DE69219148T2 - Testvorrichtung, eine mehrlochplatte und eine dazugeordnete dosiervorrichtung umfassend, sowie ein testsatz mit diesen geräten und eine anvendung davon - Google Patents

Testvorrichtung, eine mehrlochplatte und eine dazugeordnete dosiervorrichtung umfassend, sowie ein testsatz mit diesen geräten und eine anvendung davon

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DE69219148T2 DE69219148T DE69219148T DE69219148T2 DE 69219148 T2 DE69219148 T2 DE 69219148T2 DE 69219148 T DE69219148 T DE 69219148T DE 69219148 T DE69219148 T DE 69219148T DE 69219148 T2 DE69219148 T2 DE 69219148T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Testvorrichtung, umfassend eine Platte, welche eine Vielzahl von Vertiefungen enthält. Die Erfindung betrifft ebenfalls eine Meßvorrichtung, welche geeignet ist zum gleichzeitigen Einführen von gleichen Volumina an Reagenz in unterschiedliche Vertiefungen der Testvorrichtung. Des weiteren betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Durchführen eines (bio- und/oder imun)-chemischen Testes unter Verwendung der Testvorrichtung und/oder der Meßvorrichtung, wobei die Erfindung ebenfalls auf ein Kit abzielt, welches die Testvorrichtung und die Meßvorrichtung umfaßt.
  • Eine Testvorrichtung, umfassend eine Platte, welche eine Vielzahl von Vertiefungen enthält, ist bereits seit Jahren bekannt in der Form der sogenannten Mikrotitrierplatte. Die bekannte Mikrotitrierplatte hat eine Größe in der Ordnung von 12,5 cm x 8,0 cm und umfaßt 96 Vertiefungen. Der Durchmesser von jeder Vertiefung beträgt etwa 0,6 cm und die Tiefe von jeder Vertiefung beträgt etwa 1,0 cm, so daß jede Vertiefung maximal eine 250 µl-Probe enthalten kann. Die Vertiefungen sind getrennt durch Materialbarrieren mit einer Breite von etwa 2, mm.
  • Die bekannte Mikrotitrierplatte wird verwendet beim Durchführen unterschiedlicher bio- oder imunchemischer Tests. In Tests dieses Types wird photometrische Erfassung häufig verwendet. Ein sehr gut bekanntes Beispiel von solch einem Test ist der ELISA. In dem Fall von photometrischen Bestimmungen bzw. Erfassungen muß der Boden einer Vertiefung gleichförmig bedeckt sei mit einer Lage der zu analysierenden Probe, um zuverlässige Ergebnisse zu erhalten. Des weiteren muß diese Lage eine Dicke aufweisen, welche zumindest derart ist, daß erfaßbare Absorption auftritt. In der Praxis impliziert dies generell, daß Proben verwendet werden, welche zumindest ein Volumen von 50 µl aufweisen.
  • In der WO-91/06859 ist ein Prüfverfahren beschrieben zum Erfassen des Ansprechens oder der Aktivierung von Zellen, welche Lymphocyten einschließen. Ein Verfahren zum Erfassen immunologischer Sensibilisierung in einem Objekt, mit Einführung einer zellaktivierenden Substanz, welche ein Enzym der Zellen veranlaßt, verfügbar zu werden für Reaktion, wobei die Messung der enzymatischen Reaktion ein Substrat verwendet, welches ein erfaßbares bzw. erkennbares Produkt erzeugt, und ein Kit zum Durchführen solcher Prüfungen sind offenbart. Die Verwendung eines Probenvolumens von 30 µl wird erwähnt als eine bevorzugte Probe zur Verwendung in einer Vertiefung einer Mikrotitrierplatte mit einem Durchmesser von 6 mm. Ein Reaktionsgefäß ist beansprucht mit einem Durchmesser von 6 mm und einer Höhe von 0,5-6 mm mit einer bevorzugten Höhe von 1-2 mm. In dem aufgeführten Dokument ist das Gefäß ausgelegt zur Optimierung physiologischer Steuerung der Reaktion, wodurch erlaubt wird adäquater Austausch an Gasen, wie z.B. Sauerstoff und CO&sub2;, ausreichend schneller pH-Ausgleich, adäquate Diffusion von Molekülen und Dissipation an Wärme. Das Reaktionsgefäß des angegebenen Dokumentes berücksichtigt das Verhältnis des Reaktionsvolumens und des Flächeninhaltes bzw. der wirksamen Fläche der Reaktionsprobe. Das angegebene Dokument offenbart keine Probleme, welche angetroffen werden können beim Spülen kleiner Reaktionsgefäße in Verfahren, wie z.B. ELISA oder PEPSCAN.
  • In der EP-A-0 542 422, veröffentlicht am 19.05.93, mit Prioritätsdatum 12.11.91, eine Schrift, welche unter Artikel 54(3) und (4) EPÜ fällt, mit den benannten Vertragsstaaten CH, DE, FR, GB und LI, ist eine Vertiefung offenbart mit einem versetzten Volumen von 20 µl. Eine Vertiefung mit einem kleineren Volumen ist nicht offenbart. Eine Meßvorrichtung zum Einführen gleicher Volumina an Reagenz in unterschiedliche Vertiefungen einer Testvorrichtung, umfassend eine Mikrotitrierplatte, welche eine Vielzahl von Vertiefungen enthält, ist beschrieben, wobei die Vorrichtung 864 Vorsprünge aufweist. Das angegebene Dokument beschreibt eine Multivertiefungsmikrotitrierschale bzw. -platte, welche verwendbar ist zum gleichzeitigen Verarbeiten eines hohen Volumens an miniaturartigen bzw. sehr kleinen Flüssigkeitsproben. Solch eine Multivertiefungs- bzw. Mehrfachvertiefungsmikrotitrierschale ist verwendbar mit Robotern, welche entsprechend bestehenden Standards bzw. Normen der Industrie funktionieren. Das Obere der Mikrotitrierschale ist gebildet mit 864 Vertiefungen, welche in einem rechteckförmigen Feld angeordnet sind, d.h. 36 zu 24. Das System zur Verwendung der Multivertiefungsmikrotitrierschale umfaßt eine Stützstruktur, welche einen Wärmetauscher aufweist, welcher mit der Mikrotitrierschale in Eingriff bringbar ist.
  • Da bio- und/oder immunchemische Tests häufig eine große Anzahl an Tests von Proben (wie z.B. Blut und Serum) mit sich bringen, welche erhalten sind von Testpersonen und/oder Tieren, besteht ein Bedarf, eine Probe je Test zu verwenden, welche so klein wie möglich sein sollte.
  • Jedoch kann die Probe lediglich bei einem begrenzten Grad verdünnt werden, da die zu analysierende Komponente ebenfalls in der Vertiefung bei einer bestimmten minimalen Konzentration vorliegen muß, zum Erhalten meßbarer Absorption. Dies gilt, da gemäß dem Lambert-Beer'schen Gesetz die Lichtintensität abhängig ist von der Konzentration und dem Absorptionskoeffizienten der zu analysierenden Komponente, und ebenfalls von dem Abstand bzw. der Entfernung, die das Licht zu durchqueren hat durch die zu messende Probe. In der Praxis impliziert dies die Verwendung von etwa 12,5 ml an Reagenz je Mikrotitrierplatte. In solchen Fällen besteht ein deutlicher Bedarf, die Menge der zu verwendenden Probe zu reduzieren.
  • Eine weitere häufige Verwendung der derzeitigen Mikrotitrierplatte besteht in der Synthese von Peptiden. In solchen Synthesen können Peptide, enthaltend unterschiedliche Aminosäuresequenzen, synthetisiert werden. Dies kann erreicht werden z.B. angesichts der Bestimmung des Ortes bzw. der Lokalisation eines Epitops eines Proteins für einen spezifischen Antikörper. Zu diesem Zweck werden Peptide, enthaltend Aminosäuresequenzen entsprechend einem Fragment des zu untersuchenden Proteins, separat bzw. getrennt synthetisiert. Die Synthese kann in solch einer Weise durchgeführt werden, daß jedes Peptid teilweise die Aminosäuresequenz von anderen Peptiden enthält. Es ist sogar möglich, diese Synthese in solch einer Weise durchzuführen, daß lediglich eine Aminosäure nicht überlappt. Es ist ebenfalls möglich, eine Serie von kurzen Abschnitten zu erzeugen, z.B. Hexapeptide, welche sich mit Ausnahme einer Aminosäure überlappen. Eine Bestimmung wird nachfolgend durchgeführt zum Feststellen, mit welchem Peptid Antikörperbindung stattfindet. Peptide, mit welchen Antikörperbindung stattfindet, bilden ein Epitop.
  • In einem ersten Fall wurde Peptidsynthese durchgeführt durch Addieren bzw. Zusetzen der Aminosäure zur Kopplung mit der Vertiefung der bekannten Mikrotitrierplatte, in welcher das Peptid zu synthetisieren war, nachfolgende Kopplung der gewünschten Aminosäure mit der wachsenden Peptidkette, nachfolgendes Waschen der Vertiefung zum Entfernen jeglicher Aminosäure, welche nicht reagiert hat, und Wiederholen des Verfahrens mit der nächsten Aminosäure. Jedoch traten bei diesem Verfahren Probleme auf beim Spülen der Vertiefungen, und daher wurde ein Verfahren der Peptidsynthese angewandt, in welchem kleine Polyethylenstäbe verwendet wurden als Stützen für die wachsenden bzw. anwachsenden Peptidketten. Dieses Verfahren ist beschrieben von Geysen, H.M., Meben, R.H. und Barteling, S.J., in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol 81 (Juli 1984), Seiten 3998-4002. In diesem Artikel ist ein Verfahren beschrieben zur gleichzeitigen Synthese von Hunderten von Peptiden an einer festen Stütze mit geeigneter Reinheit zum Durchführen von ELISA. Wechselwirkung der Peptide mit Antikörpern kann einfach erfaßt werden, ohne Entfernen der Peptide von der Stütze. Demzufolge ist es möglich, ein immungenetisches Epitop mit einer guten Auflösung festzustellen. Dieses Verfahren wird PEPSCAN genannt.
  • Mit diesem Verfahren wird es den gezüchteten bzw. wachsenden Peptidketten erlaubt, an den Polyethylenstäben anzuhaften (mit einem Durchmesser von 4 mm und einer Länge von 40 mm), wonach die Reaktionen, erforderlich für die Peptidsynthese, durchgeführt werden unter Verwendung der Enden der Stützstäbe. Zu diesem Zweck werden die Polyethylenstäbe zuerst eingetaucht in eine 6%ige Lösung von Acrylsäure in Wasser und einer γ-Bestrahlung unterworfen. Für nachfolgende Reaktionen werden die Enden der Stäbe nachfolgend in Kontakt gebracht mit einer Teflonplatte, welche eine Matrix von Vertiefungen enthält, entsprechend den Orten bzw. der Anordnung der Stäbe (die bekannte Mikrotitrierplatte). Die herkömmlichen Verfahren für Peptidchemie in der Festphase können hier verwendet werden, z.B. zum Koppeln von Nα-t-butyloxycarbonyl-L-lysinmethylester mit Polyethylen/Polyacrylsäure über die Nα-Aminogruppe der Seitenkette. ((Erickson, B.W. und Merrifield, R.B. (1978) in The Proteins, Eds. Neurath, H & Hill, R.L. (Academic, New York), Vol 2, Seiten 255-527) und (Meienhofer, J. (1973) in Hormonal Proteins and Peptides, Ed. Li. C.H., (Academic, New York), Vol 2, Seiten 45-267)]. Nach dem Entfernen der t-butyloxycarbonyl-Gruppe kann das t-butyloxycarbonyl-L-alanin gekoppelt werden, wobei ein peptidähnlicher Abstandshalter gebildet wird. Die gewünschten Aminosäuren können ausreichend gekoppelt werden und, der finalen Kopplungsreaktion folgend, nach Entfernen der schützenden t-butyloxycarbonyl-Gruppe kann die Anschlußaminosäure acetyliert werden unter Verwendung von Acetatanhydrid in Dimethylformamiditriethylamin. Sämtliche Kopplungsreaktionen, durchgeführt mit N,N-dicyclohexylcarbodiimid können durchgeführt werden in Dimethylformamid im Beisein von N-hydroxybenzotriazol. Jegliche Schutzgruppen in Seitenketten von Aminosäuren, verwendet in der Peptidsynthese, können ebenfalls entfernt werden. Bevor die synthetisierten Peptide weiter untersucht werden, z.B. mittels ELISA, können die Stäbe gewaschen bzw. gespült werden mit einer phosphatgepufferten Salzlösung.
  • Eine weitere Verwendung der Peptidsynthese findet statt, wenn eine oder mehrere Aminosäuren eines bekannten Epitops verändert werden, um zu bestimmen, welche anderen Sequenzen in der Lage sind, als ein Epitop zu wirken, und/oder um zu bestimmen, welche Aminosäuren essentiell für die Epitopwirkung sind. Ein Verfahren dieses Typs ist beschrieben durch Geysen, H.M., Meben, R.H. und Barteling, S.J. in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol 82 (Januar 1985), Seiten 178-182.
  • Da solche Verfahren häufig eine große Anzahl an Synthesen umfassen und somit ebenfalls die Verwendung von großen Mengen von Reagenz, welches Reagenz jedoch häufig teuer ist, besteht ebenfalls ein Bedarf angesichts der Reduzierung der Kosten, Probenmengen zu verwenden, welche so klein wie möglich sind. Möglichkeiten wurden daher angedacht zur Miniaturisierung von solchen Peptidsynthesen.
  • Ein Verfahren für miniaturisierte Peptid synthese wurde kürzlich beschrieben in einem Artikel von Fodor, S.P.A. et al. (Science, (15. Februar 1991), Seiten 767- 773). In diesem Verfahren wird Licht verwendet zur Steuerung bzw. Kontrolle der gleichzeitigen Synthese einer großen Anzahl von unterschiedlichen chemischen Verbindungen. Die Synthese findet statt an einer festen Stütze, wie z.B. einer Glasplatte. Die Stütze wird aminiert durch Behandlung mit einer 0,1% Aminopropyltriethoxysilan in 95 % Ethanol. Hier wird eine lichtsensitive Schutzgruppe nachfolgend eingeführt, wobei die Schutzgruppe bei folgender Bestrahlung mit Licht verschwindet und zu einem Reaktionsort führt, an welchem ein Aufbaublock bzw. -klotz, wie z.B. eine Aminosäure, gekoppelt werden kann. Das Muster, in welchem Aussetzung für Licht oder andere Formen von Energie stattfindet (z.B. über eine Maske bzw. Schablone), bestimmt, welche Flächen bzw. Bereiche der Stütze aktiviert werden zur chemischen Kopplung. Die gesamte Fläche bzw. Oberfläche wird in Kontakt gebracht mit dem Bau- bzw. Aufbauklotz, welcher zu koppeln ist (der Aufbaublock kann ebenfalls bereit gestellt sein mit einer lichtempfindlichen Schutzgrupe). Eine Kopplungsreaktion wird lediglich an Orten auftreten, wo das Licht in dem vorangegangenen Schritt zur Aktivierung geführt hat. Das Substrat wird nachfolgend freigelegt bzw. ausgesetzt über eine andere Maske bzw. Schablone, so daß ein nachfolgender Aufbauklotz bzw. -block inkorporiert werden kann an dem gewünschten Ort. Das Muster der Maske bzw. Schablone und die Sequenz bzw. die Folge an Reagenz bestimmen die Folgen bzw. Sequenzen von gebildeten Peptiden. Ein hoher Grad an Minituarisierung kann in dieser Weise erreicht werden. Zum Beispiel ist es möglich, 40.000 unterschiedliche Peptide an 1 cm² zu synthetisieren.
  • Jedoch hat dieses Verfahren eine Anzahl an Nachteilen. Das Entfernen der lichtempfindlichen Schutzgruppe (Nitroveratryloxycarbonyl ist in dem Artikel erwähnt) findet statt durch Bestrahlung für 20 Minuten mit einer Quecksilberlampe, welche eine Leistung aufweist von 12 mW/cm³. Dies wird zu einer sehr langen Synthesezeit in dem Fall von der Synthese von längeren Peptiden führen. Des weiteren muß eine andere Schablone bzw. Maske verwendet werden für jeden zusätzlichen Schritt, wobei ein unterschiedlicher Satz von Masken bzw. Schablonen zu verwenden ist für jede Serie von Peptiden.
  • Des weiteren kann lediglich ein Aufbauklotz addiert bzw. zugeführt werden in jedem Additions- bzw. Zufuhrschritt, da die verschiedenen zu synthetisierenden Peptide nicht räumlich getrennt bzw. separiert sind. Es ist offensichtlich, daß andernfalls das Mischen von Reagenz stattfinden würde, und somit würden ebenfalls ungewünschte Produkte gebildet. Dieses Verfahren ist daher sehr arbeitsintensiv, insbesondere für die Synthese von Peptiden, welche nicht nur bezüglich der Länge differieren, sondern ebenfalls bezüglich der Folge bzw. Sequenz.
  • Die Autoren selbst des Artikels sprechen das Problem der Zuverlässigkeit der Synthese an. Deletionen bzw. Lücken können auftreten als eine Folge von unvollständiger Entfernung der Schutzgruppe bei folgender Bestrahlung mit Licht. Die Nettokopplungsrate beträgt 85-95 %. Des weiteren wird beim Verändern der Schablonen bzw. Masken eine bestimmte Überlappung zwischen den unterschiedlichen Synthesebereichen stattfinden, bedingt durch Lichtbrechung bzw. Defraktion, innere Reflexion und Streuung. Demzufolge werden Verbindungen in Bereichen gebildet, welche als dunkel zu betrachten sind, wobei als Ergebnis davon ungewünschte Einführung einer spezifischen Aminosäure stattfinden kann.
  • In der FR-A-2 383 442 (Institut Pasteur) ist eine Lösung für Miniaturisierungsprobleme angegeben. Diese Lösung impliziert das Durchführen von Miniaturisierungsreaktionen mittels zusätzlicher Einrichtungen, wie z.B. die Zentrifugation bzw. Zentrifuge und ein zusätzliches Behältnis für die aktuelle Reaktion. Das Volumen der Mikrokuvette, beschrieben in dem angegebenen Dokument, könnte in der Größenordnung von einigen Mikrolitern liegen, jedoch ist die Mikrokuvette maßgeblich bestimmt für Messungen von einer Probe, welche bereits den Reaktionsschritten unterworfen wurde, welche erforderlich sind, und zwar in einem anderen wesentlich größeren Behältnis. Es ist offensichtlich aus der Lehre des französischen Dokumentes, daß die Mikrokuvette nicht geeignet ist zum Durchführen einer Reaktion. Eine eher ausgefeilte Konstruktion ist gezeigt, bei welcher ein zwischengelagertes Behältnis erforderlich ist zusammen mit dem Zentrifugierschritt zum Durchführen einer Reaktion, nach welcher die Reaktionsmischung nachfolgend entfernt wird, und zwar hin zu der Mikrokuvette. Insbesondere, da eine Reaktion, wie z.B. PEPSCAN, eine große Anzahl an Reaktionsschritten mit einer Anzahl an Spülschritten involviert, würde das durch dies erwähnte Dokument angedachte Verfahren nicht akzeptabel sein zum Durchführen eines miniaturisierten PEPSCAN.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Testvorrichtung, welche die Miniaturisierungsprobleme, wie oben beschrieben, löst und welche geeignet ist zur Verwendung für bio- und/oder immunchemische Tests, wie z.B. ELISA, und Tests, in welchen Peptidsynthesen verwendet werden, z.B. PEPSCAN, wie weiter oben beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Testvorrichtung, welche eine Platte umfaßt, welche eine Vielzahl von Vertiefungen bzw. Löchern bzw. Grübchen bzw. Tüpfeln enthält, welche dadurch gekennzeichnet ist, daß die Vertiefungen ein Volumen aufweisen innerhalb des Bereiches von 0,1-20 µl, und daß der Durchmesser der Vertiefungen 1,0-4,0 mm beträgt. Die Abmessungen der Vertiefungen werden gewählt abhängig von dem Preis und der Verfügbarkeit der Proben und Reagenzien, welche zu verwenden sind. Generell sind Vertiefungen, welche so klein wie möglich sind, bevorzugt, und daher betrifft die Erfindung bevorzugt eine Testvorrichtung, in welcher die Vertiefungen ein Volumen aufweisen innerhalb des Bereiches von 0,1-5 µl.
  • In vollständigem Gegensatz zu den Erwartungen wurde herausgefunden, daß das Kleinergestalten der Vertiefungen keinen nachteiligen Einfluß auf die effiziente Spülbarkeit davon hat. Es wurde herausgefunden, daß die Spülzeiten, erforderlich zum Erhalten guter Spülung, am kürzesten sind, wenn das Verhältnis zwischen der Tiefe der Vertiefungen und dem Durchmesser davon weniger als 1:1 ist. Daher ist eine Testvorrichtung, umfassend eine Platte, welche eine Vielzahl von Vertiefungen bzw. Grübchen bzw. Löchern bzw. Tüpfeln enthält, dadurch gekennzeichnet, daß die Vertiefungen ein Volumen aufweisen innerhalb des Bereiches von 0,1-20 µl, und daß der Durchmesser der Vertiefungen 1,0-4,0 mm beträgt, des weiteren ein Verhältnis aufweisen zwischen der Tiefe der Vertiefungen und dem Durchmesser davon unterhalb von 1:1, sehr geeignet. Eine erfindungsgemäße Testvorrichtung, für welche das Verhältnis zwischen der Tiefe der Vertiefungen und dem Durchmesser davon weniger als 2:3 ist, ist bevorzugt. Figuren 1 und 2 zeigen die Ergebnisse von Tests, in welchen die Spülbarkeit von verschiedenen Testvorrichtungen ermittelt wurde. Die Testvorrichtungen hatten Vertiefungen von gleichem Durchmesser (2 mm), bei jedoch unterschiedlichen Tiefen. Die Spülbarkeit wurde ermittelt an einer Schüttelmaschine bei Geschwindigkeiten von 47 bzw. 40. Die Tiefe der Vertiefung in mm ist aufgetragen gegenüber der Zeit in Minuten, benötigt zum ordentlichen Spülen der Vertiefung. Die Erfindung ist bevorzugt gerichtet auf eine Testvorrichtung, in welcher Vertiefungen mit einem Durchmesser von 1,0-2,0 mm bevorzugt sind. Die Auswahl der Abmessungen bzw. Dimensionen der Vertiefungen wird abhängen von dem gewünschten spezifischen Test, für welchen die Testvorrichtung zu verwenden ist. Je kleiner der Durchmesser ist, um so kleiner ist das erforderliche Volumen der Probe.
  • In Verbindung mit der gewünschten guten Spülbarkeit ist es ebenfalls bevorzugt, daß die Vertiefungen eine solche Form aufweisen, daß ein vertikaler Querschnitt der Vertiefungen im wesentlichen U-förmig ist, wobei die Transition bzw. der Übergang zwischen Schenkeln und Basis des U's graduell erfolgt. Bevorzugt gibt es keine scharfen Winkel in der Vertiefung.
  • Eine Anzahl von geeigneten Formen von Vertiefungen bzw. Grübchen bzw. Löchern ist in Figur 3 gezeigt.
  • Die U-Form, in welcher der Winkel zwischen Basis und Schenkeln senkrecht ist, ist bevorzugt für photometrische Bestimmungen bzw. Erfassungen, in welchen die Messung durchgeführt wird unter und durch die Platte.
  • Die erfindungsgemäße Testvorrichtung wird bevorzugt eine Platte sein, welche Vertiefungen enthält, getrennt durch Materialbarrieren mit einer Breite von 1,0- 5,0 mm, bevorzugt durch Materialbarrieren mit einer Breite zwischen 1,0 und 2,0 mm. Die Materialbarrieren müssen ausreichend breit sein, um zu verhindern, daß Reaganz bzw. Reagenzien überfließen bzw. überlaufen von einer Vertiefung zu einer anderen. Insbesondere müssen die Materialbarrieren ausreichend breit sein, wenn DMF als Lösung bzw. Lösungsmittel verwendet wird, wie es häufig der Fall ist bei der Peptidsynthese. Dies ist bedingt durch die Tatsache, daß DMF dafür bekannt ist, eine hohe Kriechkapazität zu haben.
  • Die erfindungsgemäße Testvorrichtung wird in einer geeigneten Ausführungsform eine Platte umfassen, welche 5-20 Vertiefungen pro cm², bevorzugt 10-15 Vertiefungen pro cm² enthält.
  • Des weiteren wird die Testvorrichtung in einer geeigneten Ausführungsform ein Material enthalten, an welchem Peptide, Proteine oder andere biochemische Moleküle, wie z.B. Hormone und Polysaccharide, anhaften können. Für Testvorrichtungen, geeignet für Tests mit Peptidsynthese, wird solch ein Material bevorzugt ein Material sein, an welchem Peptide und Proteine anhaften können, wie z.B. Polyethylen oder Polystyren.
  • Andere geeignete Beispiele von Materialien, welche verwendet werden können in einer erfindungsgemäßen Testvorrichtung, sind Polypropylen und Polycarbonate.
  • Die Auswahl des Materiales für die Testvorrichtung wird ebenfalls abhängen von den zu verwendenden Reagenzien bzw. dem zu verwendenden Reagenz in solch einer Testvorrichtung und von dem Erfassungsverfahren. In dem Fall von photometrischer Analyse durch den Boden der Testvorrichtung wird z.B. zumindest der Boden der Vertiefungen aus transparentem Material zu bilden sein. In dem Fall von Tests, in welchen DMF als Lösungsmittel verwendet wird, wird es nicht möglich sein, eine Polystyren-Testvorrichtung zu verwenden, da DMF zu aggressiv ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der Testvorrichtung wird bereitgestellt mit einer Einrichtung zum Aufzeichnen von Information, z.B. ein Strichcode oder ein magnetischer Streifen. Die Testvorrichtung kann bereitgestellt werden mit Daten bezüglich des Testes, welcher zur Durchführung beabsichtigt ist, oder welcher durchgeführt wurde, wobei solche Daten z.B. die Reagenzien oder Proben betreffen, welche verwendet wurden. Die Testvorrichtung kann ebenfalls bereitgestellt sein mit Markierungen, welche die Koordinationen bzw. Koordinaten der Vertiefungen in der Testvorrichtung angeben.
  • Figur 4 zeigt eine Aufsicht eines Beispiels einer Ausführungsform der erfindungsgemäßen Testvorrichtung.
  • In Figur 5 ist ein Querschnitt gezeigt.
  • Wie es bereits in der Einführung erwähnt wurde, ist die vorliegende Erfindung ebenfalls auf ein Verfahren gerichtet zum Durchführen von (bio- und/oder immun)-chemischen Tests, in welchen eine Testvorrichtung gemäß der Erfindung verwendet wird. Generell kann eine erfindungsgemäße Testvorrichtung in denselben Tests verwendet werden wie die bekannte Mikrotitrierplatte. Es ist nun möglich, existierende Verfahren durchzuführen unter Verwendung wesentlich geringerer Mengen von Probe und Reagenz; sogenannte Minitests sind nun möglich. Es ist möglich, die Menge der Probe zu reduzieren, welche verwendet wird, um einen Faktor von 100. Es ist nun möglicch, 2,5 µl anstelle von 250 µl Proben je Vertiefung zu verwenden. Die Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung gestaltet nun das Abtasten bzw. Aufzeichnen bzw. siebmäßige Erfassen von Populationsgruppen wesentlich attraktiver, da wesentlich weniger Blut erforderlich ist von dem Spender, wobei wesentlich kleinere Mengen an Reagenz bzw. Reagenzien erforderlich sind.
  • Ein weiterer großer Vorteil der Miniaturisierung der Verfahren durch Verwendung der erfindungsgemäßen Testvorrichtung besteht in der Tatsache, daß die existierende Chemie nicht zu modifizieren ist. In diesem Zusammenhang wird ein großer Vorteil erreicht, z.B. in dem Fall von automatisierten Verfahren, wie z.B. PEPSCAN. Die Testvorrichtung ist insbesondere geeignet zur Verwendung in einem Verfahren, in welchem eine große Anzahl an Proben zu verwenden ist. Ein Mini-ELISA und ein Mini-PEPSCAN, wobei eine erfindungsgemäße Testvorrichtung verwendet wird, sind geeignete Beispiele des erfindungsgemäßen Verfahrens. Der Vorteil eines Miniverfahrens gemäß der Erfindung besteht darin, daß der Test durchgeführt werden kann mit Probenmengen von weniger als 20 µl. Es ist offensichtlich möglich, Probenmengen von weniger als 5 µl in einem erfindungsgemäßen Miniverfahren zu verwenden.
  • Die vorliegende Erfindung ist ebenfalls gerichtet auf eine Meßvorrichtung, geeignet zum gleichzeitigen Einführen gleicher Volumina an Reagenz in unter schiedliche Vertiefungen in einer erfindungsgemäßen Testvorrichtung. Eine erfindungsgemäße Meßvorrichtung kann verwendet werden zum Durchführen von immun- und/oder biochemischen Tests so effizient wie möglich, wobei die Vorrichtung bereitgestellt ist mit Vorsprüngen, welche Abmessungen und gegenseitige Beabstandungen derart aufweisen, daß einzelne Vorsprünge gleichzeitig in oder über Vertiefungen einer erfindungsgemäßen Testvorrichtung angeordnet werden können. In diesem Zusammenhang wird die optionale Automatisierung von bestimmten erfindungsgemäßen Verfahren berücksichtigt.
  • Wenn eine vorbestimmte gleiche Menge an Reagenz gleichzeitig in eine Anzahl von Vertiefungen einzuführen ist, ist es möglich, eine Meßvorrichtung gemäß der Erfindung zu verwenden. Mit der Meßvorrichtung dieses Types können alle Vertiefungen gleichzeitig bereitgestellt werden mit gleichen Volumina an Reagenz, wenn die Position der Vorsprünge derart ist, daß sie im wesentlichen der Position der Vertiefungen in der erfindungsgemäßen Testvorrichtung entsprechen. Eine Ausführungsform der Meßvorrichtung und der Testvorrichtung ist in Figur gezeigt.
  • Wenn nicht sämtliche, sondern lediglich eine bestimmte Anzahl von Vertiefungen in der Testvorrichtung zu füllen sind, kann eine Meßvorrichtung verwendet werden, welche Vorsprünge aufweist, welche gleichzeitig oberhalb oder in den ausgewählten Vertiefungen angeordnet werden können.
  • In Figur 7 sind die dunkleren bzw. dunkel dargestellten Vertiefungen die ausgewählten Vertiefungen. Die Vorsprünge der Meßvorrichtung sind an der Meßvorrichtung in solch einer Weise angeordnet, daß sie gleichzeitig über bzw. oberhalb oder in den dunkleren Vertiefungen angeordnet werden können.
  • Zu diesem Zweck kann eine Meßvorrichtung vorteilhafterweise verwendet werden, in welcher die Vorsprünge an der Stütze befestigt bzw. festgelegt sind oder befestigt bzw. festgelegt werden können, in einem Muster, welches dem Muster der Vertiefungen entspricht, in welche Reagenz einzuführen ist.
  • Figur 8 zeigt ein Beispiel einer Ausführungsform der Meßvorrichtung, in welcher die Vorsprünge an einer Stütze befestigt bzw. festgelegt werden können.
  • Die Meßvorrichtung kann Vorsprünge umfassen, welche befestigt oder festgelegt werden können an einer Stütze, in einer Weise, äquivalent den Borsten einer Bürste (Figuren 6, 7 und 8).
  • Eine Meßvorrichtung, in welcher die Vorsprünge, ähnlich wie die Zähne eines Kamms, parallel zueinander verlaufen und festgelegt bzw. befestigt sind (Figur 9) oder befestigt bzw. festgelegt werden können (Figur 10) an ihren oberen Enden an einer Stütze, ist ebenfalls eine Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Meßvorrichtung, welche sehr geeignet bzw. vorteilhaft ist. Die Anzahl der Vorsprünge kann geringer oder gleich der Anzahl der Vertiefungen sein, welche eine Reihe in einer longitudinalen Richtung der Testvorrichtung bilden. Die Anzahl der Vorsprünge kann geringer oder gleich der Anzahl der Vertiefungen sein, welche eine Reihe in der breitenmäßigen Richtung der Testvorrichtung bilden. Die Anzahl an Vorsprüngen wird abhängen von dem Muster der Vertiefungen der Testvorrichtung, in welche Reagenz einzuführen ist.
  • Die Vorsprünge einer erfindungsgemäßen Meßvorrichtung können einstückig bzw. integral mit der Stütze bzw. Stützeinrichtung oder lösbar vorgesehen sein. Die Vorsprünge können an der Stütze in solch einer Weise gepaßt sein, daß die Vorsprünge ein Muster bilden, welches dem Muster der Vertiefungen entspricht, welche in der Testvorrichtung (siehe Figur 7) zu füllen sind.
  • Es ist ebenfalls möglich, eine Meßvorrichtung zu verwenden, in welcher mehr als ein Vorsprung über bzw. oberhalb oder in einer Vertiefung gleichzeitig angeordnet bzw. positioniert werden kann, wenn es gewünscht ist, gleichzeitig mehr als eine Reagenzeinheit in eine Vertiefung einzuführen, welche an einem Vorsprung vorliegt.
  • Figur 11 zeigt eine Meßvorrichtung, in welcher zwei Vorsprünge gleichzeitig oberhalb oder in jeder Vertiefung angeordnet werden können.
  • Somit kann die Menge an Reagenz, welche an einem Vorsprung vorliegt, als normiert bzw. Standard angenommen werden, wobei Meßvorrichtungen verwendet werden können, welche eine Gruppe von Vorsprüngen oberhalb bzw. über oder in der Vertiefung aufweisen, abhängig von dem Verhältnis, in welchem es gewünscht ist, Reagenz in eine Vertiefung einzuführen. Eine Gruppe wird die Anzahl an Vorsprüngen umfassen, welche der Anzahl an gewünschten Reaganzeinheiten entspricht.
  • In dem Fall einer erfindungsgemäßen Meßvorrichtung können die Vorsprünge hohl sein, können jedoch ebenfalls aus Vollmaterial oder geschlossen an dem Boden vorliegen. Die letzteren zwei Möglichkeiten sind bevorzugt beim Arbeiten mit sehr geringen Mengen an Probe und Reagenzien, da es dann möglich ist, mit Tropfen des Reagenz zu arbeiten.
  • Die vorliegende Erfindung ist ebenfalls gerichtet auf ein Verfahren zum Durchführen eines (bio- und/oder immun-)chemischen Testes unter Verwendung einer Meßvorrichtung gemäß der Erfindung, in welchem Verfahren
  • a) die Vorsprünge der Meßvorrichtung bereitgestellt sind mit Reagenz, in solch einer Weise, daß im wesentlichen gleiche Volumina an Reagenz an oder in den einzelnen Vorsprüngen der Meßvorrichtung vorliegen, und
  • b) die Meßvorrichtung nachfolgend in oder über bzw. oberhalb Vertiefungen der Testvorrichtung gemäß der Erfindung angeordnet wird, welche Vertiefungen beabsichtigt sind, mit Reagenz bereitgestellt zu werden, wobei jeder einzelne Vorsprung in oder über einer Vertiefung gleichzeitig angeordnet ist, und
  • c) essentiell bzw. im wesentlichen gleiche Volumina an Reagenz in die einzelnen Vertiefungen der Testvorrichtung eingeführt werden, welche Vertiefungen mit Reagenz zu versehen sind.
  • Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren dieses Types, in welchem die Vorsprünge der Meßvorrichtung gleichzeitig bereitgestellt sind mit Reagenz, durch Eintauchen der Vorsprünge in Reagenz.
  • Die vorliegende Erfindung ist ebenfalls gerichtet auf ein Kit bzw. eine Anordnung bzw. eine Kombination, welche zumindest eine Testvorrichtung und eine Meßvorrichtung gemäß der Erfindung umfaßt. Solch ein Kit kann eine Anzahl von Meßvorrichtungen in den verschiedenen Ausführungsformen, wie oben beschrieben, umfassen und kann ebenfalls austauschbare bzw. ersetzbare Vorsprünge für solche Meßvorrichtungen umfassen.
    • Beispiel 1 Miniaturisierte Peptidsynthese
  • Miniaturisierte Synthese eines vollständigen Tripeptidnetzes (8000 verschiedene Peptide) wurde durchgeführt unter Verwendung der erfindungsgemäßen Testvorrichtung. Die Testvorrichtung, welche in diesem Beispiel verwendet wurde, ähnelt einer Kredit- bzw. Scheckkarte in der Größe und wurde so aufgebaut bzw. ausgelegt, daß sie 455 Vertiefungen mit einem Durchmesser von 2 mm und einem maximalen Volumen von 5 µl jeweils enthielt. Die Testvorrichtung wurde aus Polyethylen hergestellt. Um diesen Festträger bzw. Festkörperträger geeignet zur Peptidsynthese zu gestalten, wurden die Vertiefungen behandelt über das Verfahren, welches beschrieben ist von Geysen et al. (1984), vorangehend bereits erwähnt. Die Carboxylgruppen der Polyacrylsäure wurden bereitgestellt mit einer NH&sub2;-Gruppe über eine Verbindungs- bzw. Link- bzw. Anschlußreaktion eines Verbinders bzw. Linkers t-ButylOxyCarbonyl-HexaMethylenDiAmin( BOC- HMDA) in dem Beisein von N,N-Dicyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxybenzotriazol (DDC/HOBt). Sämtliche dieser Verbindungs- bzw. Link- bzw. Anschlußreaktionen wurden durchgeführt in Dimethylformamid (DMF).
  • Nach dem Entfernen der t-butyloxycarbonyl-Gruppe mit TriFluorAcetatsäure (TFA) wurde eine Mischung von sämtlichen zwanzig L-Aminosäuren gelinkt bzw. verbunden unter Verwendung desselben Verfahrens, wie verwendet zum Linken bzw. Anschließen bzw. Verbinden der Verbindungsstoffe bzw. Anschlußstoffe bzw. Linker.
  • Das Gesamtvolumen, verwendet in der Anschlußreaktion, lag vor bei einem Betrag von 3 µl für jede Vertiefung. Pipettieren der erforderlichen kleinen Mengen wurde erreicht vollständig automatisch unter Verwendung eines computergesteuerten Roboterarmes mit einer Pipetteninstallation (Hamilton MicroLab 2200). Ein spezielles Software-Programm wurde geschrieben für diesen Zweck, wodurch es ermöglicht wurde, zwei der erfindungsgemäßen Testvorrichtungen, wie in diesem Beispiel beschrieben, pro Stunde zu füllen.
  • Die Verbindungs- bzw. Anschluß- bzw. Linkzeit für jede Aminosäure betrug etwa 2 bis 3 Stunden. Die Unterschiede in der Link- bzw. Verbindungszeit sind veranlaßt durch Reaktionsstoppen bzw. -Anhalten, wenn die Reaktionsmischung vollständig verdampft bzw. evaporiert ist.
  • Nachfolgend, nach dem Entfernen der BOC-Gruppe mit TFA, wurde die nächste Aminosäure gelinkt bzw. angeschlossen bzw. angeknüpft, und zwar in derselben Weise, wonach der Zyklus noch zwei weitere Male wiederholt wurde.
  • Nach der letzten Link- bzw. Verbindungs- bzw. Anschlußreaktion und nach dem Entfernen der BOC-Gruppe wurde die Anschluß- bzw. End-NH&sub2;-Gruppe acetyliert mit einer Mischung aus Acetatsäureanhydrid in DMF und Triethylamin in dem Verhältnis 2/5/1. Die Gruppen, welche die Seitengruppen schützten, wurden entfernt in einer stark sauren Umgebung. In diesem Beispiel wurde Bortri- Trifluoracetatsäure (BTT) in TFA (30 mg/ml) verwendet für zwei Stunden bei Raumtemperatur.
  • Die Gesamtstruktur der Peptide war wie folgt:
  • Ac-A&sub3;-A&sub2;-A&sub1;-X-Träger,
  • wobei Ac eine Acetylgruppe repräsentiert, Ax eine einzelne Aminosäure und X ein Mischung von Aminosäuren darstellt.
    • Beispiel 2 ELISA
  • Die erfindungsgemäßen Testvorrichtungen wurden gespült mit phosphatgepufferter Salzlösung (PBS, 3x10 min), vor der Inkubation von Peptiden mit Serum, wonach die Testvorrichtungen gemäß der Erfindung vorbeschichtet wurden für 1 Stunde bei 37ºC mit 10% Pferdeserum/10% Ovalbumin/1 % Tween 80 in PBS (SuperQ ), um Aspektionsabsorption bzw. Vergiftungsabsorption von Antikörpern zu verhindern. Die erfindungsgemäßen Testvorrichtungen wurden vollständig eingetaucht in die Flüssigkeit.
  • Das Füllen der Testvorrichtungsvertiefungen mit Serumsverdünnung bzw. -lösung kann durchgeführt werden in zwei Weisen. Wenn lediglich wenig Serum zur Verfügung steht, können die Testvorrichtungen gefüllt werden unter Verwendung des Roboterarmes, wie in dem vorangegangenen Beispiel erwähnt, und wenn ausreichend Serum zur Verfügung steht, können die Testvorrichtungen eingetaucht werden in das Serum und nachfolgend abgewischt werden, so daß sämtliche Vertiefungen gleichzeitig gefüllt sind.
  • Inkubation der Testvorrichtungen findet während der Nacht bei 4ºC in mit Wasser gesättiger Luft statt, wonach die Testvorrichtungen dreimal gewaschen wurden mit 0,05% Tween 80/PBS, zum Entfernen von Antikörpern, welche nicht zu binden waren bzw. nicht gebunden wurden. Die erfindungsgemäßen Testvorrichtungen, welche mit Serum inkubiert waren, wurden nachfolgend inkubiert für 1 Stunde bei 37ºC mit einem antikörperkonjugierten Peroxidaseenzym (1/1000 Lösung in SuperQ ) durch Eintauchen der Testvorrichtungen in einer Lösung, umfassend das Enzym. Nachfolgend wurden die Testvorrichtungen gespült mit PBS, 3 x 10 min. Das Vorhandensein des zweiten Antikörpers wurde gezeigt bzw. demonstriert mit der Substratflüssigkeit ABTS (2,2'-Azindi[3-ethyl benzthiazolinsulfonat (6)]). In diesem Fall ist es ebenfalls möglich, die zwei zuvor erwähnten Verfahren zu verwenden zum Füllen der Vertiefung, entweder unter Verwendung des Roboterarmes oder durch Eintauchen der Einrichtungen in das Substrat.

Claims (18)

1. Testvorrichtung, umfassend eine Mikrotitrierplatte, welche eine Vielzahl von Vertiefungen enthält, dadurch gekennzeichnet, daß die Vertiefungen ein Volumen innerhalb des Bereiches von 0,1 bis 5 µl aufweisen.
2. Testvorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Vertiefungen einen Durchmesser innerhalb des Bereiches von 1,0 bis 4,0 mm bevorzugt von 1,0 bis 2,0 mm, aufweisen.
3. Testvorrichtung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis zwischen der Tiefe der Vertiefungen und dem Durchmesser davon kleiner ist als 1 : 1, bevorzugt kleiner als 2 : 3.
4. Testvorrichtung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein vertikaler Querschnitt der Vertiefungen im wesentlichen U-förmig ist, wobei der Übergang zwischen Schenkeln und Basis des U graduell erfolgt.
5. Testvorrichtung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Vertiefungen getrennt sind durch Materialbarrieren mit einer Breite zwischen 1,0 und 5 mm und bevorzugt zwischen 1,0 und 2,0 mm.
6. Testvorrichtung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Platte 5 bis 20 Vertiefungen pro cm², bevorzugt 10 bis 15 pro cm² enthält.
7. Testvorrichtung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Vertiefungen der Platte gebildet sind aus Material, an welchem biochemische Moleküle wie z.B. Hormone und Polysaccharide, und bevorzugt Peptide und Proteine, anhaften können.
8. Testvorrichtung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Boden der Vertiefungen ausreichend transparent ist, um photometrische Analysen durchzuführen.
9. Verfahren zum Durchführen eines (bio- und/oder immun)-chemischen Testes, insbesondere ein Verfahren, umfassend einen Spülschritt, wie z.B. ein ELISA oder Pepscan, dadurch gekennzeichnet, daß eine Testvorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 verwendet wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Test durchgeführt wird unter Verwendung von Probenmengen von zwischen 0,1 und 5 µl.
11. Meßvorrichtung, welche geeignet ist zum gleichzeitigen Einführen gleicher Volumina von Reagenz in verschiedene Vertiefungen einer Testvorrichtung, umfassend eine Mikrotitrierplatte, welche eine Vielzahl von Vertiefungen enthält, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung bereitgestellt ist mit Vorsprüngen, welche Abmessungen und gegenseitige Beabstandungen aufweisen, welche derart sind, daß einzelne Vorsprünge gleichzeitig in oder über den Vertiefungen einer Testvorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 angeordnet werden können, beabsichtigt, um mit Reagenzien versehen zu werden unter Voraussetzung, daß die Vorrichtung nicht 864 Vorsprünge enthält.
12. Meßvorrichtung nach Anspruch 11, bei welcher die Vorsprünge lösbar sind.
13. Meßvorrichtung nach Anspruch 11 oder 12, bei welcher die Vorsprünge hohl sind.
14. Meßvorrichtung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Position der Vorsprünge derart ist, daß die Position im wesentlichen der Position der Vertiefungen in der Testvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 entspricht.
15. Meßvorrichtung nach einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorsprünge an dem Boden geschlossen sind.
16. Verfahren zum Durchführen eines (bio- und/oder immun)-chemischen Testes unter Verwendung einer Meßvorrichtung nach einem der Ansprüche 11 bis 15, in welchem Verfahren
(a) die Vorsprünge der Meßvorrichtung bereitgestellt sind mit Reagenz, in solch einer Weise, daß im wesentlichen gleiche Volumina von Reagenz an oder in den einzelnen Vorsprüngen der Meßvorrichtung vorhanden sind, und
(b) die Meßvorrichtung nachfolgend in oder über den Vertiefungen der Testvorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 angeordnet wird, wobei die Vertiefungen mit Reagenz zu versehen sind, wobei jeder einzelne Vorsprung oder jede Gruppe von Vorsprüngen in oder über einer Vertiefung gleichzeitig angeordnet ist, und
(c) im wesentlichen gleiche Volumina an Reagenz in die einzelnen Vertiefungen der Testvorrichtung eingeführt werden, wobei die Vertiefungen mit Reagenz zu versehen sind.
17. Verfahren zum Durchfiihren eines (bio- und/oder immun)-chemischen Testes nach Anspruch 16, in welchem Verfahren im Schritt (a) die Vorsprünge der Meßvorrichtung gleichzeitig bereitgestellt sind mit Reagenz durch Eintauchen der Vorsprünge in Reagenz.
18. Kitt, umfassend zumindest eine Testvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und zumindest eine Meßvorrichtung nach einem der Ansprüche 11 bis 15.
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