DE69310122T2

DE69310122T2 - Zahnpastezusammensetzung

Info

Publication number: DE69310122T2
Application number: DE69310122T
Authority: DE
Inventors: Shigeki Mori; Takako Nakajima
Original assignee: Sunstar Inc
Current assignee: Sunstar Inc
Priority date: 1992-12-21
Filing date: 1993-12-20
Publication date: 1997-07-31
Anticipated expiration: 2013-12-21
Also published as: JPH06239725A; JP3345133B2; CA2111654A1; DE69310122D1; EP0604158B1; EP0604158A1; SG73953A1; US6113887A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zahnpastazusammensetzung und insbesondere eine Anti-Plaque-Zahnpastazusammensetzung mit stabiler bakterizider Aktivität und ausgezeichneten rheologischen Eigenschaften.
Wasserlösliche Pyridiniumverbindungen, quaternäre Ammoniumverbindungen und Biguanidverbindungen sind wirksame kationische Bakterizide für die Inhibierung der Plaquebildung, und in der Vergangenheit wurde vorgeschlagen, diese Bakterizide in Zahnpastazusammensetzungen einzumischen. Wenn diese Verbindungen mit anionischen Bestandteilen, wie Verdickungsmitteln oder grenzflächenaktiven Mitteln, in Zahnpastazusammensetzungen vermischt werden, können sie wegen ihrer kationischen Eigenschaften eine elektrische Reaktion veranlassen, wodurch ihre bakterizide Aktivität zerstört wird. Zur Verhinderung einer elektrischen Inaktivierung der bakteriziden Aktivität wurde eine Kombination aus kationischen Bakteriziden und nichtionischen Verdickungsmitteln oder kationischen Polymeren vorgeschlagen (vergleiche beispielsweise JP-A 2-223511, JP-A 3-127718 und USP Nr. 5 176 901). Obgleich die bakterizide Aktivität der kationischen Bakterizide in diesen Zusammensetzungen stabilisiert ist, besitzen die Zusammensetzungen eine schlechte Pastenformretention und schlechte rheologische Eigenschaften bei ihrer Verwendung.
Zur Herstellung einer Zahnpastazusammensetzung mit guter Formretention wurde der Vorschlag gemacht, daß ein kationisches Polymer in die Zusammensetzung eingemischt wird. Beispielsweise wird ein kationisches Polymeres mit Siliciumdioxid oder einer Silicamasse (diese Ausdrücke werden im folgenden synonym verwendet) vermischt, um eine Flockung zwischen beiden Substanzen zu verursachen, so daß die Verdickungseigenschaften unter Gelbildung verbessert werden. Jedoch verschlechtert sich die Gelstabilität schnell im Verlauf der Zeit, wie eine Feststoff-Flüssigkeitstrennung, und das Silicamaterial enthält Silanolgruppen, die irgendein kationisches Bakterizid absorbieren können und daher die bakteriozide Aktivität inaktivieren.
Unter diesen Umständen haben die genannten Erfinder intensive Untersuchungen durchgeführt und eine Zahnpastazusammensetzung zu Verfügung gestellt, die eine stabile bakterizide Aktivität besitzt und die Schwierigkeiten schlechter rheologischer Eigenschaften nicht mehr besitzt. Es wurde gefunden, daß eine bestimmte kationisch-modifizierte Hydroxyethylcellulose (im folgenden als kationisch-modifizierte HEC bezeichnet), die ein besonderes Molekulargewicht besitzt und einen besonderen Kationisierungsgrad aufweist, Verdickungseigenschaften ergibt, ohne daß ein Flocken mit Silicamaterial stattfindet, und daß es somit möglich ist, eine Zahnpastazusammensetzung mit stabiler bakterizider Aktivität und verbesserten rheologischen Eigenschaften herzustellen, indem die kationisch-modifizierte HEC mit einem wasserlöslichen Bakterizid, ausgewählt aus Pyridiniumverbindungen, quaternären Ammoniumverbindungen und Biguanidverbindungen, vermischt wird.
Gegenstand der Erfindung ist eine Anti-Plaque-Zahnpastazusammensetzung, enthaltend: (1) ein wasserlösliches Bakterizid, ausgewählt aus Pyridiniumverbindungen, quaternären Ammoniumverbindungen und Biguanidverbindungen, bevorzugt in einer Menge von 0,001 bis 5,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung; (2) kationisch-modifizierte Hydroxyethylcellulose mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 1.000.000 oder höher in dem Hydroxyethylcellulose-Teil davon und mit einem Kationisierungsgrad von 0,05 bis 0,5 mol/Glucose, bevorzugt in einer Menge von 0,5 bis 5,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung; (3) ein grenzflächenaktives Mittel, ausgewählt aus Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymeren und Alkylolamidverbindungen, bevorzugt in einer Menge von 0,5 bis 13 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung; und (4) ein Poliermittel, bevorzugt des Nicht-Silicamaterialtyps, bevorzugt in einer Menge von 5 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Die Zahnpastazusammensetzung enthält eine wasserlösliche Pyridiniumverbindung, eine quaternäre Ammoniumverbindung oder eine Biguanidverbindung als Bakterizid. Die Pyridiniumverbindung, die verwendet werden kann, ist nicht besonders beschränkt, solange sie wasserlöslich ist. Bevorzugt ist Cetylpyridiniumchlorid. Die quaternäre Ammoniumverbindung, die verwendet werden kann, ist ebenfalls nicht besonders beschränkt, solange sie in Wasser löslich ist. Bevorzugt sind Benzethoniumchlorid und Benzalkoniumchlorid. Die Biguanidverbindung, die verwendet werden kann, ist nicht besonders beschränkt, solange sie wasserlöslich ist. Bevorzugt sind Monobiguanidverbindungen, wie p-Chlorbenzylbiguanid; bis-Guanidverbindungen, wie Chlorhexidin und Alexidin; Polybiguanidverbindungen, wie Polyhexamethylenbiguanidhydrochlorid. Bevorzugter sind die Salze von Chlorhexidin.
Die wasserlöslichen Bakterizide können allein oder im Gemisch verwendet werden. Die Menge an wasserlöslichen Bakteriziden, die verwendet wird, liegt üblicherweise im Bereich von 0,001 bis 5,0 Gew.-%, bevorzugt 0,01 bis 0,5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Die kationisch-modifizierten HECs sind kationische Polymere. Bevorzugt unter den kationisch-modifizierten HECs ist Hydroxyethylcellulose-hydroxypropyltrimethylammoniumchlorid-ether, beispielsweise erhältlich durch Addition von 3-Chlor-2-hydroxypropyltrimethylammoniumchlorid an Hydroxyethylcellulose. Die kationisch-modifizierte HEC, die verwendet werden kann, besitzt ein durchschnittliches Molekulargewicht von etwa 1.000.000 oder höher, bevorzugt 1.000.000 bis 3.000.000 und bevorzugter 1.500.000 bis 2.700.000 in ihrem Hydroxyethylcellulose-Teil davon, und sie besitzt einen Kationisierungsgrad (d.h. durchschnittliche Mol an kationischen Gruppen), die an jede der Glucose-Einheiten, die den Cellulose-Teil davon darstellen, addiert sind, von 0,05 bis 0,5 mol/Glucose. Die Menge an kationisch-modifizierter HEC, die verwendet wird, liegt üblicherweise im Bereich von 0,5 bis 5,0 Gew.-%, bevorzugt 1,0 bis 2,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Die Verwendung von kationisch-modifizierter HEC macht es häufig unnötig, irgendein anderes Verdickungsmittel zu verwenden, obgleich die Verwendung anderer Verdickungsmittel in Kombination mit der kationischmodifizierten HEC nicht ausgeschlossen ist.
Die Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Blockcopolymere, die verwendet werden können, umfassen bekannte nichtionische grenzflächenaktive Mittel, die im Handel erhältlich sind, beispielsweise mit dem Warenzeichen "PLURONIC" von BASF Corporation in der USA. Die Alkylolamidverbindungen sind ebenfalls übliche nichtionische grenzflächenaktive Mittel der allgemeinen Formel:
worin R&sub1; und R&sub2; unabhängig C&sub8;-C&sub1;&sub8;-Alkyl bedeuten. Beispiele der Alkylolamide umfassen Laurinsäure-monoethanolamid, Laurinsäure-diethanolamid, Kokosnußfettsäure monoethanolamid und Kokosnußfettsäure-diethanolamid. Die Alkylolamide sind im Handel erhältlich, beispielsweise unter dem Warenzeichen "TOHOL" von Toho Kagaku Kogyo, Co., Ltd.
Das grenzflächenaktive Mittel kann in einer Menge von 0,5 bis 13 Gew.-%, bevorzugt 1,0 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, beigemischt werden.
Das Poliermittel, das bevorzugt dem Nicht-Silicamaterialtyp angehört, welches verwendet werden kann, wird so ausgewählt, daß es die Forderung erfüllt, daß es nicht irgendwelche kationischen Bakterizide absorbiert und sie damit einhergehend inaktiviert. Es ist bevorzugt, daß das Poliermittel keine Silanolgruppen enthält. Beispiele von Poliermitteln sind sekundäres Calciumphosphatdihydrat und -anhydrid, primäres Calciumphosphat, tertiäres Calciumphosphat, Calciumcarbonat, Calciumpyrophosphat, Aluminiumhydroxid, Aluminiumoxid, unlösliches Natriummetaphosphat, tertiäres Magnesiumphosphat, Magnesiumcarbonat, Calciumsulfat, Polymethylmethacrylat und synthetische Harze. Diese Poliermittel können entweder allein oder im Gemisch verwendet werden. Die Menge an Poliermittel, die verwendet wird, liegt üblicherweise im Bereich von 5 bis 50 Gew. -%, bevorzugt 10 bis 40 Gew. -%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Die Zahnpastazusammensetzung kann nach irgendeinem Verfahren hergestellt werden. Gegebenenfalls können zu der Zahnpastazusammensetzung andere Komponenten zugegeben werden. Abhängig von dem Typ der Zahnpastazusammensetzung können der Zusammensetzung geeignete Bestandteile, wie Feuchthaltemittel, Geschmacks- bzw. Aromamittel, Süßstoffe und andere therapeutische Mittel beigemischt werden, solange sie die Wirkungen der vorliegenden Erfindung nicht signifikant verschlechtern.
Beispiele von Feuchthaltemitteln sind Sorbit, Glycerin, Ethylenglykol, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Xylit, Maltit, und Lactit. Diese Benetzungsmittel können allein oder im Gemisch verwendet werden. Die Menge an Feuchthaltemittel, die verwendet wird, liegt üblicherweise im Bereich von 5 bis 70 Gew. -%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Beispiele von Geschmacks- bzw. Aromamitteln sind Menthol, Carvon, Anethol, Eugenol, Methylsalicylat, Limonen, Cumol, n-Decylalkohol, Citronellol, α-Terpineol, Methylacetat, Citronellylacetat, Methyleugenol, Cineol, Linabol, Ethyllinabol, Vanillin, Thymol, Öl der grünen Minze, Pfefferminzöl, Zitronenöl, orangenöl, Salbeiöl, Rosmarinöl, Zimtöl, Pelliraöl, Gaultheriaöl, Nelkenöl und Eukalyptusöl. Diese Geschmacks- bzw. Aromastoffe können allein oder im Gemisch verwendet werden. Die Menge an Geschmacksbzw. Aromastoffen, die verwendet wird, liegt üblicherweise im Bereich von etwa 0,1 bis 10 Gew.-%, bevorzugt etwa 0,5 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Beispiele von Süßstoffen sind Saccharin-Natrium, Acesulfam K, Steviosid, neo-Hesperidyldihydrochalcon, Glycyrrhizin, Perillartin, Thaumatin, Aspartylphenylalanin-methylester und p-Methoxyzimtaldehyd. Diese Süßstoffe können allein oder im Gemisch verwendet werden. Die Menge an Süßstoff, die verwendet wird, liegt üblicherweise im Bereich von 0,01 bis 1 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 0,5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Beispiele von therapeutischen Mitteln sind nichtionische Bakterizide, wie Tricrosan; amphotere Bakterizide, wie Dodecyldiaminoethylglycin; Enzyme, wie Dextranase, Amylase, Protease, Mutanase, Lysozyme und lytische Enzyme; Monofluorphosphate von Alkalimetallen, wie Natriummonofluorphosphat und Kaliummonofluorphosphat; Fluoride, wie Natriumfluorid und Zinn(II)-fluorid, Tranexamsäure und E-Aminocaprinsäure, Aluminiumchlorhydroxylallantoin; Dihydrocholesterin; Glycyrrhizinsalze, Glycyrrhetinsäure, Glycerophosphat, Chlorophyll, Natriumchlorid, Caropeptid und wasserlösliche Verbindungen von anorganischer Phosphorsäure. Diese therapeutischen Mittel können allein oder im Gemisch verwendet werden.
Die folgenden Beispiele und vergleichsbeispiele erläutern die Erfindung.
Sofern nicht anders angegeben, sind alle Prozentgehalte (%) durch das Gewicht ausgedrückt.

Beispiele 1 und 4 und Verpleichsbeispiele 1 bis 20

Verschiedene Zahnpastazusammensetzungen wurden aus den in den Tabellen 1 und 2 angegebenen Rezepturen nach üblichen Verfahren hergestellt. Die Mengen in diesen Tabellen sind alle in Gewichtsprozent angegeben.
Die bakterizide Aktivität und Pastenformretention der erhaltenen Zahnpastazusammensetzungen wurden nach den folgenden Meßverfahren bestimmt.

Test für die bakterizide Aktivität

Ungefähr sechs Gramm von jeder Zahnpastazusammensetzung wurden abgewogen und in destilliertem Wasser suspendiert. Danach wurde zentrifugiert, wobei ein Überstand erhalten wurde. Der so erhaltene Überstand wurde mit destilliertem Wasser in drei Verdünnungsarten, die jeweils Cetylpyridiniumchlorid oder Benzethoniumchlorid in einer Konzentration von 0,0001%, 0,0002% oder 0,0004% enthielten, verdünnt.
Bei einer anderen Stufe wurden Cetylpyridiniumchlorid und Benzethoniumchlorid getrennt in destilliertem Wasser in einer Konzentration von 0,0001%, 0,0002% oder 0,0004% gelöst. Diese sechs Arten von Verdünnungen wurden als Standardlösungen für die Messung der minimalen Bakterizidkonzentration (%) (im folgenden als MBC bezeichnet) verwendet. Für chlorhexidinhydrochlorid und Chlorhexidingluconat wurden die Standardlösungen für die Messungen von MBC auf gleiche Weise wie oben beschrieben hergestellt, ausgenommen, daß die Konzentrationen auf 0,0125%, 0,025% oder 0,05% eingestellt wurden.
Zu je 10 ml von jeder hergestellten Probe wurde 0,1 ml Suspension, welche Streptococcus mutans in einem Anteil von 10&sup8; bis 10&sup9; CFU/ml enthielt, zugegeben. Das Gemisch wurde der bakteriziden Reaktion in einem Wasserbad bei 37ºC während 15 Minuten unterworfen. Nach der Reaktion wurde eine Öse voll des Probengemisches auf eine Trypticase-Soja-Agar(TSA)-Platte plattiert, welche 0,5% Polyoxyethylenmonoolat und 0,07% Lecithin enthielt, und dann wurde bei 37ºC bei aneroben Bedingungen (N&sub2;/H&sub2;/CO&sub2;=85/10/5) während 2 Tagen inkubiert und anschließend wurde die MBC gemessen.
Die Standard-MBC betrug 0,0002% für Cetylpyridiniumchlorid und Benzethoniumchlorid und 0,025% für Chlorhexidinhydrochlorid und Chlorhexidingluconat.
An den Testbeispielen erfolgte die Bewertung der MBC gemäß den folgenden Kriterien:
A: MBC der Testprobe ist nicht größer als die Standard- MBC;
B: MBC der Testprobe ist größer als die Standard-MBC.

Messung der Pastenformretention

Die Retention der Pastenform wurde gemäß dem Rack-Test bestimmt (unter Verwendung eines Gestells, hergestellt aus parallelen Drähten, die aufeinanderfolgend in Abständen von 1, 4, 8, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 28, 32 und 34 mm befestigt waren). Jede Zahnpastazusammensetzung wurde auf das Gestell aus einer Laminattube mit einer Kappe mit einer Öffnung mit einem Durchmesser von 1 mm herausgedrückt, und die Retention der Pastenform wurde gemessen, indem der Abstand bestimmt wurde, wo die Zahnpastazusammensetzung nach 30 Sekunden gebrochen war.
Die Retention der Form der Testproben wurde gemäß den folgenden Kriterien bewertet:
A: Gebrochen bei einem Gestellabstand von 22 mm oder breiter;
B: Gebrochen bei einem Gestellabstand von enger als 22 mm.
Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1 und 2 angegeben.
Aus den Tabellen 1 und 2 ist erkennbar, daß die bakterizide Aktivität von Cetylpyridiniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Chlorhexidinhydrochlorid oder Chlorhexidingluconat stabil erhalten bleibt, wenn kationische oder nichtionische Verdickungsmittel verwendet werden. Nur kationischmodifizierte HEC ergibt eine zufriedenstellende Retention der Pastenform. Wenn Alkylolamidverbindungen als grenzflächenaktive Mittel anstelle von Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Blockcopolymeren verwendet wurden, wurden ähnliche Ergebnisse erhalten. TABELLE 1
* Jede Zahl in Klammern bedeutet den durchschnittlichen Polymerisationsgrad in dem entsprechenden Teil. TABELLE 2
* Jede Zahl in Klammern bedeutet den durchschnittlichen Polymerisationsgrad in dem entsprechenden Teil.

Beispiele 5 bis 12 und Veraleichsbeispiele 21 bis 26

Verschiedene Zahnpastazusammensetzungen wurden aus den Rezepturen der Tabellen 3 und 4 nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Die Mengen sind in diesen Tabellen alle durch Gewichtsprozent ausgedrückt.
Aus den Tabellen 3 und 4 ist erkennbar, daß das Beimischen von kationisch-modifizierter HEC mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 1.000.000 oder höher in dem HEC- Teil davon und mit einem Kationisierungsgrad von 0,05 bis 0,50, Zahnpastazusammensetzungen mit guter Retention der Form ergibt. Ähnliche Ergebnisse werden erhalten, wenn Benzethoniumchlorid anstelle von Cetylpyridiniumchlorid oder wenn Chlorhexidinhydrochlorid anstelle von Chlorhexidingluconat oder wenn eine Alkylolamidverbindung als grenzflächenaktives Mittel anstelle einem Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Blockcopolymeren verwendet wird. TABELLE 3
* Jede Zahl in Klammern bedeutet den durchschnittlichen Polymerisationsgrad in dem entsprechenden Teil. TABELLE 4
* Jede Zahl in Klammern bedeutet den durchschnittlichen Polymerisationsgrad in dem entsprechenden Teil.

Beispiel 13

Eine Zahnpastazusammensetzung wurde aus der folgenden Rezeptur nach üblichen Verfahren hergestellt.
Die Zahnpastazusammensetzung dieses Beispiels zeigte ebenfalls eine gute bakterizide Aktivität und eine gute Retention der Pastenform.

Beispiel 14

Eine Zahnpastazusammensetzung wurde aus der folgenden Rezeptur nach an sich bekannten Verfahren hergestellt.
Die Zahnpastazusammensetzung dieses Beispiels zeigte ebenfalls eine gute bakterizide Aktivität und eine gute Reten tion der Pastenform.

Beispiel 15

Eine Zahnpastazusammensetzung wurde aus der folgenden Rezeptur nach an sich bekannten Verfahren hergestellt.
Die Zahnpastazusammensetzung dieses Beispiels zeigte ebenfalls eine gute bakterizide Aktivität und eine gute Retention der Pastenform.

Beispiel 16

Claims

1. Zahnpastazusammensetzung, enthaltend:

(1) ein wasserlösliches Bakterizid&sub1; ausgewählt aus Pyridiniumverbindungen, quaternären Ammoniumverbindungen und Biguanidverbindungen, in einer Menge von 0,001 bis 5, 0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung;

(2) kationisch-modifizierte Hydroxyethylcellulose mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 1.000.000 oder höher in dem Hydroxyethylcelluloseteil davon und mit einem Kationisierungsgrad von 0,05 bis 0,5 mol/Glucose in einer Menge von 0,5 bis 5,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung;

(3) ein grenzflächenaktives Mittel, ausgewählt aus Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymeren und A1kylolamidverbindungen, in einer Menge von 0,5 bis 13 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung; und

(4) ein Poliermittel des Nicht-Silicamaterial-Typs in einer Menge von 5 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.

2. Zahnpastazusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Bakterizid Cetylpyridiniumchlorid ist.

3. Zahnpastazusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Bakterizid Benzethoniumchlorid oder Benzalkoniumchlorid ist.

4. Zahnpastazusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Bakterizid ein Salz von Chlorhexidin ist.

5. Zahnpastazusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die kationisch modifizierte Hydroxyethylcellulose Hydroxyethylcellulosehydroxypropyltrimethylammoniumchloridether ist.