DE69303195T2 - Vorrichtung zum generieren einer elektrischen Spannung mit vorgebbaren Wellenform sowie damit versehene Einrichtung zur iontophoretischen transdermalen Abgabe von Medikamenten - Google Patents

Description

• Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Erzeugung einer elektrischen Spannung mit vorbestimmter Wellenform und insbesondere ein mit einer solchen Vorrichtung ausgerüstetes lontophoresegerät zur transdermalen Verabreichung von Arzneimitteln.
• Man hat Gerlte zur Verabreichung von Arzneimitteln durch lontophorese vorgeschlagen, die so beschaffen sind, daß sie ionisierte Moleküle eines Wirkstoffs, der im nachstehenden "Arzneimittel" genannt wird, durch die Haut eines Patienten eintreten lassen, wobei der Fluß der ionisierten Moleküle durch eine zwischen zwei benachbarten Bereichen der Haut des Patienten erzeugten Potentialdifferenz erzwungen wird. Als Beispiel für solche Geräte kann man die in den Schriften WO-A-88/08729 und FR-A-2 656 223 beschriebenen Geräte nennen.
• Die auf diese Weise vom Patienten pro Zeiteinheit aufgenommene Arzneimittelmenge ist eindeutig von dem elektrischen Strom abhängig, der durch die angelegte Potentialdifferenz erzeugt wird und die Haut des Patienten durchquert, indem er von einem Bereich zum anderen fließt. Versuche haben die Bedeutung einer genauen Steuerung der Stärke dieses Stroms gezeigt, der gemäß verschiedenen Verabreichungsprogrammen des Arzneimittels, die an besondere Behandlungen, an beson dere Moleküle u.s.w. angepaßt sind, während bestimmter aufeinanderfolgender Zeitperioden eingeschaltet oder unterbrochen sein kann oder in Impulsen mit Sinuswellenform, mit dreieckiger Wellenform oder in Form von Sägezähnen oder Rechteckimpulsen stromstärkenmoduliert sein kann.
• Man kann sich hierfür auf den Artikel "Study of the mechanisms of flux enhancement through hairless mouse skin by pulsed DC iontophoresis" von Pikal und Shah beziehen, veröffentlicht in der Zeitschrift "Pharmaceutical Research" Band 8, Nr. 3, 1991, Seiten 365 bis 369, und auf den Artikel "Facilitated transdermal delivery of therapeutic peptides and proteins by iontophoretic delivery devices" von Chien und andere, veröffentlicht in der Zeitschrift "Journal of Controlled Release", 13, 1990, Seiten 263 bis 278. Wie in diesen Veröffentlichungen erklärt wird, bewirkt längeres Anlegen einer Gleichspannung an die Haut deren elektrochemische Polarisierung, und zwar insbesondere infolge einer in der Hornhaut beobachteten kapazitiven Wirkung, wobei diese Polarisierung eine Abnahme des elektrischen Stroms, der dem iontopheretischen Transfer der das Arzneimittel bildenden ionisierten Moleküle zugeordnet ist, und damit eine Verringerung der pro Zeiteinheit verabreichten Arzneimittelmengen gegenüber den gewünschten Mengen verursacht. Eine bekannte Lösung dieses Problems be steht darin, daß man gepulste Gleichspannungen verwendet, die Zeiten zur Depolarisierung der Hornhaut freilassen.
• Für die durch Iontophorese gestützte transdermale Verabreichung von Arzneimitteln sucht man gegenwärtig Verabreichungsgeräte zu schaffen, die die Form von leichten Armbändem mit kleinen Abmessungen haben, die ohne Behinderung beispielsweise während mehrerer Stunden an einem Arm des Patienten befestigt werden können. Derartige Armbänder müssen einen Vorrat an zu verabreichenden Arzneimitteln und Mittel zur Erzeugung einer elektrischen Spannung aufweisen, die eine iontophoretische Unterstützung des Wanderns der das Arzneimittel bildenden ionisierten Moleküle durch die Haut des Patienten gestattet. Der Arzneimittelvorrat kann aus einem Hydrogel bestehen, das mit der ionisierten Form des Arzneimittels geladen ist und zwischen der Haut des Patienten und mindestens einer der beiden Elektroden angeordnet ist, zwischen denen eine Spannung mit vorbestimmter Wellenform angelegt wird. Die Mittel zur Erzeugung dieser Spannung müssen, wie oben erwähnt wurde, im Idealfall in der Lage sein, Spannungen mit sehr unterschiedlicher Wellenform, Frequenz und Amplitude zu liefern, und zwar auf programmierbare Weise, um den Gerät eine hohe Einsatzflexibilität zu verleihen. Die elektrische Versorgung des Geräts muß vorzugsweise durch Batterien vor sich gehen, damit der Patient autonom ist, so daß der begrenzten Lebensdauer dieser Batterien Rechnung getragen werden muß und Mittel zur Erhöhung der von den Batterien gelieferten Spannung vorgesehen werden müssen, da die transdermale und iontophoretische Verabreichung von Arzneimitteln gewöhnlich momentane Spannungen von 10 Volt oder mehr erfordert. Diese Bedingungen, kombiniert mit den Bedingungen der kleinen Abmessungen und des geringen Gewichts, machen die Konzipierung derartiger Geräte schwierig.
• Insbesondere kann man zur Bildung der hinsichtlich der Wellenform programmierbaren Spannungserzeugungsmittel daran denken, einen Digital-Analog-Wandler zu verwenden, dessen digitaler Eingang durch eine Steuervorrichtung wie einen Mikroprozessor versorgt wird, wobei dieser dem Wandler nacheinander digitale Werte liefert, die Abbilder der Amplitude von aufeinanderfolgenden Segmenten einer beliebigen Spannungswellenform sind. Angesichts der oben genannten erforderlichen hohen Ausgangsspannung führt diese Lösung leider jedoch zu der Verwendung eines Wandlers in einem getrennten Gehäuse, was die Kosten und die Abmessungen der Vorrichtung erhöht. Außerdem ist ein Digital-Analog-Wandler einem Verstärker der Klasse B gleichzusetzen, d.h. einem Verstärker, der nur auf einer Halbperiode der Wellenform wirkt und deshalb eine Ausbeute hat, die wesentlich kleiner als 100 % ist.
• Aus der Schrift DE-A-3 334 461 ist es bekannt, Speichermittel und einen Zähler zu benutzen, um die Form der Ausgangsspannung eines in Wellenbreitenmodulation gesteuerten Wechselrichters zu steuern.
• Ziel der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, eine Vorrichtung zur Erzeugung einer elektrischen Spannung mit vorbestimmter Wellenform zu schaffen, die in einem Gerät zur durch lontophorese gestützten transdermalen Verabreichung von Arzneimitteln verwendbar ist, die die oben erwähnten Nachteile der bekannten Lösungen nicht besitzt, die insbesondere leicht ist, kleine Abmessungen hat und durch elektrische Batterien gespeist wird, so daß sie autonom ist und ohne Behinderung vom Patienten während langer Zeiten getragen werden kann.
• Ziel der Erfindung ist auch, eine solche Vorrichtung und ein solches Gerät zu schaffen, die eine vollständige Programmierung der Wellenform der angelegten Spannung und des Verabreichungsprogramms des Arzneimittels gestatten, so daß dem Gerät eine hohe Einsatzflexibilität verliehen wird.
• Ziel der Erfindung ist es ferner, eine solche Vorrichtung und ein solches Gerät zu schaffen, die die Erzeugung von Impulsen in Wechselspannungswellenform gestatten, um insbesondere Wanderungen des Arzneimittels in beiden aufeinanderfolgenden Richtungen des so erzeugten Stroms zu gewährleisten.
• Ziel der Erfindung ist es außerdem, eine solche Vorrichtung und ein solches Gerät zu schaffen, die eine Regelung des angelegten Stroms oder der angelegten Spannung gestatten, so daß zeitliche Änderungen des Widerstands des Patienten ausgeglichen werden, wie er von dem Gerät zwischen zwei Elektroden zum Anlegen der von ihm entwickelten Spannung wahrgenommen wird.
• Diese Ziele der Erfindung sowie andere Ziele, die sich aus der folgenden Beschreibung ergeben, erreicht man mit einer Vorrichtung zur Erzeugung einer elektrischen Spannung mit vorbestimmter Wellenform, umfassend eine Zerhackungsversorgung, die mit einem elektronischen Schaltorgan versehen ist, dessen Schließung die Versorgung einer Induktanz auslöst, die sich bei der Wiederöffnung des Organs in eine Kapazität entlädt, an deren Anschlüssen die Ausgangsspannung der Vorrichtung auftritt. Erfindungsgemäß besitzt diese a) Speichermittel zum Aufzeichnen einer Folge von Zahlen, die Abbilder von aufeinanderfolgenden Segmenten der vorbestimmten Wellenform sind, b) einen getakteten digitalen Zähler und c) Mittel zum aufeinanderfolgenden Laden dieses Zählers mit jeder der Zahlen der Folge als Endwert der von dem Zähler vorgenommenen Zählung, wobei dieser zyklisch jedes Mal, wenn die vorgenommene Zählung den so festgelegten Endwert erreicht, die Schließung des Schaltorgans während eines vorbestimmten Zeitintervalls auslöst.
• Dank der erfindungsgemäßen Verwendung einer durch einen Zähler gesteuerten Zerhackungsversorgung erhält man eine kompakte, leichte und autonome Vorrichtung, die eine hohe Einsatzflexibilität hinsichtlich der verfügbaren Wellenform bietet.
• Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist der Zähler ein regressiver Zähler, der von der geladenen Zahl zurückzählt und mit einem Nullerfassungsausgang versehen ist, der die Schließung des Schaltorgans während des vorbestimmten Zeitintervalls auslöst, wobei dieses Organ aus einem Transistor besteht, wobei der Nullerfassungsausgang des Zählers zu einem Validierungseingang des Zählers geschleift ist, um eine neue Zurückzählung von der geladenen Zahl aus auszulösen.
• Gemäß einem vorteilhaften Merkmal der erfindungsgemäßen Vorrichtung besitzt diese außerdem Stromstabilisierungsmittel, die zwischen die Kapazität der Zerhackungsversorgung und eine äußere Last eingesetzt sind, die mit der von der Vorrichtung gelieferten Spannung versorgt wird. Diese Anordnung gestattet, den im Patienten fließenden Strom von dessen Widerstand im wesentlichen unabhängig zu machen, was wichtig ist, um die pro Zeiteinheit verabreichte Arzneimittelmenge zu steuern.
• Die Vorrichtung besitzt vorteilhafterweise außerdem Mittel zum Umkehren der Strömungsrichtung des Stroms in einer äußeren Last, die bei der Erfassung der Ladung einer Zahl, die Abbild eines Nulldurchgangs der gewünschten Wellenform der Ausgangsspannung dieser Vorrichtung ist, in den Zähler aktiviert werden, wobei diese Wellenform eine Wechselwellenform mit symmetrischen Halbwellen ist, von der nur die Zahlen, die Abbild einer Halbwelle sind, in die Speichermittel geladen werden.
• Gemäß einem anderen vorteilhaften Merkmal der erfindungsgemäßen Vorrichtung besitzt diese außerdem Mittel zur Regelung der Spannung oder der Stärke des Ausgangsstroms der Vorrichtung im geschlossenen Kreis.
• Die Erfindung gestattet so die Schaffung eines Geräts zur transdermalen Verabreichung von Arzneimitteln, umfassend mindestens zwei Elektroden, die mit zwei benachbarten Bereichen der Haut eines Patienten in Kontakt gebracht werden, wobei ein Vorrat an einem Arzneimittel aus elektrisch beförderten Molekülen an mindestens einer der Elektroden angeordnet ist, um mit der Haut des Patienten in Kontakt zu kommen, wobei diese Elektroden durch den Ausgang der erfindungsgemäßen Vorrichtung zur Erzeugung von elektrischer Spannung versorgt sind. Vorteilhafterweise ist ein Arzneimittelvorrat an jeder der beiden Elektroden angeordnet, um eine Verabreichung des Arzneimittels in beiden Strömungsrichtungen des Stroms zwischen diesen Elektroden zu gestatten.
• Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung, in der auf die beiliegende Zeichnung Bezug genommen wird. In dieser zeigen:
• Figur 1 eine schematische Ansicht der erfindungsgemäßen Vorrichtung zur Spannungserzeugung,
• Figur 2 ein Schema einer besonderen Ausführungsform der Verbindungen zwischen einem Mikroprozessor und einem Zähler, die Teil der erfindungsgemäßen Vorrichtung bilden, Figur 3 eine detailliertere Darstellung des Teils der erfindungsgemäßen Vorrichtung, der durch den Ausgang des Nulldetektors des Zählers von Figur 2 gesteuert ist, um die Elektroden eines erfindungsgemäßen Iontophoresegeräts zur transdermalen Verabreichung von Arzneimitteln zu speisen, und
• Figur 4 eine Erläuterung des Beispiels der Erzeugung einer sinusförmigen Spannung durch die erfindungsgemäße Vorrichtung.
• Aus dem Schaltbild von Figur 1 geht hervor, daß die erfindungsgemäße Vorrichtung im wesentlichen eine Zerhackungsversorgung 1 aufweist, die durch einen Zähler 2 gesteuert ist, der seinerseits an Mittel zur Speicherung und zum Laden von Zahlen angeschlossen ist, die beispielsweise aus einem Mikroprozessor 3 bestehen. Die Zerhackungsversorgung besteht auf gebräuchliche Weise aus einer Induktanz L&sub1;, die zwischen einer Bezugsspannungsquelle Vcc und einer Masse leitung 4 mit einem Transistor T&sub1; vom Typ P-Kanal-MOS in Reihe angeordnet ist. Eine Diode D&sub1; ist zwischen den der Induktanz L&sub1; und dem Drain des Transistors T&sub1; gemeinsamen Punkt einerseits und einem Anschluß einer Kapazität C&sub1; andererseits leitend geschaltet, die zwischen der Diode und der Masseleitung 4 angeordnet ist. Die Arbeitsweise einer solchen Zerhackungsversorgung 1 ist bekannt. Der Strom in der Induktanz L&sub1; steigt jedes Mal, wenn der Transistor T&sub1; leitend ist, mit einer Steilheit an, die durch den Wert der Induktanz und den der Spannung Vcc bestimmt ist. Wenn T&sub1; zu leiten aufhört, überträgt sich die in dem Magnetfeld der Induktanz L&sub1; angesammelte Energie über die Diode D&sub1; in die Kapazität C&sub1;. Bei jeder übertragung wächst die Spannung zwischen den Anschlüssen 5 und 6 der Kapazität C&sub1; schrittweise und kann, wenn zwischen die Anschlüsse 5 und 6 keine Last geschaltet ist, eine sehr hohe Spannung erreichen.
• Erfindungsgemäß wird die Zerhackungsversorgung 1 durch einen "Nullerfassungs"-Ausgang des Zählers 2 gesteuert, der beispielsweise ein synchroner Zähler/Rückwärtszähler (oder regressiver Zähler) mit acht Stufen sein kann. Jedes Mal, wenn der Zähler durch null geht, erscheint an diesem Ausgang ein Impuls von einer bestimmten Dauer und gibt den Transistor T&sub1; frei, der das Ansteigen des Stroms in der Induktanz L&sub1; auslöst.
• In den Zähler 2 wird seinerseits eine Zahl oder "Vektor" geladen, der beispielsweise auf acht Bits definiert ist. Der Vektor wird auf parallelen Dateneingängen 7 des Zählers geliefert, um einen oberen Endwert der vom Zähler ausgeführten Zurückzählung einzugeben. So ist das Zeitintervall zwischen dem Auftreten von zwei aufeinanderfolgenden Impulsen auf dem "Nullerfassungs"-Ausgang vom Wert dieser Zahl oder dieses Vektors abhängig. Durch zeitliche Annäherung dieser Impulse beschleunigt man die Ladegeschwindigkeit der Kapazität C&sub1;, während man diese Ladegeschwindigkeit verrin gert, indem man sie voneinander entfernt. Man kann also der Spannung, die zwischen den eine (nicht dargestellte) feste äußere Last speisenden Anschlüssen verfügbar ist, eine beliebige Form geben, die durch eine Folge von Werten eines "Vektors" bestimmt ist, die nacheinander in den Zähler geladen werden, um das Zeitintervall zwischen zwei aufeinanderfolgenden Impulsen zur Freigabe des Transistors T&sub1; zu ändern.
• Die Folge der Werte des Vektors, die einer gegebenen Wellenform, beispielsweise einer symmetrischen oder nicht sym metrischen Sinusform, Dreieckform, Rechteckform oder Sägezahnform, entspricht, bildet so eine Folge von Zahlen, deren jede ein "Abbild" eines der aufeinanderfolgenden Segmente ist, in die man eine Wellenform zerhacken kann. Diese Zahlenfolge wird in Speichermitteln aufbewahrt, die vorzugsweise, jedoch nicht ausschließlich, dem Mikroprozessor 3 eingegliedert sein können. Dieser wird entsprechend programmiert, um die Abgabe dieser Werte an den Zähler zu takten, wobei dieser sich ständig zwischen dem geladen Höchstwert und dem Wert null "dreht", wobei die Zählung sofort bei jedem Nulldurchgang wieder einsetzt, da der Ausgang des Nulldetektors zum "Freigabe"-Eingang des Eingangs 7 geschleift ist. Der Zähler ist auf gebräuchliche Weise, wie dargestellt, an einen Taktgeber 8 angeschlossen, und zwischen der Spannungsquelle Vcc und der Masseleitung 4 versorgt.
• In Figur 4 ist als Beispiel die Folge der Werte des Vektors dargestellt, die verwendbar ist, um eine sinusförmige Welle zu erhalten, wobei weiterhin angenommen wird, daß die Versorgung eine feste äußere Last speist. Ein hoher Wert des Vektors (beispielsweise 110) hat zur Wirkung, daß eine lange Zählperiode und infolgedessen eine niedrige Erregungsfrequenz der Zerhackungsversorgung erzeugt wird, die in einer niedrigen Ausgangsspannung resultiert. Ein Vektor mit kleinerem Wert gewährleistet eine kürzere Zählperiode und eine höhere Erregungsfrequenz der Zerhackungsversorgung und damit eine höhere Ausgangsspannung. Indem man den Vektor schnell auf zyklische Weise ändert, kann man jede beliebige Wellenform erzeugen, einschließlich konstante Pegel, Dreieck- oder Rechteckimpulse oder sägezahnförmige oder sinusförmige Impulse. Für die Erzeugung einer symmetrischen sinusförmigen Wechselwellenform, wie sie in Figur 4 dargestellt ist, kann man die zweite Halbwelle der Wellenform durch einfache Umkehrung der Durchgangsrichtung des Stroms in der äußeren Last erzeugen, die durch im nachste henden beschriebene Mittel erhalten wird, wobei die Sequenz der Werte des Vektors (110, 060, 044, u.s.w.) für nur eine Halbwelle gespeichert werden.
• Gemäß einem vorteilhaften Merkmal der erfindungsgemäßen Vorrichtung besitzt diese besonders einfache Mittel zum Andem der Frequenz der hergestellten Wellenform: es genügt, den Takt zu regeln, mit dem der Mikroprozessor den Zähler mit den aufeinanderfolgenden Werten des Vektors lädt.
• Man bemerkt, daß die Dauer des Impulses zur Freigabe des Transistors T&sub1; gleich der Periode des Signals ist, das von dem Taktgeber 8 geliefert wird, der den Zähler 2 taktet, wobei diese Dauer auf diese Weise mit einer hohen Genauigkeit festgelegt ist. Die Wiederholungsperiode des Impulses ist veränderlich und gleich der Dauer des Basisimpulses, multipliziert mit dem Wert des Vektors plus eins. Man bemerkt ferner, daß die Zerhackungsversorgung 1 von dem Typ ist, der es gestattet, eine Ausgangsspannung zu liefern, die höher als die Eingangsspannung ist. Dies ist bei der im nachstehenden beschriebenen Anwendung der Erfindung auf ein lontophoresegerät zur transdermalen Verabreichung von Arzneimitteln erforderlich, das durch kleine Batterien versorgt werden muß, um von einem Patienten ohne Behinderung getragen werden zu können. Bei einer solchen Anwendung muß man, wie bereits erwähnt wurde, mit zwei Batterien von beispielsweise 3 V Spannung von über 10 V erreichen können, und deshalb muß man über eine spannungserhöhende Zerhakkungsversorgung verfügen.
• Man bezieht sich jetzt auf die Figur 2 der beiliegenden Zeichnung, in der die Mittel detaillierter dargestellt sind, die benutzt werden, um einen Vektorwert aus dem Mikroprozessor 3 in den Zähler 2 zu laden. Als nicht begrenzendes Beispiel besteht der Zähler 2 aus einem synchronen regressiven Zähler mit acht Stufen, der in den Katalogen der Firma SGS THOMSON mit 74HC40103 bezeichnet ist, während der benutzte Mikroprozessor ein Mikroprozessor ist, der in den Katalogen der Firma MITSUBISHI mit M50927E bezeichnet ist.
• Es ist jede der acht Leitungen des parallelen Eingangs 7 des Zählers dargestellt, die, wie es gebräuchlich ist, jeweils durch einen Widerstand (R&sub2; bis R&sub9;) belastet sind. Die Ausgänge S&sub0; bis S&sub3; und P&sub0; bis P&sub3; des Mikroprozessors versorgen diese Leitungen, die an die Stifte 4 bis 13 des Zählers angeschlossen sind. Ein Kristalltaktgeber 8 versorgt den Zähler über ein Umkehrorgan 9 und den Mikroprozessor direkt an seinem Taktgebereingang XIN. Die Nullstellung des Mikroprozessors und des Zählers kann durch einen Anschluß RAZ gesteuert werden. Eine Bezugsspannungsquelle 10 speist den Mikroprozessor. Auf der Seite des Zählers 2 ist der "Nullerfassungs"-Ausgang wie auf dem Schaltbild von Figur 1 zum Freigabeeingang EN2 geschleift.
• Man sieht in Figur 2 ferner zwei Leitungen "Brücke A", "Brücke B", die an den Ausgang D&sub3; bzw. D&sub4; des Mikroprozessors angeschlossen sind, und zwei Leitungen ADC1 und ADC2, die an Eingänge K0 und K1 des Mikroprozessors angeschlossen sind, die mit integrierten Analog-Digital-Wandlern versehen sind. Die Aufgaben dieser vier Leitungen werden in Zusammenhang mit der folgenden Erörterung der in Figur 3 dargestellten Schaltung erläutert.
• In dieser Figur sind mit unterbrochenen Linien drei Blöcke eingerahmt, die der oben beschriebenen Zerhackungsversorgung 1, Stromstabilisierungsmitteln 11 und Mitteln 12 zur Umkehrung der Stromrichtung in der äußeren Last entsprechen. Die Basis des Transistors T&sub1; der Zerhackungsversorgung 1 ist an den "Nullerfassungs"-Ausgang des Zählers 2 über ein Umkehrelement 17 angeschlossen.
• Die beiden erwähnten Leitungen ADC1 und ADC2 bilden Teil von Mitteln zur Regelung in geschlossenem Regelkreis des an diese äußere Last angelegten Stroms oder der an diese äußere Last angelegten Spannung, die zwischen Elektroden 13 und 14 angeschlossen ist, die bei einer besonderen Anwendung der Erfindung Teil eines Iontophoresegeräts zur transdermalen Verabreichung von Arzneimitteln bildet.
• Man bildet ein solches Gerät, indem man in einem Gehäuse, das durch ein Armband an einem Glied eines Patienten gehalten werden kann, eine erfindungsgemäße Vorrichtung zur Erzeugung einer elektrischen Spannung und eine oder mehrere elektrische Batterien mit geringen Abmessungen, wie Lithiumbatterien, zur Versorgung der Vorrichtung anordnet. Die Elektroden 13, 14 sind auf ggf. trennbare Weise an die Ausgangsanschlüsse der Schaltung von Figur 3 angeschlossen. Mindestens eine dieser Elektroden ist mit einen Vorrat an dem zu verabreichenden Arzneimittel versehen, beispielsweise einem Hydrogel, das die ionisierte Form dieses Arzneimittels enthält und das an die Haut eines zu behan delnden Patienten angelegt ist. Die beiden Elektroden befinden sich hierbei zwei benachbarten Bereichen der Haut des Patienten gegenüber, und die durch die erfindungsgemäße Vorrichtung entwickelte Spannung bewirkt, wenn sie entsprechend gerichtet ist, ein Wandern der ionisierten Moleküle des Arzneimittels durch die Haut des Patienten, wobei dieses Wandern durch das zwischen den beiden Elektroden hergestellte elektrische Feld erzwungen wird, das unter die Haut des Patienten reicht.
• Bisher wurde die Erfindung in ihrer Anwendung auf eine iontophoretische Wanderung von Arzneimitteln beschrieben. Natürlich erstreckt sich die Erfindung auf jede transdermale Verabreichung von Arzneimitteln, die, sei es durch lontophorese oder beispielsweise durch Elektro-Osmose oder durch eine Kombination dieser beiden Wirkungen elektrisch durch die Haut befördert werden.
• Die Schaltung von Figur 3 ist so ausgelegt, daß sie verschiedene Funktionen ausführt, die bei der oben beschriebenen Anwendung besonders nützlich sind.
• So besitzt diese Schaltung die Mittel 11 zur Stabilisierung des dem Patienten gelieferten Stroms, wobei diese Mittel einen Transistor T&sub2; aufweisen, dessen Basis mit dem Mittelpunkt einer Widerstandsbrücke R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub1; verbunden ist, die an die Anschlüsse der Kapazität C&sub1; angeschlossen ist, wobei ein am Emitter des Transistors T&sub2; angeordneter Widerstand R&sub1;&sub2; den von diesem Transistor der äußeren Last gelieferten Strom begrenzt. Die Basis des Transistors T&sub2; wird nämlich auf einer Spannung gehalten, die dank der Brücke R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub1; zu der des Anschlusses 5 der Kapazität C&sub1; proportional ist. Die Spannung an den Anschlüssen des Emitterwiderstands R&sub1;&sub2; ist hierbei zu derjenigen proportional, die am Anschluß 5 herrscht, vermindert um einen konstanten Wert, der durch die Emitter/Basis-Spannung des Transistors T&sub2; bestimmt ist. Die Spannung an den Anschlüssen des Emitterwiderstands R&sub1;&sub2; bestimmt ihrerseits den Emitterstrom und damit den Strom im Kollektor dieses Transistors. Dieser Strom ist im wesentlichen unabhängig vom Kollektorwiderstand, der partiell durch den des Patienten bestimmt ist, wie er zwischen den Elektroden 13 und 14 gesehen wird. Die beschriebenen Stabilisierungsmittel machen die Stärke des im Patienten fließenden Stroms (und damit den Arzneimitteldurchsatz) im wesentlichen unabhängig vom Widerstand des Patienten, der von Person zu Person sich ändern kann. Es sei noch auf das Vorhandensein einer zum Widerstand R&sub1;&sub0; parallel geschalteten Kapazität C&sub2; hingewiesen, wobei diese Einheit ein Filter bildet, das den Ausgang der Zerhackungsversorgung 1 glättet.
• Wie oben erwähnt wurde, umfaßt die erfindungsgemäße Vorrichtung auch Mittel 12 zur Umkehrung der Richtung des Stroms in der äußeren Last zwischen den beiden Elektroden 13, 14, was die Erzeugung von aus zwei symmetrischen Halbwellen bestehenden Wechselwellenformen mit Hilfe der Speicherung der Vektorwerte, die nur einer Halbwelle entsprechen, gestattet. Figur 3 zeigt, daß diese Mittel 12 zwischen den Transistor T&sub2; und die Elektroden 13, 14 eingesetzt sind. Die Mittel 12 bestehen aus einer Brücke von vier Transistoren T&sub3;, T&sub4;, T&sub5;, T&sub6;, die so angeordnet sind, daß die äußere Last durch eine Diagonale gespeist wird, wobei die Basen der beiden Transistoren T&sub3;, T&sub5; eines ersten Typs (PNP) mit den Kollektoren der beiden anderen Transistoren T&sub4;, T&sub6; eines zweiten Typs (NPN) gekoppelt sind, deren Leitungszustände bei der Erfassung einer dem Nulldurchgang der Wellenform entsprechenden Zahl durch die Lademittel umgekehrt werden.
• Die Transistorenbrücke könnte natürlich auch verwendet werden, um Wellenformen zu erzeugen, die unsymmetrische Halbwellen aufweisen, wobei nun die gesamte Wellenform gespeichert werden muß.
• Die Basen der Transistoren T&sub3;, T&sub4; sind über den Widerstand R&sub1;&sub4; bzw. den Widerstand R&sub1;&sub5; an den Kollektor des Transistors T&sub4; bzw. des Transistors T&sub6; angeschlossen. Die Basen der Transistoren T&sub4;, T&sub6; werden durch Signale "Brücke A", bzw. "Brücke B" gesteuert, die vom Mikroprozessor 3 gesendet werden (siehe Figur 2). Die Elektroden 13, 14 sind in einer "Diagonalen" der Brücke an die Kollektoren der Transistoren T&sub3; und T&sub5; angeschlossen. Bei der dargestellten Ausführungsform sind die Speichermittel und die Mittel zum Laden der Werte des Vektors in dem Mikroprozessor vereinigt, und dieser ist außerdem mit Mitteln zur Erfassung des Werts des Vektors versehen, der dem Nulldurchgang der Wellenform entspricht, wobei diese Mittel die Sendung der Signale "Brücke A" und Brücke B" auslösen. Es ist klar, daß, wenn der Transistor T&sub4; durch die Sendung eines Signals Brücke A leitend gemacht ist, die Leitung des Transistors T&sub4; die von T&sub5; auslöst, wobei der aus dem Kollektor des Transistors T&sub2; austretende Strom in dem Patienten von der Elektrode 14 zur Elektrode 13 fließt. Der Strom fließt in der anderen Richtung, wenn der Mikroprozessor die Leitung der Transistoren T&sub3; und T&sub6; auslöst.
• Bei der Anwendung einer solchen Vorrichtung auf die iontophoretische Wanderung von Arzneimitteln, ist die Wanderung in zwei Richtungen, die man auf diese Weise erhalten kann, vorteilhaft, wenn man zwei Elektroden verwendet, denen jeweils ein Arzneimittelvorrat zugeordnet ist. Gegenüber ei- nem Gerät, das einen einzigen, nur einer der Elektroden zugeordneten Vorrat besitzt, kann man den Arzneimitteldurchsatz verdoppeln. Bei ein und demselben Durchsatz stellt man diesen von zwei verschiedenen Bereichen der Haut des Patienten aus her, was eine Verringerung der Irritation der Haut infolge des transdermalen Effekts gestattet.
• Gemäß einem anderen vorteilhaften Merkmal der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann diese mit Mitteln versehen sein, die eine Regelung der Spannung oder der Stärke des an den Patienten zwischen den Elektroden 13 und 14 angelegten Stroms in einem geschlossenen Kreis gestattet. Der Widerstand des Patienten kann sich nämlich in der Zeit im Laufe der Behandlung insbesondere infolge der Polarisierung der Hornhaut ändern, und zwar trotz der entpolarisierenden Wirkung des Anlegens von gepulsten Spannungen, die diese Polarisierung begrenzen. Diese Widerstandsänderung kann Änderungen der an den Patienten angelegten Spannung oder des Stroms mit sich bringen, die vorbestimmte Bereiche verlassen, außerhalb deren die Behandlung nicht korrekt ausgeführt wird.
• Erfindungsgemäß erfaßt man solche Widerstandsänderungen mit Hilfe von Spannungen V&sub1;, V&sub2;, die vor und hinter der Widerstandsbrücke T&sub3;, T&sub4;, T&sub5;, T&sub6; an den Punkten 15 und 16 durch die Leitungen ADC1 und ADC2 entnommen werden.
• Die Spannung V&sub1;, die am Mittelpunkt 15 einer zwischen den Kollektoren der Transistoren T&sub2;, T&sub5; und der Masse angeord neten Teilerbrücke R&sub1;&sub6;, R&sub1;&sub7; entnommen wird, wird dem Eingang KO des Mikroprozessors geliefert, während die Spannung V&sub2; an den Emittern der Transistoren T&sub4;, T&sub6; dem Eingang K1 des Mikroprozessors geliefert wird, der sie in digitale Werte umwandelt.
• Die Spannung V&sub1; gestattet dem Mikroprozessor, die Spannung des im patienten fließenden Stroms an der Eingangselektrode zu errechnen, während die Spannung V&sub2;, die an den zwischen den Emittern der Transistoren T&sub4;, T&sub6; und der Masse angeord neten Widerstand R&sub1;&sub3; angelegt ist, die Errechnung des im Patienten fließenden Stroms i = V&sub2;/R&sub1;&sub3; gestattet. Der Mikroprozessor errechnet anschließend den Widerstand R des Patienten:
• R = (kV&sub1; - V&sub2;)/i,
R&sub1;&sub6; + R&sub1;&sub7;
• wobei k gleich R&sub1;&sub6; + R&sub1;&sub7;/R&sub1;&sub7; ist.
• Der Mikroprozessor nimmt, ausgehend von den Änderungen des Widerstands des Patienten, die er so feststellen kann, eine Steuerung der an den Patienten angelegten Spannung oder des an den Patienten angelegten Stroms in geschlossenem Kreis vor, indem er den dem Zähler gelieferten Wert des Vektors erhöht oder verringert, so daß der gewünschte Spannungs- oder Stromstärkenwert beibehalten wird. Die so erhaltene Gegenreaktion kann auch die Auslösung einer Unterbrechung oder einer Änderung der Stimulierung des Patienten gestatten, wenn am Patienten eine Spannung, eine Stromstärke oder ein Widerstand gemessen wird, die bzw. der zu hoch oder ungeeignet ist.
• Es wurde ein Iontophoresegerät zur transdermalen Verabreichung von Arzneimitteln gebaut, das eine erfindungsgemäße Spannungs erzeugungsvorrichtung aufweist. Durch Lithiumbatterien vom Typ 2430 gespeist, gestattet das Gerät, dem Patienten einen zwischen 0 und 1 mA regelbaren Strom kontinuierlich oder in Impulsen beliebiger Wellenform, ggf. in bipolaren Impulsen und mit einer Frequenz bis zu 80 Hz bei einer Sinus- oder Dreieckwellenform und bis zu 2 kHz bei quadratischen Wellenformen zu liefern, wobei die Präzision des erhaltenen Stroms höher als 0,05 mA ist, und zwar bei Hautwiderständen bis zu 20 kΩ. Diese Ergebnisse konnten dank der Merkmale und Vorteile der oben beschriebenen Erfindung und insbesondere dank der Technik des Ladens der Werte des "Vektors" in Reihe in den Zähler erhalten werden, die die Bildung einer beliebigen Wellenform mit einer hohen Flexibilität gestattet. Die Regelung durch dem Mikroprozessor eingegliederter Software in geschlossenem Kreis und die präzise Messung des Widerstands des Patienten gestatten die Regelung des im Patienten fließenden Stroms mit einer hohen Genauigkeit, was evtl. Verluste in der Schaltung kompensiert. Die Verwendung einer durch einen Zähler gesteuerten spannungserhöhenden Zerhackungsversorgung gestattet, daß man über eine genaue Spannungsquelle mit geringen Abmessungen verfügt. Die erfindungsgemäße Verwendung einer bipolaren Wellenform in Kombination mit zwei Elektroden, die jeweils mit einem Hydrogel versehen sind, das dem Patienten zu verabreichende Arzneimittel enthält, gestattet diese Verabreichung in beiden Strömungsrichtungen des Stroms durch zwei verschiedene Bereiche der Haut des Patienten, eine Technik, die die Verträglichkeit des Patienten hinsichtlich des Iontophoresestroms erhöht.
• Die Erfindung ist natürlich nicht auf die beschriebene und dargestellte Ausführungsform begrenzt, die nur ein Beispiel darstellt. So kann der verwendete regressive Zähler mittels Änderungen, die für den Fachmann naheliegen, durch einen progressiven Zähler ersetzt werden.

Claims (17)

1. Vorrichtung zur Erzeugung einer elektrischen Spannung mit vorbestimmter Wellenform, umfassend eine Zerhackungsversorgung (1), die mit einem elektronischen Schaltorgan (T&sub1;) versehen ist, dessen Schließung die Versorgung einer Induktanz (L&sub1;) auslöst, die sich bei der Wiederöffnung des Organs in eine Kapazität (C&sub1;) entlädt, an deren Anschlüssen die Ausgangsspannung der Vorrichtung auftritt, dadurch gekennzeichnet, daß sie (a) Speichermittel zum Aufzeichnen einer Folge von Zahlen, die Abbilder von aufeinanderfolgenden Segmenten der vorbestimmten Wellenform sind, (b) einen getakteten digitalen Zähler (2) und (c) Mittel zum aufeinanderfolgenden Laden dieses Zählers (2) mit jeder der Zahlen der Folge als Endwert der von dem Zähler (2) vorgenommenen Zählung umfaßt, wobei dieser zyklisch jedesmal, wenn die vorgenommene Zählung den so festgelegten Endwert erreicht, die Schließung des Schaltorgans (T&sub1;) während eines vorbestimmten Zeitintervalls auslöst.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Zähler ein regressiver Zähler (2) ist, der von der geladenen Zahl zurückzählt und mit einem Nullerfassungsausgang versehen ist, der die Schließung des Schaltorgans wäh rend des vorbestimmten Zeitintervalls auslöst, wobei dieses Organ aus einem Transistor (T&sub1;) besteht.

3. Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Nullerfassungsausgang des Zählers (2) zu einem Validierungseingang des Zählers geschleift ist, um eine neue Zurückzählung von der geladenen Zahl aus auszulösen.

4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Mittel zum aufeinanderfolgenden Laden des Zählers mit jeder der Zahlen der Folge aus einem Mikroprozessor (3) bestehen.

5. Vorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Speichermittel gemäß verschiedenen Folgen von Zahlen programmierbar sind, um ebensoviele verschiedenen vorbestimmte Wellenformen zu erhalten.

6. Vorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Speichermittel in den Mikroprozessor (3) eingegliedert sind.

7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem Stromstabilisierungsmittel (11) aufweist, die zwischen die Kapazität (C&sub1;) und eine äußere Last eingesetzt sind, die mit der von der Vorrichtung gelieferten Spannung versorgt wird.

8. Vorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß diese Stabilisierungsmittel einen Transistor (T&sub2;) umfassen, dessen Basis mit dem Mittelpunkt einer Widerstandsbrücke (R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub1;) verbunden ist, die an die Anschlüsse der Kapazität (C&sub1;) angeschlossen ist, wobei ein Widerstand (R&sub1;&sub2;) den vom Transistor (T&sub2;) der äußeren Last gelieferten Strom begrenzt.

9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem Mittel (12) zum Umkehren der Strömungsrichtung des Ausgangsstroms der Vorrichtung in einer äußeren Last umfaßt, die bei der Erfassung der Ladung einer Zahl, die Abbild eines Nulldurchgangs der gewünschten Wellenform ist, in den Zähler (2) aktiviert werden.

10. Vorrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Speichermittel mit den Zahlen geladen sind, die Abbilder nur einer Halbwelle einer Wechselwellenform mit zwei symmetrischen Halbwellen sind.

11. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß diese Umkehrmittel (12) aus einer Brücke von vier Transistoren (T&sub3;, T&sub4;, T&sub5;, T&sub6;) bestehen, die so angeordnet sind, daß sie eine äußere Last durch eine Diagonale versorgen, wobei die Basen von zwei Transistoren (T&sub3;, T&sub5;) eines ersten Typs mit den Kollektoren der beiden anderen Transistoren (T&sub4;, T&sub6;) eines zweiten Typs gekoppelt sind, deren Leitungszustände umgekehrt werden, wenn die Lademittel eine Zahl erfassen, die dem Nulldurchgang der Wellenform entspricht.

12. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Lademittel Mittel zum Ändem der Ladefrequenz der Zahlen der Folge und so der Frequenz der Ausgangsspannung der Vorrichtung aufweisen.

13. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 4 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie Mittel zur Regelung der Spannung oder der Stärke des Ausgangsstroms der Vorrichtung im geschlossenen Kreis besitzt.

14. Gerät zur transdermalen Verabreichung von Medikamenten, umfassend mindestens zwei Elektroden, die mit zwei benachbarten Bereichen der Haut eines Patienten in Kontakt gebracht werden, wobei ein Vorrat an einem Medikament aus elektrisch beförderten Molekülen an mindestens einer der Elektroden angeordnet ist, um mit der Haut des Patienten in Kontakt zu kommen, dadurch gekennzeichnet, daß die Elektroden durch den Ausgang der Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 versorgt sind.

15. Gerät nach Anspruch 14, das durch eine Vorrrichtung nach einem der Ansprüche 9 bis 11 versorgt ist, dadurch gekennzeichnet, daß ein Medikamentenvorrat an jeder der beiden Elektrdden angeordnet ist.

16. Gerät nach einem der Ansprüche 14 und 15, das durch eine Vorrichtung nach Anspruch 13 versorgt ist, dadurch gekennzeichnet, daß es Mittel zum Messen der Spannung und des Stroms besitzt, der in dem Patienten zwischen den beiden Elektroden fließt, so daß der zwischen diesen beiden Elektroden gesehene Widerstand des Patienten gemessen wird, und Mittel zur Korrektur der nacheinander in den Zähler (2) geladenen Zahlen, um den Einfluß einer Änderung dieses Widerstands auf die Spannung oder den Strom, der in dem Patient fließt, zu kompensieren.

17. Gerät nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Rechen- und Korrekturmittel in den Mikroprozessor (3) eingegliedert sind.