DE69210159T2 - Behälter zur langsamen Abgabe eines Wirkstoffes - Google Patents

Behälter zur langsamen Abgabe eines Wirkstoffes

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Reservoirsystem für die verlängerte Freisetzung und Diffusion eines Wirkstoffes in einem wässrigen oder der Einwirkung von Wasser ausgesetzten Medium sowie ein Verfahren zur Herstellung desselben. Das neue Reservoirsystem erlaubt eine langsame, konstante und über die Zeit linear verteilte Freisetzung, die im allgemeinen über mindestens eine Woche dauert.
  • Es ist zumindest für den Teil, welcher dazu bestimmt ist, mit Wasser in Kontakt zu gelangen, aus einem Vlies gemacht, welches aus kontinuierlichen Monofilamenten und/oder Mikrofasern aus thermoplastischen, synthetischen Polymeren gebildet ist und mit einer Folie aus einem undurchlässigen Material in Gestalt einer geschlossenen Tasche fassoniert oder kombiniert ist, welche eines der Wirkstoffe oder die Wirkstoffe enthält, die in Wasser löslich sind oder in dem wässrigen Medium löslich sind, für das sie bestimmt sind.
  • Für einen gegebenen Wirkstoff wird eine lineare Freisetzungskinetik, falls sie gewollt ist, dadurch erreicht, daß man entsprechend den Grad der Hydrophobie des Vlieses und der Abmessungen des Vlieses anpaßt, welche die Austauschfläche zwischen dem inneren Volumen des Reservoirsystems und dem wässrigen Medium, für das es bestimmt ist, festlegen.
  • Die verlängerte Freisetzung und Diffusion der Wirkstoffe in bestimmten Medien wurde bereits vielfach versucht, und es wurden sehr verschiedene Lösungen vorgeschlagen, um diese zu erreichen. So beschreibt das US-Patent 4 207 893 eine rohrförmige Vorrichtung zum Freisetzen einer Flüssigkeit, die einen Wirkstoff enthält. Die Flüssigkeit ist in einer verformbaren Röhre eingeschlossen, deren Enden zwei kleine Auslaßöffnungen aufweisen. Die Röhre ist von einem Laminat umgeben, welches aus einem absorbierenden Material und einem hydrophilen und blasbaren Polymer besteht. Die Anordnung wird in ein steifes Rohr eingefügt, welches aus einem durchlässigen oder mikroporösen Material besteht. In einer biologischen Umgebung, beispielsweise einer Körperhöhle, absorbiert die Vorrichtung Wasser, so daß das hydrophile Polymer sich aufweitet und dadurch auf die verformbare Röhre, welche die Flüssigkeit enthält, einen Druck ausübt.
  • Eine ähnlich aufgebaute Vorrichtung, die jedoch anders arbeitet, ist in dem Dokument GB 2 048 710 beschrieben. Das verformbare Rohr weist an einem seiner Enden einen Kapilarkanal für den Austritt der Flüssigkeit auf. Das absorbierende und aufweitbare Laminat ist durch eine hoch osmotisch wirkende Zusammensetzung ersetzt. Sobald die Vorrichtung in eine feuchte Umgebung, beispielsweise eine Körperhöhle plaziert wird, zieht die Zusammensetzung durch das steife, durchlässige oder mikroporöse Rohr durch Osmose Wasser an, nimmt dadurch an Volumen zu und übt Druck auf das verformbare Rohr aus, welches die Flüssigkeit enthält.
  • Solche Vorrichtungen sind kompliziert aufgebaut, was sich auf das Herstellungsverfahren und die Herstellungskosten auswirkt. Diese Nachteile führten zu einem Aufsuchen einfacherer und wirtschaftlicherer Systeme. Die gewöhnlich übernommenen Lösungen basieren auf den Einschluß des Wirkstoffes in ein Polymer, welches als Trägermaterial dient und seiner Diffusion von diesem Trägermaterial aus. Sie unterscheiden sich voneinander durch die chemische Zusammensetzung des Trägermaterials und durch die Einwirkweise des umgebenden Mediums auf ihm.
  • Gemäß dem Dokument EP 281 236 handelt es sich bei dem Trägermaterial um ein vernetztes Silikon-Elastomer, innerhalb dem eine flüssige polare oder hydrophile Phase dispergiert wird, welche den Wirkstoff in Mikrokapseln mit einem Durchmesser unter 20 enthält, der aufgrund eines Dispersionsmittels eine Emulsion aus Wasser und Öl bildet. Wenn das Trägermaterial einen erhöhten mechanischen Widerstand hat, kann es als Implantat in einem lebenden Organismus benutzt werden im umgekehrten Falle, um den Wirkstoff dermatologisch anzuwenden. Der Grad der Vernetzung beeinflußt im entgegengesetzten Sinne die Geschwindigkeit der Freisetzung des Wirkstoffes.
  • Ein Trägermaterial anderer Art ist in dem US-Patent 4 434 153 beschrieben. Es besteht aus einem hydrophilen Polymer, welches in der Lage ist, sein Volumen durch Absorption von Wasser zu vergrößern und sich durch Hydrolyse oder biologische Erosion zu zersetzen. Die Zersetzung dieses Trägermaterials im Magen eines Tieres oder eines menschlichen Wesens setzt eine Vielzahl von Pillen mit einem Durchmesser von etwa 0,5 bis 1 cm frei, welche den Wirkstoff enthalten. Dieser ist als Kern in einer viskosen Umhüllung eingeschlossen, die aus einem Wachs und Triglycerid oder einem anderen Material besteht, welches in der Lage ist, die Geschwindigkeit der Freisetzung zu steuern. Der Wirkstoff wird durch Diffusion durch die Umhüllung, Zersetzung derselben, biologische Erosion oder Aufreißen durch den osmotischen Druck freigesetzt. Der Verzögerungseffekt ergibt sich deshalb aufgrund von zwei aufeinander angeordneten Ummantelungen, welche sich nacheinander zersetzen.
  • Gemäß dem US-Patent 4 209 607 erhält man Polyesteramide durch eine Reaktion von Bi-Oxamidodiolen mit dikarboxylischen Säuren oder ihren Diestern, zum Beispiel oxalische, succinische, suberische oder terphthalische Diester. Die Abkömmlinge oxalischer Ester reagieren hydrolytisch. Sie können zur Herstellung von absorptionsfähigen Teilen in der Chirurgie verwendet werden, insbesondere als Fäden für Nähte. Die Abkömmlinge der succinischen Ester und andere sind gegenüber Wasser resistent; sie können als nicht absorbierendes, chirurgisches Nahtmaterial und weiterhin als textile Fasern benutzt werden.
  • Die Patentveröffentlichung JP-A-1 229 857 beschreibt eine Membrane aus Vlies, welche durch Fasern aus Polyvinylalkohol, Polyolefin, Polyamid oder Polyester gebildet ist, welche in der Lage sind, durch chemische Affinität Mikroorganismen, Bakterien Sporen usw. zu binden. Diese Membrane kann in der Mikrobiologie eingesetzt werden, insbesondere für die Behandlung von benutztem Wasser und Restwasser aus der Produktion von Lebensmitteln oder Enzymen.
  • Die Patentanmeldung EP 340 993 beschreibt eine Tasche, bei der eine Wand aus einem Vlies gebildet ist, welches durch eine Porenabmessung und eine Porösität nach Gurley festgesetzter Größe gekennzeichnet ist. Die Tasche enthält eine Flüssigkeit, zum Beispiel eine Waschmittellösung, welche nur durch die Wand diffundiert, wenn ihre äußere Oberfläche von der gleichen Flüssigkeit befeuchtet ist.
  • Gemäß der Patentveröffentlichung JP-A-57/079 809 kann man die Wirkung eines Düngemittels verlangsamen und verlängern, indem man ihm ein mineralisches oder organisches Mittel beimengt, welches in der Lage ist, das Wasser zurückzuhalten, und indem man das so gebildete Trägermaterial in eine Tasche aus Vlies einer Dicke von 0,1 bis 0,3 mm und einer gegebenen Gasdurchlässigkeit plaziert.
  • Es versteht sich, daß die vorgenannten Trägermaterialsysteme kein Reservoirsystem mit einer geschlossenen Tasche anregen, welche aus einem aufgrund eines gewissen Grades an Hydrophihe für Wasser durchlässigen Vlies besteht, und auch nicht die zuvor definierte Erfindung nahelegen könnte.
  • Ein wesentliches Element der Erfindung ist die Art der verlängerten und konstanten Diffusion des Wirkstoffes, die von dem Vlies gewährleistet wird und die während der Gebrauchsdauer anhalten muß. Wenn man berücksichtigt, daß das Reservoirsystem dafür bestimmt ist, in einer wässrigen Umgebung oder in einer Umgebung benutzt zu werden, in der Wasser als übertragungsmittel für den Wirkstoff dient, wird klar, daß die Eigenschaften der Diffusion sich nicht verändern dürfen, wenn auf das System Wasser einwirkt, was zu einer Verschlechterung des linearen Verlaufs der kinetischen Freisetzung führen würde.
  • Desweiteren wurde herausgefunden, daß es möglich ist, dauerhaft den Grad der Hydrophihe eines Vlieses in einem bestimmten Maße durch Imprägnierung mittels bestimmter, speziell zusammengesetzter Verbindungen einzustellen, welches durch die Löslichkeit des vorgesehenen Wirkstoffes in Wasser ausgewählt wird.
  • Die Erfindung betrifft deshalb ein Reservoirsystem, das als geschlossene Tasche ausgebildet ist und einen Wirkstoff zur verlängerten und anhaltenden Diffusion in einem wässrigen oder der Einwirkung von Wasser ausgesetzten Medium enthält, wobei der Wirkstoff in dem besagten Medium löslich ist oder löslich gemacht werden kann und das dadurch gekennzeichnet ist, daß es aus einem Vlies besteht, das aus kontinuierlichen Monofilamenten und/oder aus Mikrofasern aus thermoplastischen synthetischen Polymeren gebildet ist, wobei besagtes Vlies, wenn es hydrophob ist, mit einem Polysiloxan oder einem von Polysiloxan abgeleiteten Polymer oder mit einem quaternären Ammoniumsalz von amphoterem Typus bzw., wenn es hydrophil ist, mit einer Perfluorverbindung oder einem Hydrophobierungsmittel auf Acrylharz- und Paraffinbasis behandelt ist, und wobei je nach Wirkstoff dem Vlies ein bestimmter Grad an Hydrophihe verliehen oder belassen wird und besagter Grad sowie die Abmessungen der die Austauschfläche zwischen dem Innenvolumen und dem wässrigen Zielmedium darstellenden Tasche veränderlich und auf die gewünschte lineare Freisetzungskinetik eingestellt sind.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung des obengenannten Reservoirsystems, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ausgehend von einem oder zwei Streifen Vlies, welches aus Mikrofasern oder kontinuierlichen Monofilamenten aus thermoplastischen synthetischen Polymer besteht, und, wenn es hydrophob ist, mit einem Polysiloxan oder einem von Polysiloxan abgeleiteten Polymer oder mit einem quaternären Ammoniumsalz von amphoterem Typus bzw., wenn es hydrophil ist, mit einer Perfluorverbindung oder einem Hydrophobierungsmittel auf Acrylharz- und Paraffinbasis behandelt worden ist, eine rechteckige oder quadratische Tasche, deren Breite durch die Breite des oder der zwei Streifen bestimmt wird, gebildet wird, indem ein Streifen hälftig über sich selbst gefaltet wird oder die zwei Streifen übereinander gelegt werden, und zwar in beiden Fällen in Längsrichtung, so daß die Ränder beim Falten einander überdecken bzw. beim übereinanderlegen paarweise einander überdecken, im letzteren Fall diese Ränder auf der einen Seite miteinander verschweißt werden, danach in beiden Fällen Schweißnähte in Querrichtung in gleichen Abständen ausgeführt werden, wobei die Länge der Tasche durch den Abstand zwischen zwei Schweißnähten bestimmt wird, der oder die Wirkstoffe und gegebenenfalls das oder die Hilfsstoffe und/oder Zusatzstoffe durch die zwischen zwei querliegenden Schweißnähten offen gebliebene Seite in die Taschen mittels einer Dosiervorrichtung eingebracht werden, an der offen gebliebenen Seite zum Verschließen der Taschen die Ränder miteinander verschweißt werden und die Taschen mittels Durchschneiden auf den querliegenden Schweißnähten voneinander getrennt werden.
  • Wenn es sich um ein hydrophobes Vlies handelt, hat sich gezeigt, daß die Imprägnierung, sei sie aus Polysiloxan oder Polymere auf Basis von Polysiloxane oder sei sie aus amphoterem, quaternärem Ammoniumsalz, ordnungsgemäß sichergestellt werden kann, um dem Vlies einen anhaltenden, hydrophilen Charakter zu verleihen. Diese Feststellungen sind im hohen Maße überraschend. Tatsächlich sind die Polysiloxane als hydrophobe Zusammensetzungen bekannt (Römpp Chemie Lexikon, 9. Ausgabe, Band 5, Seite 4169, Geord Thieme Verlag, Stuttgart, New York 1992) und nicht als hodrophile Mittel. Das ist auch das, was aufgrund der Versuche gemäß den folgenden Beispielen hervortritt. Die Tatsache, daß die hydrophoben Fasern oder Filamente benetzbar werden, daß heißt durchlässig für Wasser aufgrund eines Polysiloxanes, kann bis zum heutigen Tage nicht erklärt werden. Weiterhin mußte man im Hinblick auf die Hydrophihe (ebendem, Seite 3731) der quaternären Ammoniumsalze erwarten, daß sie von dem Vlies abgelöst und eliminiert (ausgewaschen) werden, sobald auf das Reservoirsystem Wasser einwirkt. Jedoch tritt das nicht ein, was die Laborversuche offenbarten: diese Salze verbleiben dauerhaft auf dem Vlies, falls die Imprägnierung ordnungsgemäß erfolgte.
  • Weil es sich um ein hydrophiles Vlies handelt, also von Wasser beneztbar ist, kann das Wasser des wässrigen Mediums frei durch das Vlies diffundieren. Die Freisetzung des Wirkstoffes erfolgt deshalb unter anderen mit einer Geschwindigkeit, die im wesentlichen von seiner Löslichkeit in Wasser abhängt. Falls man eine langsame, gleichmäßige, sich über die Zeit linear ausbreitende Freisetzung des Wirkstoffes wünscht, ist es desweiteren notwendig, den Grad der Hydrophihe des Vlieses zu diesem Zweck dauerhaft durch ein wasserabstoßendes Mittel zu verringern. Wenn jedoch ein solches Mittel dauerhaft an den Fasern oder Filamenten hält, dann macht es diese völlig hydrophob. Weiterhin hat man entgegen allen Erwartungen herausgefunden, daß die Perfluorverbindungen und die wasserabstoßenden Mittel auf Basis eines Acrylharzes und Paraffin sich dauerhaft auf den Fasern festsetzen, ohne jedoch vollständig den grundsätzlichen hydrophilen Charakter zu verdecken.
  • Die Erfindung wird nachfolgend genauer beschrieben. In den beigefügten Figuren 1 bis 5 und 10 stellt die Abszisse die Zeit in Stunden oder Tagen dar. Die Ordinate zeigt die Menge des freigesetzten Wirkstoffes in mg.
  • Das für die Herstellung der Taschen benutzte Vlies wird durch bekannte Verfahren erzeugt, im allgemeinen durch das Blasverfahren für Mikrofasern, genannt "melt-blown", oder durch ein Spinnverfahren der endlosen Monofilamente, genannt "spun". Man erhält dann ein gespritztes und geblasenes oder gesponnenes Vlies.
  • Das Vlies besteht vorzugsweise aus Mikrofasern oder endlosen Monofilamenten aus Polyolefinen, Polyestern oder Polyamiden, insbesondere aus Polypropylen, Polyäthylen, Polybuthylenterephthalten und/oder Polyethylenterephthalaten.
  • So sind zum Beispiel die Polypropylene, die Polyäthylene und die Polybuthylenterephthalate stark hydrophob: Tücher aus Vlies, welche aus solchen Polymeren bestehen, sind wasserundurchlässig, wenn vorher kein hydrophiles Mittel eingesetzt wird, um sie benetzbar zu machen. Hierzu im Gegensatz sind die meisten der Polyamide sehr hydrophil; das ist unter anderem bei den Polyhexamethylen-Adipamide der Fall. Sie erfordern deshalb, um bei dem Reservoirsystem nach der Erfindung Anwendung zu finden, eine vorhergehende Behandlung durch ein Mittel, welches fähig ist, dauerhaft den Grad der Hydrophihe abzusenken. Was das Polyester betrifft, so kann der Grad der Hydrophihe je nach seiner Zusammensetzung sich der einen oder anderen Gruppe nähern.
  • Die Figur 1 zeigt für ein Vliestuch aus Polypropylen, den chemischen Einfluß der Zusammensetzung, mit der dem Vlies der erforderliche hydrophile Grad für die Freisetzung des Wirkstoffes verliehen wird. Die Imprägnierung erfolgte jeweils mit einer Alkohollösung, die 0,01% Polyäther Polydimethylsiloxan (PPS) und N-Alkylaminobetain (NAAB) enthielt. Als Wirkstoff wurde 1000g Paracetamol benutzt. Die Probe, ein ähnliches, jedoch nicht imprägniertes Tuch, wurde durch auf der Abszisse ausgerichtete Rechtecke dargestellt. Sie zeigt keinerlei Freisetzung des Wirkstoffs.
  • Als Polysiloxane kann man unter anderem wasserlösliche, organomodifizierte Polyiloxane und Copolymere des Polysiloxans und solche Polyäther benutzen, wie sie zum Beispiel in Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, 4. Ausgabe, Band 21, Seite 534 ff (Verlag Chemie GmbH, Weinheim/BRD 1982) beschrieben sind.
  • Als quaternäre, amphotere Ammoniumsalze sind die Verbindungen des quaternären Ammoniums zu verstehen, bei denen eines der Alkylsubstituente eine Säuregruppe (oder Anion) trägt, insbesondere eine karboxylische Gruppe, eine sulfonische Gruppe, eine Schwefelgruppe, eine phosphonische Gruppe oder eine Phosphorgruppe. Diese Substanzen werden auch Betaine genannt, zum Beispiel die N-Alkylaminobetaine. Man kann deshalb unter anderem auch Chloride oder Methylsulfate des Dialkyldimetylammoniums oder des 1,2- Dialkyl-3-Methylimidazoliniums benutzen, dessen Subgtituent Alkyl eines Stoffe aus der zuvor genannten Säuregruppe trägt. In diesem Zusammenhang sei auf Ullmann's Encyklopedia of Industrial Chemistry, 5. Auflage, Band A8, Seite 350 ff verwiesen (VCH Verlagsgesellschaft mbH, Weinheim/BRD 1987).
  • Als besonderes Beispiel fur die beiden zuvor genannten Produktgruppen sei einerseits das Polyäther-Polydimethylsiloxan Copolymer HANSA FINISH 1601 genannt, ein grenzflächenaktives, nicht ionisches Mittel, welches von H.T.C., Hansa Textilchemie GmbH, Oyten bei Bremen/BRD, hergestellt wird und unter der Marke ABIL B 8851 von Goldschmidt France SA, F-78180 Montigny le Bretonneux, vertrieben wird. Die chemische Bezeichnung dieses Produktes lautet Dimethiconepolyol, entsprechend der folgenden Formel:
  • wobei m = etwa 5, n = etwa 60 und A = (CH&sub2;)&sub3;-O-(CH&sub2;CH&sub2;O)x- (CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;O)yH(x und y nicht definiert) sind.
  • Andererseits ist auch das Produkt KK 71006/1 anzuführen, welches von Sandoz Produkte AG, CH-4002 Basel, hergestellt wird und dessen Formel wie folgt aufgebaut ist:
  • Als spezielles Mittel für die Wasserverflüchtigung werden die Mittel PARAFFION R&sub1; und PAAAFFION R&sub2; genannt, welche von Röhm GmbH Chemische Fabrik, D-6100 Darmstadt 1 (BRD) hergestellt wird, wobei beide auf Acrylharz und Paraffin basieren, welche sich jedoch durch den Grad ihrer Viskosität unterscheiden.
  • Die Imprägnierung des Vlieses mit einem der vorgenannten Produkte erfolgt vorzugsweise durch Behandlung des Vlieses mittels einer Lösung des genannten Produktes in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Alkohol oder unteraliphatischem Diol, zum Beispiel Methanol, Isopropanol, Äthylenglycol, Propylenglycol, Diethylenglykol, einem Ester oder einem Gemisch eines davon mit Wasser. Eine Art der Anpassung besteht darin, die Lösung durch Foulardieren oder Bestreichen und anschließendem Trocknen des Vlieses einzusetzen.
  • In einem Vergleichsversuch, der vorgenommen wurde, um den Einfluß der Konzentration der für die Imprägnierung benutzten Lösung auf die Kinetik der Freisetzung zu ermitteln, verwendete man zunächst eine Alkohollösung mit jeweils 0,0025% und 0,01% Polyäther-Polydimethylsiloxan (PPS) und N-Alkylaminobetaine (NAAB). Die Tasche des Vlieses war so wie im Beispiel 1 beschrieben. Jedoch zeigten die Figuren 2 und 3 keinerlei signifikanten Unterschied der Mengen des freigesetzten Wirkstoffes (Sulfadimidine, 300 mg) am Ende von 20 Stunden. Dieses Fehlen des Einflusses der Konzentration bestätigt, daß es ausschließlich chemische Eigenschaften und nicht die Menge des verwendeten Oberflächenmittels sind, die für die Kinetik der vollständigen Freisetzung bestimmend ist.
  • Nach der Imprägnierung empfiehlt es sich, das Vlies mit Wasser zu waschen, um aus ihm den Teil des Imprägniermittels zu entfernen der überschüssig zu dem im Vergleich zum vom Vlies dauerhaft gehaltenen Imprägniermittel ist und der die Einstellung der Gleichgewichtsbedingungen im wässrigen Medium verzögern würde.
  • Was den Wirkstoff betrifft, so ist er löslich oder wird im ausreichenden Maße in der Umgebung, für die er bestimmt ist, nämlich im allgemeinen dem Bau eines Wiederkäuers, die Einrichtungen zur Wasserbehandlung, insbesondere von Wasser für menschliche Erfordernisse, löslich gemacht. Unter Einrichtungen zur Aufbereitung von zu verbrauchendes Wasser sind sanitäre Einrichtungen, Kläranlagen für benutztes Wasser, welche der Aufbereitung von Wasser für Schwimmbecken und öffentlichen Bädem und Fischzuchtbecken usw. dienen, zu verstehen. Weiterhin können außer den vorgenannten, wirklich wässrigen Medien die Medien in Erwägung gezogen werden, die von Zeit zu Zeit der Wirkung von Wasser ausgesetzt sind, insbesondere Böden und Pflanzen im Gartenbau und Obstbau.
  • Der lineare Charakter der Freisetzungskinetik bewirkt offensichtlich, daß Konzentrationsschwankungen des wässrigen Mediums mit dem Wirkstoff verhindert werden. Solche Schwankungen beobachtet man gewöhnlich, wenn die Behandlung mit wiederholter Verabreichung erfolgt.
  • Je nach dem Medium und dem Ziel, welches man wünscht, kann der Wirkstoff unterschiedlich sein, insbesondere ein Antibiotikum, ein pilztötendes Mittel, ein Mittel gegen Parasiten, wie ein Antikokzidium, oder ein Wurmmittel, ein Antiseptikum, ein Vitamin, Spurenelemente, ein Wachstumsmittel, ein Pflanzenschutzmittel, ein Düngemittel, ein Schmerzmittel oder eine Zusammensetzung aus zweien oder mehreren davon.
  • Die Anwendungsgebiete sind unter anderem folgende:
  • Tiermedizin, soweit sie die Verabreichung von Antibiotika, Mittel gegen Schmarotzer, Vitaminen usw. und der Vorbeugung oder Heilung betrifft. In diesem Falle sind die Antiinfektionsmittel und antiparasitären Mittel insbesondere dazu bestimmt, das Infektionsrisiko während des Transports und auf der Weide zu vermeiden.
  • Die Behandlung von Wasser, wie der Kampf gegen Algen, Pilze und Bakterien.
  • Gartenbau und Obstbau, wo man eine Pflanze oder einen Baum dem Einfluß von Dünger aussetzt oder einen Wachstumsfaktur erreichen will, bei dem kein Risiko einer Schädigung der Wurzeln oder des Stammes besteht.
  • Um die Verfügbarkeit des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe in Bezug auf das umgebende, wässrige Medium oder der Einwirkung von Wasser modifizieren zu können, kann das Reservoirsystem weiterhin eine Grundmasse oder mehrere und ein Additiv oder mehrere enthalten. Das kann notwendig sein, um die Verfügbarkeit des umgebenden Mediums über den Wirkstoff zu fördern, bei dem der Lösungskoeffizient in Wasser Null oder als unzureichend zu beurteilen ist oder um die Freisetzung des Wirkstoffes in das Medium abzubremsen, wenn der Lösungskoeffizient als zu hoch einzustufen ist. Man benutzt zu diesem Zweck grenzflächenaktive Mittel (siehe Ullman's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5. Ausgabe, Band A8, Seiten 338ff, VCH Verlagsgesellschaft mbH, Weinheim/BRD, 1987) oder Treibmittel, welche Gelgrundmaterialen bilden, die die Diffusion des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe in das umgebende Medium verzögern (Polyacrylate, durch Veredeln modifizierter Stärke usw.). Ein Beispiel für das genannte Polyacrylat ist das Produkt FAVOR SAB, welches von Stockhausen France, F-60100 Creil, hergestellt wird. Es handelt sich dabei um ein kopolymeres Salz, welches durch polyacrylische Säure und Polyol vernetzt und veredelt wurde.
  • Weitere Grundmassen und/oder Additive erlauben es beispielsweise, die Prozesse die Diffusion des Wassers des Zielmediums in das Innere des Reservoirsystems zu beschleunigen; das sind beispielsweise Salze, sofern sie osmotisch wirken, insbesondere Natriumchlorid.
  • Das Reservoirsystem kann weiterhin ein Gitter aufweisen, welches aus einem biologisch abbaubaren, halbsynthetischen Polymer gebildet ist und bei ihm eine sterische Sperre bildet, so daß bei Plazierung im Bauch eines Wiederkäuers es nicht in das Maul zurückbefördert werden kann.
  • Andererseits steigt die Geschwindigkeit der Freisetzung an, wenn die Austauschfläche zwischen dem Medium, dem das Reservoirsystem ausgesetzt ist, und dem Inneren des Beutels ansteigt, was die Figur 4 verdeutlicht. Die Menge der Sulfadimidine, welche am Ende von 20 Stunden durch Reservoirsysteme freigesetzt wurden, welche mit 300 mg beschickt wurden und die eine Diffusionsfläche von 50 und 100 cm² haben, betrug jeweils 131 ± 9 mg und 252 ± 18 mg. Man sieht, daß bei doppelter Diffusionsfläche die Menge des freigesetzten Wirkstoffes im angenäherten Verhältnis ansteigt (1,93 mal).
  • Die Beschickung hat, wenn alle anderen Parameter konstant bleiben, keinen Einfluß auf die Freisetzungskinetik, solange die Bedingungen der Sättigung mit Wirkstoff im Inneren des Reservoirsystems aufrechterhalten werden. Die Figur 5 zeigt für Beschickungen mit Sulfadimidine von jeweils 300 mg und 1000 mg den gleichen Kurvenverlauf.
  • Die Dauer der Wirkung des Systems hängt deshalb von der Austauschfläche der Tasche und der Menge des Wirkstoffes ab, welcher sich in der Tasche befindet.
  • Die Mechanismen, welche die Diffusion des Wirkstoffes in dem ausgewählten Muster bestimmen, stehen in einem engen Verhältnis zu dem Gesetz von Fick. Das erlaubt es insbesondere den linearen Charakter der Freisetzungskinetik zu erklären und danach die Grenzen festzulegen, indem die Abwandlungen gemäß dem Gesetz von FICK angewendet werden:
  • dg/dt Geschwindigkeit der Diffusion
  • D = Diffusionskoeffizient (Funktion des Löslichkeitskoeffizienten des Wirkstoffes und der Intensität der hydrophilen Behandlung)
  • S = Austauschfläche
  • dc/dx = Konzentrationsgradient zwischen dem inneren und dem umgebenden Medium.
  • Der lineare Charakter der Geschwindigkeit der Freisetzung des Wirkstoffes ist so lange nicht wirksam, wie die Differenz der Konzentration des Wirkstoffes in dem wässrigen Medium, dem das Reservoirsystem ausgesetzt ist, und dem Medium, welches im Inneren des Systems gebildet ist, konstant bleibt.
  • Tatsächlich ersetzen die Fraktionen, welche nicht vom Wirkstoff gelöst sind, nach und nach mit fortschreitender Diffusion den Teil des gelösten Wirkstoffes, der freigesetzt wird. Die Konzentration an Wirkstoff im Inneren der Tasche bleibt deshalb gesättigt, bis daß die nicht im Wirkstoff löslichen Fraktionen abgebaut sind, das heißt über die gesamte Wirkdauer des Systems. Es ist deshalb die Beschickung der Tasche mit Wirkstoff in der Produktion in Abhängigkeit von der Geschwindigkeit der Diffusion des Wirkstoffes, von der gewünschten Wirkdauer und von der Austauschfläche des Reservoirsystems festzulegen.
  • Ein anwendbares Verfahren zur Herstellung und zum Füllen des Reservoirsystems mit Wirkstoff ist dadurch gekennzeichnet, daß ausgehend von einem oder zwei Streifen Vlies, wobei letzteres aus Stapelfasern oder kontinuierlichen Monofilamenten von thermoplastischen synthetischen Polymeren besteht, und, wenn es hydrophob ist, mit einem Polysiloxan oder einem von Plysiloxan abgeleiteten Polymer oder mit einem quaternären Ammoniumsalz von amphoterem Typus bzw., wenn es hydrophil ist, mit einer Perfluorverbindung oder einem Hydrophobierungsmittel auf Acrylharz- und Paraffinbasis behandelt worden ist, eine rechteckige oder quadratische Tasche, deren Breite durch die Breite des oder der zwei Streifen bestimmt wird, gebildet wird, indem ein Streifen hälftig über sich selbst gefaltet wird oder die zwei Streifen übereinander gelegt werden und zwar in beiden Fällen in Längsrichtung, so daß die Ränder beim Falten einander überdecken bzw. beim übereinanderlegen paarweise einander überdecken, im letzteren Fall diese Ränder auf der einen Seite miteinander verschweißt werden, danach in beiden Fällen Schweißnähte in Querrichtung in gleichen Abständen ausgeführt werden, wobei die Länge der Tasche durch den Abstand zwischen zwei Schweißnähten bestimmt wird, der oder die Wirkstoffe und gegebenenfalls das oder die Hilfsstoffe und/oder Zusatzstoffe durch die zwischen zwei querliegenden Schweißnähten offen gebliebene Seite in die Taschen mittels einer Dosiervorrichtung eingebracht werden, an der offen gebliebenen Seite zum Verschließen der Taschen die Ränder miteinander verschweißt werden und die Taschen mittels Durchschneiden auf den querliegenden Schweißnähten voneinander getrennt werden.
  • Die Schweißnähte werden vorteilhafterweise durch Wärme, Ultraschall oder Kleben erzeugt. Die Dosiervorrichtung kann insbesondere eine Dosierpumpe oder jede andere Vorrichtung zum Füllen und Konditionieren von Beuteln sein, die in der Lebensmittelindustrie eingesetzt werden. Die Herstellung kann zum Beispiel in einem Betrieb erfolgen, welcher die unter der Bezeichnung "Good Manufacturing Practice" bekannten Vorschriften einhält.
  • Die erzeugten Reservoirsysteme werden vorzugsweise vor Feuchtigkeit geschützt in Schachteln aus Kartons oder Polyäthylen gelagert.
    • Dissolutionsversuche
  • Die in vitro Dissolutionsversuche wurden von der Pharmazeutischen Fakultät der Universität Straßburg im pharmazeutischen Labor mit einer automatisierten Dissolutionskette durchgeführt, welche enthielt:
  • ein Dissolutionsapparat, welcher mit einem automatischen Probenehmer ausgerüstet war,
  • ein Spektrophotometer für den Bereich des UV-sichtbaren Lichtes,
  • ein Rechner mit seinen Peripheriegeräten, welcher mit einer Software versehen war, die eine direkte Integration und Interpretation der insbesondere statistischen Ergebnisse erlaubte.
    • Arbeitsweise
  • In Übereinstimmung mit der zweiten Ausgabe der Pharmacopée Européenne, Band 5, Kapitel 4 (Juli 1987) und dem wie folgt betitelten Versuch "Essai de dissolution des formes orales solides" gemäß dem genannten Verfahren mit einer rotierenden Palette.
  • - Lösungsmittel: Destilliertes Wasser
  • - Volumen: 1000 ml
  • - Rotationsgeschwindigkeit der Paletten: 25 Umdrehungen/min
  • - Beutel fixiert an den Paletten des Dissolutionsapparates
  • - Dosierung für die Spektophotometrie: Die ausgewählte Wellenlänge ist eine Funktion des im Einsatz befindlichen Wirkstoffes
  • - Versuchsdauer: variabel.
  • Die Figuren 6 bis 10 zeigen die verlängerten Eigenschaften der Diffusion des in vitro Wirkstoffes, ausgehend von einem Reservoirsystem nach der Erfindung. Der Maßstab der Abszisse gibt die Zeit (t) wieder, welche in den Figuren 6, 8 und 9 in Stunden und in den Figuren 7 und 10 in Tagen festgelegt wurde. Der Maßstab der Ordinate stellt in den Figuren 6 bis 9 den Prozentsatz der ursprünglichen pro Zeiteinheit freigesetzten Menge des Wirkstoffes (%, Masse/Masse) und in der Figur 10 die pro Tag in mg freigesetzte Menge dar.
  • Die Figuren 6 bis 9 zeigen die Kinetik der Freisetzung des Sulfadimidins (Figuren 6 und 7) und des Paracetamols (Figuren 8 bis 9), ausgehend von dem Reservoirsystem, dessen Merkmale jeweils in den Beispielen 1 bis 4 beschrieben sind.
    • Beispiel 1
  • Taschen im Format 10 x 10 cm werden aus einem Vlies aus 100 % Polypropylen hergestellt, welches aus einem mit "melt-blown" bezeichneten Verfahren erzeugt wurde. Die Eigenschaften des Polypropylens sind die folgenden:
  • Flächengewicht: 20 g/m²
  • Festigkeit: in Maschinenrichtung 6,6 N/inch in Querrichtung: 2,9 N/inch
  • Dehnung: in Maschinenrichtung 21,2 % in Querrichtung 53,3 %.
  • Wasserabsorption: 65 %.
  • Diese Fähigkeit der Wasserbindung wird durch Imprägnierung des Polypropylens mittels einer Äthanollösung aus HANSA FINISH 1601, ein organomodifiziertes Polysiloxan der Gesellschaft H.T.C., Hansa Textilchemie GmbH, erreicht. Durch die Hersteller erfolgte keinerlei Erwähnung einer hydrophilen Behandlung. Sobald das Vlies durch Bestreichen imprägniert ist (Geschwindigkeit der Auftragswalze: 8,8 m/min; Durchlaufgeschwindigkeit des Vlieses auf der Auftragswalze: 15 m/min), wird es wie zuvor beschrieben getrocknet und faconniert.
  • In das Innere jeder Tasche wird 0,5 g Sulfadimidin genau abgewogen eingegeben. Die Anordnung wird dann dem zuvor angegebenen Dissolutionsversuch unterworfen.
  • Die Konzentration der Äthanollösung von HANSA FINISH 1601 beträgt, ausgedrückt in Prozent (Masse/Volumen):
  • für die Charge A = 0,5 %,
  • für die Charge B = 1 %,
  • für die Charge C = 1,5%,
  • für die Charge D = 1 %.
  • Die Figur 6 zeigt, daß
  • die Charge D 100% von 0,5g = 0,5g Sulfadimidine nach 60 Stunden freisetzt,
  • die Charge B 100 % von = 0,5 g Sulfadimidine nach 98 Stunden freisetzt,
  • die Charge A 90 % von 0,5 g = 0,45 g Sulfadimidine nach 160 Stunden freisetzt.
  • Für die vier Chargen hat die Diffusionskinetik einen verlängerten und linearen Charakter.
    • Beispiel 2
  • Reservoirsysteme im Format 7 x 7 cm werden durch Heißfügen zweier Vliestücher durch Passieren eines Kalanders erzeugt.
  • a) ein Vliestuch ist durch ein als "melt-blown" bezeichnetes Verfahren aus 100 % Polypropylen erzeugt:
  • Flächengewicht 20 g/m²
  • Hydrophil gemacht durch eine Äthanollösung von 0,01 % HANSA FINISH 1601. Die Herstellungsmethode ist mit der nach dem Beispiel 1 identisch.
  • b) ein Vliestuch ist nach dem mit "spun" bezeichneten Verfahren aus 100 * Polypropylen erzeugt:
  • Flächengewicht 70 g/m²,
  • Hydrophil gemacht durch eine Äthanollösung von 1 % HANSA FINISH 1601. Das Protokoll ist mit dem des Beispiels 1 identisch.
  • Das unter a) beschriebene Vuestuch stellt die verlängerten Eigenschaften des Wirkstoffes sicher. Das unter b) beschriebene Vuestuch stellt die mechanischen Festigkeitseigenschaften des Reservoirsystems sicher.
  • Man führt in jedes Reservoirsystem der Charge A (siehe Beispiel 1) 5,0 g Sulfadimidine. Die Figur 7 zeigt, daß die Charge A 13 % von 5,0 g = 650 mg Sulfadimidine nach 20 Tagen mit einer verlängerten und linearen Diffusionscharakteristik freigesetzt hat.
    • Beispiel 3
  • Die Eigenschaften des hergestellten Reservoirsystems sind ganz genau dieselben wie die des im Beispiel 2 beschriebenen Reservoirsystems. Unterschiedlich ist jedoch der untersuchte Wirkstoff: 1 g Paracetamol wird in jedes Reservoirsystem der Charge A eingegeben. Die Figur 8 zeigt, daß die Charge A 24 % von 1,0 g = 240 mg Paracetamol in 7 Stunden mit einer verlängerten und linearen Diffusionskinetik freigibt.
    • Beispiel 4 1. Charge A
  • Reservoirsysteme im Format 7 x 7 cm werden durch Heißfügen zweier Vliestücher durch Passieren eines Kalanders erzeugt.
  • a) ein Vliestuch ist durch ein als "melt-blown" bezeichnetes Verfahren aus 100 % Polyäthylen erzeugt:
  • Flächengewicht 20 g/m²
  • Hydrophil gemacht durch eine Äthanollösung von 0,01% HANSA FINISH 1601. Die Herstellungsmethode ist mit der nach dem Beispiel 1 identisch.
  • b) ein Vliestuch, welches mit dem im Beispiel 2b beschriebenen identisch ist.
    • 2.Charge B
  • Reservoirsysteme im gleichen Format werden durch Heißfügen zweier Vliestücher durch Passieren eines Kalanders erzeugt.
  • a) ein Vuestuch ist durch ein als "melt-blown" bezeichnetes Verfahren aus 100 % Polybuthylenätherphtalat erzeugt:
  • Flächengewicht 20 g/m²
  • keine hydrophile Behandlung
  • b) ein Vliestuch, welches mit dem im Beispiel 2b beschriebenen identisch ist.
  • 1,0 g Paracetamol wird in jedes der Reservoirsysteme der Chargen A und B eingegeben.
  • Die Figur 9 zeigt, daß die Charge A 83% von 1,0 g = 830 mg Paracetamol in 20 Stunden freisetzt und daß die Charge B 92 % von 1,0 g = 920 mg Paracetamol in 20 Stunden mit einer verlängerten und linearen Diffusionskinetik bei beiden Chargen freisetzt.
    • Beispiel 5
  • Man stellt einen rechteckigen Beutel von 10 x 10 cm aus einem Tuch von 709/m² her, welches aus Polypropylenfasern von 30 µm Durchmesser besteht und dazu bestimmt ist, eine Außenwand des Beutels zu bilden, und weiterhin aus einem Tuch von 209/m² her, welches aus Polypropylenfasern mit einem Durchmesser von 3 pm besteht und dazu bestimmt ist, eine innere Wand zu bilden. Letzteres ist durch Auftragen einer Alkohollösung mit N-Alkylaminobetaine (NAAB) von 0,01 % behandelt. Nach dieser Behandlung werden die beiden Tücher durch Heißfügen durch Passieren eines Kalanders miteinander verbunden, wobei jedoch darauf zu achten ist, daß keine Verschweißung der jeweiligen Ränder an einer der Seiten des Beutels erfolgt. An der offen gebliebenen Seite führt man ein Gitter aus Polyäthylen mit 5 mm Maschenweite (mesh) ein, dann den Wirkstoff, nämlich 1000 mg Paracetanol. Nach dem Verschweißen der offengebliebenen Seite unterzieht man den Beutel dem zuvor beschriebenen Dissolutionsversuch. Die Kinetik der Freisetzung ist in der Figur 1 dargestellt.
    • Beispiel 6
  • Die Figur 10 zeigt die täglich freigesetzte Sulfamethazinmenge während eines Zeitraums von 22 Tagen, ausgehend von einer Tasche aus Polypropylen mit einer Oberfläche von 100 cm² (verstärkt durch ein Vliestuch gleicher Oberfläche, wie im Beispiel 2b beschrieben), welches 10 g Sulfamethazine einschließt und zuvor durch ein Copolymer des Polyesters und Polydimethylsiloxan behandelt wurde. Die Freisetzung des Wirkstoffes erfolgte mit einer Kinetik in der Größenordnung von Null, mit 245 ± 13 mg (n = 5) pro Tag während 22 Tagen (R² = 0,9995. Die jeden Tag freigesetzte Menge ist ausreichend, um der Kokzidose bei Lämmern vorzubeugen.

Claims (10)

1. Reservoirsystem, das als geschlossene Tasche ausgebildet ist und einen Wirkstoff enthält zur verlängerten und anhaltenden Diffusion in einem wässrigen oder der Einwirkung von Wasser ausgesetzten Medium enthält, wobei der Wirkstoff in dem besagten Medium löslich ist oder löslich gemacht werden kann, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einem Vlies besteht, das aus kontinuierlichen Monofilamenten und/oder aus Stapelfasern von thermoplastischen synthetischen Polymeren gebildet ist, wobei besagtes Vlies, wenn es hydrophob ist, mit einem Polysiloxan oder einem von Polysiloxan abgeleiteten Polymer oder mit einem quaternären Ammoniumsalz von amphoterem Typus bzw., wenn es hydrophil ist, mit einer Perfluorverbindung oder einem Hydrophobierungsmittel auf Acrylharz- und Paraffinbasis behandelt ist, und wobei je nach Wirkstoff dem Vlies ein bestimmter Grad an Hydrophilie verliehen oder belassen wird und besagter Grad sowie die Abmessungen der die Austauschfläche zwischen dem Innenvolumen und dem wässrigen Zielmedium darstellenden Tasche veränderlich und auf die gewünschte lineare Freisetzungskinetik eingestellt sind.
2. Reservoirsystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Vlies aus Stapelfasern oder Monofilamenten aus Polyolefinen, Polyestern oder Polyamiden besteht
3. Reservoirsystem nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Vlies aus Stapelfasern oder Monofilamenten aus Polypropylen, Polyethylen, Polybuthylenterephthalt oder Polyethylenterephthalat besteht.
4. Reservoirsystem nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Vlies aus Stapelfasern oder Monofilamenten aus Polypropylen besteht.
5. Reservoirsystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff mit einem oder mehreren Hilfsstoffen oder Zusatzstoffen vermengt ist, welche dessen Verfügbarkeit gegenüber dem wässrigen Zielmedium einzustellen vermögen.
6. Reservoirsystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Antibiotikum, ein Fungizid, ein Pestizid, ein Antiseptikum, ein Vitamin, ein Obligoelement, ein Wachstumsfaktor, ein phytosanitäres Produkt, ein Düngemittel, ein Algizid oder eine Kombination von zwei oder mehreren derselben ist.
7. Verfahren zur Herstellung des Reservoirsystems nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß, ausgehend von einem oder zwei Streifen Vlies, wobei letzteres aus Stapelfasern oder kontinuierlichen Monofilamenten von thermoplastischen synthetischen Polymeren besteht, und, wenn es hydrophob ist, mit einem Polysiloxan oder einem von Polysiloxan abgeleiteten Polymer oder mit einem quaternären Ammoniumsalz von amphoterem Typus bzw., wenn es hydrophil ist, mit einer Perfluorverbindung oder einem Hydrophobierungsmittel auf Acrylharz- und Paraffinbasis behandelt worden ist, eine rechteckige oder quadratische Tasche, deren Breite durch die Breite des oder der zwei Streifen bestimmt wird, gebildet wird, indem ein Streifen hälftig über sich selbst gefaltet wird oder die zwei Streifen übereinander gelegt werden, und zwar in beiden Fällen in Längsrichtung, so daß die Ränder beim Falten einander überdecken bzw. beim Übereinanderlegen paarweise einander überdecken, im letzteren Fall diese Ränder auf der einen Seite miteinander verschweißt werden, danach in beiden Fällen Schweißnähte in Querrichtung in gleichen Abständen ausgeführt werden, wobei die Länge der Tasche durch den Abstand zwischen zwei Schweißnähten bestimmt wird, der oder die Wirkstoffe und gegebenenfalls das oder die Hilfsstoffe und/oder Zusatzstoffe durch die zwischen zwei querliegenden Schweißnähten offen gebliebene Seite in die Taschen mittels einer Dosiervorrichtung eingebracht werden, an der offen gebliebenen Seite zum Verschließen der Taschen die Ränder miteinander verschweißt werden und die Taschen mittels Durchschneiden auf den querliegenden Schweißnähten voneinander getrennt werden.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung durch Imprägnieren des Vlieses mittels einer Lösung des besagten Produktes in Wasser, einem niederen aliphatischen Alkohol, Diol oder Polyol oder einem Ether derselben und danach Trocknen des Vlieses durchgeführt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Schweißnähte durch Einwirkung von Wärme oder Ultraschall oder durch Verkleben durchgeführt werden.
10. Verwendung des Reservoirsystems nach Anspruch 1 in einem wässrigen oder der Einwirkung von Wasser ausgesetzten Medium des Pansens eines Wiederkäuers, der Aufbereitungsanlagen für Wasser zur Verwendung in der Industrie oder für den täglichen Lebensbedarf und der in Gartenbau oder Landwirtschaft verwendeten Böden bzw. des Pflanzengutes.
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