydrogel um ein geringfügig quervernetztes Polyethylenoxid handelt, und wobei es sich bei dem stark quervernetzten trockenen Hydrogel um ein stark quervernetztes PHEMA handelt.

10. Bioelektrode nach Anspruch 1, weiters umfassend ein Ionenaustauschharz oder ein Polymer, das sich innerhalb des hydratisierbaren Elements befindet.

11. Bioelektrode nach Anspruch 10, wobei das Ionenaustauschharz oder das Polymer in der Schicht aus trockenem Hydrogel aufgenommen ist, die sich neben dem leitfähigen Element befindet.